JPS608294A - ６−（アミノメチル）ペニシラン酸１，１−ジオキシドエステルおよびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生理的条件下加水分解が可能な６−アルファお
よび６−ベーター（アミノメチル）Ｒニジランｔｓ　１
．１−ジオキシド９エステルの合成のための変法および
中間体を提供する。この過程は水素添加分解工程を用い
る別の方法では失われ易い（５−メチル−１，３−ジオ
キソ−ルー２−オン−４−イル）メチル、 およびｘｈｉ−インベンゾフラン−３−オン−１−イル
、 エステルのごとき、それらの加水分解可能エステルの合
成に特に価値がある。

本申請者によｐ１９８２年１０月２１日付で出願された
出願中の米国特許出願箱４３４，３７１号に式 （式中Ｒ１は水素または生理的条件下加水分解可能な通
常のエステル形成基である） の化合物が記載されている。その明細書はまたこれらの
化合物の有用性（特にベーク−ラクタム抗生物質と０１
用してベークーラクタマーゼ阻害剤として治療に用いる
）についても記載している。その以前の出願は゛また、
（本発明と同じ）酸化合物（１）および（ｌｌｊ　［Ｒ
１＝Ｈ）を出発物質として用い、（本発明と異なる）水
系添加分解工程を含む、エステル化合物（１１および（
１１）の製法および中間体についても記載している。

本発明によ、！１９８３１９８３年６月６日付れた山地
１中の出に第５０１，４７６号には前記の６−アルファ
ー（アミノメチル）ペニシラン酸１．１−ジオキシド９
エステルのほかの製法を記載している：およびｐｉｒｉ
ｅ　らによ＃）また１９８３年６月６日付で出願された
出願中の出願第５０１，４７５号には前記６−アルツア
ーおよび６−ベーターアミノメチル）−２ニジランｆ＝
Ｙ１．１−ジオキシド９エステル両方のための更に他の
製法について記載している。

前に引用した方法のすべてにおいて、その製造過程で使
用される水素添加分解条件下脱離しにくい、イン　ビボ
（ｉｎ　ｖｉｖｏ）　で加水分解可能な基が好ましい。

それ故、本方法は、そのような水素添加分解に敏感なイ
ン　ビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）で加水分解可能なエステル
の有効な合成、特にＩＨ−イソベンゾフラン−３−オン
−１−イルおよび（５−メチル−１，３−ジオキソ−ル
ー２−オン−４−イル）メチル　６−（アミノメチル）
ベニシラナート１．１−ジオキシドゝの有効な合成に特
に優れている。

細菌感染の治療にベーターラクタム抗生物角と併用する
事が有用なベーターラクタマーゼ阻害剤として以前に報
告されている他の化合物には啄ニジラン酸１，１−ジオ
キシド８およびその容易にインｅ４　（ｉｎ　ｖｉｖり
で加水分解されるエステル（Ｂａｒｔｈ、米国特許第４
，２３４，５７９号）　；　サルバクタムのビス−メタ
ンジオール　エステル（Ｂｉｇｈａｍ、米国特許第４，
３０９，３４７号）：秤々の６−ベーター（ヒドロキシ
メチル）ヘニシラン酸１．１−ジオキシド９およびその
エステル（Ｋｔｌｌｏｇｇ。

米国特許第４，２８７，１８１号）：および６−ベータ
ー（アミノメチル）ペニシラン酸（ＭｃＧｏｍｂ　ｉ　
ｅ　ｊ米国律Ｉ！［第４．．２３７，０５１号）がある
。タラムピノリン（ＵＳＡＮ　一般名）、アムビシリン
のｌＨ−インベンゾフラン−３−オン−１−イル　エス
テル＜Ｇｌａｙｔ　ｏｎ　ラ、Ｊ、Ｍａｄ、Ｇｈｔｍ−
ｊｌ　９．　ＰＰ１３８５−１３９０．１９７６）、お
よびアムビシリンの（５−メチル−１，３−ジオキソ−
ルー３−オン−４−イル）メチルエステル（５ａｋａｒ
ｎｏ　ｔ　ｏ　ｒら、米国特許第４，３４２，６９３号
）は本発明で特に興味あるイン　ビボで加水分解可能な
エステル基の例である。前に引用したａｔａｙｔｏｎ　
らは゛また種々のアムピシリンのクロトノラクトニルお
よびブチロラクトニル　エステルをイン　ビボ（ｚｎ　
ｖｉｖｏ）で加水分解ｕＪ能なエステルとして例示して
いる。

１９８１年２月４日イ」の英国特許第２，０５３，２２
０号は式 のベーターラクタマーゼ阻害化合物を広く記載している
。Ｒａ、　ＲｈおよびＲ（？　の定義によシ事実上無限
の数の化合物が定義される。Ｒａ、ＲｈおよびＲＣの適
当な選択による定義で今問題にしている６−アルファー
（アミノメチル）ペニシラン酸１．１−ジオキシドを定
義する事が可能である。この英国特許の記載にはこれら
の化合物の製造の特定の方法が存在せず、提供された無
限の化合物の中で本発明のアミノメチル化合物が、特に
強力なベーターラクタマーゼ阻害活性を持つ（我々が決
定した）良好な化合物であるという少しのヒントも示唆
もない。

本発明は生理的条件下加水分解可能な６−アルファーま
たは６−ベーター（アミノメチル）−！ニジ＞ン酸１．
１−ジオキシド９のエステルの製造方法に関する、即ち
前記の式（１１または（ＩＩＩ（式中Ｒ′はイン　ビボ
（Ｌｎｖｉｖｏ）で加水分解可能なエステル基である）
の化合物。本方法によシいま効率よく入手可能のこの類
の特に価値のある化合物はその医薬として適当な酸付加
塩を含む式および （式中Ｙは である） の化合物である。最も良好な化合物は式（ｎＱ（Ｙはい
ずれでもよい）の６−アルファ化合物である。

１位がアルキルまたはアリルまたは芳香環の４−から７
−位がアルキル、アルコキシまたはハロで置換された基
（Ａ）（前に引用したＣＬａｙｔｏｎ　らの文献を参照
されたい）：メチル基が水素またはアリル基で置き換わ
るかまたはメチレン基およびメチル基が２価のメチレン
またはエチレン基により架橋された基（Ｂ）（前に引用
した米国特許第４，３４２，６９３号を参照されたい）
：次式の型のクロトニル基： 随意に３および／または４−位を低級アルキルで置換（
Ｃ１ａｙｔｏｎ　らおよびＭａｒａｋａｍｉら、米国特
許第３，９５１，９５４号を参照されたい）：または次
式の型の基： （式中再び芳香環は随意に置換される）　（Ｆ３ａｈａ
ｍｏｔ　。

