JPS61152624A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗腫瘍剤に関する。

従来の技術 これまで、抗腫瘍作用を有する脂質誘導体は種々知られ
ている。特にリン脂質誘導体について抗腫瘍作用を報告
した文献、特許は多数ある。

しかし、ｌ、２−ジ置換グリセロール誘導体について抗
腫瘍作用を報告した例は、非常に少なく、わずかに、ｌ
−ヘキサデシル−２−アセチル−５ｎ−グリセロールの
癌細胞ＨＬ−６０の増殖抑制の報告があるにすぎない［
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ
ｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ
。

１２２巻、８２４頁（１９８４）］。しかしこの化合物
は不安定である欠点を有し、例えば酸性側では１−ヘキ
サデシル−３−アセチル−５ｎ−グリセロールＫ、塩基
性側では加水分解による脱アシル化を起す。またｌ−ヘ
キサデシル−２−アセチル−５ｎ−グリセロールは、強
い血圧降下を有することが知られている［　Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ。

１１８巻、Ｐ８４４〜ａ　５０　（１９８４））。従っ
てこの化合物は副作用が強く、抗腫瘍剤として用いるに
は難しい。

ｌ−へキサデシル−２−アセチルーｂ セロールの不安定性や、血圧降下などの副作用を有せず
、かつ優れた抗腫瘍作用を示すグリセロール誘導体が求
められていた。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、新規化学構造を有する抗腫瘍化合物の探
索研究の過程で、下記に示す１．２−ジ置換グリセロー
ルが優れた抗腫瘍作用を有し、かつ理化学的に安定で血
圧降下などの副作用を有しないことを見出し、本発明を
完成した。

すなわち、本発明は式 〔式中　Ｒ１はアルキル基またはアルキルカルバモイル
基を　Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素または低級アルキ
ル基を示すか、または両者が隣接する窒素原子とともに
環を形成する〕で表わされる化合物を含有してなる抗腫
瘍剤に関する。

上記式（Ｉ）に関し　Ｒ１で示されるアルキル基として
は、直鎖状もしくは、分枝状のものが含まれ、たとえば
デシル、クンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペン
タデシル、ヘキサデシル、ヘプクデシル、オクタデシル
、ノナデシル。

エイコサニル、ファルネシル、ジヒドロフィチルなどの
炭素＆ｌＯ〜２０程度のアルキル基があげられ、なかで
も炭素１１（１４〜１８のアルキル基が好ましい。また
Ｒ１がアルキル部分ノくモイル基を示す場合のアルキル
部分としては、上記に例示したＲ１としてのアルキル基
と同様な基があげられる。

Ｒ２またはＲ３として示される低級アルキル基としては
、たとえば炭素数１〜６程度のアルキル基（例、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、グチル、イソブチ
ル、　　ｓｅｃ−ブチル。

ｔｅｒｔ　−　’；ｆ　ｆ　ル，ペンチル、ヘキシル）
があケラれる。

Ｒ２およびＲ３が隣接する窒素原子とともに形成する環
としてはピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１
−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−アセ°チジニ
ル，１ーアジリジニルなどかあげられる。

化合物（Ｉ）には少なくともひとつの不斉炭素（グリセ
リンの２位）が存在し、Ｒ−配位，Ｓ−配位の２種の立
体異性体が存在するが、その各々あるいはその混合体の
いずれも本発明に包合されるものである。

上記化合物（Ｉ）は、たとえば次の方法により製造しう
る。

Ａ法 式 ％式％ １式中、Ｒ１は前記と同意義、ｔけ保護基を示す〕の化
合物に式 １式中、Ｒ２．　Ｒ３は前記と同意義、Ｘはクロルまた
はブロムを示す〕の化合物を反応させた後、保護基Ｒ４
を除去し、化合物（Ｉ）を得る。

Ｂ法 式（■）で示される化合物にチオフォスゲンを反応させ
て式 ％式％ で示される化合物とした後、式 １式中、Ｒ２．　Ｒ３は前記と同意義〕で示されるアミ
ンを反応させ、保護基Ｒ４を除去し、化合物（Ｉ）を得
る。

