JPS607854A - 陰イオン性体液濾過膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は沖過による体液成分の処理、特に体液の主成分
である血清アルブミンを効率よく濃縮するのに好適な陰
イオン性多孔暎に関するものである。さらに詳細には特
に分子最１０万以下、１０００以上の各種体液成分の分
離、分画に好適な陰荷電を有する高透水性のビニルアル
コール系多孔膜に関するものでおる。

透析膜を用いた血液透析処理をはじめとして、濾過膜に
よる血液沖過、腹水沖過７ａ縮、吸着ハ１１による血液
浄化等、各種の血液処理が臨床的にも広く行なわれてい
る。膜による体液処理の場合膜に要求される性能は溶質
透過性と限外濾過能（ＩＪＦＲ）、血液適合性および機
械的強度である。溶質透過性と透水性は、体液処理の目
的により異なるが、ヘモフィル、腹水濃縮などの場合血
清アルブミンを透過させない範囲で高い方が好ましい。

即ち、通常の血液透析ではアルブミンを実質的に透過さ
せず、かつ透水性が１〜１０　ｍｌ／ｇ卑・虎・ｈｒ　
の膜が要望されるのに対し、ヘモフィル、腹水ａ縮など
の体液濾過の場合には実質的にアルブミンを透過させず
、かつ水の透過速度が２０　ｍｌ／ｒｒａ専・疏・ｈｒ
以上の膜が要望される　この様な沖過膜としてはすでに
ポリアクリロニトリル膜、ポリメチルメタクリレート膜
などが知られておシ、例えば特開昭５７−１３６９０１
Ｑ−にはカルボキシル基およヒ／マたはアミド基を含む
、膜への蛋白吸着を防止する効果を有するアクリロニト
リル糸半透膜が開示されている。また特開昭５７−１４
７４０４号にはポリイオンコンプレックス架橋によって
機械的強度を付与されたポリメチルメタクリレート系半
透膜が開示されている。

しかしながら最近、長期透析患者などの体内に蓄積され
ている七考えられる分子量２カ〜３万の物質はこうした
従来公知の濾過膜では除去できない事が明らかにされつ
つある。

本発明者らはこうした欠点を除去するべく鋭意研究を行
ない、その結果意外にも陰イオン基を含むビニルアルコ
ール系多孔膜がアルブミンを実質的に透過させずに、分
子量２万〜５万の物質を効率よく除去しうる事を見い出
し、本発明を完成するに至った。

即ち本発明はビニルアルコール残基を少なくとも２５モ
ル％含み、かつ水中で陰イオンに電離可能な基を０．６
〜４５モル％含む重合体よりなる空孔率が４０％以上８
５％以下、透水性が２０　ｍ（！／　ｍ均・ａ　’　ｈ
ｒ以上、血清アルブミンの阻止率が８５％以上の体液濾
過膜である。以〜「本発明をさらに詳しく説明する。

本発明でいう体液とは血液、血漿、血清、リンパ液、骨
髄液、腹水およびこれらの液に何らかの処理を施したも
の、例えば白血球を除去したシ、コレステロールを除去
したり、冷却（加熱）して蛋白ゲルを生成させたわ、あ
るいはヒドロキシエチルスターチを添加したものなどの
総称である。

本発明における膜の素材としては、ビニルアルコ−／１
／残基を少なくとも２５モル％含む重合体を使用するこ
とが必要である。このような重合体としてはポリビニル
アルコール、またはビニル７　）ｖコール共重合体、た
とえばエチレン、プロピレンなどのオレフィン、スチレ
ン、塩化ビニル、アクリロニトリル、アクリル酸および
その誘導体のうちの少なくとも１種と、酢酸ビニルなど
のビニルエステルとの共重合物のケン化物などがあげら
れる。これらの共重合体のうちエチレンビニルアルコー
ル系共重合体は抗血栓性が優れておシ、好ましい。ここ
でエチレンビニルアルコール共電体中のエチレン残基の
含量は少なくとも１０モル％、好ましくは２０〜５０モ
ル％である。