ら、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｒｎ、　Ｂｕｌｌ、、　３１．
　２６９８（１９８３）を参照されたい〕のごとき通常
のイン’ｅ：；Ｎ　（ｉｎ　ｖｉｖｏ）　で加水分解で
れる基の均等物がある事が当業者には明らかとなろう。

上で用いた構造式で、アステリスク（≠）は不整炭素を
表わす。当業者はそのような基を含むエステルは一般的
に、例えば溶解度あるいはクロマ１トゲラフイー上の移
動度などの異った物理的性質に基づいてｔま分離できな
い２つのジアステレオマー異性体の混合物からなる事を
知るだろう。１つの特定のジアステレオマーを望む場合
は、望まない物質の処理を避けるため、合成の最も初期
の可能な工程で分離を実施するのが良好である。

前に記載した医薬として追白な酸付加塩には〔しかし限
定するものではない）、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ク
エン酸、マレイン酸、こはく酸、ベンゼンスルホンＬ　
ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸お
よびメタンスルホン酸とのものである。

本発明の価値のめる中間体は式 （式中Ｙ′　は（Ｇ□−０３）　アルキルおよびＲ１は
水素または生理的条件下加水分解可能なエステル形成基
、およびＲ１が水素の場合はそのカチオン性塩） の保護アミノベーターラクタム化合物である。良好な化
合物は一般的に式（Ｖ）である。当業者は化合物（Ｖ、
および（Ｖｌは幾何学的、シス／トランス異性体が存在
できる事を認めるだろう。しかしながらその異性現象（
すなわち、これらの化合物がとちらにしてもまたは両方
の形で存在しでも）仁本発明には重要な点ではない。

本方法の第１の段階で生成する中間体化合物は１（１が
水素である酸ｔＶｌおよび（ＶＪの塩である。良好な塩
はテトラブチルアンモニウム塩である。

第２の段階で生成する中間体化合物（Ｖｌおよび（Ｖｊ
は式中Ｒ１が生理的条件下加水分解可能なエステル形成
基である化合物である。ここに記載したそのようなエス
テルに関係するすべての参考文献はこれらのエステルｔ
”前駆薬″と称している。このようなエステルはペニシ
リン業者において、医薬として適当な塩として良く知ら
れ、一般的である。このようなエステルは経口的な吸収
を増すために一般的に用いられるが、多くの場合、イン
ビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）で容易に、ベーターラクタマー
ゼ阻害活性ケ持つ鋭化合物に加水分解される。

最後に、Ｒが通常の±ｇ　ｅ＆（ｉｎ−一）で加水分解
用能なエステルを表わす中間体ｔＶｌおよび例は対応す
る６−アルファーおよび６−ベーター（アミノメチル）
ペニシラン酸のエステル〔Ｒ１がエステル基である前記
構造式（１１および（川〕に変換される。

良好なエステル形成基は式 ％式％ 〔式中Ｒ２は水素またはメチルであシ、Ｒ３は（ｃｌ−
ｃ６）　アルキルである〕 の基である。

本発明の方法に関しては、より良好な基は式％式％ 良好なＹ′はメチルまたはエチル、特にメチルである。

本中間体および生成物を提供する方法は容易に実施され
る。もしまだ手もとにない場合は、出発の６−アルファ
ーまたは６−ベーター（アミノメチル）ペニシラン酸１
，１−ジオキシドヲ最初にカチオン塩に変換する。塩は
アルカリまたはアルカリ土類金員のごとき無機塩、また
は３級アミノ゛または４級アンモニウム地のごとき有機
塩の塩である。後者のＷシの蝋が良好でめυ、テトラブ
チルアンモニウム塩が最も良好である。必要なカチオン
塩は容易にこの分野における標準的な方法で製造される
。例え（徒、ヤ）量のペニシラン酸誘導体および水酸化
テトラゾチルアンモニウムを水および反応不活性で水と
混和しないクロロホルムのごとき有機俗媒の混合物中で
混合せしめてテトラブチルアンモニウム塩が容易に製造
ちれる。有機層を分離し、乾燥しく乾燥剤でまたは共沸
によシ）蒸発乾固し塩を回収する。

ここで用いる表現”反応不活性溶媒”とは反応基質また
は生成物と、目的の生成物の収率に相反して影脅フ−る
よ′）なりシ方では相互作用しない溶媒ケ烏、１床する
。

前記の塩は次に少くとも１当量の（Ｃ□−０３）アルキ
ルアセター１・（通常メチルアセタート）と反応不活性
溶媒中、１０−７０℃で反応せしめる。

反応の完結を容易にするためおよびエステルそれ自身反
応の溶媒として働くので過剰のアセトアセタート　エス
テルの使用が良好である。この方法によＨｌＲｌ　がカ
チオン塩の形での水素である式（ＶＪおよび（ロ）のエ
ナミン化合物中間体が製造される。

この過程で生じる水は一般的に乾燥剤の使用または共沸
蒸留（例えばベンゼンと）によシ除去される。

まだ塩（良好なのはテトラブチルアンモニウム塩）の状
態の前記のエナミンを、次に典型的な核置換条件下構造
式Ｚ−Ｒ７［式中、Ｒ７は先にＲ１で定義した士ど　く
工（ｉｎ　ｖｉｖｏ）　で加水分解可能なエステル基に
対応し、Ｚはメジラードまたはハライド″（良好なのは
臭素または塩素）のごとき核的に置換可能な基である〕
の化合物と反応せしめる。塩がテトラブチルアンモニウ
ム塩のごとき４級塩の場合、求核置換が温和な条件下急
速に起こる；例えば０−５０℃において（都合よく室温
で）、アセトンのごとき反応不活性溶媒中。この方法で
、中間体エナミン化合物（Ｖ）および（９）〔式中Ｒ１
はイン　ビボ（ｉｎ　ｖｉυＯ）で加水分解可能エステ
ル〕か生成する。それらは沈澱、クロマトグラノィーお
よび／または蒸発乾固などの標準的方法で単離する。

