JPS6111240B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6111240B2 JPS6111240B2 JP52064579A JP6457977A JPS6111240B2 JP S6111240 B2 JPS6111240 B2 JP S6111240B2 JP 52064579 A JP52064579 A JP 52064579A JP 6457977 A JP6457977 A JP 6457977A JP S6111240 B2 JPS6111240 B2 JP S6111240B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- trp
- methyl
- pro
- protecting group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 18
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N dinitrogen monohydride Chemical group N=[N] NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002698 D-tryptophano group Chemical group C(=O)(O)[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 3
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 3
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000000625 blastula Anatomy 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003941 D-tryptophan group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000036830 Normal foetus Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- ANJXCDGVELYPJR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCOC(C)=O ANJXCDGVELYPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N benzene;ethanol Chemical compound CCO.C1=CC=CC=C1 WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- TYQYRKDGHAPZRF-INIZCTEOSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)OCC1=CC=CC=C1 TYQYRKDGHAPZRF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ACOAMGFXMUZKOQ-UHFFFAOYSA-N chloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClC.OC(=O)C(F)(F)F ACOAMGFXMUZKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229940115160 morning after Drugs 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108010000947 protamine zinc Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明は黄体形成ホルモン放出因子(LRH)
の同族体であるノナペプチド、その製法、該ペプ
チドを含む医薬組成物およびそれを用いる方法に
関する。 最近、排卵誘発用の薬剤として多くのLRH同
族体が製造され、テストされている。LRHのア
ミノ酸鎖の変更はそのGly10基を除去してPro−
NHC2H5末端を形成させることがもつとも有利で
あり、LRH自体の3〜5倍の活性を有すると報
告されている〔Fujino et al.、Biochem.
Biophys.Res.Commun.、49巻、863頁(1972
年)〕。ついで、モナハンら〔Monahan at al.、
Biochemistry、12巻、4616頁(1973年)〕はD−
Ala6−LRHがLRHより効力の強いことを示して
いる。他の種々のD−アミノ酸をLRHおよびデ
ス−Gly10−pro−NHC2H5−LRHの6位に挿入し
て排卵誘発性の向上した生成物を得ることが行な
われている〔米国特許第3913412号およびVilchez
Martinez et al.、Biochem.Biophys.Res.
Commun.、59巻、1226頁(1974年)〕。コイら
〔Coy et al.、Biochem.Biophys.Res.Commun.57
巻、335頁(1974年)〕はD−Ala−デス−Gly10−
LRHエチルアミドの黄体形成ホルモン(LH)分
泌刺激における効力はD−Ala6−LRHの約2倍
と報告している。リングら〔Ling et al.、
Biochem.Biophys.Res.Commun.、63巻、801頁
(1975年)〕はD−Ala6、(N〓−Me)Leu7−
LRHの合成およびLH分泌刺激における生物学的
作用について報告しており、それによると、
LRHの560%の効力を有し、D−Ala6−LRHと同
じ程度の効力としている。 本発明は式: L−p−Glu−L−His−L−Trp−L− Ser−L−Tyr−X−Y−L−Arg−L− Pro−NHC2H5 〔〕 〔式中、XはD−Trp;YはL−(N−メチル)
Leuを意味する〕 またはその非毒性の酸付加塩を提供するもので
ある。これらの化合物のうち、その効力の観点か
ら〔D−Trp6、L−(N−メチル)Leu7、デス−
Gly−NH2 10、Pro−エチルアミド〕LRHが好まし
い。これらの化合物は動物に排卵を起させ、哺乳
類における妊娠の予防および終結に有用な着床前
阻止−着床後阻止(claudogenic−int−
erceptive)型薬剤である。着床前阻止−着床後
阻止型薬剤として作用する該化合物は排卵後の雌
の哺乳類に、交尾後投与すると受精卵の着床およ
び/または保持に必要な正常な生理的過程を抑制
する。 本発明のノナペプチド製造に用いる中間体も本
発明の1つの態様である。該中間体は、式: p−Glu−His(R)−Trp−Ser(R1) −Tyr(R2)−X−Y−Arg(R3)− Pro−Z 〔〕 で示される完全に、もしくは部分的に保護された
ポリペプチド樹脂またはポリペプチドエチルアミ
〓〓〓〓〓
ドである。式中、ZはOHまたは、エステル、例
えば、低級アルキルエステル、ベンジルエステル
または式:−OCH2−〔ポリスチレン樹脂担体〕
を包含するOHのアシル化誘導体または−
NHC2H5を意味し、XおよびYは前記と同じ、好
ましくは、XがD−TrpでYがL−(N−メチ
ル)Leuである。Rは水素またはヒスチジル基の
イミノ窒素の保護基、R3は水素またはアルギニ
ル基のグアニル保護基、例えば、トシル、アセチ
ル、ベンゾイル、t−ブチル、トリチル、ベンジ
ル、ベンジルオキシカルボニル、アダマンチルオ
キシカルボニルまたはニトロを意味する。該保護
基RおよびR3としてはトシル基が好ましい。し
かし、該アルギニルのグアニル基のN〓またはN
〓1窒素原子を介してニトロまたはトシルで、ま
た、N〓窒素原子またはN〓もしくはN〓1窒素
原子のどちらか1つを介してベンジルオキシカル
ボニル、アダマンチルオキシカルボニルまたはト
リチルで保護してもよい。R1およびR2は、
各々、水素またはセリンおよびチロシンのヒドロ
キシ基の保護基を意味する。この目的に適したヒ
ドロキシ保護基はアセチル、トシル、ベンゾイ
ル、t−ブチル、トリチル、ベンジル、ベンジル
オキシカルボニル、2・6−ジクロロベンジルな
どで、ベンジルおよび2・6−ジクロロベンジル
が好ましい。ただし、式中、R、R1、R2および
R3のうち少なくとも1つは水素以外のものであ
る。 好ましくは、、RおよびR3はトシル、R1はベン
ジル、R2は2・6−ジクロロベンジルである。 本発明はさらに、式〔〕および〔〕のノナ
ペプチドの製法を提供するものである。式〔〕
のノナペプチドの製法の1つは、式: p−Glu−His(R)−Trp−Ser(R1) −Tyr(R2)−X−Y−Arg(R3)− pro−NHEt 〔a〕 〔式中、R、R1、R2、R3、XおよびYは前記と同
じである〕 で示される対応するノナペプチドを脱保護するこ
とである。この脱保護は公知の方法で行なうこと
ができ、好ましくは、アニソールの存在下、液体
フツ化水素を用いて1工程で行なう。 式〔a〕の保護ペプチドは式: p−Glu−His(R)−Trp−Ser(R1) −Tyr(R2)−X−Y−Arg(R3)− Pro−Z1 〔b〕 〔式中、R、R1、R2、R3、XおよびYは前記と同
じ、Z1はOHまたはエステル、例えば、低級アル