重合体中のビニルアルコール ２５モル％であることが必要である。２５モル％未満の
場合には血液との親和性が低下する。その理由は明確で
はないが、抗凝血性の重要な因子のひとつである重合体
の親水性と疎水性のバランスを、水酸基の水利によって
緩やかに調整する効果を発揮している事が考えられる。

ビニルアルコール残基の好ましい含有量は５０〜９５モ
ル％である。ここでいうビニルアルコール は膜を構成するポリマーの単位モノマー（残基）数に対
するビニルアルコールモノマー数の比率である。

重合体中における、水中で陰イオンにＩｔ　１４’ｎＪ
能な基（以下陰イオン性基と記す。）の含有量は０、６
モル％〜４５モル％、好ましくは１〜１０七μ％である
。ここでいうイオン性基の含有量は膜を構成するポリマ
ーの単位モノマー数に対する陰イオン性基のモｌＬ／数
の比率である。

陰イオン基の含有量が０．３モル％未満では分子量１０
００〜１０万の物質の分離、分画性が向上せず、濾過速
度の経時的低下も大きい。一方４５モル％以上では膜の
膨潤が大きく、耐圧性が著しく低くなるので多くの架橋
を行なう必要が生じ、そのだめかえって大きな濾過速度
をとれなくなり不適当である。

架橋反応には、公知の一般的方法を用いる事ができるが
、例えば、ジビニル化合物、ホルムアルデヒド、ジアル
デヒド、ジイソシアナート等の有機系架橋剤や、硼素化
合物等の無機架橋剤による架橋や、γ線、電子線などの
放射線や光による架橋反応が挙けられる。架橋構造は予
め架橋構造を有する重合体との共重合によって導入する
事ができる。また重合時、製膜時に架橋反応を行なう事
もできる。特に架橋反応のみを行なわせる工程を実施し
ても良い。必要なら製膜後に架橋反応を行なう事もでき
る。まだアセタール化、エメテル化、エーテｌし化を始
めとする各種の反応も随時性なうことができる。これら
は架橋ではないが、膜の親水性、疎水性を調節して血Ｒ
ＩＪａ合性を制御する上で有用である。

イオン性基の例としては、カルボキシルルホン酸基、ヌ
ルフィン酸基、ホスホン酸基、ホスフィン酸基、および
それらの塩、フェノール性水酸基およびそれ等の塩、す
ｌレフエート、フォスフェートなどのエステル、および
その塩などがある。これらの基は同一ｇ．基中に２種以
上あっても良いし、膜を形成する重合体中に２種以上あ
っても良い。

イオン性基はそれ等を含むビニμモノマーあるいはポリ
マー、多元共重合体Ｊ他のモノマーとの共重合によって
膜を形成する重合体中に導入する事ができる。あるいは
重合後、製膜中、製膜後、さらにはモジュール化後に導
入しても良い。イオン性基の導入には光反応や放射線を
利用しても良いし、アセタール化、エステル化、エーテ
ル化、スルホン化、酸化、還元、付加、置換、交換、グ
ラフト等公知の反応を用いても良い。

本発明に用いられる膜の空孔率は４０％以上８５％以下
、透水性は２０ｍｌＺＴＲｍ力・這・ｈｒ以上、好まし
くは５　０　ｍｌ／ｒｆ！ｉｎ　Ｈ９　’　７？Ｌ吋「
以上、血清アルブミン（分子量６７、ＯＤＤ）の阻止率
は８５％以上、好ましくは９５％以上である。空孔率が
これより小さいと、あるいは透水性がこれより小さいと
濃厚な蛋白溶液である体液の濾過速度が小さく、かつ目
詰まりによる濾過速度の経時的低下が大きい。また空孔
率が８５％を越えると膜の機械的強度が極端に不足し、
モジュール化が困難である。血清アルブミン阻止率が８
５％以下だと体液濾過の際のアルブミン損失が大きすぎ
、例えばヘモフィルトレージョンなどの場合などには高
価なアルブミン製剤や血漿の補液が必要となシ、不都合
である。

