JPS61186378A - オキソ化合物の窒素誘導体，その製法及びそれを含む医薬製剤 - Google Patents
オキソ化合物の窒素誘導体，その製法及びそれを含む医薬製剤Info
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- JPS61186378A JPS61186378A JP60263978A JP26397885A JPS61186378A JP S61186378 A JPS61186378 A JP S61186378A JP 60263978 A JP60263978 A JP 60263978A JP 26397885 A JP26397885 A JP 26397885A JP S61186378 A JPS61186378 A JP S61186378A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はオキソ化合物の窒素誘導体及びその製法、その
化合物を含有する医薬製剤及び医薬活性成分としてのそ
の化合物の使用に関する。
化合物を含有する医薬製剤及び医薬活性成分としてのそ
の化合物の使用に関する。
本発明は特に式
〔式中、Ｒ１及びＲ２は相互に無関係にそれぞれ水素原
子、低級アルキル基又はアリール基であるか、又は−緒
になって低級アルキレン基であり、基Ｒ３及びＲ４の１
方は基＝Ｎ−Ｒ（Ｉ ａ）（この場合にＲは基−０−Ｒ
ａ（Ｉｂ）でありそしてＲａは水素原子、低級アルキル
基、カルボキシ−低級アルキル基又は低級アルコキシカ
ルボニル−低級アルキル基であるか、又はＲは基−Ｎ
（Ｒｂ）−Ｒｅ（Ｉｃ）でありそしてＲｂ及びＲｃは相
互に無関係にそれぞれ水素原子又は低級アルキル基であ
るか、又は基Ｒｂ及びＲｃの１つは水素原子でありそし
て他の基は基−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒｄであり、この場合にＸ
はオキソ基でありそしてＲｄは低級アルコキシ基、ジ低
級アルキルアミノ−低級アルキル基、トリ低級アルキル
アンモニオ−低級アルキル基、低級アルキレンアミノ−
低級アルキル基、オキサ−低級アルキレンアミノ−低級
アルキル基、チアーｉ級アルキレンアミノー低級アルキ
ル基、場合によってはアザ基土において低級アルキル基
によって置換されていてもよいアザー低級アルキレンア
ミノ−低級アルキル基、又はピリジニオ−低級アルキル
基であるか、又はＸはオキソ基又はチオキソ基でありそ
してＲｄはアミノ基であるか、又は２つの基Ｒｂ及びＲ
ｃは一緒になって低級アルキレン基、オキサ−低級アル
キレン基、チアー低級アルキレン基、又は場合によって
はアザ基土で低級アルキル基によって置換されていても
よいアザー低級アルキレン基である）であり、そして２
つの基Ｒ３及びＲ４の他方は前記と同じ意味をもつか又
はオキソ基であり、そして環Ａはそれ以上には置換され
ていないか又はその上に低級アルキル基、低級アルコキ
シ基及び／又はハロゲン原子によって置換されているも
のとする〕 で表わされる化合物、及び塩形成特性をもつ上記化合物
の塩に関する。
子、低級アルキル基又はアリール基であるか、又は−緒
になって低級アルキレン基であり、基Ｒ３及びＲ４の１
方は基＝Ｎ−Ｒ（Ｉ ａ）（この場合にＲは基−０−Ｒ
ａ（Ｉｂ）でありそしてＲａは水素原子、低級アルキル
基、カルボキシ−低級アルキル基又は低級アルコキシカ
ルボニル−低級アルキル基であるか、又はＲは基−Ｎ
（Ｒｂ）−Ｒｅ（Ｉｃ）でありそしてＲｂ及びＲｃは相
互に無関係にそれぞれ水素原子又は低級アルキル基であ
るか、又は基Ｒｂ及びＲｃの１つは水素原子でありそし
て他の基は基−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒｄであり、この場合にＸ
はオキソ基でありそしてＲｄは低級アルコキシ基、ジ低
級アルキルアミノ−低級アルキル基、トリ低級アルキル
アンモニオ−低級アルキル基、低級アルキレンアミノ−
低級アルキル基、オキサ−低級アルキレンアミノ−低級
アルキル基、チアーｉ級アルキレンアミノー低級アルキ
ル基、場合によってはアザ基土において低級アルキル基
によって置換されていてもよいアザー低級アルキレンア
ミノ−低級アルキル基、又はピリジニオ−低級アルキル
基であるか、又はＸはオキソ基又はチオキソ基でありそ
してＲｄはアミノ基であるか、又は２つの基Ｒｂ及びＲ
ｃは一緒になって低級アルキレン基、オキサ−低級アル
キレン基、チアー低級アルキレン基、又は場合によって
はアザ基土で低級アルキル基によって置換されていても
よいアザー低級アルキレン基である）であり、そして２
つの基Ｒ３及びＲ４の他方は前記と同じ意味をもつか又
はオキソ基であり、そして環Ａはそれ以上には置換され
ていないか又はその上に低級アルキル基、低級アルコキ
シ基及び／又はハロゲン原子によって置換されているも
のとする〕 で表わされる化合物、及び塩形成特性をもつ上記化合物
の塩に関する。
前文及び丁亥において、“低級”と言及した有機基及び
化合物は７個以下、好ましくは４個以下、そして特に１
又は２個の炭素原子を含有する。低級アルキレン基は好
ましくは４又は５個の炭素原子を含有する。
化合物は７個以下、好ましくは４個以下、そして特に１
又は２個の炭素原子を含有する。低級アルキレン基は好
ましくは４又は５個の炭素原子を含有する。
低級アルキル基は特にメチル基又はエチル基であるが、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ −ブチル基、イ
ソブチル基又は第三ブチル基であることも、あるいは又
ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基又はｎ−ヘプチル基で
あることもできる。
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ −ブチル基、イ
ソブチル基又は第三ブチル基であることも、あるいは又
ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基又はｎ−ヘプチル基で
あることもできる。
アリール基は特に単環式炭素環式アリール基、例えば場
合によっては置換されていてもよいフェニル基であり、
この場合に置換基は、とりわけ、低級アルキル基、低級
アルコキシ基又はハロゲン原子でよい。
合によっては置換されていてもよいフェニル基であり、
この場合に置換基は、とりわけ、低級アルキル基、低級
アルコキシ基又はハロゲン原子でよい。
低級アルコキシ基は特にメトキシ基又はエトキシ基であ
り、又ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブト
キシ基又はイソブトキシ基あるいは又ｎ−ペンチルオキ
シ基である。
り、又ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブト
キシ基又はイソブトキシ基あるいは又ｎ−ペンチルオキ
シ基である。
ハロゲン原子は好ましくは多くて３５の原子番号をもつ
ハロゲン原子、即ち、弗素原子、塩素原子又は臭素原子
である。
ハロゲン原子、即ち、弗素原子、塩素原子又は臭素原子
である。
低級アルキレン基は例えば１，４−ブチレン基、１．５
−ペンチレン基又は１．６−へキシレン基である。
−ペンチレン基又は１．６−へキシレン基である。
カルボキシ−低級アルキル基は特にカルボキシメチル基
又は２−カルボキシエチル基並びに３−カルボキシ−ｎ
−プロピル基である。
又は２−カルボキシエチル基並びに３−カルボキシ−ｎ
−プロピル基である。
低級アルコキシカルボニル−低級アルキル基は特にメト
キシ−又はエトキシ−カルボニルメチル基、又は２−メ
トキシ−又は２−エトキシ−カルボニルエチル基である
。
キシ−又はエトキシ−カルボニルメチル基、又は２−メ
トキシ−又は２−エトキシ−カルボニルエチル基である
。
ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル基は好ましくはジ
メチルアミノ−、ジエチルアミノ−、ジｎ−プロピルア
ミノ−又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−メチル基、
又は２−ジメチルアミノエチル基である。
メチルアミノ−、ジエチルアミノ−、ジｎ−プロピルア
ミノ−又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−メチル基、
又は２−ジメチルアミノエチル基である。
トリ低級アルキルアンモニオ−低級アルキル基は好まし
くはＮ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニオ−又はトリメ
チルアンモニオ−メチル基、又は２−トリメチルアンモ
ニオエチル基である。
くはＮ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニオ−又はトリメ
チルアンモニオ−メチル基、又は２−トリメチルアンモ
ニオエチル基である。
低級アルキレンアミノ−低級アルキル基は好ましくは１
−ピロリジノメチル基、２−（１−ピロリジノ）エチル
基、１−ピペリジノメチル基、２−（１−ピペリジノ）
エチル基、ｌ−へキサヒドロアゼピノメチル基又は２−
（１−へキサヒドロアゼピノ）エチル基である。
−ピロリジノメチル基、２−（１−ピロリジノ）エチル
基、１−ピペリジノメチル基、２−（１−ピペリジノ）
エチル基、ｌ−へキサヒドロアゼピノメチル基又は２−
（１−へキサヒドロアゼピノ）エチル基である。
オキサ−低級アルキレンアミノ−低級アルキル基及びチ
アー低級アルキレンアミノ−低級アルキル基は好ましく
は４−モルホリノ−及び４−４才モルホリノーメチル基
、又は２−（４−モルホリノ）−及び２−（４−チオモ
ルホリノ）−エチル基である。
アー低級アルキレンアミノ−低級アルキル基は好ましく
は４−モルホリノ−及び４−４才モルホリノーメチル基
、又は２−（４−モルホリノ）−及び２−（４−チオモ
ルホリノ）−エチル基である。
場合によってはアザ基土で低級アルキル基によって置換
されていてもよいアザー低級アルキレンアミノ−低級ア
ルキル基は好ましくは、１−ピペラジノメチル基、２−
（１−ピペラジノ）エチル基、４−メチル−又は４−
エチル−１−ピペラジノメチル基あるいは又４−メチル
−又は４−エチル−２−（１−ピペラジノ）エチル基で
ある。
されていてもよいアザー低級アルキレンアミノ−低級ア
ルキル基は好ましくは、１−ピペラジノメチル基、２−
（１−ピペラジノ）エチル基、４−メチル−又は４−
エチル−１−ピペラジノメチル基あるいは又４−メチル
−又は４−エチル−２−（１−ピペラジノ）エチル基で
ある。
ピリジニオ−低級アルキル基は好ましくはピリジニオメ
チル基又は２−ピリジニオエチル基である。
チル基又は２−ピリジニオエチル基である。
オキサ−低級アルキレン基及びチアー低級アルキレン基
は特にそれぞれ３−オキサ−１，５−ベンチレン基及び
３−チア−１，５−ペンチレン基である。
は特にそれぞれ３−オキサ−１，５−ベンチレン基及び
３−チア−１，５−ペンチレン基である。
場合によっては低級アルキル基によって置換されていて
もよいアザー低級アルキレン基は、例えば、３−アザ−
１，５−ペンチレン基又は３−メチル−３−アザ−１，
５−ペンチレン基である。
もよいアザー低級アルキレン基は、例えば、３−アザ−
１，５−ペンチレン基又は３−メチル−３−アザ−１，
５−ペンチレン基である。
式（Ｉ）で表わされる化合物において、好ましくは基Ｒ
１及びＲ４のただ１つ、特に基Ｒ８は式（Ｉ ａ）で表
わされる基であり、一方、他の基はオキソ基である。
１及びＲ４のただ１つ、特に基Ｒ８は式（Ｉ ａ）で表
わされる基であり、一方、他の基はオキソ基である。
塩形成特性をもつ式（１）で表わされる化合物の塩は、
塩基性基をもつその化合物の特に薬学的に許容される塩
、例えば酸付加塩、例えば無機酸（例えば塩酸、硫酸又
はリン酸）での付加塩、又は有機酸（例えばカルボン酸
又はスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、
リンゴ酸、修酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸
又はｐ−トルエンスルホン酸）での付加塩である。基Ｒ
ｄがトリ低級アルキルアンモニオ−又はピリジニオ−低
級アルキル基である第四窒素化合物は好ましくは、例え
ば陰イオンが無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば
塩化水素酸、臭化水素酸又は沃化水素酸から誘導されて
いる薬学的に許容される第四塩の形態である。
塩基性基をもつその化合物の特に薬学的に許容される塩
、例えば酸付加塩、例えば無機酸（例えば塩酸、硫酸又
はリン酸）での付加塩、又は有機酸（例えばカルボン酸
又はスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、