キルもしくはベンジルエステルまたは樹脂担体と
のエステル(この場合、Z1は−OCH2〔ポリスチ
レン樹脂担体〕を示す)を包含するOHのアシル
化誘導体を意味する〕 で示される適当な保護ノナペプチドでエチルアミ
ンをアシル化して製造される。このアシル化は公
知の方法で行なえ、例えば、Z1がOHの場合、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤を
用いて行なう。 Z1がOHまたはそのアシル化誘導体の式〔
b〕の化合物はアミノ酸鎖を形成させる公知の方
法で製造できる〔標準的なペプチド合成のテキス
ト参照〕。Z1が−OCH2〔ポリスチレン樹脂担
体〕の該ノナペプチドは、樹脂に担持されたアミ
ノ酸からアミノ酸鎖を形成させる方法として知ら
れる固相法により合成できる。メリイフイルド
〔Merrifild、J.A.C.S.、85巻、2149頁(1963年)〕
はこの方法について一般的に説明している。 用いる樹脂担体は、通常、固相法ポリペプチド
合成に用いられるいずれの適当な樹脂でもよく、
0.5〜3%のジビニルベンゼンで架橋され、最初
に導入される保護アミノ酸とのエステル形成部位
を付与するためにクロロメチル化されたポリスチ
レンが好ましい。アミノ保護プロリンはギシン
〔Gisin、Helv.Chim.Acta.56巻、1476頁(1973
年)〕の方法に従つてこのクロロメチル化樹脂に
カツプリングさせることができる。樹脂へアミノ
保護プロリンをカツプリングさせた後、該アミノ
保護基は塩化メチレン中トリフルオロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸単独、ジオキサン中塩化水素を用
い、常法により離脱できる。この脱保護は約0℃
〜室温の範囲で行なうことができる。アミノ保護
基を離脱させた後、残りのα−アミノ保護アミノ
酸を、要すれば側鎖を保護して、順次、所望の順
序でカツプリングさせて生成物を得る。別法とし
て、樹脂に担持されたアミノ酸鎖にカツプリング
させる前に、複数のアミノ酸を溶液法によつてカ
ツプリングさせることもできる。カツプリング剤
は適宜選択できる。特に適したカツプリング剤は
N・N′−ジイソプロピルカルボジイミドであ
〓〓〓〓〓
る。N・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
も適している。 各保護アミノ酸またはアミノ酸鎖は2〜6倍過
剰で固相反応器に導入され、カツプリングはジメ
チルホルムアミド−塩化メチレンまたはジメチル
ホルムアミドもしくは塩化メチレン単独の溶媒中
で行なう。カツプリングが不完全な場合、つぎの
アミノ酸を固相反応器に導入するに先だつα−ア
ミノ保護基の離脱前にこのカツプリング操作をく
り返す。合成の各段階におけるカツプリング反応
の成否はイー・カイザーら〔E.Kaiser et al.、
Analyt.Biochem.、34巻、595頁(1970年)〕の記
載するニンヒドリン反応によつて追跡する。 ポリペプチドに導入される各アミノ酸に用いる
α−アミノ保護基はt−ブトキシカルボニルが好
ましいが、カツプリング条件下で離脱せず、か
つ、生成された分子に影響を及ぼさない条件下、
分子中に存在する他の保護基に比べて容易に選択
的に離脱できるようないずれの保護基も用いるこ
とができる。かかるα−アミノ保護基の例として
は、該ポリペプチド分子の安定性を考慮してトリ
チル、フタリル、トシル、アリルオキシカルボニ
ル、シクロペンチルオキシカルボニル、t−アミ
ルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、o−またはp−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルなどが挙げられる。 保護基R〜R3の選択基準は(a)合成の各段階に
おけるα−アミノ保護離脱に用いる試薬および反
応条件下で安定なこと、(b)その保護特性を維持す
ること(すなわち、カツプリング条件下で開裂し
ないこと)および(c)該ポリペプチド合成の最終段
階で、ポリペプチド構造に影響を及ぼさない条件
下、容易に離脱されることである。 完全に保護され、樹脂に担持されたノナペプチ
ドは式: p−Glu−His(R)−Trp−Ser(R1) −Tyr(R2)−X−Y−Arg(R3)− Pro−O−CH2−〔ポリスチレン樹脂担体〕
〔c〕 〔式中、−O−CH2−〔ポリスチレン樹脂担体〕 で示される基は該ポリスチレン樹脂中に存在する
多くの官能基のうち1つのエステル基を示す〕 で示されるアミノ酸鎖を有する。 完全に保護されたノナペプチドは、室温でエチ
ルアミンで処理して樹脂担体から離脱させること
が好ましく、ついで過剰のエチルアミンを除去し
て式: p−Gly−His(R)−Try−Ser(R1) −Tyr(R2)−X−Y−Arg(R3)− Pro−NHC2H5 〔a〕 で示される中間体を得る。 前記の完全に保護された中間体を、好ましく
は、アニソールの存在、液体フツ化水素で脱保護
して着床前阻止−着床後阻止型薬剤である本発明
のノナペプチドを得る。 別法として、式〔c〕の樹脂担持ノナペプチ
ドはトリエチルアミンのような塩基の存在中、低
級アルカノールまたはベンジルアルカノールのよ
うなエステルとエステル交換によつて低級アルキ
ルまたはベンジルエステルとすることにより開裂
できる。これら、式〔b〕のエステル誘導体は
前記式〔a〕中間体の製造に有用である。 さらに式〔a〕の保護ノナペプチドは必要な
アミノ酸を、要すれば適宜保護および/または活
性化し、所望の順序でエチルアミンとカツプリン
グさせて得られる。 このアミノ酸とエチルアミンのカツプリングは
ペプチド化学の分野で用いられる常法により行な
うことができる。この方法はペプチド合成の標準
的なテキストのような文献に記載されている〔例
えば、SchroderおよびLubke、“The
Peptides”、Academic(1965年)および
GreensteinおよびWinitz、“Chemistry of
Amino Acids”第2巻、John Wiley and
Sons、InC.(1961年)参照〕。構成アミノ酸およ
びエチルアミンから式〔a〕の化合物を得る方
法の1例のフローシートを添付の図面に示す。図
面中に用いたアミノ酸、保護基およびカツプリン
グ剤についての略号は、例えば前記シユローダー
およびリユブケ(SchroderおよびLubke)の文
献、〜頁に記載される標準的なもので
ある。図中に用いる「アジド」なる語はアミノ酸
カツプリングのアジド法を意味する。フローシー
トに従つて、まず、DCC(ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド)を用い、p−GluOHとHis−OMe
をカツプリングさせてジペプチド、p−Glu−
His−OMeを形成させる。このジペプチドをヒド
ラジンと反応させてヒドラジド、p−Glu−His
〓〓〓〓〓
−NHNH2を得、この化合物をアジド法により、
H−Trp−OBzlとカツプリングさせてトリペプ
チド、p−Glu−His−Trp−OBzlを得る。さら
にペプチド片をカツプリングさせて式〔a〕の
NO2保護ペプチドを得る。最後にこれを脱保護し
て式〔〕の化合物を得る。 本発明のノナペプチドは公知の方法により、公
知の無機または有機酸と酸付加塩を形成し、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク
酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩などの医薬
上許容される非毒性の酸付加塩が得られる。 本発明の着床前阻止−着床後阻止型薬剤は交尾
後、雌の哺乳類に少なくとも約3μg/Kg/日の
用量で少なくとも3日間投与すると妊娠を完全に
予防する。 特定の理論および作用に限定されるものではな
いが、種々の動物モデルを用いた研究によると、
本発明のノナペプチドは下垂体−卵巣ステロイド
軸の刺激を介して着床前阻止−着床後阻止作用を
発揮するものと考えられる。 生理学的過程はどうであれ、いずれにしても、
本発明のノナペプチドは交尾後に雌の哺乳類に投
与すると効果的に妊娠を予防する。 したがつて、本発明のノナペプチドは雌の哺乳
類における妊娠の予防または終結に有用な事後
(morning−after)避妊薬である。これに関連し
て、本発明のノナペプチドは、他の動物にも望ま
しくない影響を及ぼす殺ソ剤を使用せずにネズミ
の数を調節する抗妊娠薬として使用することがで
きる。 動物モデルにおいて、本発明のノナペプチドを
交尾後第1日目から第7日目まで、ならびに交尾
後第7日目から第12日目までの間毎日投与すると
妊娠がさけられた。すなわち、着床前
〔claudogenic(pre−implantation)〕ならびに着
床後〔interceptive(post−implantation)〕型の
妊娠阻止が確認された。 本発明のノナペプチドの抗妊娠薬としての特性
はつぎの方法によつて評価した。 明:暗14:10時間で飼育した、成熟した雌のス
プラグ−ダウレイラツト(sprague−Dawley
rat、体重350±30g)を発情前期の夜、成熟した
雄のラツトとともに檻に入れる。翌朝、腟内に精
子が存在し、妊娠の第1日目と考えられる。本発
明の化合物の代表的なノナペプチドエチルアミド