孔径でいえばほぼ０．１μ以下、好ましくは０．０４μ
以下の陰イオン性多孔膜が好適である。

次に本発明の体液沖過膜の製膜法についてさらに詳＃ｉ
ｔｌに説明する。膜を形成する重合体の平均分子量は大
略６万以上である。通常は５万５千〜２０万程度が用い
られる。平均分子量の高い方が膜の機械的性質は優れて
いる。重合体の溶媒は水、あるいは有機溶剤のうちから
、原料とする重合体を完全に溶解し、かつ凝固浴に速や
かに溶解し得るものを選ぶ。例えばジメチルヌルホキシ
トメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラ
ヒドロフラン、ピロリドン、Ｎ−メチルヒロリドン、お
よびメタノール、エタノール、イソプロパツール等の１
価アルコール、エチレンクリコール、プロピレングリコ
ール、グリセリン等の多価７ルコール 酸、水または仁れらの混合物が挙げられる。

本発明でいう多孔性膜を得る為にはポリマーと溶媒のみ
の溶液を製膜原液としても良いが、通常は孔を形成する
ために製膜原液に添加剤を加える場合も多い。添加剤と
しては例えばホウ酸、芒硝、炭酸カルシウム、塩化カル
シウムなどの無機酸や無機塩類をはじめ、有機酸やその
塩類、アルカ１ノ類、ホリエチレングリコール、ボリブ
ロビレンク゛リコーｐ１アセトン、ヘキサン、ベンゼン
などの非溶媒、コロイダルシリカなどの分散質をあける
事ができる。これらの物質の添加量は対重合体比で１０
％以上６００％以下、好捷しくけ５０％以上２００％以
下である。添加量がこれより小さいと閉塞孔が出来やす
く、これより多いと製膜が困難である。

製膜原液中の重合体の濃度は５〜５０重量％、好ましく
は１０〜３５重量％の範囲にある。これよシ低濃度では
粘度が低すぎて、これより高濃度では粘度が高すぎて均
一な膜を安定に得る事が困難になる。

製膜原液の温度は０℃〜１２０℃、好適には５℃〜９５
℃が良い。これよ）低温では粘度が高くなシすぎて製膜
が困難になシ、これより高温では重合体の分解、変質が
おこる恐れがある。

この様にして得られる製膜原液を公知の種々の湿式凝固
法または乾湿式凝固法によって製膜する。

例えば炭ＩＩμ原液を細畏いメリット状の孔をもつ口金
から押出し、凝固浴に接触あるいは浸漬させて固化、平
膜を成膜する方法、円環状の孔をもつ口金からＸＡ膜原
液を押出し、管状や中空糸状の膜を成膜する方法などが
挙げられる。必要ならばより複雑な形状の孔をもつ異形
の口金を用いても良い。

′また製膜原液を所望の形状に流延した後、あるいは流
延しつつ凝固浴に接触、あるいは浸漬して製膜しても良
い。

いわゆるＬＯｅｂ膜の製膜技術を応用し、凝固浴に接触
、あるいは浸漬する直前に、吐出、展開、まだは流延さ
れだ製膜原液の表面から適当量の溶媒を蒸発させておく
と、表面のみ緻密な構造を有する非対称膜を得る事がで
きる。非対称膜は、まだ凝固速度の異なる凝固浴を、吐
出、展開、あるいは流延された製膜原液の一面ずつに接
触させる事によっても形成する事ができる。