最後に前記のエナミンエステルを単純な水または水およ
び水と混和または混和しない反応不活性有機溶媒との水
性溶媒中弱い酸条件下加水分解する；０−５０℃で（都
合のよいのは室温で）。水および酢酸エチルの２相系で
室温でというのが特に適した条件を代表する。都合よく
、１当量のＨＧｌ　−ｆたは硫酸のごとき強酸全使用す
ると、生成物は酸付加塩の形で単離される。

出発原料として必要な６−アルファーおよび６−ベータ
ー（アミノメチル）ペニシラン酸−１，１−ジオキシド
は前記式（１１および（Ｉｌｌ　（式中Ｒ１は水素）で
ある。これらは前に引用した穆々の特許明細書中に記載
されている方法に従って製造される。

これらの方法は筐た、以下の特定の製造例でも例示され
る。

式（１）および（旬のいくつかの化合物（一般に式中Ｒ
’　ｉｄ水素ｆ、！、る）Ｕイン　ビトｏ　（ｉｒＬｖ
ｉｔｒｏ）での抗菌活性を有する。このような活性は独
々の微生物に対し、　ｍｃν寥で最小阻止濃度（ＭＩＣ
’、ｒ）を測定して決定する。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ　Ｇｏｌｌａ　−ｈｏｒａｔｉｖｇ　Ｆ３ｔｗｄｙ
　ｏｎ　Ａｎｔｉｌｒｉｏｔｉｃ　Ｓｅａｓｉｔｔｖｉ
ｔｙＴｅｓｔＬｒＬｇ　により推せんされた方法［Ｋｒ
１ｃｃｓｏｎ。

オヨヒ５ｈｅｒｒｉｓ、左±１粘リキヱＥ二籾Ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｌｏｇｉａ　Ｅ３ｃａｎ、ｃｌｉｎａｖ、　５
ｕｐｐ、　２１７゜５ａｔｙｔｉｏｎＢ：　６４−６８
（１９７１）：］　に従い、脳心臓浸出液（ＢＨＩ）　
寒天および接種反復装置を用いる。終夜成長管を１００
倍に希釈し、基本接種物（寒天表面上に約０．００２ｍ
の２０，０００−１０，０００細胞全接種：２０ｔｒｔ
ｌのＢＨＩ　寒天７皿）として用いる。検定薬物の初期
濃度が２００ｍａｙ／ｍｌで、検定化合物の１２本の２
倍希釈液を用いる。３７℃で１８時間後各プレート全淀
み取る場合、単一コロニー全無視する。検定微生物の感
応性（ＭＩＣ）は、肉眼で検定した完全成長阻止奮起こ
す最低の化合物濃度として表わされる。

前記イン　ビトロで抗菌活性を有する式（ＩＪおよび０
ηの化合物は工業用抗微生物、例えば水処理、スライム
制御、塗装助層、および木材防腐のみならず、ｒ′１ｊ
毒剤として局所使用に有益である。これらの化合物全局
Ｄｔ的に用いる場合、活性成分全植物油または鉱油また
は軟化クリームの如き、無毒性担体と温合すると便利で
ある。同様に、水、アルカノール、グリコールまたはそ
れらの混合物の如き、液体希釈４１−または溶媒に俗解
または分散させる事ができる。多くの例で、全組成物に
基づき、畢縫で約０．１パーセントから約１０パーセン
トの活性成分の濃度音用いるのか適当である。

先に示した如く、式（ＩＩおよび（川の化合物は微生９
／Ｉベーターシクタマーゼの強力な阻害剤としてより特
に有益である。この機構に、ｌ：）多くの微生物、ｌ跨
にベーターラククマーゼ生肱酌に対して、（−ターラク
タム抗生物ＪＪｉ４（ペニシリン知オよびセファロスポ
リン類）の抗菌有効性を増強する。式（１１址たは（Ｉ
Ｉ）の前記化合物のベーターラクタム抗生物質の有効性
全増加せしめる口し力は、抗生物質単独、および式（１
）または（川（Ｈに水素全有する）の化合物単独でのＭ
ＩＣ値を決定する実験を参考にして評価できる。これら
のｌ訂Ｃ１，−＋次に成る抗生物質および式（ｌｌ’！
、たけ（川（式中Ｒ１は水素である）の化合物を併用し
て得られるＭＩＧ　値全比較する。

併用の抗菌力が個々の化合物の強さから予想されるより
も有意に強い場合、活性の増強があるものと考えられる
。併用のＭＩＣ値はＢａｒｒｙ　および５ａｂａｔｈに
よるＭａｎｕ、ａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｍｉｃ
ｒｏ　−ｂｉｏｌｏｌｙ″Ｌｅｎｅｔｔｔ、　５ｐａｕ
、ＬｄｉｎｌおよびＴｒｔｂａｑｔ編集、第２版、１９
７４年、米ｌ微生物会、に記載された方法で測定する。

式（１）および（川の化合物はまたイン　ビボ（Ｌルυ
１ｖｏ）でのベーターラクタム抗生物質の抗菌効力全増
強する。エステルはそのような生理的榮件下では完全に
活性な酸に加水分解される事により機能している。ベー
ターラクタム抗生物質に対するベーターラクタム抗生物
質の有効性全増強する式（υおよび（川の化合物の能力
は、哺乳類、特にヒトの細菌感染治療におけるベーター
ラクタム抗生物質との共投与を価値あるものにする。細
菌感染の治療において、式（１）または（１刀の化合物
はベーターラクタム抗生物質と一緒に混ぜる事ができ、
それにより、２つの薬物は同時に投与ちれる。もしくは
、式（１）−または（川の化合物は、ベーターラクタム
抗生物質での治療の過程において別々の薬物として投与
できる。いくらかの例では、ベーターラクタム化合物り
４ＶＣよる治療金始める前に式（１１または（ｎ）の化
合物盆前もって患者に投与すると有利だろう。

弐（１）　甘たは（…の化合物音ベーターラクタム抗生
物質の効力を増進するために使用する場合、（１１また
は（ｌυとベーターラクタム抗生物質の混合物は、標準
的な薬剤担体葦たは希釈剤υ形で良好に投与される。医
薬として適当な相体、ベーターラクタム抗生ｆＪ負およ
び式（１）または＋Ｉｌｌの化合物からなる薬剤組成物
は、通常、亜景で約５から約８０パーセントの医薬とし
て適当な担体全含有している。