をコーンオイルビヒクル中、1μg/ラツト/1
日の割合で妊娠の第1〜7日目または第7〜12日
目の間皮下投与する。毎日、1日の投与量の半量
づつを午前9時および午後3時に投与する。第1
〜7日目の投与群を第14日目に解剖する。第7〜
12日目の投与群を第18日目に解剖する。該エチル
アミドの効果およびその有効量は子宮着床部位お
よび胎児の不存在によつて示される。少なくとも
1尾の正常な胎児の存在が妊娠の判定基準とな
る。しかして、本発明のノナペプチドの着床前阻
止−着床後阻止活性は約3μg/Kg/日の用量で
達成され、第1〜7日目の投与群の5尾のラツト
で1μg/ラツト/日および第7〜12日目の投与
群のラツトで10μg/ラツト/日の用量で100%
の効果を示した。 この着床前および着床後の避任作用の実験にお
けるラツトの妊娠の交尾後の段階はつぎのとおり
規定される。 第1日目:腟内精子、第1〜3日目:輸卵管中
の卵子の移動、受精、第3〜5日目:子宮内腔に
おける遊離胞胚、第5〜7日目:子宮壁着床、第
7日目以降:着床後 このラツトにおける妊娠の進行阻止作用およ
び、例えばヒトの生殖サイクルが生理学的にラツ
トと類似しているというように、全ての雌の脊椎
動物における排卵を含め、それにいたるまでの生
殖サイクルに関するホルモンの状態が基本的に同
じであることを示す証拠が存在するという事実か
ら、本発明のノナペプチドは、ヒトを含め、全て
の哺乳類の子宮において、着床前および着床後の
胞胚の発育を効果的に阻止するといえる。 すなわち、本発明は式〔〕の化合物、好まし
くは、L−ピログルタミン−L−ヒスチジル−L
−トリプトフイル−L−セリル−L−チロシル−
D−トリプトフイル−L−(N−メチル)ロイシ
ル−L−アルギニル−L−プロリルエチルアミド
もしくはL−ピログルタミン−L−ヒスチジル−
L−トリプトフイル−L−セリル−L−チロシル
−D−2−(1・4−シクロヘキサジエニル)グ
リシル−L−(N−メチル)ロイシル−L−アル
ギニル−L−プロリルエチルアミドまたはこれら
の(N−メチル)イソロイシル7同族体を、少な
〓〓〓〓〓
くとも約3μg/Kg/日の用量で交尾後、妊娠を
終結させるに充分な期間哺乳類を投与してなる哺
乳類の妊娠阻止方法を提供するものである。機能
的には、本発明の抗妊娠薬は交尾後早期、着床前
の避妊または着床後の阻止により妊娠を阻止する
ものである。したがつて、ヒトにおける効果的な
連続投与期間は、着床前阻止を生じさせるには排
卵−受精の第1日目から約第6日目または、着床
後阻止を生じさせるには排卵−受精の第6日目か
ら約第14日目である。ヒトの用量は前記実験の薬
量量学に基いて、体重50Kgの女性につき、1日約
1.5mgである。実際には、ヒトの皮下投与量は、
着床前阻止には約50μg/Kg/日または体重50Kg
の女性につき2.5mg/日、着床後阻止には約500μ
g/Kg/日または体重50Kgの女性につき25mg/日
が適している。 本発明のノナペプチドについて、つぎのとおり
安全性の評価を行なつた。 黄体形成ホルモン放出因子同族体の安全性 評価: 毒性/奇形性、補助薬理学、反転性、代謝/耐
性について評価した。 対象(雌雄):ラツト、マウス、ウサギ、モルモ
ツト、イヌ、ネコ、サル、ヒト 摂取法:急性、亜急性、慢性 投与経路:IV、IM、IP、SC、IN、PO、直腸
内、エアゾル、耳、舌下、腟内、局所、 器官:内分泌系、CNS、自律神経系、循環系、
肺系、腎臓系、異腸系、免疫系、肝臓系、粘膜
系、 結果:非毒性、生理的統合性の非損傷、催寄形性
なし、類縁体の蓄積なし、抗体形成なし、良耐
性、抗妊娠作用の速やかな反転化、優れた治療
上(利用上)の安全範囲を示す。 本発明のノナペプチドは通常の公知の医薬アジ
ユバントと共に、またはアジユバントなしで、通
常のいずれかの剤形で経口的または非経口的に投
与できる。 本発明ノナペプチドを各種剤形とした具体例を
その有効量とともに、次に示す。
の同族体であるノナペプチド、その製法、該ペプ
チドを含む医薬組成物およびそれを用いる方法に
関する。 最近、排卵誘発用の薬剤として多くのLRH同
族体が製造され、テストされている。LRHのア
ミノ酸鎖の変更はそのGly10基を除去してPro−
NHC2H5末端を形成させることがもつとも有利で
あり、LRH自体の3〜5倍の活性を有すると報
告されている〔Fujino et al.、Biochem.
Biophys.Res.Commun.、49巻、863頁(1972
年)〕。ついで、モナハンら〔Monahan at al.、
Biochemistry、12巻、4616頁(1973年)〕はD−
Ala6−LRHがLRHより効力の強いことを示して
いる。他の種々のD−アミノ酸をLRHおよびデ
ス−Gly10−pro−NHC2H5−LRHの6位に挿入し
て排卵誘発性の向上した生成物を得ることが行な
われている〔米国特許第3913412号およびVilchez
Martinez et al.、Biochem.Biophys.Res.
Commun.、59巻、1226頁(1974年)〕。コイら
〔Coy et al.、Biochem.Biophys.Res.Commun.57
巻、335頁(1974年)〕はD−Ala−デス−Gly10−
LRHエチルアミドの黄体形成ホルモン(LH)分
泌刺激における効力はD−Ala6−LRHの約2倍
と報告している。リングら〔Ling et al.、
Biochem.Biophys.Res.Commun.、63巻、801頁
(1975年)〕はD−Ala6、(N〓−Me)Leu7−
LRHの合成およびLH分泌刺激における生物学的
作用について報告しており、それによると、
LRHの560%の効力を有し、D−Ala6−LRHと同
じ程度の効力としている。 本発明は式: L−p−Glu−L−His−L−Trp−L− Ser−L−Tyr−X−Y−L−Arg−L− Pro−NHC2H5 〔〕 〔式中、XはD−Trp;YはL−(N−メチル)
Leuを意味する〕 またはその非毒性の酸付加塩を提供するもので
ある。これらの化合物のうち、その効力の観点か
ら〔D−Trp6、L−(N−メチル)Leu7、デス−
Gly−NH2 10、Pro−エチルアミド〕LRHが好まし
い。これらの化合物は動物に排卵を起させ、哺乳
類における妊娠の予防および終結に有用な着床前
阻止−着床後阻止(claudogenic−int−
erceptive)型薬剤である。着床前阻止−着床後
阻止型薬剤として作用する該化合物は排卵後の雌
の哺乳類に、交尾後投与すると受精卵の着床およ
び/または保持に必要な正常な生理的過程を抑制
する。 本発明のノナペプチド製造に用いる中間体も本
発明の1つの態様である。該中間体は、式: p−Glu−His(R)−Trp−Ser(R1) −Tyr(R2)−X−Y−Arg(R3)− Pro−Z 〔〕 で示される完全に、もしくは部分的に保護された
ポリペプチド樹脂またはポリペプチドエチルアミ
〓〓〓〓〓
ドである。式中、ZはOHまたは、エステル、例
えば、低級アルキルエステル、ベンジルエステル
または式:−OCH2−〔ポリスチレン樹脂担体〕
を包含するOHのアシル化誘導体または−
NHC2H5を意味し、XおよびYは前記と同じ、好
ましくは、XがD−TrpでYがL−(N−メチ
ル)Leuである。Rは水素またはヒスチジル基の
イミノ窒素の保護基、R3は水素またはアルギニ
ル基のグアニル保護基、例えば、トシル、アセチ
ル、ベンゾイル、t−ブチル、トリチル、ベンジ
ル、ベンジルオキシカルボニル、アダマンチルオ
キシカルボニルまたはニトロを意味する。該保護
基RおよびR3としてはトシル基が好ましい。し
かし、該アルギニルのグアニル基のN〓またはN
〓1窒素原子を介してニトロまたはトシルで、ま
た、N〓窒素原子またはN〓もしくはN〓1窒素
原子のどちらか1つを介してベンジルオキシカル
ボニル、アダマンチルオキシカルボニルまたはト
リチルで保護してもよい。R1およびR2は、
各々、水素またはセリンおよびチロシンのヒドロ
キシ基の保護基を意味する。この目的に適したヒ
ドロキシ保護基はアセチル、トシル、ベンゾイ
ル、t−ブチル、トリチル、ベンジル、ベンジル
オキシカルボニル、2・6−ジクロロベンジルな
どで、ベンジルおよび2・6−ジクロロベンジル
が好ましい。ただし、式中、R、R1、R2および
R3のうち少なくとも1つは水素以外のものであ
る。 好ましくは、、RおよびR3はトシル、R1はベン
ジル、R2は2・6−ジクロロベンジルである。 本発明はさらに、式〔〕および〔〕のノナ
ペプチドの製法を提供するものである。式〔〕
のノナペプチドの製法の1つは、式: p−Glu−His(R)−Trp−Ser(R1) −Tyr(R2)−X−Y−Arg(R3)− pro−NHEt 〔a〕 〔式中、R、R1、R2、R3、XおよびYは前記と同
じである〕 で示される対応するノナペプチドを脱保護するこ
とである。この脱保護は公知の方法で行なうこと
ができ、好ましくは、アニソールの存在下、液体
フツ化水素を用いて1工程で行なう。 式〔a〕の保護ペプチドは式: p−Glu−His(R)−Trp−Ser(R1) −Tyr(R2)−X−Y−Arg(R3)− Pro−Z1 〔b〕 〔式中、R、R1、R2、R3、XおよびYは前記と同
じ、Z1はOHまたはエステル、例えば、低級アル
キルもしくはベンジルエステルまたは樹脂担体と
のエステル(この場合、Z1は−OCH2〔ポリスチ
レン樹脂担体〕を示す)を包含するOHのアシル