リンゴ酸、修酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸
又はｐ−トルエンスルホン酸）での付加塩である。基Ｒ
ｄがトリ低級アルキルアンモニオ−又はピリジニオ−低
級アルキル基である第四窒素化合物は好ましくは、例え
ば陰イオンが無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば
塩化水素酸、臭化水素酸又は沃化水素酸から誘導されて
いる薬学的に許容される第四塩の形態である。
本発明の化合物は、ＲＮＡ型腫瘍ウィルス及び白血病ウ
ィルスのようなレトロウィルス（又はオンコナル（ｏｎ
ｃｏｎａｒ）・ウィルス）の特徴を示す酵素である逆転
写酵素の阻害剤のためのプロドラッグであると推定され
る；レトロウィルスはそれらの自然な複製サイクルにこ
の酵素を必要とする〔バルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ
） 、ネーチ−？ −（Ｎａｔｕｒｅ）、２２６巻、１
２０９頁（１９７０） ；及びチミン（Ｔｅｍｉｎ）及
びミズタニ（Ｍｉｚｕｔａｎｉ）、ネーチ＋ −（Ｎａ
ｔｕｒｅ）、２２６巻、１２１１頁（１９７０） ）。
ィルスのようなレトロウィルス（又はオンコナル（ｏｎ
ｃｏｎａｒ）・ウィルス）の特徴を示す酵素である逆転
写酵素の阻害剤のためのプロドラッグであると推定され
る；レトロウィルスはそれらの自然な複製サイクルにこ
の酵素を必要とする〔バルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ
） 、ネーチ−？ −（Ｎａｔｕｒｅ）、２２６巻、１
２０９頁（１９７０） ；及びチミン（Ｔｅｍｉｎ）及
びミズタニ（Ｍｉｚｕｔａｎｉ）、ネーチ＋ −（Ｎａ
ｔｕｒｅ）、２２６巻、１２１１頁（１９７０） ）。
逆転写酵素に対する及びウィルス感染に対する阻害作用
を生体内試験法によって確認することが可能である。例
えば、ＲＮＡ型腫瘍ウィルスによって引き起される、又
はＲＮＡ型腫瘍ウィルスを検出することができるある種
の腫瘍性疾患に対する動物実験において、前記式（１）
で表わされる化合物は顕著な活性を示す。例えば、それ
らの化合物はラウシャ−（Ｒａｕｓｃｈｅｒ）白血病ウ
ィルス（ＲＬＶ、ＲＮＡ型腫瘍ウィルス）に感染した後
のマウスの平均生存時間を延長する。
を生体内試験法によって確認することが可能である。例
えば、ＲＮＡ型腫瘍ウィルスによって引き起される、又
はＲＮＡ型腫瘍ウィルスを検出することができるある種
の腫瘍性疾患に対する動物実験において、前記式（１）
で表わされる化合物は顕著な活性を示す。例えば、それ
らの化合物はラウシャ−（Ｒａｕｓｃｈｅｒ）白血病ウ
ィルス（ＲＬＶ、ＲＮＡ型腫瘍ウィルス）に感染した後
のマウスの平均生存時間を延長する。
ラウシャー白血病４Ｑ（ＮＩＨ）に関しての実験におい
て、雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（２８〜３４日齢）を、４
〜６週間前に感染させたマウスの牌ｌｉＩ組織からの１
０倍稀釈（ハンクス液）のウィルス懸濁液０．２ｍＡ’
で感染させる。１つの実験において、１５匹のマウスの
群を試験化合物、又は対照としてのプラセボのいずれか
で連続的に経口投与で処置する。最初の投与を感染の３
０分前に実施し、そしてその上の投与を１日に１回、１
週間に５日、４週間にわたって実施する。活性について
の判定基準として生存時間の延長を用いる。対照動物の
場合には、感染の２８日後から５００００／ｎ＋ｍ’よ
りも多い白血病性血球をもった白血病を見出すことがで
きそして動物は死に始めるが、経口投与の試験物質１２
５ｍｇ／ｋｇで処置した雌のマウスの生存時間は有意に
延長される。例えば、２，２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジ
オン−６−セミカルバゾンを雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（
各群１０匹）に各回１２５ｍｇ／ｋｇＯ量で２０回経口
投与した場合には、生存時間は、対照動物の場合〔Ｐ土
０．０１、コックス（Ｃｏｘ）試験）の２６．０日に比
較して５３．５日である。
て、雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（２８〜３４日齢）を、４
〜６週間前に感染させたマウスの牌ｌｉＩ組織からの１
０倍稀釈（ハンクス液）のウィルス懸濁液０．２ｍＡ’
で感染させる。１つの実験において、１５匹のマウスの
群を試験化合物、又は対照としてのプラセボのいずれか
で連続的に経口投与で処置する。最初の投与を感染の３
０分前に実施し、そしてその上の投与を１日に１回、１
週間に５日、４週間にわたって実施する。活性について
の判定基準として生存時間の延長を用いる。対照動物の
場合には、感染の２８日後から５００００／ｎ＋ｍ’よ
りも多い白血病性血球をもった白血病を見出すことがで
きそして動物は死に始めるが、経口投与の試験物質１２
５ｍｇ／ｋｇで処置した雌のマウスの生存時間は有意に
延長される。例えば、２，２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジ
オン−６−セミカルバゾンを雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（
各群１０匹）に各回１２５ｍｇ／ｋｇＯ量で２０回経口
投与した場合には、生存時間は、対照動物の場合〔Ｐ土
０．０１、コックス（Ｃｏｘ）試験）の２６．０日に比
較して５３．５日である。
本発明の化合物の薬理活性に良好な耐性が伴う。
例えば、１回の経口投与後及び１回の膜腔内投与後のマ
ウスの場合の上記２．２−ヅメチー３．４−ジヒドロー
２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン−
６−セミカルバゾンの最大耐量はそのあとの７日間の観
察機関で２５００■／ ｋｇ超である。
ウスの場合の上記２．２−ヅメチー３．４−ジヒドロー
２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン−
６−セミカルバゾンの最大耐量はそのあとの７日間の観
察機関で２５００■／ ｋｇ超である。
レトロウィルスによって引き起される病気の確認は、例
えば、次の所見に基づかれる：Ｔ細胞白血病の場合に、
ヒト中の逆転写酵素によるＣ型レトロウィルス及びそれ
らの生成の確認は最初に果たされた；そのウィルスはヒ
トＴ細胞白血病ウィルス（ＨＴＬＶ−１） と命名され
た。その他のＴ細胞白血病及びＴ細胞リンパ腫において
は同じウィルス及び類イ以のレトロウィルス（ＨＴＬＶ
−ｎ） カ見出された〔ガロ−（Ｇａｌｌｏ） 、カン
サー・サーベイス（Ｃａｎｃｅｒ ５ｕｒｖｅｙｓ）（
フラフクス（Ｐｒａｎｋｓ）、ウィグ（Ｗｙｋｅ）及び
ウィズ（Ｗｅｉｓｓ） ＆ｉ） 、第３巻、１１３〜１
６０頁（オックスフォード・ユニバーシティ・プレス（
ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ、 Ｐｒｅｓｓ）、１９８４）
） 、次に、この種のウィルスはまたエイズ（ＡＩＤ
Ｓ、後天性免疫不全症候群）病に関して単離された〔ゴ
ットリーブ（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ）等、モルビド・モルタ
ル・ウィークリー・レブ（Ｍｏｒｂｉｄ、 Ｍｏｒｔａ
１， Ｗｅｅｋｌｙ Ｒｅｐ、） 、第３０巻、２５頁
（１９８１） ；フリートマン−キーエン（Ｆｒｉｅｄ
ｍａｎ−Ｋｉｅｎ）等、モルビド・モルタ７Ｌ／ ・ラ
イフリー・レプ（Ｍｏｒｂｉｄ、 Ｍｏｒｔａ１， Ｗ
ｅｅｋｌｙ Ｒｅｐ、）第３０巻、３０５頁（１９８１
） ；ゴツトリープ（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ）等、二ニー・
エングル・ジエ・メト（Ｎｅｗ Ｅｎｇ１，Ｊ。
えば、次の所見に基づかれる：Ｔ細胞白血病の場合に、
ヒト中の逆転写酵素によるＣ型レトロウィルス及びそれ
らの生成の確認は最初に果たされた；そのウィルスはヒ
トＴ細胞白血病ウィルス（ＨＴＬＶ−１） と命名され
た。その他のＴ細胞白血病及びＴ細胞リンパ腫において
は同じウィルス及び類イ以のレトロウィルス（ＨＴＬＶ
−ｎ） カ見出された〔ガロ−（Ｇａｌｌｏ） 、カン
サー・サーベイス（Ｃａｎｃｅｒ ５ｕｒｖｅｙｓ）（
フラフクス（Ｐｒａｎｋｓ）、ウィグ（Ｗｙｋｅ）及び
ウィズ（Ｗｅｉｓｓ） ＆ｉ） 、第３巻、１１３〜１
６０頁（オックスフォード・ユニバーシティ・プレス（
ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ、 Ｐｒｅｓｓ）、１９８４）
） 、次に、この種のウィルスはまたエイズ（ＡＩＤ
Ｓ、後天性免疫不全症候群）病に関して単離された〔ゴ
ットリーブ（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ）等、モルビド・モルタ
ル・ウィークリー・レブ（Ｍｏｒｂｉｄ、 Ｍｏｒｔａ
１， Ｗｅｅｋｌｙ Ｒｅｐ、） 、第３０巻、２５頁
（１９８１） ；フリートマン−キーエン（Ｆｒｉｅｄ
ｍａｎ−Ｋｉｅｎ）等、モルビド・モルタ７Ｌ／ ・ラ
イフリー・レプ（Ｍｏｒｂｉｄ、 Ｍｏｒｔａ１， Ｗ
ｅｅｋｌｙ Ｒｅｐ、）第３０巻、３０５頁（１９８１
） ；ゴツトリープ（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ）等、二ニー・
エングル・ジエ・メト（Ｎｅｗ Ｅｎｇ１，Ｊ。
Ｍｅｄ、） ％第３０５巻、１４２５頁（１９８１）
；マーサー（Ｍａｓｕｒ） 、二ニー・エングル・ジエ
・メト（ＮｅｗＥｎｇ１，Ｊ、Ｍｅｄ、）、第３０５巻
、１４３１頁（１９８１） 、シーガル（Ｓｉｅｇａｌ
）等、二ニー・エングル・ジエ・メト（Ｎｅｗ Ｅｎｇ
１， Ｊ、Ｍｅｄ、）、第３０５巻、１４３９頁（１９
８１） ；シーディージ・タスク・フォース・オン・カ
スボイス・サルコマ・アンド・オボテユニステイ・ツク
・インフェクションズ（ＣＤＣＴａ５ｋ Ｆｏｒｃｅ
ｏｎ Ｋａｓｐｏｉ’ｓＳａｒｃｏｍａ ａｎｄ ０ｐ
ｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ） 、
ニュー・エングル・ジエ・メト（Ｎｅｗ Ｂｎｇ１，Ｊ
、Ｍｅｄ、）、第３０６巻、２４８頁（１９８２））
： コれはＨＴＬＶ−ＩＩＩと呼ばれた〔エセックス（
Ｅｓｓｅｘ）等、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第２
２０巻、８５９頁（１９Ｂ３） ；ゲルマン（Ｇｅｌｍ
ａｎｎ）等、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ） 、第２２
０巻、８６２頁（１９８３） ；ガロ−（Ｇａｌｌｏ）
等、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ） 、第２２０巻、８
６５頁（１９８３） ；ガロ−（Ｇａｌｌｏ） 、カン
サー・サーベイス（ＣａｎｃｅｒＳｕｒｖｅｙｓ）、第
３巻、１１３頁（１９８４） ； バレー−ジノウシ（
Ｂａｒｒ６−Ｓｉｎｏｕｓｓｉ）等、サイエンス（Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ）、第２２０巻、８６８頁（１９８３） ；
バーシュ（Ｈｉｒｓｃｈ）及びレービ（Ｌｅｖｙ） 、
ウィルセス・イン・ヒユーマン・マリグナンシー・アン
ド・エイズ（Ｖｉｒｕｓｅｓ ｉｎＨｕｍａｎ Ｍａｌ
ｉｇｎａｎｃｙ ａｎｄ ＡＩＤＳ） 、・ＡＳＣＯ／
ＡＡＣＲシンポジューム、１９８４年５月、トロメト〕
。
；マーサー（Ｍａｓｕｒ） 、二ニー・エングル・ジエ
・メト（ＮｅｗＥｎｇ１，Ｊ、Ｍｅｄ、）、第３０５巻
、１４３１頁（１９８１） 、シーガル（Ｓｉｅｇａｌ
）等、二ニー・エングル・ジエ・メト（Ｎｅｗ Ｅｎｇ
１， Ｊ、Ｍｅｄ、）、第３０５巻、１４３９頁（１９
８１） ；シーディージ・タスク・フォース・オン・カ
スボイス・サルコマ・アンド・オボテユニステイ・ツク
・インフェクションズ（ＣＤＣＴａ５ｋ Ｆｏｒｃｅ
ｏｎ Ｋａｓｐｏｉ’ｓＳａｒｃｏｍａ ａｎｄ ０ｐ
ｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ） 、
ニュー・エングル・ジエ・メト（Ｎｅｗ Ｂｎｇ１，Ｊ
、Ｍｅｄ、）、第３０６巻、２４８頁（１９８２））
： コれはＨＴＬＶ−ＩＩＩと呼ばれた〔エセックス（
Ｅｓｓｅｘ）等、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第２
２０巻、８５９頁（１９Ｂ３） ；ゲルマン（Ｇｅｌｍ
ａｎｎ）等、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ） 、第２２
０巻、８６２頁（１９８３） ；ガロ−（Ｇａｌｌｏ）