他のベーターラクタム抗生物質と併用して式（１１また
は（［１の化合物を使用する場合、前記化合物は経口ま
たは非経口的（すなわち、筋肉内、皮下または腹腔内）
に投与する春ができる。処方ヲ書り医師は最終的にヒト
患者に用いる投与ｆｏ−に決定するが、式（１１または
（旬の化合物およびベーターラクタム抗生物質の毎日の
投与量における比は通常重量で約１：３から３：１の範
囲でるる。さらに、他のベーターラクタム抗生物質と併
用して式（１）または（ｎ）の化合物を用いる場合、各
々の組成分の毎日の経口投与量には通常体Ｍ１キログラ
ム当９約１０から約２００■の範囲の範囲であり、各々
の組成物の毎日の非経口投与量は通常体重１キログラム
当シ約１０から約４０１ｎ９である。これら毎日の投与
量は通常分割される。いくつかの例では。

処方を書く医師がこれらの制限の外の投与量を決定する
。

当業者によシ認められる如く、する棹のベーターラクタ
ム化合物は経口または非経口で効果かあシ、一方他のも
のは非経口で投与された場合のみ効果的でめる。非経口
投与のみ有効なベーターラクタム抗生物質と同時に（す
なわち、互に混合して）式（１）または（■ｌの化合物
音用いる場合、非経口に適した併用剤形化が必要である
。式（１）または（ｎ）の化合物を経口徒たは非経口で
有効なベーターラクタム抗生物質と同時に（互に混合し
て）用いる場合、経口−または非経口投与に適した剤形
にする事ができる。さらに、式（１）凍たは（旬の化合
物を経口投与し、一方向時にベーターラクタム抗生物質
を非経口投与する事が可能であるニー！た式（りまたは
（ｎ）の化合物を非経口的に投与し、更にベーターラク
タム抗生物質全同時に経口投与する事も出来る。

本発明は以下の実施例で例示される。しかしながら、本
発明はこれらの実施例の詳細に限定されるものではない
重音理解されたい。ほかに特定しなければ、すべての操
作は室温で実施された：すべての温度は０Ｃで示してめ
る：すべての溶液の乾煤は無水Ｎα２ＳＯ４で行った：
すべての溶媒の留去は帛！下実施した：ずべてのｐルｍ
ｒ　（プロトン核磁気共鳴ンスペクトルは６０　ＭＨｚ
　のものである：略号Ｌｌム４Ｆ、ＴＥＡ、’Ｉ’ＨＦ
およびＤＭＳＯは各々Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９
、トリエチルアミン、テトラヒドロフランおよびジメチ
ルスルホキシド９に対して用いた。

実施例１ テトラブチルアンモニウム　６−アルファー（アミンメ
チル）ベニ７ラナー）１．１−ジオキシド９ ６−アルファ＝（アミノメチル）啄ニジラン酸１．１−
ジオキシド＝（ｏ、ｓｚ４ｇ、２．０ミリモル）’（ｒ
５０＋＋＋Ｊのクロロホルムに溶解した溶液に水酸化テ
トラブチルアンモニウム（１，５２７Ｎ　溶液１，３ゴ
、２．０ミＩＪモル）。５分間攪拌後、有機層７分離し
、乾燥後、留去して表題化合物を油状物として得る、０
．８０６．９゜ もしくは、１５．７．ｌＯ，０６モル）の同じ出発物質
’ｆｆ４５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０−５℃に
て、３９．３　ｍＴ−（０，０６モル）の同じ水酸化物
４５分以上かけて加える。冷却浴を除去し、５分間攪拌
後前節の方法に従って表題生成物（３０，２ｇ）を単離
する。

実施例２ テトラズチルアンモニウム　６−アルファー〔（２−メ
トキシカルボニル−１−メチルビニル）−アミノメチル
〕Ｒニシラナ−１−１，１−ジオキシドゝ 前の実施例の表題生成物（０，８’０６　ｇ）　ｋｌ　
ｍＬのメチルアセトアセフートに溶解し、６０℃に１５
分間、窒素雰囲気上加熱する。混合物全冷却し、７５ｍ
Ｌのベンゼンで希釈し、真空上濃縮して表題生成物を得
る、そのすべて全直接次の工程で使用する。

もしくは、前の実施例の表題生成物（３０，２ｇ、約ｏ
、ｏ６モル）に３０　ｍＩ、のメチルアセトアセタート
ラ加え、室温で５分間攪拌する。ベンゼン（ｔｓｏｄ）
を加え、混合物は真空上溶媒を除き油状物ｋｌＪる。こ
の工程？２度繰シ返す。生じる油状物は３回２００ｍ６
のへキサン中でこね、各々デカントによシ除き、最後に
油状物は高真空上乾燥する。表題生成物の収量は３６．
０６，９であった。

実施例３ （５−メチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン−４−
イル）メチル　６−アルファー〔（２−メトキシカルボ
ニ／Ｌ／−１−メチルビニル）アミノメチル〕ベニシラ
ナート　１，１−ジオヤント９前の実施例の第１の節に
よシ製造された表題化合物のすべてのバッチｋ　２０　
ｍｌのアセトンに溶解した溶液を（５−メチル−１，３
−ジオキソ−ルー２−オン−４−イル）メチルプロミド
８（０゜７７２．９，４．０ミリモル）を１０ｍＬのア
セトンに溶解した溶液に加える。０．５時間攪拌後、反
応混合物を濃縮して油状物とし、ＧＨＯＩＪ　３　に溶
解して、ＣＨＣｌ３’ｉｒ溶出液として３０１１のシリ
カゲルを通す。３ＯｙｘＬづつの分画’ｋＪ＆Ｊ）、分
画３−６を留去して表題化合物をあわ状物として得る、
０．３８ｇ；　ｔｉｃ　Ｒｆ　０．２　（７：　３　Ｃ
ＨＣｌ３：酢酸エチル）。

実施例４ （５−メチル−１，３−ジオキシ−ルー２−オン−４−
イル）メチル　６−アルファ＝（アミノメチル）−！ニ
シラナート１．１−ジオキシドＦ−）ルエンスルホナー
ト 前の実施例の表題生成物（０，３８ｇ、０．８０７ミリ
モル）を２０ｍ１の酢酸エチル飽和水に溶解する。ｐ−
トルエンスルホン酸ｉ水和物（０，１５３、Ｆ、０．８
０７ミリモル）の酢酸エチル（１０ｄ）俗液勿５分以上
刃）幻て滴下する。Ｎ２　雰囲気下、０．５時間攪拌し
、混合物全濃縮して油状物を得る、０．５３ＦそれはＣ
ＨＣｌ３　から結晶化させる、０，２２１　；　ｐｎｎ
Ｌｒ／　Ｄ　ＭＳ　Ｏ−ｄ６／　Ｔ　ＭＳ　／デルタ（
ｐｐｍ＋）：１．３４（３ｔ−１，Ｊ）、ｔｓｌ（３Ｈ
，Ｓ）、２．１７（３Ｈ，−ｔ）、２．３１（３Ｈ，Ｊ
’）、３．４０　（２Ｈ，ｍ′）。