化誘導体を意味する〕 で示される適当な保護ノナペプチドでエチルアミ
ンをアシル化して製造される。このアシル化は公
知の方法で行なえ、例えば、Z1がOHの場合、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤を
用いて行なう。 Z1がOHまたはそのアシル化誘導体の式〔
b〕の化合物はアミノ酸鎖を形成させる公知の方
法で製造できる〔標準的なペプチド合成のテキス
ト参照〕。Z1が−OCH2〔ポリスチレン樹脂担
体〕の該ノナペプチドは、樹脂に担持されたアミ
ノ酸からアミノ酸鎖を形成させる方法として知ら
れる固相法により合成できる。メリイフイルド
〔Merrifild、J.A.C.S.、85巻、2149頁(1963年)〕
はこの方法について一般的に説明している。 用いる樹脂担体は、通常、固相法ポリペプチド
合成に用いられるいずれの適当な樹脂でもよく、
0.5〜3%のジビニルベンゼンで架橋され、最初
に導入される保護アミノ酸とのエステル形成部位
を付与するためにクロロメチル化されたポリスチ
レンが好ましい。アミノ保護プロリンはギシン
〔Gisin、Helv.Chim.Acta.56巻、1476頁(1973
年)〕の方法に従つてこのクロロメチル化樹脂に
カツプリングさせることができる。樹脂へアミノ
保護プロリンをカツプリングさせた後、該アミノ
保護基は塩化メチレン中トリフルオロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸単独、ジオキサン中塩化水素を用
い、常法により離脱できる。この脱保護は約0℃
〜室温の範囲で行なうことができる。アミノ保護
基を離脱させた後、残りのα−アミノ保護アミノ
酸を、要すれば側鎖を保護して、順次、所望の順
序でカツプリングさせて生成物を得る。別法とし
て、樹脂に担持されたアミノ酸鎖にカツプリング
させる前に、複数のアミノ酸を溶液法によつてカ
ツプリングさせることもできる。カツプリング剤
は適宜選択できる。特に適したカツプリング剤は
N・N′−ジイソプロピルカルボジイミドであ
〓〓〓〓〓
る。N・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
も適している。 各保護アミノ酸またはアミノ酸鎖は2〜6倍過
剰で固相反応器に導入され、カツプリングはジメ
チルホルムアミド−塩化メチレンまたはジメチル
ホルムアミドもしくは塩化メチレン単独の溶媒中
で行なう。カツプリングが不完全な場合、つぎの
アミノ酸を固相反応器に導入するに先だつα−ア
ミノ保護基の離脱前にこのカツプリング操作をく
り返す。合成の各段階におけるカツプリング反応
の成否はイー・カイザーら〔E.Kaiser et al.、
Analyt.Biochem.、34巻、595頁(1970年)〕の記
載するニンヒドリン反応によつて追跡する。 ポリペプチドに導入される各アミノ酸に用いる
α−アミノ保護基はt−ブトキシカルボニルが好
ましいが、カツプリング条件下で離脱せず、か
つ、生成された分子に影響を及ぼさない条件下、
分子中に存在する他の保護基に比べて容易に選択
的に離脱できるようないずれの保護基も用いるこ
とができる。かかるα−アミノ保護基の例として
は、該ポリペプチド分子の安定性を考慮してトリ
チル、フタリル、トシル、アリルオキシカルボニ
ル、シクロペンチルオキシカルボニル、t−アミ
ルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、o−またはp−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルなどが挙げられる。 保護基R〜R3の選択基準は(a)合成の各段階に
おけるα−アミノ保護離脱に用いる試薬および反
応条件下で安定なこと、(b)その保護特性を維持す
ること(すなわち、カツプリング条件下で開裂し
ないこと)および(c)該ポリペプチド合成の最終段
階で、ポリペプチド構造に影響を及ぼさない条件
下、容易に離脱されることである。 完全に保護され、樹脂に担持されたノナペプチ
ドは式: p−Glu−His(R)−Trp−Ser(R1) −Tyr(R2)−X−Y−Arg(R3)− Pro−O−CH2−〔ポリスチレン樹脂担体〕
〔c〕 〔式中、−O−CH2−〔ポリスチレン樹脂担体〕 で示される基は該ポリスチレン樹脂中に存在する
多くの官能基のうち1つのエステル基を示す〕 で示されるアミノ酸鎖を有する。 完全に保護されたノナペプチドは、室温でエチ
ルアミンで処理して樹脂担体から離脱させること
が好ましく、ついで過剰のエチルアミンを除去し
て式: p−Gly−His(R)−Try−Ser(R1) −Tyr(R2)−X−Y−Arg(R3)− Pro−NHC2H5 〔a〕 で示される中間体を得る。 前記の完全に保護された中間体を、好ましく
は、アニソールの存在、液体フツ化水素で脱保護
して着床前阻止−着床後阻止型薬剤である本発明
のノナペプチドを得る。 別法として、式〔c〕の樹脂担持ノナペプチ
ドはトリエチルアミンのような塩基の存在中、低
級アルカノールまたはベンジルアルカノールのよ
うなエステルとエステル交換によつて低級アルキ
ルまたはベンジルエステルとすることにより開裂
できる。これら、式〔b〕のエステル誘導体は
前記式〔a〕中間体の製造に有用である。 さらに式〔a〕の保護ノナペプチドは必要な
アミノ酸を、要すれば適宜保護および/または活
性化し、所望の順序でエチルアミンとカツプリン
グさせて得られる。 このアミノ酸とエチルアミンのカツプリングは
ペプチド化学の分野で用いられる常法により行な
うことができる。この方法はペプチド合成の標準
的なテキストのような文献に記載されている〔例
えば、SchroderおよびLubke、“The
Peptides”、Academic(1965年)および
GreensteinおよびWinitz、“Chemistry of
Amino Acids”第2巻、John Wiley and
Sons、InC.(1961年)参照〕。構成アミノ酸およ
びエチルアミンから式〔a〕の化合物を得る方
法の1例のフローシートを添付の図面に示す。図
面中に用いたアミノ酸、保護基およびカツプリン
グ剤についての略号は、例えば前記シユローダー
およびリユブケ(SchroderおよびLubke)の文
献、〜頁に記載される標準的なもので
ある。図中に用いる「アジド」なる語はアミノ酸
カツプリングのアジド法を意味する。フローシー
トに従つて、まず、DCC(ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド)を用い、p−GluOHとHis−OMe
をカツプリングさせてジペプチド、p−Glu−
His−OMeを形成させる。このジペプチドをヒド
ラジンと反応させてヒドラジド、p−Glu−His
〓〓〓〓〓
−NHNH2を得、この化合物をアジド法により、
H−Trp−OBzlとカツプリングさせてトリペプ
チド、p−Glu−His−Trp−OBzlを得る。さら
にペプチド片をカツプリングさせて式〔a〕の
NO2保護ペプチドを得る。最後にこれを脱保護し
て式〔〕の化合物を得る。 本発明のノナペプチドは公知の方法により、公
知の無機または有機酸と酸付加塩を形成し、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク
酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩などの医薬
上許容される非毒性の酸付加塩が得られる。 本発明の着床前阻止−着床後阻止型薬剤は交尾
後、雌の哺乳類に少なくとも約3μg/Kg/日の
用量で少なくとも3日間投与すると妊娠を完全に
予防する。 特定の理論および作用に限定されるものではな
いが、種々の動物モデルを用いた研究によると、
本発明のノナペプチドは下垂体−卵巣ステロイド
軸の刺激を介して着床前阻止−着床後阻止作用を
発揮するものと考えられる。 生理学的過程はどうであれ、いずれにしても、
本発明のノナペプチドは交尾後に雌の哺乳類に投
与すると効果的に妊娠を予防する。 したがつて、本発明のノナペプチドは雌の哺乳
類における妊娠の予防または終結に有用な事後
(morning−after)避妊薬である。これに関連し
て、本発明のノナペプチドは、他の動物にも望ま
しくない影響を及ぼす殺ソ剤を使用せずにネズミ
の数を調節する抗妊娠薬として使用することがで
きる。 動物モデルにおいて、本発明のノナペプチドを
交尾後第1日目から第7日目まで、ならびに交尾
後第7日目から第12日目までの間毎日投与すると
妊娠がさけられた。すなわち、着床前
〔claudogenic(pre−implantation)〕ならびに着
床後〔interceptive(post−implantation)〕型の
妊娠阻止が確認された。 本発明のノナペプチドの抗妊娠薬としての特性
はつぎの方法によつて評価した。 明:暗14:10時間で飼育した、成熟した雌のス
プラグ−ダウレイラツト(sprague−Dawley
rat、体重350±30g)を発情前期の夜、成熟した
雄のラツトとともに檻に入れる。翌朝、腟内に精
子が存在し、妊娠の第1日目と考えられる。本発
明の化合物の代表的なノナペプチドエチルアミド
をコーンオイルビヒクル中、1μg/ラツト/1
日の割合で妊娠の第1〜7日目または第7〜12日
目の間皮下投与する。毎日、1日の投与量の半量
づつを午前9時および午後3時に投与する。第1