Ｃ法 式（ＩＩ）で示される化合物に二硫化炭素を反応させた
後、低級アルキルノ・ライドを反応させて、式 Ｃ）ｆ２０Ｒ’ ｌ Ｈ２０Ｒ４ ｃ式中、Ｒ１，Ｒ４は前記と同意義、Ｒ５け低級（ＣＩ
−４）アルキル基を示す］で示される化合物とした後、
式（マ）で示されるアミンを反応させ、次いで保護基Ｒ
４を除去して、化合物（Ｉ）を得る。

Ｄ法 式（■）で示される化合物に式 Ｒ２ＮＣ５（■） を反応させ、次いで保護基Ｒ４を除去し、式（Ｉ）で示
される化合物の中でＲ３が水素の化合物を得る。

Ｅ法 式 〔式中、Ｒ２，Ｒ３は前記と同意義〕 で示される化合物にアルキルハライドまたはアルキルイ
ソシアネートを反応させ、化合物（Ｉ）を得る。なお、
本反応に用いられる化合物（■）はたとえば次の方法で
製造できる。

以上、本発明化合物（Ｉ）の代表的な製造法を示したが
、化合物（Ｉ）の製造法はこれらの製造法のみに限定さ
れるものではない。

なお、上記の製造法においてＲ４で示される保護基とし
ては、たとえばトリチル基、テトラヒドロピラニル基な
どの水酸基の保護基として公知のものがあげられる。ま
た、化合物（ｎ）は、たとえば次の方法で製造できる。

作用 化合物（Ｉ）は、腫瘍細胞の増殖抑制作用を有し、たと
えば白血病、固型がん（例、消化器がん、肺がん）など
の悪性腫瘍に罹病している温血動物１１、マクス、ラッ
ト、モルモット、ヒト）に抗腫瘍剤として投与すること
により着用な延命効果を奏しうる。

化合物（Ｉ）は低毒性であり、抗腫瘍剤として用いる場
合、通常全身あるいは局所的に、経口または非経口に投
与される。投与量は対象疾患の状態、腫瘍臓器、原発腫
瘍の大きさ、転位のひろがりのほか、腫瘍細胞の組織型
、分化度の相瀘によって異なり、また投与ルート、投与
間隔、投与期間によっても異なるが、通常成人患者に投
与する場合、１日量５０〜〜２ｙ程度が好ましく、これ
を１日１回から数回分割投与、または点滴静注される。

抗腫瘍剤として用かられる医薬組成物は、活性成分であ
る有効量の化合物（１）と薬理学的に許容され得る担体
もしくは賦形剤とを含むものである。かかる組成物は経
口または非経口投与に適する剤形として提供される。

すなわち、たとえば経口投与のための組成物としては、
固体また鉱液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィ
ルムコーティング錠を含む）。

丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ン７トカプセル剤を
含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などがあげられる。

かかる組成物は自体公知の方法によって製造され、製剤
分野において通常用いられる担体もしくは賦形剤を含有
するものである。たとえば、錠剤用の担体、賦形剤とじ
ては乳糖、でんぷん、庶糖、ステアリン酸マグネシクム
などがあげられる。

非経口投与のための組成物としては、たとえば注射剤、
半割などがあげられ、注射剤は静脈注射剤、筋肉注射剤
などの剤形を包含する。かかる注射剤は自体公知の方法
、すなわち化合物（Ｉ）を通常注射剤に用いられる無菌
の水性もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化すること
によって調製される。注射用の水性液としては生理食塩
水９等張液などがあげられ、必要により適当な溶解補助
剤、たとえばアルコール（例、エタノール）、ポリアル
コール（例、フロピレンゲリコール、ポリ二チレンクリ
コール）、非イオン性界面活性剤［例、ポリソルベート
８０゜ＨＣＯ−５０（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ
　（５０ｍｏｌ）ａｄｄｕｃｔ　ｏｆ　ｈｙｄｒｏｇｅ
ｎａｔｅｄｃａｓｔｏｒ　ｏｉ１月などと併用してもよ
い。油性液としてはゴマ油、大豆油などがあげられ、溶
解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール
などを併用してもよい。調製された注射液は通常適当な
アンプルに充填される。直腸投与に用いられる半割は、
化合物（Ｉ）を通常の生薬用基剤に混合することによっ
て調製される。