等、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ） 、第２２０巻、８
６５頁（１９８３） ；ガロ−（Ｇａｌｌｏ） 、カン
サー・サーベイス（ＣａｎｃｅｒＳｕｒｖｅｙｓ）、第
３巻、１１３頁（１９８４） ； バレー−ジノウシ（
Ｂａｒｒ６−Ｓｉｎｏｕｓｓｉ）等、サイエンス（Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ）、第２２０巻、８６８頁（１９８３） ；
バーシュ（Ｈｉｒｓｃｈ）及びレービ（Ｌｅｖｙ） 、
ウィルセス・イン・ヒユーマン・マリグナンシー・アン
ド・エイズ（Ｖｉｒｕｓｅｓ ｉｎＨｕｍａｎ Ｍａｌ
ｉｇｎａｎｃｙ ａｎｄ ＡＩＤＳ） 、・ＡＳＣＯ／
ＡＡＣＲシンポジューム、１９８４年５月、トロメト〕
。
ＨＴＬＶ科に属するこれらのレトロウィルスは二重ｔＡ
ＤＮＡ （プロウィルス）の生成のために逆転写酵素を
必要とし、それは細胞ゲノム中に組込まれておりそして
悪性転換に導くことができる〔ストレイヤー（Ｓｔｒａ
ｙｅｒ）及びギレスビー（Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ）、ザ・
ネーチャー・アンド・オルガナイゼーション・オン・レ
トロバイラル・ジーネス・イン・アルマル・セルス（Ｔ
ｈｅ Ｎａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏ
ｎ ｏｆＲｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｇｅｎｅｓ ｉｎ Ａ
ｎｉｍａｌ Ｃｅ１ｌｓ）、パイロロジー・モノグラフ
ス（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ） Ｓ第
１７巻（スブリンガー（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）［，１９８
０） ） 。
ＤＮＡ （プロウィルス）の生成のために逆転写酵素を
必要とし、それは細胞ゲノム中に組込まれておりそして
悪性転換に導くことができる〔ストレイヤー（Ｓｔｒａ
ｙｅｒ）及びギレスビー（Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ）、ザ・
ネーチャー・アンド・オルガナイゼーション・オン・レ
トロバイラル・ジーネス・イン・アルマル・セルス（Ｔ
ｈｅ Ｎａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏ
ｎ ｏｆＲｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｇｅｎｅｓ ｉｎ Ａ
ｎｉｍａｌ Ｃｅ１ｌｓ）、パイロロジー・モノグラフ
ス（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ） Ｓ第
１７巻（スブリンガー（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）［，１９８
０） ） 。
レトロウィルスによる白血病性、リンパ質又は腫瘍状の
悪性新生物の誘発後に逆転写酵素の及びウィルス）ＩＴ
ＬＶ−Ｉ及びＨＴＬＶ−ＩＩの減少を検知することが可
能であり、そしてこれらのウィルスによって誘発された
二次腫瘍形成は悪性細胞の複製を制御するのに対して、
ウィルスＨＴＬＶ−ＩＩＩ及び逆転写酵素はエイズの場
合に初期の段階だけではなくて病気の全過程の初めから
終りまで検知することができる。免疫担当Ｔヘルパー細
胞の連続感染及びかき乱された作用は、最終的には、致
命的な結果を伴う免疫系の虚脱に導く。危険に陥ってい
る患者、例えば同性愛者において酵素及びウィルス抗原
の正の検知がある場合〔ビアートスレイ（Ｂｅａｒｄｓ
ｌｅｙ） 、ネーチ＋ −（Ｎａｔｕｒｅ）、第３１１
巻、１９５頁（１９８４） ）の逆転写酵素及びウィル
ス複製の抑制は病気の経過に影響を与えると推定されな
ければならない。レトロウィルス（ＨＴＬＶ−１及びＨ
ＴＬＶ−ｎ）による白血病及びリンパ腫の誘発の場合に
は、多分、レトロウィルスによって誘発された肉腫又は
乳房ガン腫の場合と同様に、危険に陥っている患者の容
易に且つ広範囲に利用できる診断に役立つ測定が埠成さ
れることができることを条件にして、予防的な使用はし
かしながら可能であるべきである。
悪性新生物の誘発後に逆転写酵素の及びウィルス）ＩＴ
ＬＶ−Ｉ及びＨＴＬＶ−ＩＩの減少を検知することが可
能であり、そしてこれらのウィルスによって誘発された
二次腫瘍形成は悪性細胞の複製を制御するのに対して、
ウィルスＨＴＬＶ−ＩＩＩ及び逆転写酵素はエイズの場
合に初期の段階だけではなくて病気の全過程の初めから
終りまで検知することができる。免疫担当Ｔヘルパー細
胞の連続感染及びかき乱された作用は、最終的には、致
命的な結果を伴う免疫系の虚脱に導く。危険に陥ってい
る患者、例えば同性愛者において酵素及びウィルス抗原
の正の検知がある場合〔ビアートスレイ（Ｂｅａｒｄｓ
ｌｅｙ） 、ネーチ＋ −（Ｎａｔｕｒｅ）、第３１１
巻、１９５頁（１９８４） ）の逆転写酵素及びウィル
ス複製の抑制は病気の経過に影響を与えると推定されな
ければならない。レトロウィルス（ＨＴＬＶ−１及びＨ
ＴＬＶ−ｎ）による白血病及びリンパ腫の誘発の場合に
は、多分、レトロウィルスによって誘発された肉腫又は
乳房ガン腫の場合と同様に、危険に陥っている患者の容
易に且つ広範囲に利用できる診断に役立つ測定が埠成さ
れることができることを条件にして、予防的な使用はし
かしながら可能であるべきである。
また、非Ａ及び非Ｂの肝炎に関して、逆転写酵素はウィ
ルス粒に関連して特殊酵素として見出されている〔七ト
（Ｓｅｔｏ）等、ランセト（Ｌａｎｃｅｔ）、９４１頁
（１９８４） ）。
ルス粒に関連して特殊酵素として見出されている〔七ト
（Ｓｅｔｏ）等、ランセト（Ｌａｎｃｅｔ）、９４１頁
（１９８４） ）。
それ故に本発明の化合物は、逆転写酵素が有意のもので
ある病気、特にＣ型レトロウィルスによって完全に又は
部分的に引き起された悪性の病気の、しかしまたある種
の免疫の病気及び自己免疫の病気の予防及び治療に用い
ることができる。例えば、レトロウィルスによって引き
起される腫瘍の病気特に白血病、リンパ腫及びリンパ肉
腫、並びに骨肉腫及び乳房のガン腫が考慮される。本発
明の化合物は外科治療、放射線治療、細胞増殖抑制化学
治療又は代謝拮抗化学治療の後の再発の予防にも特に適
している。免疫の病気エイズ、及び例えば自己免疫の病
気系の紅斑性狼渣が挙げられてもよいように、その両方
において、最近の所見に従って、ＲＮＡ腫瘍ウィルスは
また重要な役目をすることは明らかである。〔デンマン
（Ｄｅｎｎｍａｎ）、メト、パイオル（Ｍｅｄ、、 Ｂ
ｉｏｌ）、第５３巻、６１頁（１９７５） ；パネム（
Ｐａｎｅｎ＋）等、二ニー・イングランド・シェー・メ
ト（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ、 Ｍｅｄ、） 、第
２９５＠、４７０頁（１９７６） ）。
ある病気、特にＣ型レトロウィルスによって完全に又は
部分的に引き起された悪性の病気の、しかしまたある種
の免疫の病気及び自己免疫の病気の予防及び治療に用い
ることができる。例えば、レトロウィルスによって引き
起される腫瘍の病気特に白血病、リンパ腫及びリンパ肉
腫、並びに骨肉腫及び乳房のガン腫が考慮される。本発
明の化合物は外科治療、放射線治療、細胞増殖抑制化学
治療又は代謝拮抗化学治療の後の再発の予防にも特に適
している。免疫の病気エイズ、及び例えば自己免疫の病
気系の紅斑性狼渣が挙げられてもよいように、その両方
において、最近の所見に従って、ＲＮＡ腫瘍ウィルスは
また重要な役目をすることは明らかである。〔デンマン
（Ｄｅｎｎｍａｎ）、メト、パイオル（Ｍｅｄ、、 Ｂ
ｉｏｌ）、第５３巻、６１頁（１９７５） ；パネム（
Ｐａｎｅｎ＋）等、二ニー・イングランド・シェー・メ
ト（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ、 Ｍｅｄ、） 、第
２９５＠、４７０頁（１９７６） ）。
本発明は特に、Ｒ，は水素原子又は低級アルキル基であ
り、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基で
あり、基Ｒ１及びＲ４の１つ、好ましくはＲ１は基＝Ｎ
−Ｒ（Ｉａ）（式中、Ｒは基−０−Ｒａ（Ｉｂ）であり
そしてＲａは水素原子、低級アルキル基、カルボキシ−
低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル−低級ア
ルキル基であるか、又はＲは基−Ｎ （Ｒｂ）−Ｒｃ（
Ｉｃ）でありそしてＲｂ及びＲｃは相互に無関係にそれ
ぞれ水素原子又は低級アルキル基であるか、又は基Ｒｂ
及びＲｃの１つは水素原子でありそして他の基は基−Ｃ
（＝Ｘ） −Ｒｄ（式中Ｘはオキソ基でありそしてＲｄ
は低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ−低級アル
キル基、トリ低級アルキルアンモニオ−低級アルキル基
、低級アルキレンアミノ−低級アルキル基、４−モルホ
リノ−低級アルキル基、４−低級アルキル−１−ピペラ
ジノ−低級アルキル基又はピリジニオ−低級アルキル基
であるか、又はＸはオキソ基又はチオキソ基でありそし
てＲｄはアミノ基である）であるか、又は２つの基Ｒｂ
及びＲｃが一緒になって低級アルキレン基、３−オキサ
−１，５−ペンチレン基又は３−低級アルキル−３−ア
ザ−１，５−ペンチレン基である〕であり、そして２つ
の基Ｒ５及びＲ４の他方、好ましくはＲ４はオキソ基で
あり、そして環Ａはそれ以上には置換されていないか又
はその上に低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ
ゲン原子によって置換されており、“低級”と言及して
いる基は１又は２個の炭素原子を含有し、低級アルキレ
ン基は４又は５個の炭素原子を含有しており、そしてハ
ロゲン原子は多くて３５の原子番号をもっている、式（
１）で表わされる化合物、及び塩形成特性をもつ上記化
合物の塩、特に薬学的に許容される塩に関する。
り、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基で
あり、基Ｒ１及びＲ４の１つ、好ましくはＲ１は基＝Ｎ
−Ｒ（Ｉａ）（式中、Ｒは基−０−Ｒａ（Ｉｂ）であり
そしてＲａは水素原子、低級アルキル基、カルボキシ−
低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル−低級ア
ルキル基であるか、又はＲは基−Ｎ （Ｒｂ）−Ｒｃ（
Ｉｃ）でありそしてＲｂ及びＲｃは相互に無関係にそれ
ぞれ水素原子又は低級アルキル基であるか、又は基Ｒｂ
及びＲｃの１つは水素原子でありそして他の基は基−Ｃ
（＝Ｘ） −Ｒｄ（式中Ｘはオキソ基でありそしてＲｄ
は低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ−低級アル
キル基、トリ低級アルキルアンモニオ−低級アルキル基
、低級アルキレンアミノ−低級アルキル基、４−モルホ
リノ−低級アルキル基、４−低級アルキル−１−ピペラ
ジノ−低級アルキル基又はピリジニオ−低級アルキル基
であるか、又はＸはオキソ基又はチオキソ基でありそし
てＲｄはアミノ基である）であるか、又は２つの基Ｒｂ
及びＲｃが一緒になって低級アルキレン基、３−オキサ
−１，５−ペンチレン基又は３−低級アルキル−３−ア
ザ−１，５−ペンチレン基である〕であり、そして２つ
の基Ｒ５及びＲ４の他方、好ましくはＲ４はオキソ基で
あり、そして環Ａはそれ以上には置換されていないか又
はその上に低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ
ゲン原子によって置換されており、“低級”と言及して
いる基は１又は２個の炭素原子を含有し、低級アルキレ
ン基は４又は５個の炭素原子を含有しており、そしてハ
ロゲン原子は多くて３５の原子番号をもっている、式（
１）で表わされる化合物、及び塩形成特性をもつ上記化
合物の塩、特に薬学的に許容される塩に関する。
本発明は特に、Ｒ，は水素原子又は低級アルキル基であ
り、Ｒ２は低級アルキル基又はフェニル基であり、Ｒ１
は式＝Ｎ−Ｒ（Ｉａ）（式中上は基−０−Ｒａ（Ｉｂ）
でありそしてＲａは低級アルキル基、カルボキシ−低級
アルキル基又は低級アルコキシカルボニル−低級アルキ
ル基であるか、又はＲは基−Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｃ（ｒｃ）
であり、基Ｒｂ及びＲｃの１つは水素原子でありそして
他の基は基−Ｃ（＝Ｘ） −Ｒｄ （式中Ｘはオキソ
基又はチオキソ基でありそしてＲｄはアミノである）で
あるか、又は２つの基Ｒｂ及びＲｃは一緒になってアル
キレン基、３−オキサ−１，５−ペンチレン基又は３−
低級アルキル−３−アザ−１，５−ペンチレン基である