〜7日目の投与群を第14日目に解剖する。第7〜
12日目の投与群を第18日目に解剖する。該エチル
アミドの効果およびその有効量は子宮着床部位お
よび胎児の不存在によつて示される。少なくとも
1尾の正常な胎児の存在が妊娠の判定基準とな
る。しかして、本発明のノナペプチドの着床前阻
止−着床後阻止活性は約3μg/Kg/日の用量で
達成され、第1〜7日目の投与群の5尾のラツト
で1μg/ラツト/日および第7〜12日目の投与
群のラツトで10μg/ラツト/日の用量で100%
の効果を示した。 この着床前および着床後の避任作用の実験にお
けるラツトの妊娠の交尾後の段階はつぎのとおり
規定される。 第1日目:腟内精子、第1〜3日目:輸卵管中
の卵子の移動、受精、第3〜5日目:子宮内腔に
おける遊離胞胚、第5〜7日目:子宮壁着床、第
7日目以降:着床後 このラツトにおける妊娠の進行阻止作用およ
び、例えばヒトの生殖サイクルが生理学的にラツ
トと類似しているというように、全ての雌の脊椎
動物における排卵を含め、それにいたるまでの生
殖サイクルに関するホルモンの状態が基本的に同
じであることを示す証拠が存在するという事実か
ら、本発明のノナペプチドは、ヒトを含め、全て
の哺乳類の子宮において、着床前および着床後の
胞胚の発育を効果的に阻止するといえる。 すなわち、本発明は式〔〕の化合物、好まし
くは、L−ピログルタミン−L−ヒスチジル−L
−トリプトフイル−L−セリル−L−チロシル−
D−トリプトフイル−L−(N−メチル)ロイシ
ル−L−アルギニル−L−プロリルエチルアミド
もしくはL−ピログルタミン−L−ヒスチジル−
L−トリプトフイル−L−セリル−L−チロシル
−D−2−(1・4−シクロヘキサジエニル)グ
リシル−L−(N−メチル)ロイシル−L−アル
ギニル−L−プロリルエチルアミドまたはこれら
の(N−メチル)イソロイシル7同族体を、少な
〓〓〓〓〓
くとも約3μg/Kg/日の用量で交尾後、妊娠を
終結させるに充分な期間哺乳類を投与してなる哺
乳類の妊娠阻止方法を提供するものである。機能
的には、本発明の抗妊娠薬は交尾後早期、着床前
の避妊または着床後の阻止により妊娠を阻止する
ものである。したがつて、ヒトにおける効果的な
連続投与期間は、着床前阻止を生じさせるには排
卵−受精の第1日目から約第6日目または、着床
後阻止を生じさせるには排卵−受精の第6日目か
ら約第14日目である。ヒトの用量は前記実験の薬
量量学に基いて、体重50Kgの女性につき、1日約
1.5mgである。実際には、ヒトの皮下投与量は、
着床前阻止には約50μg/Kg/日または体重50Kg
の女性につき2.5mg/日、着床後阻止には約500μ
g/Kg/日または体重50Kgの女性につき25mg/日
が適している。 本発明のノナペプチドについて、つぎのとおり
安全性の評価を行なつた。 黄体形成ホルモン放出因子同族体の安全性 評価: 毒性/奇形性、補助薬理学、反転性、代謝/耐
性について評価した。 対象(雌雄):ラツト、マウス、ウサギ、モルモ
ツト、イヌ、ネコ、サル、ヒト 摂取法:急性、亜急性、慢性 投与経路:IV、IM、IP、SC、IN、PO、直腸
内、エアゾル、耳、舌下、腟内、局所、 器官:内分泌系、CNS、自律神経系、循環系、
肺系、腎臓系、異腸系、免疫系、肝臓系、粘膜
系、 結果:非毒性、生理的統合性の非損傷、催寄形性
なし、類縁体の蓄積なし、抗体形成なし、良耐
性、抗妊娠作用の速やかな反転化、優れた治療
上(利用上)の安全範囲を示す。 本発明のノナペプチドは通常の公知の医薬アジ
ユバントと共に、またはアジユバントなしで、通
常のいずれかの剤形で経口的または非経口的に投
与できる。 本発明ノナペプチドを各種剤形とした具体例を
その有効量とともに、次に示す。
【表】
さらに、効果を持続させるため、常法によつて
得られるプロタミン亜鉛もしくはアルミニウム付
加物のような該ノナペプチドの通常の付加物を用
いることもできる。 妊娠を終結させる好ましい方法は該ノナペプチ
ドを交尾後の第1日目から着床後の約8日目また
は交尾後の約7日目まで毎日、投与することであ
る。 本発明のノナペプチドの排卵誘発特性を、好ま
しい化合物、〔D−Trp6、(N−メチル)Leu7、
デス−Gly−NH2 10、Pro−エチルアミド〕LRHを
用いてつぎのようにして測定した。 発情前期の雌のスプラグ−ダウレイラツトに、
午後1時30分にネムブタールの催眠用量(50mg/
Kg)を腹腔内注射する。午後1時40分から1時50
分の間に、このラツトの頚静脈を介してテスト化
合物を投与する。翌朝、このラツトを殺し、解剖
顕微鏡下でフアロピオ管の卵子を検査する。この
テストの結果、該化合物はラツト当り0.1mgの用
量で該ラツトに対して100%の排卵誘発作用を示
した。一方、LRHか約3mg/ラツト、〔D−
Ala6、デス−Gly−NH2 10、Pro−エチルアミド〕
LRHは約1mg/ラツトの用量で同じ効果を示し
〓〓〓〓〓
た。すなわち、排卵誘発において、本発明の好ま
しい化合物は、近似した構造を有する同族体の約
10倍の活性を有する。つぎに本発明の好ましい着
床前阻止−着床後阻止型薬剤であるp−Glu−
His−Trp−Ser−Tyr−D−Trp−(N−メチ
ル)Leu−Arg−Pro−NHC2H5の製法の実施例を
挙げてさらに詳しく説明する。本発明の他のノナ
ペプチドも、単に、調製過程で所定のアミノ酸を
所定の位置でおき代えることにより同様な方法で
製造できる。 実施例 1 t−ブトキシカルボニルプロリン樹脂の製造
〔Gisin、Helv.Chim.Acta、56巻、1476頁
(1973年)の方法〕 エタノール112ml−水48ml混合液中、t−ブト
キシカルボニルプロリン18.56g(86.3ミリモ
ル)を濃水性炭酸水素セシウム溶液で、溶液のPH
が7となるまで処理する。反応混合液をエタノー
ル、エタノール−ベンゼン、ベンゼンを用い3回
蒸留をくり返し、蒸留、乾燥する。残渣を五酸化
リン上、真空下、室温で一夜乾燥する。 この生成物を、ジメチルホルムアミド880ml
中、窒素雰囲気下、50℃で、バイオ−ビーズ
(Bio−Beads)S.X.1樹脂80g(クロロメチル化
容量0.89meq/g)と共に一夜撹拌する。取し
た樹脂をジメチルホルムアミド(2回)、ジメチ
ルホルムアミド−10%水(2回)、ジメチルホル
ムアミド(2回)、メタノール(2回)、クロロホ
ルム(3回)で完全に洗浄し、五酸化リン上で乾
燥する。アミノ酸分析は樹脂上、0.56meq/gの
置換度を示した。 実施例 2 L−ピログルタミル−Nim−トシル−L−ヒス
チジル−L−トリプトフイル−O−ベンジル−
L−セリル−O−(2・6−ジクロロベンジ
ル)−L−チロシル−D−トリプトフイル−N
−メチル−L−ロイシル−Ng−トシル−L−
アルギニル−L−プロリルアシル樹脂エステル 前記実施例1のt−ブトキシカルボニルプロリ
ン樹脂4.725gをベツクマン990ペプチド合成器中
に入れ、つぎのように処理する。 (1) メタノールで洗浄。 (2) 塩化メチレンで洗浄。 (3) メタノールで洗浄(2回)。 (4) 塩化メチレンで洗浄(2回)。 (5) 0.5%ジチオエリスリトール含有トリフルオ
ロ酢酸−塩化メチル(1:1、V/V)で予備
洗浄。 (6) 前記(5)項の溶媒で脱保護(各々、15分間づつ
2回)。 (7) 塩化メチレンで洗浄。 (8) ジメチルホルムアミドで洗浄。 (9) ジメチルホルムアミド中12.5%トリエチルア
ミン(V/V)で10分間洗浄(2回)。 (10) ジメチルホルムアミドで洗浄。 (11) 塩化メチレンで洗浄い(2回)。 (12) メタノールで洗浄(2回)。 (13) 塩化メチレンで洗浄(3回)。 (14) 該ペプチド樹脂をジメチルホルムアミド−
塩化メチレン(1:1、V/V)溶媒約30ml
中、所望のt−ブトキシカルボニルアミノ酸9
ミリモルと共に穏やかに撹拌。 (15) 塩化メチレン10ミリモル中、1Mジイソプ
ロピルカルボキシイミド(DIC)を2回に分
け、30分を要して加える。 (16) 反応混合液を7時間撹拌する。 特に断らない限り、各工程の接触時間は1.5分
である。 これらの工程は全ての所望のアミノ酸が付加す
るまでくり返す。 つぎのアミノ酸残基を連続的に導入させた。 t−Boc−Ng−トシル−L−アルギニン9ミ
リモル、t−Boc−N−メチル−L−ロイシン9
ミリモル、t−Boc−D−トリプトフアン9ミリ
モル、ついで、脱保護せずにさらにt−Boc−D
−トリプトフアン9ミリモルを反応させる。つい
で、ふたたび、正規の順序でt−Boc−2・6−
ジクロロベンジル−L−チロシン9ミリモル、t
−Boc−O−ベンジル−L−セリン9ミリモル、
t−Boc−L−トリプトフアン9ミリモル、t−
〓〓〓〓〓
Boc−Nim−トシル−L−ヒスチジン9ミリモル
およびL−2−ピロリドン−5−カルボン酸9ミ
リモルを加える。洗浄したペプチド樹脂を真空下
で乾燥する。重量8.422g 実施例 3 L−ピログルタミル−Nim−L−ヒスチジル−
L−トリプトフイル−O−ベンジル−L−セリ
ル−O−(2・6−ジクロロベンジル)−L−チ
ロシル−D−トリプトフイル−N−メチル−L
−ロイシル−Ng−トシル−L−アルギニルプ
ロリンエチルアミド 前記実施例2の保護ペプチド樹脂8.44gおよび
エチルアミン120mlをガラス加圧瓶中で一夜撹拌
する。減圧下でエチルアミンを除去し、残渣をメ
タノール、ジメチルホルムアミド(4回)、メタ