３．９４　（ＩＨ，７７１）、４．５３（ＩＨ，−９）
、５．１３　（３Ｈ。

ｒｒＬ）、７．３０（４Ｈ，ｑ）、８．０３　（３Ｈ，
ｂｒ、　ｓ　）。

実施例５ １Ｈ−イソベンゾフラン′−３−オン−１−イル６−ア
ルファ〔（２−メトキシカルボニル−１−メチルビニル
）アミノメチル〕啄ニシラナート　１．１−ジオキシド
９ 実施例１．＆＝−よび２の操作によシ、６−アルファー
（アミノメチル）ペラシラン酸　１．１−ジオキシド’
（２，６２ｇ）は実施例２の表題生成物に変換された（
４．３Ｌ油状物）。後者ｆ　５　Ｑ　ｍＬのアセトンに
浴解し、２０ｒｎｌＬのアセトンに溶解したＩＨ−イソ
ベンゾフラン−３−オン−１−イルプロミド９（３−ブ
ロモフタリド）（１，５：ｌ、７、１５　ミ１７モル）
を加える。２時間攪拌後、混合物を濃縮して残査はこね
て粗生成物を油状物としで得る（４．３＃）。粗生成物
は６０ｇのシリカゲル全通し、３００ｆｉＬのＧＨＣ／
３　で溶出する。溶出液を濃縮して表題生成物をあわ状
物として得る、０．８　Ｅｌ　；　ｔｌｃ　Ｒｆ　Ｏ，
５＜　９　：　１　’０ＨＣＡ！３／酢酸エチル）。

実施例６ １１（−インベンゾフラン−３−オン−１−イル６−ア
ルファー（アミノメチル）ベニクラナート１，１ジオキ
シｈ”ｐ−トルエンスルホナート 実施例４の操作によシ前の実施例の表題生成物（０，８
，Ｐ％１．６２　ミＩＪモル）は本表題生成物に変換さ
れ、最初はあわ状物として単離される。めわ状物ハ１０
０−のエーテル中でこね、ひつか〈事Ｋ　ｊ　り　固化
スル、０．６９　ｇ　；　ｐｎｍｒ／ＣＤ　Ｃ１ｌ　３
／ＴＭＳ／デルタＣＰＰ−）　：　１．４０　（３Ｈ，
ｚ　）、１．５８（３Ｈ２夕）、１．９５（３Ｈ，Ｓ）
、２．２１（３Ｈ，、ｒ）、３．６０（３Ｈ，＆）、３
．７３　（３１（、ｍ）４．４０　（２Ｈ，ｍ）、４．
５２（１）１．−？）、５．００（２Ｈ，、？）。

実施例７ ＩＨ−４ソベンゾフルラン−３−オン−１−イル　６−
アルファー（アミノメチル）ペニシラナ実施例２０表題
化合物（３６＃）ｚ”５ｏｏｎＬのアセトンに溶解し、
ＩＨ−インベンゾフラン−３−オン−１−イルプロミド
ゝ（１２，７８，９，製造例１４に従って製造される）
　ｋ　１５０　ｙｘＬのアセトンに溶解した溶液紮加え
、混合物を室温で１８時間攪拌し実施例５の表題生成物
の溶液を得る。

この浴液會ただちに０−５℃に冷却し、６０ｎ′ＬＬの
ｌＮ１−１Ｇｌ　’（５分以上かけて加える。１．５時
間、０−５°ＧＫ？４１拌後、沖過し、アセトンで洗浄
して結晶性表題化合物（約２０分後から生成しはじめる
）を単一のジアステレオ異性体として得る、３．３ｌ％
扉、ｐ、１７９−１８０℃（分解）。更に真空上母液を
濃縮し、４５０７ｄのＣＨＧＪ３　および３００ゴのＮ
２０　で希釈し、３０分攪拌後濾過し、アセトンで洗浄
して２．４１／に第２の収量として得る、ｍ、ｐ、１７
９−１８０°Ｃ（分ｍ＞。２つのものは併合し、真空下
２０時間Ｐ２Ｏ５上で乾燥する、６．７ｇ、ｍ、ｐ、　
１７９−１８０℃（分解）。

元素分析、Ｇ、７Ｈ１８０７Ｎ２Ｓ、ＨＯ７−Ｎ２０と
して：計算値　Ｃ，４５，４８；Ｈ，４，７１；Ｎ、　
６．２４実測値　Ｃ，４５，７３：Ｈ，４，９３；Ｎ、
　６．１４ｐｎｍｒ／ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ／デルタ
（ＰＰｒＩＬ）：１．４３（３Ｈ，ｓ、２−０社、）、
１．４９（３Ｈ，Ｓ、　２−雫、）、３．３６　（２Ｈ
ｙ　ｒｒｔ、Ｎ−ＣＨｚ）、３．９７　（＋Ｈ，ｍ、　
６−Ｈ）、４．８３　（ＩＨ，ｓ、　３−Ｈ）、５．４
３　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ。

５−Ｈ）、７．６３（ＩＨ，、ｐ、ベンジル−（３Ｈ）
、　７．７６−７．９９（４Ｈ，マルチブレンド、芳香
環）。

製造例１ ６−アルファーブロモペニシラン酸１．１−シロ、６−
ジブロモペニシラン酸　１．ｌ−ジオキシド”（１１７
，３ｇ、　０．３モル）　ｋ　Ｎ２０（６００ｙｎＬ）
および酢酸エチル（４００Ｆ７ＬＬ）の混合物中で攪拌
り、　す７５Ｓ　Ｉ”：＞、少しツツＮａＨＧＯ３（７
５，６ｇ　、　０．９モル）、続いてＮａＨ３Ｏ３（３
７−５ｇ　−０−３６モル）を加える。１時間攪拌後、
ｐＨを濃塩酸によシ、３７から１．５に調薬する。水１
清音分離し、１×４００　ｍＬの新しい酢酸エチルで抽
出する。有機層を合わせ、食塩水で逆洗浄し、乾燥後溶
媒を留去して表題化合物を固体として得るニア２ｇ（７
６７％）＞、ｐ、１３６−１３７°、ｐｎｍｒ／Ｄ２０
−ＮａＨＣＯ３／／デルタ：　１．４８　（ｔ、　ａＨ
３）、１．６２（ｚ　、　ＣＨ３）、４．２８（、ｆ、
０．３−Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１．７．　Ｕ、　６
−Ｈ）、５．３７Ｃｅｔ、　Ｊ＝Ｌ７、ｃ、５−Ｈ）。