〕で表わされる基であり、そしてＲ４はオキソ基であり
、環Ａはそれ以上には置換されておらず、“低級”と言
及した基は１又は２個の炭素原子を含有しそして低級ア
ルキレン基は４又は５個の炭素原子を含有する、式（１
）で表わされる化合物、及び塩形成特性をもつ上記化合
物の塩、特に薬学的に許容される塩に関する。
り、Ｒ２は低級アルキル基又はフェニル基であり、Ｒ１
は式＝Ｎ−Ｒ（Ｉａ）（式中上は基−０−Ｒａ（Ｉｂ）
でありそしてＲａは低級アルキル基、カルボキシ−低級
アルキル基又は低級アルコキシカルボニル−低級アルキ
ル基であるか、又はＲは基−Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｃ（ｒｃ）
であり、基Ｒｂ及びＲｃの１つは水素原子でありそして
他の基は基−Ｃ（＝Ｘ） −Ｒｄ （式中Ｘはオキソ
基又はチオキソ基でありそしてＲｄはアミノである）で
あるか、又は２つの基Ｒｂ及びＲｃは一緒になってアル
キレン基、３−オキサ−１，５−ペンチレン基又は３−
低級アルキル−３−アザ−１，５−ペンチレン基である
〕で表わされる基であり、そしてＲ４はオキソ基であり
、環Ａはそれ以上には置換されておらず、“低級”と言
及した基は１又は２個の炭素原子を含有しそして低級ア
ルキレン基は４又は５個の炭素原子を含有する、式（１
）で表わされる化合物、及び塩形成特性をもつ上記化合
物の塩、特に薬学的に許容される塩に関する。
本発明はとりわけ、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基
、例えばメチル基であり、Ｒ，は低級アルキル基、例え
ばメチル基、又はフェニル基であり、Ｒ１は基＝Ｎ−Ｒ
（Ｉａ）でありそしてＲは基−Ｎ （Ｒｂ）−Ｒｃ（Ｉ
ｃ） Ｃ式中、基Ｒｂ及びＲｃの１つは水素原子であり
そして他の基は基−Ｃ（−Ｘ）−Ｒｄ（Ｉｄ）（式中、
Ｘはオキソ基でありそしてＲｄはアミノ基である）であ
り、“低級”と言及した基は特に１個、あるいは又２個
の炭素原子を含有する、式（Ｉ）で表わされる化合物に
関する。
、例えばメチル基であり、Ｒ，は低級アルキル基、例え
ばメチル基、又はフェニル基であり、Ｒ１は基＝Ｎ−Ｒ
（Ｉａ）でありそしてＲは基−Ｎ （Ｒｂ）−Ｒｃ（Ｉ
ｃ） Ｃ式中、基Ｒｂ及びＲｃの１つは水素原子であり
そして他の基は基−Ｃ（−Ｘ）−Ｒｄ（Ｉｄ）（式中、
Ｘはオキソ基でありそしてＲｄはアミノ基である）であ
り、“低級”と言及した基は特に１個、あるいは又２個
の炭素原子を含有する、式（Ｉ）で表わされる化合物に
関する。
本発明の化合物はそれ自体公知の方法に従って、例えば
、次のようにして製造される：式（式中、基Ｒｘ及びＲ
Ｖの１つはオキソ基でありそして他方はオキソ基又は基
＝Ｎ−Ｒ（Ｉａ）であり、またＲ、及びＲ２そしてまた
式（ｎ）中の環Ａ、及び基（Ｉａ）中のＲは前記した意
味をもつ）で表わされる化合物を式ＨｆｆｉＮ−Ｒ（Ｉ
ＩＩ）（式中、Ｒは前記の意味をもつ）で表わされる化
合物と反応させ、そして、所望の場合には生成化合物を
本発明に従って異なった化合物に変換させそして／又は
、所望の場合には生成塩を遊離化合物に又は異なった塩
に変換させ、又は塩形成性基をもつ生成遊離化合物を塩
に変換させる。
、次のようにして製造される：式（式中、基Ｒｘ及びＲ
Ｖの１つはオキソ基でありそして他方はオキソ基又は基
＝Ｎ−Ｒ（Ｉａ）であり、またＲ、及びＲ２そしてまた
式（ｎ）中の環Ａ、及び基（Ｉａ）中のＲは前記した意
味をもつ）で表わされる化合物を式ＨｆｆｉＮ−Ｒ（Ｉ
ＩＩ）（式中、Ｒは前記の意味をもつ）で表わされる化
合物と反応させ、そして、所望の場合には生成化合物を
本発明に従って異なった化合物に変換させそして／又は
、所望の場合には生成塩を遊離化合物に又は異なった塩
に変換させ、又は塩形成性基をもつ生成遊離化合物を塩
に変換させる。
用いられる出発物質は好ましくは、各々の基Ｒｘ及びＲ
ｙがオキソ基である式（ＩＩ）で表わされる化合物であ
る。式（Ｉｎ）の化合物は遊離の形態で又は酸付加塩、
例えば無機酸（例えば塩酸又は硫酸）、又は有機酸との
塩の形態で用いることができる。
ｙがオキソ基である式（ＩＩ）で表わされる化合物であ
る。式（Ｉｎ）の化合物は遊離の形態で又は酸付加塩、
例えば無機酸（例えば塩酸又は硫酸）、又は有機酸との
塩の形態で用いることができる。
その反応はそれ自体公知の方法で、好ましくは、塩基、
例えばアルカリ金属低級アルカノエート（例えば酢酸ナ
トリウム）、及び／又は稀釈剤、好ましくは極性稀釈剤
、例えば低級アルカノール（例えばエタノール）、環式
エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）
、又はアミド（例えばジメチルホルムアミドの存在下で
、冷却しながら、室温で又は好ましくは加熱しながら、
例えば約１０〜約１２０℃、好ましくは５０〜約１００
℃の温度範囲内で、必要ならば密閉容器中で、加圧下で
及び／又は不活性ガス雰囲気中で実施される。
例えばアルカリ金属低級アルカノエート（例えば酢酸ナ
トリウム）、及び／又は稀釈剤、好ましくは極性稀釈剤
、例えば低級アルカノール（例えばエタノール）、環式
エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）
、又はアミド（例えばジメチルホルムアミドの存在下で
、冷却しながら、室温で又は好ましくは加熱しながら、
例えば約１０〜約１２０℃、好ましくは５０〜約１００
℃の温度範囲内で、必要ならば密閉容器中で、加圧下で
及び／又は不活性ガス雰囲気中で実施される。
生成化合物は本発明の他の化合物に変換させることがで
きる；例えば、式 −Ｃ（＝”Ｘ） −Ｒｄ（Ｉｄ） （式中、Ｒｄはジ低
級アルキルアミノ低級アルキル基である）の基をもつ式
（１）で表わされるものは、低級アルカノールの反応性
エステル、例えばハロゲン化低級アルキル、例えば低級
アルキルの塩化物、臭化物又は沃化物での処理によって
、トリ低級アルキルアンモニオ低級アルキル基Ｒｄをも
つ化合物に変換させることができる。
きる；例えば、式 −Ｃ（＝”Ｘ） −Ｒｄ（Ｉｄ） （式中、Ｒｄはジ低
級アルキルアミノ低級アルキル基である）の基をもつ式
（１）で表わされるものは、低級アルカノールの反応性
エステル、例えばハロゲン化低級アルキル、例えば低級
アルキルの塩化物、臭化物又は沃化物での処理によって
、トリ低級アルキルアンモニオ低級アルキル基Ｒｄをも
つ化合物に変換させることができる。
上記の方法に従って得ることのできる式（１）で表わさ
れる化合物の塩はそれ自体公知方法で遊離化合物に変換
することができる；例えば、酸付加塩は適した塩基での
処理によって遊離化合物に変換することができる。第四
塩は、例えば、適した酸又は陰イオン交換体での処理に
よって異なる第四塩に変換することができる。塩形成特
性をもつ式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば、酸又
は適したイオン交換体での処理によって、所望の塩に変
換することができる。
れる化合物の塩はそれ自体公知方法で遊離化合物に変換
することができる；例えば、酸付加塩は適した塩基での
処理によって遊離化合物に変換することができる。第四
塩は、例えば、適した酸又は陰イオン交換体での処理に
よって異なる第四塩に変換することができる。塩形成特
性をもつ式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば、酸又
は適したイオン交換体での処理によって、所望の塩に変
換することができる。
上記の方法で用いる式（ｎ）及び（ＩＩＩ）の出発物質
は公知であるか、又は新規であったとしても、それ自体
公知の方法で製造することができる。
は公知であるか、又は新規であったとしても、それ自体
公知の方法で製造することができる。
本発明は活性成分として本発明に従う化合物を含有する
医薬製剤にも関する。本発明に従う医薬製剤は腸内、例
えば経口又は直腸投与用、又は非経口、例えば静脈内又
は筋肉内投与用である。医薬製剤は活性成分それ自体を
含有しても、又は好ましくは薬学的に許容される担体と
一緒に含有する。活性成分の投与量は、処理されるべき
種、その年齢及び個々の条件に、及び投与方式に依存す
る。
医薬製剤にも関する。本発明に従う医薬製剤は腸内、例
えば経口又は直腸投与用、又は非経口、例えば静脈内又
は筋肉内投与用である。医薬製剤は活性成分それ自体を
含有しても、又は好ましくは薬学的に許容される担体と
一緒に含有する。活性成分の投与量は、処理されるべき
種、その年齢及び個々の条件に、及び投与方式に依存す
る。
医薬製剤は約５〜約９５％の活性成分を含有し、−回投
与量形態のものは好ましくは約２０〜約９０％の活性成
分を含有し、そして非−回投与量形態のものは好ましく
は約５〜約２０％の活性成分を含有する。
与量形態のものは好ましくは約２０〜約９０％の活性成
分を含有し、そして非−回投与量形態のものは好ましく
は約５〜約２０％の活性成分を含有する。
単位剤形、例えば糖衣丸、錠剤、カプセル、坐剤又はア
ンプル、の本発明に従う医薬製剤は約０．０５〜約１．
５ｇ、好ましくは約０．１〜約１．０ｇの活性成分を含
有する。
ンプル、の本発明に従う医薬製剤は約０．０５〜約１．
５ｇ、好ましくは約０．１〜約１．０ｇの活性成分を含
有する。
本発明の医薬製剤はそれ自体公知の方法で、例えば通常
の混合、粒状化、糖被覆、溶解又は凍結乾燥の諸方法に
よって製造される。例えば、経口投与用の医薬製剤は活
性成分を１種以上の固体担体と組合わせ、場合によって
は生成混合物を粒状化し、そしてその混合物又は粒状物
を、所望によっては及び／又は適切には追加の補助剤の
追の後に錠剤又は糖衣丸コアを生成させるように加工す
ることによって得ることができる。
の混合、粒状化、糖被覆、溶解又は凍結乾燥の諸方法に
よって製造される。例えば、経口投与用の医薬製剤は活
性成分を１種以上の固体担体と組合わせ、場合によって
は生成混合物を粒状化し、そしてその混合物又は粒状物
を、所望によっては及び／又は適切には追加の補助剤の
追の後に錠剤又は糖衣丸コアを生成させるように加工す
ることによって得ることができる。
適した担体は特に充填剤、例えば糖（例えばラクトース
、サッカロース、マンニトール又はソルビトール）、セ
ルロース調製品及び／又はリン酸カルシウム（例えばリ
ン酸ミカルシウム又はリン酸水素カルシウム）、又結合
剤、例えば澱粉（例えばトウモロコシ、小麦、米又はジ
ャガイモの各澱粉）、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース及び／又はポリビニルピロリドン及び／又は
、所望によっては、崩壊剤、例えば上記の澱粉、又はカ
ルボキシメチル澱粉、架橋したポリビニルピロリドン、
アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムで
ある。追加の補助剤は特に、流動調節剤及び潤滑剤、例
えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩（例えば
ステアリン酸のマグネシウム塩又はカルシウム塩）、及
び／又はポリエチレングリコールである。
、サッカロース、マンニトール又はソルビトール）、セ
ルロース調製品及び／又はリン酸カルシウム（例えばリ
ン酸ミカルシウム又はリン酸水素カルシウム）、又結合
剤、例えば澱粉（例えばトウモロコシ、小麦、米又はジ
ャガイモの各澱粉）、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース及び／又はポリビニルピロリドン及び／又は
、所望によっては、崩壊剤、例えば上記の澱粉、又はカ
ルボキシメチル澱粉、架橋したポリビニルピロリドン、
アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムで
ある。追加の補助剤は特に、流動調節剤及び潤滑剤、例
えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩（例えば
ステアリン酸のマグネシウム塩又はカルシウム塩）、及
び／又はポリエチレングリコールである。
糖衣丸コアには胃液に耐える適した被膜が与えられ、と
りわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン
、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、適
切な有機溶媒又は溶媒混合物中のラッカー溶液又は、胃
液に耐える被膜の製造のために、適したセルロース調製
品（例えばフタル酸アセチルセルロース又はフタル酸ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）の溶液を含有して
いてもよい濃厚糖溶液が用いられる。例えば識別の目的
で又は活性成分の異なる投与量を指示するために、着色
剤又は顔料を錠剤又は糖衣丸被膜に加えることができる
。
りわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン
、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、適
切な有機溶媒又は溶媒混合物中のラッカー溶液又は、胃
液に耐える被膜の製造のために、適したセルロース調製
品（例えばフタル酸アセチルセルロース又はフタル酸ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）の溶液を含有して
いてもよい濃厚糖溶液が用いられる。例えば識別の目的
で又は活性成分の異なる投与量を指示するために、着色
剤又は顔料を錠剤又は糖衣丸被膜に加えることができる
。
その他の経口投与できる医薬製剤はゼラチン製の乾燥充
填されたカプセル、及びゼラチン及び可塑剤（例えばグ
リセリン又はソルビトール）製の軟質の密閉カプセルで
ある。その乾燥充填されたカプセルは、例えば充填剤（
例えばトウモロコシ澱粉）、結合剤及び／又は滑沢剤（
例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム）、及び場
合によっては安定剤と混合された粒状形の活性成分を含
有していてもよい。軟質のカプセルにおいては、活性成
分は好ましくは適切な液体、例えば脂肪油、パラフィン
油又は液体ポリエチレングリコール中に溶解されるか又
は懸濁され、安定剤を添加することも可能である。
填されたカプセル、及びゼラチン及び可塑剤（例えばグ
リセリン又はソルビトール）製の軟質の密閉カプセルで
ある。その乾燥充填されたカプセルは、例えば充填剤（
例えばトウモロコシ澱粉）、結合剤及び／又は滑沢剤（
例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム）、及び場
合によっては安定剤と混合された粒状形の活性成分を含
有していてもよい。軟質のカプセルにおいては、活性成
分は好ましくは適切な液体、例えば脂肪油、パラフィン
油又は液体ポリエチレングリコール中に溶解されるか又
は懸濁され、安定剤を添加することも可能である。
その他の経口投与形態は、例えば、通常の方法で調製さ
れそして活性成分を、例えば、懸濁した形態でしかも約
５〜２０％、好ましくは約１０％の濃度、又は、例えば
、５又はｌＱｍ７！の量で測定した時に適切な一回投与
量を与える同様な濃度で含有するシロップである。例え
ば、例えばミルクセーキの調製のための粉末又は液体の
濃厚物も考慮される。そのような濃厚物も又−回投与量
で包装することができる。
れそして活性成分を、例えば、懸濁した形態でしかも約
５〜２０％、好ましくは約１０％の濃度、又は、例えば
、５又はｌＱｍ７！の量で測定した時に適切な一回投与
量を与える同様な濃度で含有するシロップである。例え
ば、例えばミルクセーキの調製のための粉末又は液体の
濃厚物も考慮される。そのような濃厚物も又−回投与量
で包装することができる。
直腸投与可能な医薬製剤として、例えば、活性成分と半
割基剤との組合せからなる半割が考慮される。適した半
割基剤は、例えば、天然又は合成のトリグリセリド、パ
ラフィン、ポリエチレングリコール又は高級アルカノー
ルである。活性成分と基剤との組合せからなるゼラチン
製直腸カプセルを用いることも可能である；適した基剤
物質は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレング
リコール及びパラフィン油 非経口投与のために、例えば、本発明の化合物の懸濁液
、例えば相当する油状の注射用懸濁液が考慮され、適し
た親油性溶媒又はビヒクル、例えば脂肪方油（例えばゴ
マ油）、又は合成脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エ
チル又はエチルトリグリセリド）が用いられ、又は粘度
増加物質（例えばナトリウムカルボキシメチル、セルロ
ース、ソルビトール及び／又はテキストラン）及び場合
によっては安定剤も含有する適した注射用の水性懸濁液
がある。
割基剤との組合せからなる半割が考慮される。適した半
割基剤は、例えば、天然又は合成のトリグリセリド、パ
ラフィン、ポリエチレングリコール又は高級アルカノー
ルである。活性成分と基剤との組合せからなるゼラチン
製直腸カプセルを用いることも可能である；適した基剤
物質は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレング
リコール及びパラフィン油 非経口投与のために、例えば、本発明の化合物の懸濁液
、例えば相当する油状の注射用懸濁液が考慮され、適し
た親油性溶媒又はビヒクル、例えば脂肪方油（例えばゴ
マ油）、又は合成脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エ
チル又はエチルトリグリセリド）が用いられ、又は粘度
増加物質（例えばナトリウムカルボキシメチル、セルロ
ース、ソルビトール及び／又はテキストラン）及び場合
によっては安定剤も含有する適した注射用の水性懸濁液
がある。
式（１）で表わされる化合物をもつリポソーム分散液は
非経口投与に特に適している。リポソーム分散液は少な
くとも２つの脂質成分、例えばホスファチジルセリンと
ホスファチジルエタノールアミン、又はホスファチジル
セリンとホスファチジルコリンから作られ、それは化合
物（１）をカプセル化する。
非経口投与に特に適している。リポソーム分散液は少な
くとも２つの脂質成分、例えばホスファチジルセリンと
ホスファチジルエタノールアミン、又はホスファチジル
セリンとホスファチジルコリンから作られ、それは化合
物（１）をカプセル化する。
リポソーム分散液の製造のために、脂質成分の１つとし
て、異なった又は同じＣＩＯ〜Ｃ２゜アルカノイル基、
例えばｎ−ドデカノイル基、ｎ−テトラデカノイル基ｎ
−ヘキサデカノイル基又はｎ −オクタデカノイル基、
又はＣ０゜〜Ｃ２゜アルケノイル基、例えば９−シスー
ドデセノイル基、９−シス−テトラデセノイル基、９−
シス−ヘキサデセノイル基、６−シス−１６−トランス
−１９−シス−１９−トランス−又は１１−シス−オク
タデセノイル基又は９−シスーアイマセノイル基をもつ
天然産のホスファチジルセリン、例えばウシ脳ホスファ
チジルセリン、又は同じＣＩＯ〜Ｃ２゜アルケノイル基
をもつ合成ホスファチジルセリン、例えばナトリウム１
．２−ジ（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−
ホスファチジル−（Ｓ）−七リンが適しており、また他
の脂質成分として、異なった又は同じＣ１゜〜Ｃ２゜ア
ルカノイル基をもつ天然産のホスファチジルコリン（例
えばめんどりの卵又は大豆油からのホスファチジルコリ
ン）、同じＣＩ６〜Ｃ２゜アルカノイル基をもつ合成の
ホスファチジルコリン（例えばシミリストイル−、ジス
テアロイル−又はジパルミトイル−ホスファチジルコリ
ン）、又はＣ１゜〜Ｃ２゜アルカノイル基及びＣ１゜〜
Ｃ２゜アルケノイル基、をもつ合成のホスファチジルコ
リン（例えば１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シ
ス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコ
リンが適している。
て、異なった又は同じＣＩＯ〜Ｃ２゜アルカノイル基、
例えばｎ−ドデカノイル基、ｎ−テトラデカノイル基ｎ
−ヘキサデカノイル基又はｎ −オクタデカノイル基、
又はＣ０゜〜Ｃ２゜アルケノイル基、例えば９−シスー
ドデセノイル基、９−シス−テトラデセノイル基、９−
シス−ヘキサデセノイル基、６−シス−１６−トランス
−１９−シス−１９−トランス−又は１１−シス−オク
タデセノイル基又は９−シスーアイマセノイル基をもつ
天然産のホスファチジルセリン、例えばウシ脳ホスファ
チジルセリン、又は同じＣＩＯ〜Ｃ２゜アルケノイル基
をもつ合成ホスファチジルセリン、例えばナトリウム１
．２−ジ（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−
ホスファチジル−（Ｓ）−七リンが適しており、また他
の脂質成分として、異なった又は同じＣ１゜〜Ｃ２゜ア
ルカノイル基をもつ天然産のホスファチジルコリン（例
えばめんどりの卵又は大豆油からのホスファチジルコリ
ン）、同じＣＩ６〜Ｃ２゜アルカノイル基をもつ合成の
ホスファチジルコリン（例えばシミリストイル−、ジス
テアロイル−又はジパルミトイル−ホスファチジルコリ
ン）、又はＣ１゜〜Ｃ２゜アルカノイル基及びＣ１゜〜
Ｃ２゜アルケノイル基、をもつ合成のホスファチジルコ
リン（例えば１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シ
ス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコ
リンが適している。
リポソーム分散液は、例えば、好ましくは脂質成分及び
活性成分を第三ブタノール中に溶解させそしてその溶媒
を一２０℃未満の温度で除去してしまった後に、ドイツ
特許公開明細書第２８１８６５５号中に記載されている
方法に従って脂質成分及び化合物（Ｉ）から凍結乾燥品
を作り、次いでこの凍結乾燥品を等張緩衝液中に分散さ
せることによって作ることができる。分散はその水性相
を振盪する（渦ミキサー）又は攪拌することによって行
なう。リポソーム分散液は次いで遠心分離によって濃縮
しそして／又はゲル濾過又は直孔フィルターを通しての
押し出しによって分散することができる。
活性成分を第三ブタノール中に溶解させそしてその溶媒
を一２０℃未満の温度で除去してしまった後に、ドイツ
特許公開明細書第２８１８６５５号中に記載されている
方法に従って脂質成分及び化合物（Ｉ）から凍結乾燥品
を作り、次いでこの凍結乾燥品を等張緩衝液中に分散さ
せることによって作ることができる。分散はその水性相
を振盪する（渦ミキサー）又は攪拌することによって行
なう。リポソーム分散液は次いで遠心分離によって濃縮
しそして／又はゲル濾過又は直孔フィルターを通しての
押し出しによって分散することができる。
親油性化合物（Ｉ）、又は有機溶媒、例えば第三ブタノ
ールに可溶な化合物（１）を用いるならば、この方法は
適している。水溶性化合物（１）の場合には、凍結乾燥
品を脂質成分からのみ作りそしてこれを、化合物（１）
を溶解含有している水性相中に分散させる。
ールに可溶な化合物（１）を用いるならば、この方法は
適している。水溶性化合物（１）の場合には、凍結乾燥
品を脂質成分からのみ作りそしてこれを、化合物（１）
を溶解含有している水性相中に分散させる。
本発明は又、前記したように、逆転写酵素が有意のもの
であり、病気の治療法であって、本発明に従う化合物の
予防的に又は治療的に有効な量が投与されることを特徴
とする治療法にも関する。
であり、病気の治療法であって、本発明に従う化合物の
予防的に又は治療的に有効な量が投与されることを特徴
とする治療法にも関する。
特に前記の医薬製剤が用いられ、体約７０ｋｇの温血動
物に対しては１日当りの投与量約０．１〜約５ｇ、好ま
しく約０．５〜約１．５ｇで、本発明の化合物が投与さ
れる。
物に対しては１日当りの投与量約０．１〜約５ｇ、好ま
しく約０．５〜約１．５ｇで、本発明の化合物が投与さ
れる。
以下の実施例は本発明を例示する。
以下余白
実施例１：２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロエタノ
ールと水とのｌ：１混合物２００ ｍ Ｊ中の２．２−
ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−
ｂ）ピラン−５，６−ジオン（β−ラパコン）６．０ｇ
の溶液を、７０℃に加熱することによって作りそしてそ
の溶液に酢酸ナトリウム２．０３ｇ及びセミカルバジド
−塩酸塩２．７６ｇを添加する。生成する黄色懸濁液を
８０℃で３時間攪拌し、１０℃に冷却しそして濾過する
。濾残を水ｌＱＱｍｊ！で洗いそしてアセトン１００１
００Ｏ中で沸騰させ、この際それはほんの一部可溶であ
り、そしてその混合物を濾過する。濾液から得られる表
題の化合物は２４９〜２５３℃で溶融する（分解しなが
ら）。その上の量の所望の化合物は引用量のアセトン中
には不溶でありそして濾残中に含まれている。その上の
物質を母液から回収することができる。
ールと水とのｌ：１混合物２００ ｍ Ｊ中の２．２−
ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−
ｂ）ピラン−５，６−ジオン（β−ラパコン）６．０ｇ
の溶液を、７０℃に加熱することによって作りそしてそ
の溶液に酢酸ナトリウム２．０３ｇ及びセミカルバジド
−塩酸塩２．７６ｇを添加する。生成する黄色懸濁液を
８０℃で３時間攪拌し、１０℃に冷却しそして濾過する
。濾残を水ｌＱＱｍｊ！で洗いそしてアセトン１００１
００Ｏ中で沸騰させ、この際それはほんの一部可溶であ
り、そしてその混合物を濾過する。濾液から得られる表
題の化合物は２４９〜２５３℃で溶融する（分解しなが
ら）。その上の量の所望の化合物は引用量のアセトン中
には不溶でありそして濾残中に含まれている。その上の