上記の経口用または非経口用医薬組成物は、活性成分の
投与量に適合するような投薬単位の剤形に調製されるこ
とが好都合である。かかる投薬単位の剤形としては、錠
剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、半割など
が例示され、それぞれの投薬単位剤形当り通常１００〜
１０００■、とりわけ注射剤では５０〜５００〜、その
他の剤形では１〜２５〜の化合物（Ｉ）が含有されてい
ることが好ましい。

なお前記した各組成物は、化合物（Ｉ）との配合により
好ましくない相互作用を生じない限り他の活性成分を含
有していてもよい。

実施例 以下に本発明を製造例および製剤例によりさらに具体的
に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるもの
ではない。

なお、製造例３，７，８．９および１０の化金物は新規
化合物である。

製造例１゜ １．３−ベンジリデングリセリン１８．０ｙ（０１モル
）を乾燥ＤＭＦ　２００ｄにとかし、水冷下かきまぜな
がら６０９６水素化ナトリクム４．０２（０，１モル）
を２０分要して加えた。室温で１時間、５０℃で３０分
間かきまぜたのち水冷し、かきまぜながらジメチルチオ
カルバモイルクロリド１２．＋ｙ（０，１モル）を２０
分分間上て加え、ついで５０℃で１時間かきまぜた。反
応終了後反応液を濃縮乾固し、残渣に酢酸エチル７〇−
を加え、析出した結晶をｒ取。酢酸エチルで洗滌後乾燥
し無色結晶１６．７ｙを得た。（収率６２％）融点１５
０−１５１℃。

ＩＲ（Ｎｕｊ、ｏｌ）♂”：１５４０．１８９５，１２
８０゜１１４５、　１０８５．　１０１５．　７５０．
　６９５゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　　δ：
３．２３（３Ｈ）。

３．３７（１３Ｈ）、４．２８（４Ｈ）、５．３７（Ｉ
Ｈ）、５．５４（１Ｈ）、７．８０〜７．５５（５Ｈ）
。

製造例２゜ ２−Ｎ、Ｎ−ジメチルチオカルバモイルグリセリン ２−Ｎ、Ｎ−ジメチルチオカルバモイル−１゜８−ベン
ジリデングリセリンｌ０ｙ（ａ７．５ミリモル）をメタ
ノール１００−にとかし、濃塩酸１７を加え１時間加熱
還流した。冷却後反応液に水５〇−に加え、減圧濃縮乾
固。この操作を再度行い、残留物をシリカゲル２００ノ
のカラムを用いてクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（１０：１）で溶出させ、目的物を無
色油状物として得た。

収量＋、ＳＳ＋（収率７２％）。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｍ−’：３４００．２９４０．１５４
０゜１４００．１２８５．１１９５．１１５５，１０４
０゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ／３）　　δ：２．８
５（ＩＨ）。

ａ、１６（ａＨ）、ａ、ａｏ（ａＨ）、８．８６（４Ｈ
）、５．５７（ＩＨ）。

製造例８゜ ２−Ｎ、Ｎ−ジメチルチオカルバモイル−１２−Ｎ、Ｎ
−ジメチルチオカルバモイルクリセリン＋、５Ｐ（２６
，８ミリモル）を無水ピリジン５０ｍにとかし、オクク
デシルイソシアナート７．９Ｆ（２６，８ミリモル）ｔ
−加え、室温で一夜かきまぜた。反応終了後反応液を濃
縮乾固し、残留物にクロロホルム１００／を加え不溶物
をＦ去。Ｐ液にシリカゲル２０ｙを加え、濃縮乾固し、
このものをシリカゲル２００ｆのカラムに層積し、ヘキ
サン−酢酸エチル（２：１）で溶出させ目的物を無色結
晶として得た。収量７゜５ｙ（収率５９％）。融点６４
〜６７℃。