製造例２ ベンジル　６−アルフアープロモペニシラナーｒ」’ｄ
　’Ｄ　ｒ造例（７）表ｍ生成’ＩＩＪ（２４，３Ｉｉ
、　０．０７７９−Ｅ：Ａ’）　’ｉ７５　ｍＬ　ｃｖ
ＤＭＦに溶解した液ニ゛１°ＫＡ（７，８７，９、Ｕ、
０７７９モル）およびベンジルプロミド（１３，３２，
９，０，０７７９モル）全加える。混合物を１６時間攪
拌し、２５０ｍ１のＮ２０中に注ぎ、２Ｘ２００ｎＬＬ
の酢酸エチルで抽出する。

合わせた有機層は飽和Ｎ（ＺＨＯＯ３、Ｎ２０および食
塩水で洗浄し、乾燥後蒸発乾固し、残査全酢酸エテル／
ヘキサンから結晶化する：２８．８．９（９２％）；ｍ
、１．７２−７４°；　ｐｎｒｎｒ／　Ｇ　Ｄ　Ｇ　ｌ
　３／デルタ＜ｐｐｍ＞：１．２７　（Ｓ、　０Ｈ３）
、１．５３　（−？、　０Ｈ３）、４．５３　（、ｒ、
　Ｃ。

３Ｈ）、４．８（ｃＬ、　Ｊ−１，７，０，６Ｈ）、５
．２７（ｄ、Ｊ＝１．７、（３，５−Ｈ）、５．３　（
ｒＬ、　０Ｈ２）、７．５　（Ｊ’、　０６Ｈ５）。

製造例３ ベンジル　６．６−ジブロモベニシラナート１．１−ジ
オキシＶ 前の製造例の方法に従って、６．６−ジプロモベニシラ
ン酸１，１−ジオキシド″’（３９，２，９）ｋ本表題
生成物に変換する；　３７　Ｊｉ’　（７７％　）　；
　ｍ、Ｐ。

（粗生成物）１３４−１３６°、（再結晶化物）１４６
−１４８°：　ｐｎｍｆ　／　ＯＤ　ＯＪ！’　ａ　／
デルタ（ＰＰｍ）：　１．２７（ｓ、　ＣＨ３）、１．
５５　（Ｊ、　Ｇ）Ｉ３）、４．６２　（−９，（３，
３−Ｈ）％５．１３（、？、０．５−Ｈ）、ｓ、ａ　（
ｄ、　０Ｈ２）、７．４６（うＧ、Ｎ５）。

製造例４ ベンジル　６−アルファー（メトキシアミツメ製造例２
の表題生成物（４，０２１！、０．０１モル）を乾燥’
１’　ＨＦ　（７５ｍＬ　）に溶解し、Ｎ２　雰囲気下
−７５°で撹拌する。メチルマグネシウム　メロミド（
２，９８Ｍ　ニーデル溶液：３．３５ｍＬ。

０．０１モル）を３分以上かけて滴下し、その間−６７
°以下に保つ。ホルムアルデヒド９０−メチルオキシム
（０，５９，９，０，０１モル）のＴＨＦ（２５ｍＬ　
）溶ｉ１１’ｔ−７０°Ｃに冷却し、ＢＦ３　エーテラ
ート（１，４Ｃ１，０，０１モル）を加える。

生じる複合体の溶液釦上記のグリニヤール溶液に一７０
°で加え、混合物領−７０から一７６°で１時間攪拌す
る。酢酸（２ｙｙｉＬ）ｋ３分以上かけて加え、反応混
合物盆暖め、蒸発させる。残査を５０７７ＬＬの１１゜
０　および１００７ＷＬの酢酸エチルに分散する。水層
はＰ）ｉｌ、７である。酢酸エテルｊ曽ｒ分離し、乾燥
後蒸発乾固してゴム状物金得る。

４　：　Ｉ　ＧＨＧ７！３：酢酸エチル＋ｍ出液とする
シリカゲル上のクロマトグラフィーによシ表題生成物を
精製し、ゴム状物襲して得るｅ　１．８８１７　、＋　
ｔｌｃＲｆ　Ｏ，３＜　３　：　１　ｃＨｃｚ３：酢酸
エチル）；ｐｎｍｒ／ＣＤＣ１３／デルタＣＰＰｍ）　
１．３　（−？、　０Ｈ３）、１．５７（Ｉ、ＣＨ３）
、３．４７　（ｍ、　ＮＣＨ２）、３．５８　（ｓ、　
ＱＣ）Ｌ、）、４．０（ｍ、　０．６−Ｈ）、４．５２
（Ｊ’、ｃ−３−Ｈ）、４，８２（ｄ、Ｊ＝Ｌ７．０．
５−Ｈ）、５．３３　（ｄ、　０ＣＨ２）、７．５７（
Ｓ、　Ｃ６Ｈ３）。

製造例５ インジル　６−ベーターブロモ−６−アルファー（メト
キシアミノメチル）ベニシラナート前の製造例の方法に
従い、製造例３０表題生成物（２６，１７ｇ、０．０５
４４モル）を本表題生成物に変換する（　２７．７１１
の粗生成物）、１７：３ＣＨＣ１３：酢酸エチルを溶出
液とするシリカゲルク四マドグラフィーによシ精製する
；　１０．７．９　（４２，５％）：；Ｐ、１０７−１
０９°；ｔｌｃ　Ｒｆ　０．５２（１，７：３ＣＨＣ１
３：酢酸エチル）；Ｐｎｍｒ（２５０ＭＨ２）／ｃＤｃ
１３／デルタＣＰ１３ｍ＞＝１．２８（＃、０Ｈ３）、
Ｌ−５９（’　ｙ　ＣＨ３）、３．５４　（Ｊ、　０Ｃ
Ｈ３）、３．６（オクテツト、ＮＣＨ２）、４．５４＜
ｓ、　０．３−Ｈ）、４．９５　（−ｐ、　０．５−Ｈ
）、５．２６Ｃｑ。