凝固浴としては製膜原液の溶媒と相溶性が高く、かつ膜
を形成する部分に対する訂１溶性が実質的にないものを
用いる。一般的には水、メタノール、エタノ−μ等の一
価アルコー／ｌ’類、エチレングリコ−μ、ジエチレン
グリコール、グリセリンなどの多価アルコ−）Ｖ頬、ア
セトンまたはそれらの混合物を用いる。凝固速度を調節
する為に、あるいはゲル化や相分離を制御するだめに凝
固浴に混和性のある有機溶媒、ホウ酸、芒硝、塩化力Ｉ
レシウム等の無機塩類および酸、アルカリなどを添加す
る事もある。特殊な場合には、製膜は一面のみが銀等の
製膜原液の溶媒とも、凝固浴とも非混和性の液体に接触
した状態で行なわれる。特開昭５５−１４８２０９号の
様に、凝固浴に接触する１σ前に気相中を通過させる場
合もある。通常は水、または水と製膜原液に使用した溶
媒との混オ「１物のもつ凝固速度が膜構造の形成に適し
ている。

凝固浴の温度は体液濾過に適した性能の膜を得る為の重
要な因子であシ、一般には一１０℃〜５０℃、好適には
１０〜４０℃の範囲にある。これより低温では凝固が遅
く、多孔膜を形成しにくい。またこれより高温では製膜
時の粘度が低すぎて斑を生じ易い。必要に応じ、凝固を
終った後、延伸、熱処理、洗浄を行なう。

また、本発明による膜は湿潤または乾燥膜として使用で
きる。乾燥法としては気流、熱線、電磁波等によｐ直接
乾燥する方法のほか例えば膜に含まれる水分を水混和性
でかつポリマーを溶解しない有機溶媒（例えばアセトン
、メタノール、テトラヒドロフラン等）で置換し、次い
で有機溶媒を減圧、加熱等によシ除去する方法や、製膜
時あるいは製膜後にグリセリン、エチレングリコール、
ポリエチレングリコール等の脂肪族多価アルコールで処
理し、しかる後に乾燥する方法、さらには含水膜を液体
窒素や、炭酸ガスで凍結し、凍結乾・燥する方法等を用
いることができる。

本発明の膜をモジューμ化する場合、その形状としては
中空繊維型が最良であるが、他に平膜型、キーｉｖｍ、
コイル型、スパイラル型、管状型などの公知の形態を用
いる事ができる。特に中空繊維膜の形で利用する場合、
内径は４０〜５０００μ、好ましくは８０〜８００μ、
膜厚は２００μ以下の範囲が好適である。

以上の様にして得られる本発明の陰イオン性多孔膜は、
血液親和性が高く、低分子蛋白質の透過性に優れ、かつ
体液ｐ過速度の経時的低下も小さいという特性を有して
いるので、特に血液濾過（ヘモフィルトレージョン）や
腹水濃縮の用途に適するものである。

これらの用途に本発明の膜を用いる場合には前述の様に
孔径がｉｔ＃ｘａｏＡ以上１ｏｏｏｉ以丁、好ましくは
４００Ｘ以下の、陰イオン性基誉有爪が１〜１０モル％
のものが好適である。この範囲にあるものは特に血清ア
ルブミンに対する阻止率は９０％以上、ミオプロピン（
分子量１７，０００　）に対する阻止率は６０％以下と
いう高い分離性を示し、例えば長期透析患者の体内に蓄
積していると考えられる分子量２〜６万の物質の除去性
が高い。

陰イオン性多孔膜のこうした効果の発現理由は明らかで
はないが、体液中の主成分である血清７ルプミンは等、
ｔｔ点が４．６と低いため、体液中で負に帯電し、膜に
対して特異的に大きな反撥力を示し、その結果阻止率が
向上するものと思われる。またこの電気的斥力の結果と
して膜表面でのアルブミンのゲル化が抑制される事も分
離性の向上に影響しているものと推定される。