薄層クロマト〔シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（１
：　ｌ））　Ｒｆ＝ｏ、ｓｏ　単一スポット。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ａＩｒ”：８８７０．１６９０．１
５）３５゜１２８０．１１５０，１０９０．１０＋５゜
ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）　　δ：０．８
６（３Ｈ）。

１．２５（３０Ｈ）、１．４７（２Ｈ）、２．８８（Ｉ
Ｈ）、３．１２（３Ｈ）、３．１３（２Ｈ）、ａ、ａ５
（ａｎ）、３．７７（２Ｈ）。

４．３５（２Ｈ）、４．７７（ＩＨ）、５．６７（ＬＨ
）。

製造例４゜ １−オクタデシル−３−トリチルグリセロ−Ａ二 ｌ−オクタデシルグリセロール１ｏｙ（２９ミリモル）
を塩化メチレン１１６−に懸濁し、ピリジンｚ、＋ｚｙ
（ａｌ、９ミリモル）およびトリチルクロリド８．９　
ｙ　（３１，９ミリモル）を加えて、室温で２４時間か
きまぜた。減圧下に濃縮乾固し、残渣にｎ−ヘキサンを
加えて不溶物をろ去、母液を減圧下に濃縮乾固した。残
渣をシリカゲル２００　ｆ、溶出液ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル（８：１）を用いてカラムクロマトで精製し、目
的物を無色粉末として得た。

収量１６ｙ（収率９４％） 薄層クロマト〔シリカゲル、ｎ−ヘキプンー酢酸エチル
（４：　ｌ　”）　］　Ｒｆ＝０．７５　　単一スポッ
ト ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ！３）　　δ：　１−７
〜０．８　（８６Ｈ）。

３．６８〜３．１７　（７Ｈ）、　３．９７　（ＩＨ）
、　７．４（１５Ｈ）製造例５゜ 炭酸 ｌ−オクタデシル−３−トリチルグリセロール５．８７
ｐ（１０ミリモル）をテトラヒドロ７ラン８０ｄに溶か
し、水冷下にｎ−プチルリチクムのｎ−ヘキサン溶液１
６１ＩＩｌ（１，５５規定、１５．５ミリモル）を滴々
に加え、１時間かきまぜた後、二硫化炭素１．１８Ｆ（
１５，５ミリモル）を加え、５５℃で２時間加温した。

今後、反応液にヨク化メチル２．２Ｆ（１５，ｓミリモ
ル）を加え、５５℃で１２時間加温した。反応液を減圧
下に濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水洗後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣
をシリカゲル１２０　ｊＦ、溶出ｉｎ−ヘキサンー酢酸
エチル（６０：１）を用いてカラムクロマトで精製し、
目的物を無色結晶として得た。収量４．　ｆｌ　ｆ　（
収率６４％）薄層クロマト〔シリカゲル、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（１６：　１　）　］Ｒｆ＝０．５４単一
スポット ＩＲ（ＫＢｒ）ｉ’：２９２０，２８５０，１４７０゜
１２２１．１０４７，７０２゜ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　　δ：０．８７（
ｉｌｌＨ）。