０ＣＨ２）、５．９９　（ｑ、　ＮＨ）、７．３９　（
８９Ｃ６Ｈ３）。

製造例６ ベンジル　６−ベーター（メトキシアミノメチル）ベニ
シラナート１．１−ジオキシド前の製造例の表題生成物
（２６，９，０，０５６モル）およびト１ｊ　（ｎ−ブ
チル）錫水素化物（４９１６ｇ、　０．１７モル）’ｅ
２５０ｙｘＬ　（７）ペンセン中テ混合し、混合物は緩
やかに２時間還流する。反応混合物を蒸発乾固し、残食
ヲヘキサンで抽出し、その後Ｃ１３ＯＮ　で溶解する。

０Ｈ３ＣＮ　溶液は新しいヘキサンで洗浄し、分離後蒸
発乾固してゴム状物ケ得る。ゴム状物は４：ＩＣＨＣｌ
３：酢酸エチルを溶出液とするシリカゲル　クロマトグ
ラフィーを行い、本精製表題生成物會油状物として得、
それは放俗により結晶化する：　１１．４Ｉ！ニアＪ７
．９９−１０２°、’　ｔｉｃ　Ｒｆ　Ｏ，３８（１７
：　３　ＣＨＧＡ’３：酢酸エチル）：ＰｒＬｒｎｒ／
Ｃ４−）Ｃ１３／デルタＣＰＰｍ、）　：　１．２７　
（ｓ。

Ｃ１］３）、１．５２　（Ｓ、　０Ｈ３）、３．６＜　
ｚ、　ｏｃＨ３）、３，６７（扉、　ＮＣＨ２）、４．
５５（＃、０．３−Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝４．　Ｏ
，５−Ｈ）、５．３　（ｄ、　０ＣＨ２）、７．５３”
（’＋　Ｃ６Ｈ３）。

製造例７ ベンジル　６−アルファー（メトキシアミノメチル）ベ
ニシラチー１１．１−ジオキシド９前の製造例の表題生
成物（５，７３ｇ、０．０１５モル）　’６１２５　ｒ
ｒＬＬのＣＨ２０１２中で攪拌し、１，５−ジアザビシ
クロ〔４，３，０〕ノネン（１，８６ＬＯ，０１５モル
）を加え、続いて０Ｈ３ＣＯ２Ｈ（３，６，９，０，０
６モ＃　）と１分間攪拌し、更に１００ｍＬのＮ２０　
を加えて２分間攪拌する。有機層を分離し、ｓ　ｏ　ｍ
Ｌ　＋７）飽和ＮａＨＣＯ３続いて５０　ｆｆ１Ｌの食
塩水で洗浄し、乾燥後蒸発させて、表題生成物をゴム状
物として得る；　５．３５１　；　ｐｎｍｒは製造例４
のクロマトグラフィーにより得られた生成物と同一であ
った。

製造例８ ６−アルファー（アミノメチル）ペニシラン酸１．１−
ジオキシＶ 製造例４および７０表題生成物（０，５＆、０．００１
３％＃）ｋ３　：　Ｉ　ＴＨＦ’二Ｈ２０（２０ｍＩ、
）に溶解し、５０ＣＪｍ９のラネーニッケル触媒上４気
圧の水素下２時間水素添加し、その間ｔｌｃ　でモニタ
ーする。反応液奮濾過し、ν液を蒸発させ表題生成物ケ
白色固体として得る；　ｐｎｍｒ／Ｄ２０／デルタＣ７
）Ｐｍ）　：　１．４２　（Ｓ、　（３Ｈ３）、１．５
７　（＆、　ＣＨ３）、３．５５　（ｒｎ、　ＣＨ２）
、３．９７ＣＴｎ、　Ｇ−６−Ｈ）、４．２２（（Ｕ、
３−Ｈ）、４．９８Ｃｄ、Ｊ＝Ｌ７、Ｇ、５−Ｈ）　；
　ｔｌｃＲｆＯ，３（６：１：１　アセトン：ＣＨ３Ｃ
Ｏ２Ｈ：Ｉ２０）。

製迂例９ ６−ベーター（アミノメチル）ペニシラン酸前の製造例
の方法にょ９、製造例６０表題生成物（１３１１９）’
ａ＝２５ｍＬの３　：　２ＴＨＦ　：　Ｉ２０中、２　
Ｑ　Ｑ　ｍ９のラネーニッケルの存在下、本表題生成物
に変換する；　ｔｌｃ　Ｒｆ　０．３（６：１：１　ア
セトン二ＣＨ３ＣＯ□Ｈ：■（２０）：ｐｒＬｍγ／Ｄ
２０／デルタ（ｐｐｍ　＞１．４７　（Ｓ、　ＯＨρ、
１．６　（Ｓ、　０Ｈ３）、３．８１　（ｙｎｐ　ＯＨ
２）、４．４３　Ｃ８，Ｕ、３−Ｈ）、５．３３（ｄ、
　Ｊ＝４．０．５−Ｈ）のピークかある。

製造例１０ ベンジル　６−アルファー（エトキシアミツメ製造例２
の表題生成物（８０，６，９，０，２０モル）’ｔ８０
０ｍＬの乾燥１°ＨＦＫ溶解し、−７０°に冷却する。

ＯＨ３ＭｙＢｒ（２，９Ｍのエーテル溶液６９ｍＬ％０
．２０モル）を４０分以上かけて加え、その間添加の速
度によシ温度を維持する。

その間、別のフラスコでホルムアルデヒドゝ　〇−エテ
ルオキシム（１６，３＆、　０．２２モル）およびＢＦ
’３−ｃ−テラート（３ｆ、２　Ｉ１２６．９　ｍＬ。

０．２２モル）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）　溶液を一
７０°に冷却する。ＣＨ３ＭｇＢｒ　の添加が完了した
らすぐ、後の溶液會一度に前の溶液に加える。

−６０°に上昇した温度を一７０℃に下げ混合物を１時
間攪拌する。０Ｈ３Ｃｏ２Ｈ（２８，６ｍＬ。

０．５モル）を１５分以上かけて添加し、その間−６０
’以下に保つ。混合物を蒸発させあわ状物トシ、それは
７００　ｍＬのＣＨ２ＣｌＩ２および４００ｍＬのＩ２
０に分散し、飽和ＮｃｚＨＣＯ３によりｐＨｋ８に調整
する。生じるエマルジョンは酢酸：ｒ−チｆｉｖの添加
によシこわう。有機層を分離し、食塩水で洗浄後、乾燥
し浴媒を留去すると油状物となる。