なお本願においては透水率、空隙率、および阻止率は次
のようにして測定した。

（１）透水率は５７℃、２０〜１００票Ｈｐ下で測定し
、膜透水性Ｋをめた。

Ｋ’−Ｖ／Ａ−ｔ、・Δｐ　（ｍｔ：／ｄ　−ｈｒ　−
ｒｕｎ　Ｈｐ　）Ｖ二透過水量（ｍ／）、Ａ：透析膜面
積（ｙＡ）ｔ：透過時間＜　ｈｒ　＞、ΔＰ：測定圧（
ｍｍＨｙ）（２）空隙率は下記の式から算出した。

ＰＤ （１−７ｉ）　Ｘ　１００　（％） ＰＤ：乾燥膜の１蔗 ＰＷ：含水膜の重置（乾燥膜を水に浸漬し、微細孔内に
水を十分浸透させたのち引き上げて、膜表面の水分を取
り除いた後の重量） （３）阻止率は特にことわりのない１１１１υ溶質濃度
０．１％、ｐＨ７，４の等張リンサンバッファーを用い
、５７℃、ＴＭＰ　１００　ｔｍｎＨｙ　ＳＱ、Ｂ　＝
　２００７／ｍ１ｎ−膜面＠１６０イの条件下で測定し
た。

次に実施例によシ本発明をさらに説明する。

実施例１ エチレン−酢酸ビニル共重合体けん化物（エチレン含量
６２モル％、ケン化度９９．９モル％）をジメチルスル
ホキシドに加熱溶解し重合体濃度２０％の製膜原液を調
製した。この液をホットプレート上においたガラス板上
にキャスティングし、２０℃に調整したＣａＣ＃の１０
％水溶ｇｌ（ｃａｅｇ２の２０℃の水に対する溶解度８
２　ｆ／ｌｔｔ　）中にガラス板ごと侵潰し、湿式凝固
すると、白色膜かえられた。得られた膜の断面を走査型
電子顕微鏡で観察の結果、自由表面側に明確な活性＠密
層が認められた。この膜を無水マレイン酸を１５％含有
するポリエチレングリコ−）Ｖ　（分子量４ｏｏ）マレ
エート溶液に浸漬し７０℃で４前エヌテル化を行ないカ
ルボキシル マレイン化すレタエチレンビニμアルコール膜のビニル
アルコール レイン酸基含量は６．２モル％で、膜厚は３０５μ、空
孔率は６８％であった。またアミコン社製薄層流装置を
用い、２５℃、０．１％蛋白溶液、ｐＨ７．４等張リン
サン緩術液、Ｔ　ＭＰ　０　、５　ｋｇ／ｃｍの条件下
で膜性能を測定し、マレイン化前の膜を対照として性能
比較をした結果を第１表に示す。陰イオン性多孔膜では
アルブミンとミオグロビンの阻止率差が明らかに向上し
、分子量２〜３万の低分子量蛋白質と血清アルブミンの
分離性が向上している事がわかる。

透水性Ｃｍｌ／ｗｎＨｙ　４−ｈｒ）　２４　２７血清
アルグミン阻止率（％）　８Ｂ　６４実施例２ エチレン−酢酸ビニル共重合体けん化物（エチレン含１
４４４モル％、ケン化度９８モル％）　２５０１をジメ
チルスルホキシド７２０ｐ，水５０９の混合溶媒にとか
し、これを原液として以下の中空繊維紡糸を行なった。

ノズルとしては「化繊ノズル社」製の４　０　ｙｌｔ　
−ルタイプを用い、原液押し出し部分の内径６００μ、
外径１２００μのものを用いた。原液温度は５　０　’
Ｃに保持し、中空円注入液としては１５℃のＣａＣ＃２
の１０％水溶液を、凝固浴には、２０℃に調製した水を
用いた。原液移送速度はギヤポンプ吐出量１２０ｒｒＬ
ｔ／ｍｉｎとし、離俗糸速は、８ｍ／ｍｉｎで湿式紡糸
した。得られた中空繊維）換は外径８００μ、内径５０
０μであり、空孔率は７４％であった。この中空繊維２
５６０本を束ねて常法により膜面積１．０臀の円筒形モ
ジュールを作製した。このモジュールに、２％のオルト
ベンズアルデヒドヌルホン酸Ｎａと、１０％の硫酸と、
１０％の芒硝とよりなるスルホン化液を導入し、４０℃
で６時間反応させた。スルホン化された中空繊維は内径
５７０μ、外径９４０μ、空孔率８０％、ヌルホン化度
４．９モル％、従ってビニルアルコール残基の含量は（
Ｉ　Ｄｏ−４４）Ｘｏ、９８−４．９Ｘ２　＝４５．１
　（：／Ｌ／％であった。