ノール、ついで塩化メチレンで洗浄する。洗液を
合し、真空下、35℃以下で蒸発させて表記の化合
物3.277gを得る。 実施例 4 L−ピログルタミン−L−ヒスチジル−L−ト
リプトフイル−L−セリル−L−チロシル−D
−トリプトフイル−N−メチル−L−ロイシル
−L−アルギニル−L−プロリルエチルアミド 前記実施例3の生成物を真空下、0℃で、無水
液体フツ化水素120mlおよびアニソール35mlで50
分間処理する。減圧下でフツ化水素を除去し、残
渣をジエチルエーテルおよび10%水性酢酸の間で
分配させる。この酸層を凍結乾燥して粗製の表記
化合物2.404gを得る。 実施例 5 L−ピログルタミン−L−ヒスチジル−L−ト
リプトフイル−L−セリル−L−チロシル−D
−トリプトフイル−N−メチル−L−ロイシル
−L−アルギニル−L−プロリンエチルアミド
の精製および特性 最少量の0.2N酢酸中、前記実施例4の粗ペプ
チド2.404gを、あらかじめ0.2N酢酸で平衡させ
たバイオ・ゲル(Bio Gel)P−2カラムにの
せ、同じ溶媒で溶出させる。9mlづつフラクシヨ
ンを捕集する。ペプチド物質の位置はエルリツヒ
(Ehrlich)スポツトテストおよびUV分析で確認
する。1つの主フラクシヨンが34〜50番目に得ら
れた(2.234g)。第2のバイオ・ゲルP−2カラ
ムからは所望の物質1.928gが得られた。この物
質を、n−ブタノール−酢酸−水(4:1:5)
の下層、ついで上層で平衡させたセフアデツクス
G−25の分配カラム(微細、2.5×100cm)上で再
クロマトグラフイーに付す。該溶媒の上層で溶出
し、フラクシヨンA(36〜48番目)820mgおよび
フラクシヨンB(49〜64番目)633mgを得る。フ
ラクシヨンAを、同じ系を用いて再クロマトグラ
フイーに付し、所望のペプチド295mgを得る。 該ペプチドのシリカゲルプレート
(Brinkman)上薄層クロマトグラフイー(試料量
30μg)のRf値は、n−ブタノール−酢酸−水
(4:1:5、上層)で0.21、n−ブタノール−
酢酸−酢酸エチル−水(1:1:1:1)で0.57
である。 カール・ツアイス(Carl Zeiss)LFP A−2
光電精密旋光計で測定した比旋光度〔α〕26 D=−
80.91゜(c=0.98、1%酢酸) 排気密封系において、メタンスルホン酸中、該
ペプチド(0.2ml/1mgペプチド)を110℃で20時
間加水分解したところ、所定のアミノ酸が全て存
在することを示した。
得られるプロタミン亜鉛もしくはアルミニウム付
加物のような該ノナペプチドの通常の付加物を用
いることもできる。 妊娠を終結させる好ましい方法は該ノナペプチ
ドを交尾後の第1日目から着床後の約8日目また
は交尾後の約7日目まで毎日、投与することであ
る。 本発明のノナペプチドの排卵誘発特性を、好ま
しい化合物、〔D−Trp6、(N−メチル)Leu7、
デス−Gly−NH2 10、Pro−エチルアミド〕LRHを
用いてつぎのようにして測定した。 発情前期の雌のスプラグ−ダウレイラツトに、
午後1時30分にネムブタールの催眠用量(50mg/
Kg)を腹腔内注射する。午後1時40分から1時50
分の間に、このラツトの頚静脈を介してテスト化
合物を投与する。翌朝、このラツトを殺し、解剖
顕微鏡下でフアロピオ管の卵子を検査する。この
テストの結果、該化合物はラツト当り0.1mgの用
量で該ラツトに対して100%の排卵誘発作用を示
した。一方、LRHか約3mg/ラツト、〔D−
Ala6、デス−Gly−NH2 10、Pro−エチルアミド〕
LRHは約1mg/ラツトの用量で同じ効果を示し
〓〓〓〓〓
た。すなわち、排卵誘発において、本発明の好ま
しい化合物は、近似した構造を有する同族体の約
10倍の活性を有する。つぎに本発明の好ましい着
床前阻止−着床後阻止型薬剤であるp−Glu−
His−Trp−Ser−Tyr−D−Trp−(N−メチ
ル)Leu−Arg−Pro−NHC2H5の製法の実施例を
挙げてさらに詳しく説明する。本発明の他のノナ
ペプチドも、単に、調製過程で所定のアミノ酸を
所定の位置でおき代えることにより同様な方法で
製造できる。 実施例 1 t−ブトキシカルボニルプロリン樹脂の製造
〔Gisin、Helv.Chim.Acta、56巻、1476頁
(1973年)の方法〕 エタノール112ml−水48ml混合液中、t−ブト
キシカルボニルプロリン18.56g(86.3ミリモ
ル)を濃水性炭酸水素セシウム溶液で、溶液のPH
が7となるまで処理する。反応混合液をエタノー
ル、エタノール−ベンゼン、ベンゼンを用い3回
蒸留をくり返し、蒸留、乾燥する。残渣を五酸化
リン上、真空下、室温で一夜乾燥する。 この生成物を、ジメチルホルムアミド880ml
中、窒素雰囲気下、50℃で、バイオ−ビーズ
(Bio−Beads)S.X.1樹脂80g(クロロメチル化
容量0.89meq/g)と共に一夜撹拌する。取し
た樹脂をジメチルホルムアミド(2回)、ジメチ
ルホルムアミド−10%水(2回)、ジメチルホル
ムアミド(2回)、メタノール(2回)、クロロホ
ルム(3回)で完全に洗浄し、五酸化リン上で乾
燥する。アミノ酸分析は樹脂上、0.56meq/gの
置換度を示した。 実施例 2 L−ピログルタミル−Nim−トシル−L−ヒス
チジル−L−トリプトフイル−O−ベンジル−
L−セリル−O−(2・6−ジクロロベンジ
ル)−L−チロシル−D−トリプトフイル−N
−メチル−L−ロイシル−Ng−トシル−L−
アルギニル−L−プロリルアシル樹脂エステル 前記実施例1のt−ブトキシカルボニルプロリ
ン樹脂4.725gをベツクマン990ペプチド合成器中
に入れ、つぎのように処理する。 (1) メタノールで洗浄。 (2) 塩化メチレンで洗浄。 (3) メタノールで洗浄(2回)。 (4) 塩化メチレンで洗浄(2回)。 (5) 0.5%ジチオエリスリトール含有トリフルオ
ロ酢酸−塩化メチル(1:1、V/V)で予備
洗浄。 (6) 前記(5)項の溶媒で脱保護(各々、15分間づつ
2回)。 (7) 塩化メチレンで洗浄。 (8) ジメチルホルムアミドで洗浄。 (9) ジメチルホルムアミド中12.5%トリエチルア
ミン(V/V)で10分間洗浄(2回)。 (10) ジメチルホルムアミドで洗浄。 (11) 塩化メチレンで洗浄い(2回)。 (12) メタノールで洗浄(2回)。 (13) 塩化メチレンで洗浄(3回)。 (14) 該ペプチド樹脂をジメチルホルムアミド−
塩化メチレン(1:1、V/V)溶媒約30ml
中、所望のt−ブトキシカルボニルアミノ酸9
ミリモルと共に穏やかに撹拌。 (15) 塩化メチレン10ミリモル中、1Mジイソプ
ロピルカルボキシイミド(DIC)を2回に分
け、30分を要して加える。 (16) 反応混合液を7時間撹拌する。 特に断らない限り、各工程の接触時間は1.5分
である。 これらの工程は全ての所望のアミノ酸が付加す
るまでくり返す。 つぎのアミノ酸残基を連続的に導入させた。 t−Boc−Ng−トシル−L−アルギニン9ミ
リモル、t−Boc−N−メチル−L−ロイシン9
ミリモル、t−Boc−D−トリプトフアン9ミリ
モル、ついで、脱保護せずにさらにt−Boc−D
−トリプトフアン9ミリモルを反応させる。つい
で、ふたたび、正規の順序でt−Boc−2・6−
ジクロロベンジル−L−チロシン9ミリモル、t
−Boc−O−ベンジル−L−セリン9ミリモル、
t−Boc−L−トリプトフアン9ミリモル、t−
〓〓〓〓〓
Boc−Nim−トシル−L−ヒスチジン9ミリモル
およびL−2−ピロリドン−5−カルボン酸9ミ
リモルを加える。洗浄したペプチド樹脂を真空下
で乾燥する。重量8.422g 実施例 3 L−ピログルタミル−Nim−L−ヒスチジル−
L−トリプトフイル−O−ベンジル−L−セリ
ル−O−(2・6−ジクロロベンジル)−L−チ
ロシル−D−トリプトフイル−N−メチル−L
−ロイシル−Ng−トシル−L−アルギニルプ
ロリンエチルアミド 前記実施例2の保護ペプチド樹脂8.44gおよび
エチルアミン120mlをガラス加圧瓶中で一夜撹拌
する。減圧下でエチルアミンを除去し、残渣をメ
タノール、ジメチルホルムアミド(4回)、メタ
ノール、ついで塩化メチレンで洗浄する。洗液を
合し、真空下、35℃以下で蒸発させて表記の化合
物3.277gを得る。 実施例 4 L−ピログルタミン−L−ヒスチジル−L−ト
リプトフイル−L−セリル−L−チロシル−D
−トリプトフイル−N−メチル−L−ロイシル
−L−アルギニル−L−プロリルエチルアミド 前記実施例3の生成物を真空下、0℃で、無水
液体フツ化水素120mlおよびアニソール35mlで50
分間処理する。減圧下でフツ化水素を除去し、残
渣をジエチルエーテルおよび10%水性酢酸の間で
分配させる。この酸層を凍結乾燥して粗製の表記
化合物2.404gを得る。 実施例 5 L−ピログルタミン−L−ヒスチジル−L−ト
リプトフイル−L−セリル−L−チロシル−D
−トリプトフイル−N−メチル−L−ロイシル
−L−アルギニル−L−プロリンエチルアミド
の精製および特性 最少量の0.2N酢酸中、前記実施例4の粗ペプ
チド2.404gを、あらかじめ0.2N酢酸で平衡させ
たバイオ・ゲル(Bio Gel)P−2カラムにの
せ、同じ溶媒で溶出させる。9mlづつフラクシヨ
ンを捕集する。ペプチド物質の位置はエルリツヒ
(Ehrlich)スポツトテストおよびUV分析で確認
する。1つの主フラクシヨンが34〜50番目に得ら
れた(2.234g)。第2のバイオ・ゲルP−2カラ