物質を母液から回収することができる。
大隻巖叉： ２ 、２−ジメチル−３，４−ジヒドロｌ
エタノールと水との１：１混合物５００ ｍ ｌ中の２
．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１
，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン（β−ラバコン）１
５ｇ、チオセミカルバジド１５．８ｇ及び酢酸ナトリウ
ム１５．８ ｇの混合物を還流下で４時間加熱し、次い
で室温に冷却する。赤味がかった沈澱物を濾別し、その
残留物を水洗し、減圧下７０℃で１６時間乾燥し、次い
で半容量の濃度でアセトン３０００ ｍ ｌから再結晶
し、そしてジエチルエーテルで洗う。その生成する表題
の化合物は２４９〜２５０℃で溶融する。その上の量の
所望の生成物は母液から単離するこぶができる。
．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１
，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン（β−ラバコン）１
５ｇ、チオセミカルバジド１５．８ｇ及び酢酸ナトリウ
ム１５．８ ｇの混合物を還流下で４時間加熱し、次い
で室温に冷却する。赤味がかった沈澱物を濾別し、その
残留物を水洗し、減圧下７０℃で１６時間乾燥し、次い
で半容量の濃度でアセトン３０００ ｍ ｌから再結晶
し、そしてジエチルエーテルで洗う。その生成する表題
の化合物は２４９〜２５０℃で溶融する。その上の量の
所望の生成物は母液から単離するこぶができる。
クアミノアセチルヒドラゾン）
酢酸７０ｍ１中の２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ〕ビラン−５，６−ジオン
（β−ラバコン）７．２ｇ及びＮ。
−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ〕ビラン−５，６−ジオン
（β−ラバコン）７．２ｇ及びＮ。
Ｎ−ジメチルグリシンヒドラジド塩酸塩６．１ｇ（Ｄ懸
濁液を浴温１００℃で１０分間加熱する。溶媒を減圧下
で除去しそしてその残留物を熱ジメチルホルムアミド中
に溶解させる。冷却の際に、オレンジ色−赤色の結晶沈
澱物が生成し、これを高真空下９０℃で乾燥する。この
方法では融点１８５℃（分解を伴う）の表題の化合物が
得られる。
濁液を浴温１００℃で１０分間加熱する。溶媒を減圧下
で除去しそしてその残留物を熱ジメチルホルムアミド中
に溶解させる。冷却の際に、オレンジ色−赤色の結晶沈
澱物が生成し、これを高真空下９０℃で乾燥する。この
方法では融点１８５℃（分解を伴う）の表題の化合物が
得られる。
酢酸５０ｎｌ中の２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン
（β−ラバコン）７．２ｇ及びトリメチルアンモニオア
セチルヒドラジド塩化物６．７２ｇの混合物を１００℃
で１０分間加熱し、次いで減圧下で蒸発によって濃縮乾
固させる。生成する油状生成物を１．２−ジメトキシエ
タンでのくり返しての処理によって晶出させる。その結
晶物質を濾別し、エタノール中に溶解させ、そしてその
溶液を同じ量の酢酸エチルで稀釈する。０℃に冷却する
際に、２１０℃で溶融する（分解を伴う）オレンジ色に
着色した結晶沈澱物の形態で得られる。
−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン
（β−ラバコン）７．２ｇ及びトリメチルアンモニオア
セチルヒドラジド塩化物６．７２ｇの混合物を１００℃
で１０分間加熱し、次いで減圧下で蒸発によって濃縮乾
固させる。生成する油状生成物を１．２−ジメトキシエ
タンでのくり返しての処理によって晶出させる。その結
晶物質を濾別し、エタノール中に溶解させ、そしてその
溶液を同じ量の酢酸エチルで稀釈する。０℃に冷却する
際に、２１０℃で溶融する（分解を伴う）オレンジ色に
着色した結晶沈澱物の形態で得られる。
酢酸５０ｍ１中の２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン
（β−ラバコン）７．２ｇ及び１−（２−ヒドラジノ−
２−オキソエチル）ピリジニオ塩化物７．５ｇの懸濁液
を１００℃で１０分間加熱し、次いで減圧下で蒸発によ
って濃縮乾固させる。
−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン
（β−ラバコン）７．２ｇ及び１−（２−ヒドラジノ−
２−オキソエチル）ピリジニオ塩化物７．５ｇの懸濁液
を１００℃で１０分間加熱し、次いで減圧下で蒸発によ
って濃縮乾固させる。
その生成する油状生成物を、１，２−ジメトキシエタン
で数回処理することによって晶出させる。
で数回処理することによって晶出させる。
その結晶物質を濾別し、イソプロパツールから晶出させ
、次いでアセトニトリルから晶出させる。
、次いでアセトニトリルから晶出させる。
その生成する表題の化合物はセスキ永和物の形態で得ら
れ、そして２２５℃で分解する。
れ、そして２２５℃で分解する。
エタノール１２５ｍｌ１及びトリエチルアミン４．２ｍ
ｌ中の２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナ
フト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン（β−ラバ
コン）２．０ｇの溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩１．
７３ ｇを添加する。その反応溶液を２５℃で６時間攪
拌し、そして５℃に冷却する。
ｌ中の２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナ
フト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン（β−ラバ
コン）２．０ｇの溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩１．
７３ ｇを添加する。その反応溶液を２５℃で６時間攪
拌し、そして５℃に冷却する。
その結晶を吸引で濾別し、水洗し、そして乾燥する。そ
の生成する表題の化合物は１６９〜１７１℃の。
の生成する表題の化合物は１６９〜１７１℃の。
融点をもっている。
エタノール１５５ｍ１！及び水２１ｍｊ！中の２，２−
ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−
ｂ）ピラン−５，６−ジオン（β−ラバコン）２．４９
ｇの溶液に酢酸ナトリウム４．２２ ｇ及びメチルヒド
ロキルアミン塩酸塩４．３ｇを添加する。その反応溶液
を還流下で４時間加熱し、そして５℃に冷却する。その
結晶を吸引で濾別し、水洗し、乾燥し、そしてペプタン
から再結晶化させる。その生成する表題の化合物は７９
〜８０℃の融点をもつ。
ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−
ｂ）ピラン−５，６−ジオン（β−ラバコン）２．４９
ｇの溶液に酢酸ナトリウム４．２２ ｇ及びメチルヒド
ロキルアミン塩酸塩４．３ｇを添加する。その反応溶液
を還流下で４時間加熱し、そして５℃に冷却する。その
結晶を吸引で濾別し、水洗し、乾燥し、そしてペプタン
から再結晶化させる。その生成する表題の化合物は７９
〜８０℃の融点をもつ。
エタノール１５０ｍ１及び水ｚＱｍｌ中の２．２−ジメ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）
ピラン−５，６−ジオン（β−ラバコン）２．４９ｇの
溶液に酢酸ナトリウム４．２２ ｇ及びメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩５．０ｇを添加する。その反応溶液を
還流下で４時間加熱し、次いで蒸発によって濃縮乾固さ
せる。その残留物を塩化メチル中に溶解させそしてその
有機相を水で２回洗う。その有機相を乾燥し、蒸発によ
って濃縮乾固させ、そしてその残留物をヘキサンから晶
出させる。その生成する表題の化合物は７２〜７３℃で
溶融する。
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）
ピラン−５，６−ジオン（β−ラバコン）２．４９ｇの
溶液に酢酸ナトリウム４．２２ ｇ及びメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩５．０ｇを添加する。その反応溶液を
還流下で４時間加熱し、次いで蒸発によって濃縮乾固さ
せる。その残留物を塩化メチル中に溶解させそしてその
有機相を水で２回洗う。その有機相を乾燥し、蒸発によ
って濃縮乾固させ、そしてその残留物をヘキサンから晶
出させる。その生成する表題の化合物は７２〜７３℃で
溶融する。
エタノール１０００ｒｎｊ！中の２，２−ジメチル−３
゜４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−
５，６−ジオン（β−ラバコン）２．０ｇの溶液に０−
力ルボキシスチルヒドロキシルアミン半塩酸塩１０ｇを
添加し、その全体を室温で２時間攪拌する。その溶液は
オレンジ色から黄色に変化する。その溶液を蒸発によっ
てＳ縮乾固させ、その残留物を塩化メチレン中に溶解さ
せそして重炭酸ナトリウム溶液で２回洗う。次いでその
有機相を稀ＨＣｌで２回そして水で１回洗い、乾燥し、
そして蒸発によって濃縮させる。表題の化合物はエーテ
ル／石油エーテルを用いてその残留物から黄色針の形態
で晶出させる。融点は９３〜９５℃である。
゜４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−
５，６−ジオン（β−ラバコン）２．０ｇの溶液に０−
力ルボキシスチルヒドロキシルアミン半塩酸塩１０ｇを
添加し、その全体を室温で２時間攪拌する。その溶液は
オレンジ色から黄色に変化する。その溶液を蒸発によっ
てＳ縮乾固させ、その残留物を塩化メチレン中に溶解さ
せそして重炭酸ナトリウム溶液で２回洗う。次いでその
有機相を稀ＨＣｌで２回そして水で１回洗い、乾燥し、
そして蒸発によって濃縮させる。表題の化合物はエーテ
ル／石油エーテルを用いてその残留物から黄色針の形態
で晶出させる。融点は９３〜９５℃である。
ＴＨＦ−ＨｚＯ（１： １）８ｍＡ！中に溶解した０−
カルボキシメチルヒドロキシルアミン半塩酸塩０．７８
ｇを、ＴＨＦ３０ｍｌ中の２．２−ジメチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ〕ビラン−５、
６−ジオン（β−ラバコン）１．５６ ｇの溶液に添加
し、その全体を室温で８時間攪拌する。その溶液を蒸発
によって濃縮乾固させ、その残留物を塩化メチレン中に
溶融させ、そして稀ＵＣＺで２回そしてＨ２Ｏで１回洗
う。その有機相を乾燥しそして蒸発によって濃縮する。
カルボキシメチルヒドロキシルアミン半塩酸塩０．７８
ｇを、ＴＨＦ３０ｍｌ中の２．２−ジメチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ〕ビラン−５、
６−ジオン（β−ラバコン）１．５６ ｇの溶液に添加
し、その全体を室温で８時間攪拌する。その溶液を蒸発
によって濃縮乾固させ、その残留物を塩化メチレン中に
溶融させ、そして稀ＵＣＺで２回そしてＨ２Ｏで１回洗
う。その有機相を乾燥しそして蒸発によって濃縮する。
その残留物を温エーテル１２０ｍｊ！中に懸濁させそし
て還流下で加熱して、融点１６５〜１６７℃の黄色結晶
の形態の表題の化合物を得る。
て還流下で加熱して、融点１６５〜１６７℃の黄色結晶
の形態の表題の化合物を得る。
以下全白
ス１」扛ＬＦ ２ 、２−ジメチル−３，４−ジヒドロ
２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（
１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン−６−（カルボキ
シメチル）オキシムＩｇをジオキサン約２０ｍｆ中に溶
融させそして等モル量のＩＮ水酸化ナトリウム溶液を添
加する。透明な溶液を凍結乾燥させて表題の化合物を黄
色粉末の形態で得る。
２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（
１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン−６−（カルボキ
シメチル）オキシムＩｇをジオキサン約２０ｍｆ中に溶
融させそして等モル量のＩＮ水酸化ナトリウム溶液を添
加する。透明な溶液を凍結乾燥させて表題の化合物を黄
色粉末の形態で得る。
エタノール１００ｎｌ及び水２Ｑｍｌ中の２．２−ジメ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）
ピラン−５，６−ジオン（β−ラバコン）２．０ｇの溶