スルホン化前のモジュールを対照とじ０．１％蛋白溶液
に対するｐ過性能を測定した結果と、α−キモトリズシ
ン（分子、［２５，０００）を添加した牛血液のｐ過試
験結果を第２表に示した。ヌルホン基を有する多孔膜は
対照膜にくらべｒ過速度の経時的低下が少なく、かつ分
子量２〜３万の物質と血清アルブミンの分離性（阻止率
差）が大きい事が明、らかである。

０．１％血γｈアルブミンの阻止率（％）　９７　８゜
α−キモトリプシン阻止率（％） 叫−〜−−−□−−〜、ア、４−−□−１２，−−一□
中−□−−−−−−−１１実施例３ エチレン含量５２モル％、ケン化度９９．８モル％のエ
チレン−酢酸ビニル共重合体ケン化物のチップラ硫酸１
０％、芒硝１０％、ベンズアルデヒドスルホン酸ソーダ
２．５％の混合水溶液中に分散妊せ、７０℃で５．５時
間アセタール化反応を行ない３．４モル％のスルホン基
を導入、ビニルアルコ−／Ｖ残残基含量６１ラ１ 合体を得た。十分に水洗、乾燥したのち、この重合体を
ジメチルスルホキシドに８０℃でＭ解Ｌ、重合体濃度２
０％の製膜原液を得た。この原液をノズル孔径７００μ
、ニードル径５００μの円環状ノズルよシ吐出、ニード
ルからは水を吐出しつつ１５％のＣａＣｌ２を含む１５
℃の浴中で縦面させた。

得られた中空繊維の内径は２００μ、外径は３７０μ、
空孔率は６５％であった。この膜を常法にょ５　１、０
　７７Ｌの円筒形モジュールに成形し性能を評価したと
ころ、透水性は２６−胸珈・廃・廿、血清アルブミン阻
止率は９８％、ミオグロビン阻止率は６０％であシ、透
水性、蛋白分離性とも優れた性能を有していたつ 特許出願人　株式会社　り　ラ　し 代　理　人　弁理士　本多　堅

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）　ヒ＝　ノＶ　ｙ　／Ｌ／　ｍｌ　−）ｖｙｒｌ
   Ｈヲ少なくとも２５モル％含み、かつ水中で陰イオンに
   電離可能な基を０．６〜４５モル％含む重合体よりなる
   空孔率が４０％以上８５％以下、透水性が２０　ｍ／！
   ／ｍｎ５Ｈｙ　。 ｍ　−ｈｒ以上、血清アルブミンの阻止率が８５％以上
   の体液濾過膜。
2. （２）ミオグロビンの阻止率が６０％以下である特許請
   求の範囲第１項記載の体液濾過膜。
3. （３）エチレン残基を少なくとも１ｏモル％含む特許請
   求の範囲第１項まだは第２項記載の体液濾過ｊ換。
4. （４）水中で陰イオンに電離可能な基が硫酸エステル、
   スルホン酸、まだはそれ等の塩である特許請求の範囲第
   １項、第２項または第５項記載の体液−過膜。
5. （５）水中で陰イオンに電離可能な基がカルボキシル基
   、またはその塩である特許請求の範囲第１項、第２項ま
   たは第６項記戦の体液濾過膜う