ムからは所望の物質1.928gが得られた。この物
質を、n−ブタノール−酢酸−水(4:1:5)
の下層、ついで上層で平衡させたセフアデツクス
G−25の分配カラム(微細、2.5×100cm)上で再
クロマトグラフイーに付す。該溶媒の上層で溶出
し、フラクシヨンA(36〜48番目)820mgおよび
フラクシヨンB(49〜64番目)633mgを得る。フ
ラクシヨンAを、同じ系を用いて再クロマトグラ
フイーに付し、所望のペプチド295mgを得る。 該ペプチドのシリカゲルプレート
(Brinkman)上薄層クロマトグラフイー(試料量
30μg)のRf値は、n−ブタノール−酢酸−水
(4:1:5、上層)で0.21、n−ブタノール−
酢酸−酢酸エチル−水(1:1:1:1)で0.57
である。 カール・ツアイス(Carl Zeiss)LFP A−2
光電精密旋光計で測定した比旋光度〔α〕26 D=−
80.91゜(c=0.98、1%酢酸) 排気密封系において、メタンスルホン酸中、該
ペプチド(0.2ml/1mgペプチド)を110℃で20時
間加水分解したところ、所定のアミノ酸が全て存
在することを示した。
図面は本発明のノナペプチド合成の一具体例を
示すフローシートである。
示すフローシートである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式: L−p−Glu−L−His−L−Trp−L− Ser−L−Tyr−X−Y−L−Arg−L− Pro−NHC2H5 [式中、XはD−Trp;YはL−(N−メチル)
Leuを意味する] で示されるノナペプチドまたその非毒性の酸付加
塩。 2 L−ピログルタミル−L−ヒスチジル−L−
トリプトフイル−L−セリル−L−チロシル−D
−トリプトフイル−N−メチル−L−ロイシル−
L−アルギニル−L−プロリンエチルアミドまた
はその塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香
酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩およびアスコルビ
ン酸塩、から選ばれる前記1項の化合物。 3 式: p−Glu−His(R)−Trp−Ser(R1) −Tyr(R2)−X−Y−Arg(R3)−Pro −Z [] [式中、XはD−Trp;YはL−(N−メチル)
Leu;Rは水素またはヒスチジルのイミノ窒素保
護基;R1は水素またはセリルのヒドロキシ保護
基;R2は水素またはチロシルのヒドロキシ保護
基;R3は水素またはアルギニルのN〓、N〓お
よびN〓1窒素原子保護基;Zは−OH、低級アル
コキシ、ベンジルオキシ、−OCH2−[ポリスチレ
ン樹脂担体]または−NHC2H5を意味する。ただ
し、R、R1、R2およびR3のうち少なくとも1つ
は水素以外のものである] で示される化合物をZが−OCH2−[ポリスチレ
ン樹脂担体]のときは開裂後保護基の離脱を行な
い、Zが前記以外のときは保護基を離脱すること
を特徴とする式: L−p−Glu−L−His−L−Trp−L− Ser−L−Tyr−X−Y−L−Arg−L− Pro−NHC2H5 [] [式中、XはD−Trp;YはL−(N−メチル)
Leuを意味する] で示されるノナペプチドまたはその非毒性の酸付
加塩の製法。 4 Zが−NHC2H5の式[]の化合物を脱保護
して対応する式[]の化合物を得る前記3の製
法。 5 無水フツ化水素を用いて脱保護を行なう前記
〓〓〓〓〓
4項の製法。 6 Zが−OCH2−[ポリスチレン樹脂担体]の
式[]の化合物を開裂および脱保護して対応す
る式[]の化合物を得る前記3項の製法。 7 該ポリスチレン樹脂担体が0.5〜3%のジビ
ニルベンゼンで架橋されたポリスチレンである前
記6項の製法。 8 フツ化水素を用いて行なう前記第6項または
7項の製法。 9 構成アミノ酸またはその活性誘導体を、反応
に関与しない反応性基を保護してペプチド結合を
形成させて所定の順序に縮合させることを特徴と
する式: L−p−Glu−L−His−L−Trp−L− Ser−L−Tyr−X−Y−L−Arg−L− Pro−NHC2H5 [式中、XはD−Trp;YはL−(N−メチル)
Leuを意味する] で示されるノナペプチドまたはその非毒性の酸付
加塩の製法。 10 式: L−p−Glu−L−His−L−Trp−L− Ser−L−Tyr−X−Y−L−Arg−L− Pro−NHC2H5 [式中、XはD−Trp;YはL−(N−メチル)
Leuを意味する] で示されるノナペプチドまたはその非毒性の酸付
加塩を含有することを特徴とする妊娠の着床前阻
止−着床後阻止型作用を有する医薬組成物。 11 単位投与形である前記10項の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/693,679 US4089946A (en) | 1976-06-07 | 1976-06-07 | Claudogenic-interceptive nonapeptides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS52151167A JPS52151167A (en) | 1977-12-15 |
JPS6111240B2 true JPS6111240B2 (ja) | 1986-04-01 |
Family
ID=24785660
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6457977A Granted JPS52151167A (en) | 1976-06-07 | 1977-05-31 | Nonapeptide |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4089946A (ja) |
JP (1) | JPS52151167A (ja) |
BE (1) | BE855471A (ja) |
CA (1) | CA1090786A (ja) |
CH (1) | CH624924A5 (ja) |
DE (1) | DE2725734A1 (ja) |
DK (1) | DK149202C (ja) |
FR (1) | FR2358382A1 (ja) |
IN (1) | IN146030B (ja) |
LU (1) | LU77491A1 (ja) |
NL (1) | NL188472C (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ188987A (en) * | 1977-11-30 | 1982-02-23 | Salk Inst For Biological Studi | Peptide analogues of luteinizing hormone releasing factor |
US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
US4248864A (en) * | 1979-08-30 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Reproduction control |
US4318905A (en) * | 1980-06-23 | 1982-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide agonists of luteinizing hormone releasing hormone containing heterocyclic amino acid residues |
HU193607B (en) * | 1985-07-18 | 1987-11-30 | Innofinance Altalanos Innovaci | Process for production of sexual products applyable for natural or artificial insemination for mammates |
US4762717A (en) * | 1986-03-21 | 1988-08-09 | The General Hospital Corporation | Continuous delivery of luteinizing hormone releasing hormone compositions in combination with sex steroid delivery for use as a contraceptive |
US20070274946A1 (en) * | 1999-04-15 | 2007-11-29 | Norwood Immunoloty, Ltd. | Tolerance to Graft Prior to Thymic Reactivation |
US20050020524A1 (en) * | 1999-04-15 | 2005-01-27 | Monash University | Hematopoietic stem cell gene therapy |
US20040258672A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Graft acceptance through manipulation of thymic regeneration |