１．２５（８２Ｈ）、２．５ｆＪ（３Ｈ）、８゜３６（
２Ｈ）、３．８９（２Ｈ）、８．７４（２Ｈ）、５．９
７（ＩＨ）、７．２〜７．５（１５Ｈ）。

製造例６゜ ｌ−オクタデシル−２−ピロリジノチオカルボニル−１
−トリチルグリセロール 製造例５で得たキプントゲン酸エステル体６７７ＷＩＩ
Ｉ（１ミリモル）、ピロリジン１４２〜（２ミリモル）
およびエタノール７ＴＩｔｌの混合物を８０℃で１時間
加温した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカ
ゲルａ　ｏ　ｙ、溶出液ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（８
０：ｌ）を用いてカラムクロマトで精製し、目的物を無
色結晶として得た。収量ｏ５ｓｑ（収率９４％）薄層ク
ロマト［シリカゲル、ｎ−へキプンー酢酸エチル（１６
：　ｌ　）　］Ｒｒ＝ｏ、ａｏ　単一スポット ｒＲ（ＫＢｒ）ｃｉｌ：２９２５．２８５０，１４９４
゜１４７５、　１＋５８．１２２７．１１１５，１０９
７，１０８５゜ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　　
δ：　０．＋３７　（３Ｈ）。

１．２３（３２Ｈ）、１．８３〜２．００（４Ｈ）、３
．２２〜３．７（４Ｈ）、３．３４（２Ｈ）、３．３８
（２Ｈ）、３．７３（２Ｈ）、５．７７（ＩＨ）、７．
２〜７．５（１５Ｈ）。

製造例７ １−才クタデシル−２−ピロリジノチオカルボニルグリ
セロール 製造例６で得たチオカルバミド酸エステル体６５５〜（
０，９８ミリモル）および８０％酢酸水溶液６．５　ｄ
の混合物を１１０℃で１時間加熱した。反応液を減圧下
に濃縮乾固し、残渣をシリカゲル２０２、溶出液ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（４：ｌ）を用いてカラムクロマト
で精製し、目的物を無色結晶として得た。収量４２０ｍ
ｇ（収率９８％） 薄層クロマト〔シリカゲル、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：　１　）］　Ｒｆ＝０．６７単一スポット ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−’：３４４５，２９２５，２８５０
゜１４９５．１４８０．１＋５５．１２３２．１１０２
゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ！３）　　δ：　ｏ、
ｓ　７　（ａＨ）。

１．２４（１３２Ｈ）、１．８８〜２．０２（４Ｈ）、
２．５８（ＩＨ）。

３．８８〜８．９５（ＩＯＨ）、５．６３（ＩＨ）製造
例８６ ２−（Ｎ−メチルチオカルバモイル）−１−オクタデシ
ルグリセリン 製造例５で得たキプントゲン酸エステル体６７７■（１
ミリモル）、４０％メチルアミン水溶液（ｏ、ａｌｄ）
およびエタノール（７１ｎりの混合物を８０℃で２時間
加温した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物に８０
％酢酸水溶液（１０＋／）を加え１１０℃で２時間加熱
した。

反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカゲルｚｏ
ｙ、溶出液にｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）を用
いてカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物全無色
固型物として得た。

２１０ｒｎｇ（５０％） 薄層クロマト〔シリカゲル、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
、（２：　１　）］Ｒｆ＝ｏ、２５単一スポット ＩＲ（Ｆｉｌｒｎ）ｔｉｌ：２９２０，２８５０，１５
４５゜１４６７．１３６８，１２１ｆ３，１１５０，１
１４５゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　　δ：　
０．８７　（３Ｈ）。

１．２４（８２Ｈ）、２．５８（ＩＨ，ＯＨ）、２．８
９　　ａｎｄ　８．７０（３Ｈ，各ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ、　ＮＨＭｅ）８．４３　ａｎｄ　３．４４（２Ｈ，
各ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２）、
　３．７０ａｎｄ　３．７３　（２Ｈ，各ｄ、　Ｊ＝４
．５Ｈｚ、　ＣＨＣＨ２０ＣＨ２）。