液に酢酸ナトリウム０．７５ ｇ及びヒドラジン−カル
ボン酸エチルエステル４．８ｇを添加しそしてその全体
を還流下で５０時間加熱する。その反応混合物を濃縮し
、そしてその残留物を塩化メチレン中に溶解させ、そし
て水で２回洗う。その有機相を乾燥し、蒸発によって濃
縮し、そしてその残留物をシリカゲル１００ｇでクロマ
トグラフィーによって分離する。表題の化合物は融点９
０〜９５℃の黄色結晶の形態で得られる。
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）
ピラン−５，６−ジオン（β−ラバコン）２．０ｇの溶
液に酢酸ナトリウム０．７５ ｇ及びヒドラジン−カル
ボン酸エチルエステル４．８ｇを添加しそしてその全体
を還流下で５０時間加熱する。その反応混合物を濃縮し
、そしてその残留物を塩化メチレン中に溶解させ、そし
て水で２回洗う。その有機相を乾燥し、蒸発によって濃
縮し、そしてその残留物をシリカゲル１００ｇでクロマ
トグラフィーによって分離する。表題の化合物は融点９
０〜９５℃の黄色結晶の形態で得られる。
！血更Ｕ：
それぞれ２，２−ジメチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ナンド（１，２−ｂ）ビラン−５，６
−ジオン−６−セミカ ルバゾン５００■を含有する錠剤は次のようにして製造
することができる。： ■嵐（１０００錠のための組成）： ２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ ２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ビラン− ５，６−ジオン−６−セミカルバゾン ５０００．００
６小麦粉 ７９０．０
０ ｐステアリン酸 ３０
．００８ステアリン酸マグネシウム ３
０．００ｓタルク
４００．００ ｇ小麦澱粉５００ｇを脱鉱物水約１３０
０ｍｊ？と共に撹拌することによってペースト状にされ
ておりそして更に６００ｍｊ！の脱鉱物水で均一に加熱
されている小麦澱粉と共に活性成分をこねてわずかに可
塑性の塊を生成させ、そしてその全体をメッシュ幅約３
鶴の節を通して押し進める。その粒質物を次いで乾燥し
そして再度節に通す。均一な粒度にされている乾燥粒質
物をステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク
及び残りの小麦澱粉と混合し、その生成した混合物を錠
剤形に圧縮する。
−ジオン−６−セミカ ルバゾン５００■を含有する錠剤は次のようにして製造
することができる。： ■嵐（１０００錠のための組成）： ２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ ２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ビラン− ５，６−ジオン−６−セミカルバゾン ５０００．００
６小麦粉 ７９０．０
０ ｐステアリン酸 ３０
．００８ステアリン酸マグネシウム ３
０．００ｓタルク
４００．００ ｇ小麦澱粉５００ｇを脱鉱物水約１３０
０ｍｊ？と共に撹拌することによってペースト状にされ
ておりそして更に６００ｍｊ！の脱鉱物水で均一に加熱
されている小麦澱粉と共に活性成分をこねてわずかに可
塑性の塊を生成させ、そしてその全体をメッシュ幅約３
鶴の節を通して押し進める。その粒質物を次いで乾燥し
そして再度節に通す。均一な粒度にされている乾燥粒質
物をステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク
及び残りの小麦澱粉と混合し、その生成した混合物を錠
剤形に圧縮する。
去旌五口：
２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−２８−ナフト（１，２−ｂ）ビラン
−５，６−ジオン−６−セミカルバゾ
ンを含有する１０％濃度の懸濁液は次
のようにして調製することができる。
以下余白
’ｊｆＪｇ （５０００ｍ ｊ２のための組成）：２．
２−ジメチル−３，４−ジヒドロ ２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ビラン− ５，６−ジオン−６−セミカルバゾン ５００．００
ｇプロピレングリコール ５００．０
０ ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５．０
０ ｇクエン酸 ５．０
０ｇサッカリンナトリウム ２．５
０ ｇ４−ヒドロキシ−安息香酸 メチルエステル ６．００ ｇ
４−ヒドロキシ−安息香酸香酸 プロピルエステル １．５０ｇラ
ズベリー香味料 ５．００ ｇ７
０％ソルビトール水溶液 １２５０ ｍｌ！
脱鉱脱水物水 十分な量プロピレ
ングリコール２５０ｇ及び脱鉱物水／１２５０ｍｊ！中
の活性成分の懸濁液をコロイドミル中ですり砕く。平均
粒度１ｏλｍ未満の活性成分の微細懸濁液を、脱鉱物水
１２５０ ｍ ｌ及びソルビトール水溶液中のヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、クエン酸及びサッカリン
ナトリウムの溶液中に分散させる。この懸濁液に、攪拌
しながら、プロピレングリコール２５０ｇ中の４−ヒド
ロキシ安息香酸メチルエステル及び４−ヒドロキシ安息
香酸プロピルエステルの溶液及びラズベリー香味料を添
加する。脱鉱物水を用いて５０００ ｍ ｌの容量にし
て、５ｍｌ当り５００■の活性成分を含有する懸濁液を
得る。
２−ジメチル−３，４−ジヒドロ ２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ビラン− ５，６−ジオン−６−セミカルバゾン ５００．００
ｇプロピレングリコール ５００．０
０ ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５．０
０ ｇクエン酸 ５．０
０ｇサッカリンナトリウム ２．５
０ ｇ４−ヒドロキシ−安息香酸 メチルエステル ６．００ ｇ
４−ヒドロキシ−安息香酸香酸 プロピルエステル １．５０ｇラ
ズベリー香味料 ５．００ ｇ７
０％ソルビトール水溶液 １２５０ ｍｌ！
脱鉱脱水物水 十分な量プロピレ
ングリコール２５０ｇ及び脱鉱物水／１２５０ｍｊ！中
の活性成分の懸濁液をコロイドミル中ですり砕く。平均
粒度１ｏλｍ未満の活性成分の微細懸濁液を、脱鉱物水
１２５０ ｍ ｌ及びソルビトール水溶液中のヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、クエン酸及びサッカリン
ナトリウムの溶液中に分散させる。この懸濁液に、攪拌
しながら、プロピレングリコール２５０ｇ中の４−ヒド
ロキシ安息香酸メチルエステル及び４−ヒドロキシ安息
香酸プロピルエステルの溶液及びラズベリー香味料を添
加する。脱鉱物水を用いて５０００ ｍ ｌの容量にし
て、５ｍｌ当り５００■の活性成分を含有する懸濁液を
得る。
ス薯贋■：
２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ビラン
−それぞれ５，６−ジオン−６−セミ
カルバゾン３００■を含有するカプセルは次のようにし
て製造することができ る。
て製造することができ る。
Ｍ （１００００個のカプセルのための組成）：２．２
−ジメチル−３，４−ジヒドロ ２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン− ５，６−ジオン−６−セミカルバゾン ３０００．００
ｇステアリン酸マグネシウム １００．０
０ ｇ活性成分をステアリン酸マグネシウムと混合しそ
してそれぞれの場合にその混合物０．３１ ｇを、カプ
セル充填機を用いて硬いゼラチンカプセル中に入れる。
−ジメチル−３，４−ジヒドロ ２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン− ５，６−ジオン−６−セミカルバゾン ３０００．００
ｇステアリン酸マグネシウム １００．０
０ ｇ活性成分をステアリン酸マグネシウムと混合しそ
してそれぞれの場合にその混合物０．３１ ｇを、カプ
セル充填機を用いて硬いゼラチンカプセル中に入れる。
ス１１殊胆：
５ｍ４２当り１．０ｇの２，２−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ナフト （１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオ ン−６−セミカルバゾンを含有する （筋肉内投与用の）注射用水性懸濁液 は次のようにして製造することができ る： 懸濁液媒質： カルボキシメチルセルロースの ナトリウム塩 ０．１０％リン
酸二水素ナトリウムとリン 酸水素二ナトリウムの混合物 ０．１５％塩化
ナトリウム ０．７５％Ｓ−エチ
ルマーキュリチオサリチル 酸のナトリウム塩（チオマーサル） ０．０２％１
．２−プロピレングリコール ２０．００％蒸留水
合計で１００％になる量滅菌の２，２−
ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−
ｂ）ピラン−５，６−ジオン−６−セミカルバゾン活性
成分を殺菌条件下で上記の懸濁液媒質で処理して、５ｍ
ｌ当り１．０ｇの活性成分を含有する滅菌懸濁液を作る
。
ヒドロ−２Ｈ−ナフト （１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオ ン−６−セミカルバゾンを含有する （筋肉内投与用の）注射用水性懸濁液 は次のようにして製造することができ る： 懸濁液媒質： カルボキシメチルセルロースの ナトリウム塩 ０．１０％リン
酸二水素ナトリウムとリン 酸水素二ナトリウムの混合物 ０．１５％塩化
ナトリウム ０．７５％Ｓ−エチ
ルマーキュリチオサリチル 酸のナトリウム塩（チオマーサル） ０．０２％１
．２−プロピレングリコール ２０．００％蒸留水
合計で１００％になる量滅菌の２，２−
ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−
ｂ）ピラン−５，６−ジオン−６−セミカルバゾン活性
成分を殺菌条件下で上記の懸濁液媒質で処理して、５ｍ
ｌ当り１．０ｇの活性成分を含有する滅菌懸濁液を作る
。
大施廻且：
５ｍｌ当り０．７５ｇの２．２−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ナフト （１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオ ン−６−セミカルバゾンを含有する （筋肉内投与用の）注射用水性懸濁液 は次のようにして製造することができ る： 以下余白 巴」■ｕ紀」上 塩化ナトリウム ０．９０％Ｓ−
エチルマーキュリチオサリチル 酸のナトリウム塩（チオマーサル） ０．０２％ポ
リオキシエチレン（２０）ソリビタンステアレート （分子量 ： １３１１．７ｇ 、ライ−：ｚ（Ｔｗ
ｅｅｎ）６０） ０．７５％カルボキシメチル
セルロースの ナトリウム塩 ０．５０％滅
菌活性成分を殺菌条件下で上記の懸濁液媒質で処理して
、５ｍＩ！当り０．７５ｇ活性成分を含有する滅菌懸濁
液を作る。
ヒドロ−２Ｈ−ナフト （１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオ ン−６−セミカルバゾンを含有する （筋肉内投与用の）注射用水性懸濁液 は次のようにして製造することができ る： 以下余白 巴」■ｕ紀」上 塩化ナトリウム ０．９０％Ｓ−
エチルマーキュリチオサリチル 酸のナトリウム塩（チオマーサル） ０．０２％ポ
リオキシエチレン（２０）ソリビタンステアレート （分子量 ： １３１１．７ｇ 、ライ−：ｚ（Ｔｗ
ｅｅｎ）６０） ０．７５％カルボキシメチル
セルロースの ナトリウム塩 ０．５０％滅
菌活性成分を殺菌条件下で上記の懸濁液媒質で処理して
、５ｍＩ！当り０．７５ｇ活性成分を含有する滅菌懸濁
液を作る。
以下余白
＠発明者 パルター ベルリ スイス国、 ４０５Ｉ
Ｏ発 明 者 カール ハイフン シ スイス国、
４１４Ａユミトルピン ５ １ バーゼル、アエシエルシュトシーセ ２３１ アル
レシャイム、イム バウムガルテン手続補正書（方式Ｊ 昭和６１年３月に日
Ｏ発 明 者 カール ハイフン シ スイス国、
４１４Ａユミトルピン ５ １ バーゼル、アエシエルシュトシーセ ２３１ アル
レシャイム、イム バウムガルテン手続補正書（方式Ｊ 昭和６１年３月に日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は相互に無関係にそれぞれ水
素原子、低級アルキル基又はアリール基であるか、又は
一緒になって低級アルキレン基であり、基Ｒ＿３及びＲ
＿４の１方は基＝Ｎ−Ｒ（ I ａ）（この場合に、Ｒは
基−Ｏ−Ｒａ（ I ｂ）であり、そしてＲａは水素原子
、低級アルキル基、カルボキシ−低級アルキル基又は低
級アルコキシカルボニル−低級アルキル基であるか、又