US20040265285A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-30 | Monash University | Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration |
AUPR074500A0 (en) * | 2000-10-13 | 2000-11-09 | Monash University | Treatment of t cell disorders |
US20040259803A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Disease prevention by reactivation of the thymus |
US20040241842A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-02 | Monash University | Stimulation of thymus for vaccination development |
US20060088512A1 (en) * | 2001-10-15 | 2006-04-27 | Monash University | Treatment of T cell disorders |
US20080279812A1 (en) * | 2003-12-05 | 2008-11-13 | Norwood Immunology, Ltd. | Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1030526A (en) * | 1973-11-01 | 1978-05-02 | Samuel Wilkinson | Biologically active amides |
US3992530A (en) * | 1975-12-08 | 1976-11-16 | American Home Products Corporation | [D-2-(1,4-Cyclohexadienyl)gly]6 -des-gly10 -lrh nonapeptide amides |
-
1976
- 1976-06-07 US US05/693,679 patent/US4089946A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-05-13 CA CA278,364A patent/CA1090786A/en not_active Expired
- 1977-05-31 JP JP6457977A patent/JPS52151167A/ja active Granted
- 1977-06-02 FR FR7716906A patent/FR2358382A1/fr active Granted
- 1977-06-06 DK DK250077A patent/DK149202C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-06 LU LU77491A patent/LU77491A1/xx unknown
- 1977-06-06 NL NLAANVRAGE7706218,A patent/NL188472C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-07 BE BE178267A patent/BE855471A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-07 DE DE19772725734 patent/DE2725734A1/de active Granted
- 1977-06-07 CH CH702177A patent/CH624924A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-09-21 IN IN1423/CAL/77A patent/IN146030B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL188472B (nl) | 1992-02-03 |
NL188472C (nl) | 1992-07-01 |
CH624924A5 (ja) | 1981-08-31 |
FR2358382B1 (ja) | 1982-07-23 |
CA1090786A (en) | 1980-12-02 |
DK149202B (da) | 1986-03-10 |
NL7706218A (nl) | 1977-12-09 |
DE2725734C2 (ja) | 1987-06-19 |
LU77491A1 (ja) | 1977-09-22 |
JPS52151167A (en) | 1977-12-15 |
DK250077A (da) | 1977-12-08 |
BE855471A (fr) | 1977-12-07 |
IN146030B (ja) | 1979-02-03 |
FR2358382A1 (fr) | 1978-02-10 |
DK149202C (da) | 1986-08-04 |
DE2725734A1 (de) | 1977-12-15 |
US4089946A (en) | 1978-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4801577A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists | |
US4234571A (en) | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone | |
US4481190A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists | |
EP0097031B1 (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of lhrh useful as lhrh antagonists, their preparation and compositions containing them | |
KR850001158B1 (ko) | 펩타이드의 제조방법 | |
US4341767A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists | |
US4218439A (en) | Peptide which inhibits gonadal function | |
EP0021234B1 (en) | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6111240B2 (ja) | ||
CA1116594A (en) | Peptides which inhibit gonadal function | |
US4072668A (en) | LH-RH Analogs | |
US4292313A (en) | LRF Antagonists | |
US4581169A (en) | Nona-peptide and deca-peptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists | |
US4307083A (en) | LRF Antagonists | |
US4382922A (en) | Peptides affecting gonadal function | |
US3888838A (en) | Decapeptide having luteinizing hormone (lh)-and follicle stimulating hormone (fsh)-releasing activity, salts and compositions thereof, a process for preparing same, and intermediates therefor | |
US4263282A (en) | LH-RH-Peptides as contraceptives | |
EP0038135B1 (en) | Lrf antagonists | |
US4377574A (en) | Contraceptive treatment of male mammals | |
US3992530A (en) | [D-2-(1,4-Cyclohexadienyl)gly]6 -des-gly10 -lrh nonapeptide amides | |
US4489061A (en) | Treatment of male mammals | |
US4419347A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists | |
US4143133A (en) | Claudogenic-interceptive nonapeptides | |
US4386074A (en) | LRF Antagonists | |
US6191115B1 (en) | C-terminus modified heptapeptide LHRH analogs |