ａ、９０（２Ｈ，ＣＨ２０Ｈ）、　５．６１（ＬＨ，ｑ
ｕｉｎｔｅｔ。

Ｊ＝＝４ｓＨｚ、　ＣＨ）、　ａ５　ｓ　（ｌＨ，ＮＨ
）製造例９ ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）−１−オク
タデシルグリセリンル 製造例５で得たキプントゲン酸エステル体１゜３５　ｙ
　（’２ミリモル）、２０％ジメチルアミン−トルエン
溶Ｍ（１ｍ）おヨヒトルエン（１４ｄ）の混合物を封管
中８０℃で１．５時間加温した。反応液を減圧下に濃縮
乾固し、残留物に８０％酢酸水溶液（ｚｏ＃ｔｔ′）を
加え１１０℃で１゜７５時間加熱した。反応液を減圧下
に濃縮乾固し、残留物をシリカゲル４０２、溶出液にｎ
　−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）を用いてカラムク
ロマトグラフィーで精製し、目的物を無色結晶として得
た。７７０ｆｎｇ（８９％）薄層クロマト［シリカゲル
、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：　ｌ　））　Ｒｆ＝
ｏ、ｓａ単一スポット ＩＲ（ＫＢｒ）Ｉｉ’：３３００，２９１５，２８４０
゜１５２０、　１４６０．　１２８ｇ、　　１１８０．
　１ｌｌｆ３．　１０４９゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃ１３）　　δ：　０．８７　（［（）。

１．２５（３２Ｈ）、２．５７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．０
Ｈｚ、ＯＨ）。

３．１３（３Ｈ，９，ＮＭｅ）、８．８５（８Ｈ，Ｓ、
ＮＭｅ）。

８．４５　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　ＣＨ２０
ＣＨ２ＣＨ２）、’　８．’Ｉ　０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝
５．０Ｈｚ、ＣＨＣＨ２０ＣＨ２）、１３．８９（２Ｈ
。

ｄｄ、Ｊ−５，０Ｈｚ、６．０Ｈｚ、ＣＨ２０Ｈ）、５
．６８（ＩＨ。

ｑｕｉｎｔｅｔ、　Ｊ＝＝５．０Ｈｚ、　ＣＨ）。

製造例１０゜ ２−Ｎ、　Ｎ−シｌチルチオカルバモイルー１−ヘキサ
デシルカルバモイルクリセリン２−Ｎ、Ｎ−ジメチルチ
オカルバモイルグリセリン１．７９　？　（ｌ　Ｏｍｍ
ｏ＋）　　をピリジン２゜−に溶解し、ヘキサデシルイ
ソシアネート２．６７２を加えて室温で一晩かきまぜた
。反応液を濃縮乾固し、残渣にクロロホルム４ｏ−を加
え、不溶物をＦ去した。ｒ液を濃縮乾固し、生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル８ｏｙ、溶出
液、ヘキサン−酢ｅエチル（２：１））にて精製し、目
的物２．４　ｙｆ：得た。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｉｌ：　３３７０．１６９２．１
５８７゜１２８０、　１１５２，１０９０．　１０４５
゜ＮＭＲ（９０ＭＨ！、ＣＤＣ１３）　　δ：０．８６
（８Ｈ）。

１．２６（２６Ｈ）、１．４７（２Ｈ）、　２．８２（
ＩＨ）、　ａ、ｔａ（ＯＨ）、３．１５（２Ｈ）、３．
８７（８Ｈ）、３．８０（２Ｈ）。

＋、ａｓ（２Ｈ）、４．８０（ＬＨ）、５．７０（ｌＨ
）製剤例１゜ 注射剤 組成 （１）３−オクタデシルカルバモイル−２−ジメチルチ
オカルバモイルグリセロール０１ｎｇ （２）マンニトール　　　　　　２００１ｎｇ（３）　
　ＨＣＯ−３６＊　　　　　　　　　８ｆｎｇ（４）　
　カルポキシメチルセルロースナトリクム　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２（１ｒｎｇ（５）
精製水　　　　　　　　　適　量全量４ｄ 成分（３）を精製水に溶解させたものに成分（１）を分
散させ、成分（４）を精製水に溶解させたものを加えた
後、成分（２）を加えて等張化し、全量４ｇｌ１の注射
剤（水性懸濁性）を調製する。

＊　ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　（５０ｍ
ｏｌ）　ａｄｄｕｃｔ　ｏｆｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ
　ｃａｓｔｏｒ　ｏｉｌ。

発明の効果 試験例１゜ Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　４１．　Ｈｌｌ−８
２１６（１９８１）。