油状物を短いシリカゲルカラム上クロマトグラフィーを
行う。最初により極性の低い不純物をＣＨＣｌ３　で溶
出し、続いて酢酸エチルで粗生成物を溶出する。後者は
第２の油状物として単離され、１：１９酢酸エチル：Ｇ
ＨＣ１３ｆ溶出液として５００Ｉのシリカゲル上再びク
ロマトグラフィーを行い、ｅｔｃでモニターする。純粋
な生成物分画を合わせ、蒸発びせて精製表題生成物を油
状物として得る、１３．９．！／％　ｔｋ　Ｒｆ　Ｏ，
４（４二１ＧＨＧｌ　３：酢酸エチル）。

製造例１１ ６−アルファー（アミノメチル）啄ニジラン酸製造例８
の方法により、前の製造例の表題生成物（１３，９９）
をラネーニッケル上水素添加する。

触媒？ｆＦ’過して除去した後、ＴＨＦ’（ｚ留去し、
不純物を酢酸エチルで抽出し、きれいな表題生成物の水
溶液を得る；ｔｌｃＲｆ　Ｏ，３（６：１：１　アセト
ン：ＣＨ３ＣＯ２Ｈ：Ｉ２０）。　表題生成物は更に蒸
発乾固するかまたは凍結乾燥にょシ単離され、製造例８
および１３の生成物と同一の生成物を得る。

製造例１２ ベンジル　６−アルファー（ペンジルオキシカルボニノ
１アミノメチル）ｋ＝シラｆ−）１．１ベンジル　６−
アルフアーツロモベニシラナート１，１−ジオキシド”
ｃ　Ｏ，８０４Ｌ　２．０ミリモ”）ｅ３０ｍＬ　の乾
燥ＴＨＦに溶解し、−７８゜に冷却する。ＯＨ５Ｍ１１
Ｂｒ　のエーテル溶液（２，８Ｍ、１．４３ｍＬ、４．
０ミリ−Ｅ−／Ｌ’）’に３分以上かけて添加し、攪拌
を７分間続けると、対応する６−アルフアーツロモマグ
ネシウム　グリニヤール試薬が生成する。ベンジルＮ−
（アセトキシメチル）カルバマー）　（０，５７，９，
２，０ミリ％ル）　−ｑ　５　ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解
した溶液全加える。−７８゜で５分間攪拌後、反応混合
物に０．５ｍＬのＣＨ３ＣＯ誹の添加により反応を終わ
らせ、溶媒全留去して残査ｉＣ［ＨＣ；Ａ３ｅ加え、Ｈ
２Ｏ、飽和Ｎ１ｚＨＣＯａ　オヨび食塩水で洗浄後乾燥
し、溶媒を留去し粘張油状物を得る。油状物は１：１９
酢酸エテル：クロロホルムを溶出液とするシリカゲル（
４０ｐ）カラムクロマトグラフィーを行い、２０７ｘＬ
づつ分画する。分画５−８を合わせ、蒸発して油状物を
得、（れはｉｏｍＬエーテル中でひつかく事にょシ結晶
化する：　０．３２　ｇ　；　ｐｎｍｒ／ＧＤＯ１３／
デルタ／ＴＭＳ　１．２０（３Ｈ，８）、１．４９（３
Ｈ，−ｒ）、３．６５（３Ｈ，ｍ）、４．３２（ＩＨ，
ｔ）、４．５９　（ＩＨ，ｍ）、５．０７　（２Ｈ，θ
）、５．１４（２Ｈ，ｑ）、５．３０（ＩＨ。

ｂｒ）、７．３２　（１０Ｈ，’Ｓ　）。

製造例１３ ６−アルファー（アミノメチル）ペニシラン酸１．１−
ジオキシド８ 前の製造例の表題生成物（１，７１９）、　ＴＨＦ（３
５ｍＬ　ｌ　、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ　）および１０％ｐ’
／ｃ＜　１．ｒｇ　）を混合し、５０ｐむｆで１時間水
素添加する。触媒孕沖過により回収し、真空下済液によ
りＴＨＦを留去する。水滴音３０　ｙａＬの酢酸エチル
で洗浄し、水層１’ｌ縮して結晶性表題生成物を得る；
　０．７１　；　ｐｎｍｒ／２５０ＭＨｚ／Ｄ２０／Ｄ
Ｅ３Ｂ１．４４　（３Ｈ，ｓ　）、１．５９（３Ｈ，ｓ
＞、３．６３　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．０７（ＩＨ，ｔｄ、　Ｊ−２，
５，５Ｈｚ）、４．３１（ＩＨ，Ｓ）、５．０６（ＩＨ
，ｃｔ、　Ｊ−２）。

製造例１４ ＩＨ−インベンゾフラン−３−オン−１−イルＩＨ−イ
ソベンゾフランー３−オン（４０，２，！ｉ’。

０．３モル）、Ｎ−７’ロモスクシンイミト’（５３，
４Ｆ、０．０３モル）およびアゾ−ビス−イソブチロニ
トリ／’（１＃）ｋ５００ｍＬのＧＯｌ　４中で混合し
、窒素雰囲気下２時間加熱還流する。反応混合物を室温
まで冷却し、沖過し、ろ液を真空下濃縮して固体残査會
得る。これ全シクロヘキサンから結晶化し、表題生成物
奮得る、３４．５ｇ、、ｍ、１゜７８−８０℃。

（外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 （式中Ｙは のベーターラクタム　エステルまたはその医薬として適
   当な酸付加塩。 ２、式（１）の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｙが である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｙが である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５、式 丑たけ （式中、Ｙ′　は（ｅｌ−Ｃ３）　アルキルおよびＲ１
   は水素′ｉ′たけ生理的条件下加水分解可能な通常のエ
   ステル形成基沖化合物、またはＲ１が水素である場合そ
   のカチオン塩。 ６、前記エステル形成基が または　−０Ｈ）（２００００）ｔ３ （式中Ｒ２は水素丑たはメチルおよびＲ３は（Ｃ□−Ｃ
   ６）アルキルである） である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７、　−Ｒが水素、 およびＹ′がメチルである式（ＩＩＩ持つ特許請求の範
   囲第６項記載の化合物。 ８、Ｒがテトラブチルアンモニウム塩の形での水素であ
   る特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ７項記載の化合物。 求の範囲第７項記載の化合物。