はＲは基−Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｃ（ I ｃ）であり、そして
Ｒｂ及びＲｃは相互に無関係にそれぞれ水素原子又は低
級アルキル基であるか、又は基Ｒｂ及びＲｃの１つは水
素原子でありそして他の基は基−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒｄであ
り、この場合にＸはオキソ基でありそしてＲｄは低級ア
ルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル基、
トリ低級アルキルアンモニオ−低級アルキル基、低級ア
ルキレンアミノ−低級アルキル基、オキサ−低級アルキ
レンアミノ−低級アルキル基、チア−低級アルキレンア
ミノ−低級アルキル基、場合によってはアザ基上におい
て低級アルキル基によって置換されていてもよいアザ−
低級アルキレンアミノ−低級アルキル基、又はピリジニ
オ−低級アルキル基であるか、又はＸはオキソ基又はチ
オキソ基でありそしてＲｄはアミノ基であるか、又は２
つの基Ｒｂ及びＲｃは一緒になって低級アルキレン基、
オキサ−低級アルキレン基、チア−低級アルキレン基、
又は場合によってはアザ基上で低級アルキル基によって
置換されていてもよいアザ−低級アルキレン基である）
であり、そして２つの基Ｒ＿３及びＲ＿４の他方は前記
と同じ意味をもつか又はオキソ基であり、そして環Ａは
それ以上には置換されていないか又はその上に低級アル
キル基、低級アルコキシ基及び／又はハロゲン原子によ
って置換されているものとする〕 で表わされる化合物、及び塩形成特性をもつ上記化合物
の塩。 ２、Ｒ＿１は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ＿
２は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基であり、
基Ｒ＿３及びＲ＿４の１つは基＝Ｎ−Ｒ（ I ａ）〔式
中、Ｒは基−Ｏ−Ｒａ（ I ｂ）であり、そしてＲａは
水素原子、低級アルキル基、カルボキシ−低級アルキル
基又は低級アルコキシカルボニル−低級アルキル基であ
るか、又はＲは基−Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｃ（ I ｃ）であり
そしてＲｂ及びＲｃは相互に無関係にそれぞれ水素原子
又は低級アルキル基であるか、又は基Ｒｂ及びＲｃの１
つは水素原子でありそして他の基は基−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ
ｄ（式中Ｘはオキソ基でありそしてＲｄは低級アルコキ
シ基、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル基、トリ低
級アルキルアンモニオ−低級アルキル基、低級アルキレ
ンアミノ−低級アルキル基、４−モルホリノ−低級アル
キル基、４−低級アルキル−１−ピペラジノ−低級アル
キル基又はピリジニオ−低級アルキル基であるか、又は
Ｘはオキソ基又はチオキソ基でありそしてＲｄはアミノ
基である）であるか、又は２つの基Ｒｂ及びＲｃが一緒
になって低級アルキレン基、３−オキサ−１，５−ペン
チレン基又は３−低級アルキル−３−アザ−１，５−ペ
ンチレン基である〕であり、そして２つの基Ｒ＿３及び
Ｒ＿４の他方はオキソ基であり、そして環Ａはそれ以上
には置換されていないか又はその上に低級アルキル基、
低級アルコキシ基又はハロゲン原子によって置換されて
おり、“低級”と言及している基は１又は２個の炭素原
子を含有し、低級アルキレン基は４又は５個の炭素原子
を含有しており、そしてハロゲン原子は多くて３５の原
子番号をもっている、特許請求の範囲第１項記載の式（
I ）で表わされる化合物、及び塩形成特性をもつ上記
化合物の薬学的に許容される塩。 ３、Ｒ＿１は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ＿
２は低級アルキル基又はフェニル基であり、Ｒ＿３は式
＝Ｎ−Ｒ（ I ａ）〔式中Ｒは基−Ｏ−Ｒａ（ I ｂ）で
ありそしてＲａは低級アルキル基、カルボキシ−低級ア
ルキル基又は低級アルコキシカルボニル−低級アルキル
基であるか、又はＲは基−Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｃ（ I ｃ）
であり、基Ｒを及びＲｃの１つは水素原子でありそして
他の基は基−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒｄ（式中Ｘはオキソ基又は
チオキソ基でありそしてＲｄはアミノである）であるか
、又は２つの基Ｒｂ及びＲｃは一緒になって低級アルキ
レン基、３−オキサ−１，５−ペンチレン基又は３−低
級アルキル−３−アザ−１，５−ペンチレンである〕で
表わされる基であり、そしてＲ＿４はオキソ基であり、
“低級”と言及した基は１又は２個の炭素原子を含有し
そして低級アルキレン基は４又は５個の炭素原子を含有
する、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で表わさ
れる化合物、及び塩形成特性をもつ上記化合物の薬学的
に許容される塩。 ４、Ｒ＿１は水素原子又はメチル基であり、Ｒ＿２はメ
チル基又はフェニル基であり、Ｒ＿３は基＝Ｎ−Ｒ（
I ａ）あり、そしてＲは基−Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｃ（ I ｃ
）〔式中、基Ｒｂ及びＲｃの１つは水素原子でありそし
て他の基は基−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒｄ（ I ｄ）（式中、Ｘ
はオキソ基でありそしてＲｄはアミノ基である）である
〕であり、“低級”と言及した基は特に１個、あるいは
又２個の炭素原子を含有する、特許請求の範囲第１項記
載の式（ I ）で表わされる化合物。 ５、特許請求の範囲第１項記載の２，２−ジメチル−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−
５，６−ジオン−６−セミカルバゾン。 ６、特許請求の範囲第１項記載の２，２−ジメチル−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−
５，６−ジオン−６−セミカルバゾン。 ７、特許請求の範囲第１項記載の２，２−ジメチル−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−
５，６−ジオン−６−（２−ジメチルアミノアセチルヒ
ドラゾン）及びその塩。 ８、特許請求の範囲第１項記載の２，２−ジメチル−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−
５，６−ジオン−６−（２−トリメチルアンモニオアセ
チルヒドラゾン）。 ９、特許請求の範囲第１項記載の２，２−ジメチル−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−
５，６−ジオン−６−（２−ピリジニオアセチルヒドラ
ゾン）。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は相互に無関係にそれぞれ水
素原子、低級アルキル基又はアリール基であるか、又は
一緒になって低級アルキレン基であり、基Ｒ＿３及びＲ
＿４の１方は基＝Ｎ−Ｒ（ I ａ）（この場合にＲは基
−Ｏ−Ｒａ（ I ｂ）であり、そしてＲａは水素原子、
低級アルキル基、カルボキシ−低級アルキル基又は低級
アルコキシカルボニル−低級アルキル基であるか、又は
Ｒは基−Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｃ（ I ｃ）でありそしてＲｂ
及びＲｃは相互に無関係にそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基であるか、又は基Ｒｂ及びＲｃの１つは水素原
子でありそして他の基は基−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒｄであり、
この場合にＸはオキソ基でありそしてＲｄは低級アルコ
キシ基、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル基、トリ
低級アルキルアンモニオ−低級アルキル基、低級アルキ
レンアミノ−低級アルキル基、オキサ−低級アルキレン
アミノ−低級アルキル基、チア−低級アルキレンアミノ
−低級アルキル基、場合によってはアザ基上において低
級アルキル基によって置換されていてもよいアザ−低級
アルキレンアミノ−低級アルキル基、又はピリジニオ−
低級アルキル基であるか、又はＸはオキソ基又はチオキ
ソ基でありそしてＲｄはアミノ基であるか、又は２つの
基Ｒｂ及びＲｃは一緒になって低級アルキレン基、オキ
サ−低級アルキレン基、チア−低級アルキレン基、又は
場合によってはアザ基上で低級アルキル基によって置換
されていてもよいアザ−低級アルキレン基である）であ
り、そして２つの基Ｒ＿３及びＲ＿４の他方は前記と同
じ意味をもつか又はオキソ基であり、そして環Ａはそれ
以上には置換されていないか又はその上に低級アルキル
基、低級アルコキシ基及び／又はハロゲン原子によって
置換されているものとする〕で表わされる化合物又は塩
形成性基をもつ式（ I ）で表わされる化合物の薬学的
に許容される塩を含有する医薬製剤。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は相互に無関係にそれぞれ水
素原子、低級アルキル基又はアリール基であるか、又は
一緒になって低級アルキレン基であり、基Ｒ＿３及びＲ
＿４の１方は基＝Ｎ−Ｒ（ I ａ）（この場合に、Ｒは
基−Ｏ−Ｒａ（ I ｂ）であり、そしてＲａは水素原子
、低級アルキル基、カルボキシ−低級アルキル基又は低
級アルコキシカルボニル−低級アルキル基であるか、又
はＲは基−Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｃ（ I ｃ）であり、そして
Ｒｂ及びＲｃは相互に無関係にそれぞれ水素原子又は低
級アルキル基であるか、又は基Ｒｂ及びＲｃの１つは水
素原子でありそして他の基は基−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒｄであ
り、この場合にＸはオキソ基でありそしてＲｄは低級ア
ルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル基、
トリ低級アルキルアンモニオ−低級アルキル基、低級ア
ルキレンアミノ−低級アルキル基、オキサ−低級アルキ
レンアミノ−低級アルキル基、チア−低級アルキレンア
ミノ−低級アルキル基、場合によってはアザ基上におい
て低級アルキル基によって置換されていてもよいアザ−
低級アルキレンアミノ−低級アルキル基、又はピリジニ
オ−低級アルキル基であるか、又はＸはオキソ基又はチ
オキソ基でありそしてＲｄはアミノ基であるか、又は２
つの基Ｒｂ及びＲｃは一緒になって低級アルキレン基、
オキサ−低級アルキレン基、チア−低級アルキレン基、
又は場合によってはアザ基上で低級アルキル基によって
置換されていてもよいアザ−低級アルキレン基である）
であり、そして２つの基Ｒ＿３及びＲ＿４の他方は前記
と同じ意味をもつか又はオキソ基であり、そして環Ａは
それ以上には置換されていないか又はその上に低級アル
キル基、低級アルコキシ基及び／又はハロゲン原子によ
って置換されているものとする〕で表わされる化合物、
及び塩形成特性をもつ上記化合物の塩の製法であって、
式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、基Ｒｘ及びＲｙの１方はオキソ基でありそして
他方はオキソ基又は基＝Ｎ−Ｒ（ I ａ）であり、そし
てＲ＿１及びＲ＿２そしてまた式（II）中の環Ａ、及び
基（ I ａ）中のＲは上記した意味をもつ）で表わされ
る化合物と式Ｈ＿２Ｎ−Ｒ（III）（式中、Ｒは上記の
意味をもつ）で表わされる化合物とを反応させ、そして
、所望の場合には生成化合物を本発明による別の化合物
に変換させ、そして／又は、所望の場合には生成塩を遊
離化合物に又は別の塩に変換させ、又は塩形成性基をも
つ生成遊離化合物を塩に変換させることを特徴とする、
前記の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH5629/84-7 | 1984-11-26 | ||
| CH562984 | 1984-11-26 |
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Family Applications (1)
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