氷量らの試験方法に従って、ヒト骨髄性白血病細胞（Ｈ
Ｌ−６０）に対する増殖阻止効果を測定した。薬物なら
びに５０％増殖阻害濃度を次表に示す。

表 ３０．７ ７４、Ｏ ８５，５ ９５，０ 試験例２゜ イーグルＭＥＭ培地に１０％の子牛血清を加えた軟寒天
培地で、濃度１−ｇμＰ／−における薬物（製造例８）
の存在下に培養した後、それら細胞が分化誘導に伴って
惹起される各種の生物学的、生化学的特徴を観察した。

それらのうち、形態変化（成熟顆粒球、成熟マクロファ
ージ、その他分化段階にある細胞移行に伴う）。

貧食能（プラスチック小片・捕食能力）、ライソザイム
（Ｌｙｓｏｚｙｍｅ）活性の８種を指標とじて分化誘導
活性の強さを測定した結果、それぞれ５２％、２１％、
５８％の細胞に分化誘導が起り、残りは殺細胞作用が認
められた。

なお、薬物の非存在下において、これらの現象は観察さ
れなかった。

試験例８゜ 製造例８の抗腫瘍作用 ＩＣＲマクス（１群５匹）にマウスあたり１×１０５個
のザルコーマ１８０細胞を腹腔内に投与した。ついで製
造例８の化合物ＯＢ８　ｒｌｋｉ　／マクスを生理食塩
水に溶解後、腹腔内投与した。さらに同じ投与量を２４
時間律および４８時間後忙同条件で投与し、生命延長を
測定した。薬物投与群では６０日生存のものが一匹あり
、薬物を投与しない対照群に対する生命延長率は２１０
であった。

ＣＤ　Ｆｌ　　マクス（１群５匹）にマクスあたりｌＸ
１０３個のＰ８８８白血病細胞を腹腔内に移植した。一
方、生理食塩水に溶解した製造例３の化合物ｘｚ、５ｍ
ｇ／〜を腫瘍移植１日後より１日１回、腹腔内に連続９
日間投与した。対照群に対する生命延長率は１３２であ
った。

手続補正書坊式） ％式％ １、　事件の表示 昭和５９年特許願第２８０５９５号 ２、　発明の名称 抗腫瘍剤 ３、　補正をする者 事件との関係　　特許出願人（代表出願人）住所　　大
阪市東区道修町２丁目２７番地名称　　（２９３）　　
武田薬品工業株式会社代表者　　倉　林　　育　四　部 ４、代理人 住所　大阪市淀用区十三本町２丁目１７番８５号６、補
正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 （１）明細書第２頁第７〜８行お上び同頁第１５〜１６
行のｒ　Ｂｉｏｃｈｅｓｉｃａｌ　　ａｎｄ　　Ｂｉｏ
ｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ　　Ｃｏａ＋ｍｕｎ
ｉｃａＬｉｏｎｓ　Ｊを「バイオケミカル・アンド・バ
イオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ　（
Ｂｉｏｃｈｅｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ
ａｌＲｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏａｓ＋ｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ）Ｊに訂正する゛。

（２）明細書第２４頁第１４〜１５行の記載を［＊ポリ
エトキシエチレン（５０モル）・アダクト・オブ・ハイ
ドロジエネーテッド・カスター・オイル（ｐｏｌｙｅｔ
ｈｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　　（５Ｇ讃ｏ１）ａｄｄｕ
ｃｔ　　ｏｆ　　ｈｙｄｒｏ−ｇｅｎａｔｅｄ　ｃａｓ
ｔｏｒ　ｏｉｌ　）　、Ｊに訂正する。

（３）明細書第２４頁第１８行のｒ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈＪを［キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃ
ｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）Ｊに訂正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はアルキル基またはアルキルカルバモイ
   ル基を、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素または低級
   アルキル基を示すか、または両者が隣接する窒素原子と
   ともに環を形成する〕で表わされるグリセロール誘導体
   を含有してなる抗腫瘍剤。