JPS6067423A - 脱腫瘍剤 - Google Patents
脱腫瘍剤Info
- Publication number
- JPS6067423A JPS6067423A JP17435783A JP17435783A JPS6067423A JP S6067423 A JPS6067423 A JP S6067423A JP 17435783 A JP17435783 A JP 17435783A JP 17435783 A JP17435783 A JP 17435783A JP S6067423 A JPS6067423 A JP S6067423A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- differentiation
- oxovitamin
- oxo
- vitamin
- dihydroxyvitamin
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は脱肛瘍剤に関する。更に詳細には、本発明は２
４−オキソ−２５−ヒドロキシビタミンＤ、等の２４−
オキソビタミンＤ、類を有効成分とし、特に骨髄性白血
病の治療に有効な脱肛瘍剤に関する。
４−オキソ−２５−ヒドロキシビタミンＤ、等の２４−
オキソビタミンＤ、類を有効成分とし、特に骨髄性白血
病の治療に有効な脱肛瘍剤に関する。
従来技術
活性型ビタミンＤ１、例えばｌα−ヒドロキシビタミン
Ｄｓ、１α、２５−ジヒドロキシビタミン八、１α、２
４−ジヒドロキシビタミンＤ３等は、小腸からのカルシ
ウム吸収能を促進し、血中のカルシウム濃度を高める作
用を持ち、カルシウム代誦異常により起る種々の障害、
例えば腎不全患者の骨病変等に効果を示すことが一般的
に知られている。
Ｄｓ、１α、２５−ジヒドロキシビタミン八、１α、２
４−ジヒドロキシビタミンＤ３等は、小腸からのカルシ
ウム吸収能を促進し、血中のカルシウム濃度を高める作
用を持ち、カルシウム代誦異常により起る種々の障害、
例えば腎不全患者の骨病変等に効果を示すことが一般的
に知られている。
一方、近年において継代化されている種々の１１ｉν瘍
細胞に１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、に対する
特異的なりセブターが存在することが明らか圧された（
Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、 ２２５ 。
細胞に１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、に対する
特異的なりセブターが存在することが明らか圧された（
Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、 ２２５ 。
４４ ］ ４ 、１９８０ ； Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ。
ｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ。
Ｃｏｍｍｕｎ、、’９３ 、９ 、１９ ＦＩ Ｏ）ｏ
そして１α。
そして１α。
２５−ジヒドロキシビタミンＤ、が腫瘍性の骨髄細胞の
増殖を抑制し、且つ分化を著しく促進することが報告さ
れている（日本臨床、３９巻。
増殖を抑制し、且つ分化を著しく促進することが報告さ
れている（日本臨床、３９巻。
９号、１１９．１９８１）。またビタミンＤユ化合物の
このような分化誘導能は、小腸のｃｙｔｒｓｏ１画分中
のり°セブター蛋白に対するビタミンＤ、鱈導体の結合
能と対応すると予想されている（日本臨床、３９巻、９
号、１１９．１９Ｒ１）。
このような分化誘導能は、小腸のｃｙｔｒｓｏ１画分中
のり°セブター蛋白に対するビタミンＤ、鱈導体の結合
能と対応すると予想されている（日本臨床、３９巻、９
号、１１９．１９Ｒ１）。
ところで、活性型ビタミンＤ、の小腸からのカルシウム
吸収能を促進し、血中のカルシウム濃度を高める等のカ
ルシウム代ｔ＠Ｒ１節作用も、リセプター蛋白に対する
結合能と対応するものである（ Ａｒｃｈ、 ！ｌｉｎ
ｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈａ、、１７６ 、２３５゜１９７
６；５ｔｅｒｏｉｄ、３７，３３．１９８１）。
吸収能を促進し、血中のカルシウム濃度を高める等のカ
ルシウム代ｔ＠Ｒ１節作用も、リセプター蛋白に対する
結合能と対応するものである（ Ａｒｃｈ、 ！ｌｉｎ
ｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈａ、、１７６ 、２３５゜１９７
６；５ｔｅｒｏｉｄ、３７，３３．１９８１）。
従ってリセプター蛋白に対する結合能の高い活性型ビタ
ミンＴ）、ＶＣあっては、分化誘導能とともにカルシウ
ム化にヤ謔節作用も強く、作用選択性に乏しいという難
点を有すると考先られる。
ミンＴ）、ＶＣあっては、分化誘導能とともにカルシウ
ム化にヤ謔節作用も強く、作用選択性に乏しいという難
点を有すると考先られる。
発明の目的
本発明者らは、リセプター蛋白に対する結合能が低（、
一方分化誘導能の高い活性型ビタミンＤ３を見出すこと
を目的として鋭意研究した結果、特ＩＣ２４位にオキソ
基（人）を有し、２５位に水酸基を有する活性型ビタミ
ンＤ、が、かかる目的を満足し５作用選択性において優
れた分化誘導能を有する化合物であることを見出し本発
明に到達したものである、 しかして、本発明の目的は、優れた分化誘導能を有する
脱肛瘍剤を提供することＶＣチる。
一方分化誘導能の高い活性型ビタミンＤ３を見出すこと
を目的として鋭意研究した結果、特ＩＣ２４位にオキソ
基（人）を有し、２５位に水酸基を有する活性型ビタミ
ンＤ、が、かかる目的を満足し５作用選択性において優
れた分化誘導能を有する化合物であることを見出し本発
明に到達したものである、 しかして、本発明の目的は、優れた分化誘導能を有する
脱肛瘍剤を提供することＶＣチる。
発明の構成及び効果
本発明では下記式ＣＴ”Ｊ
で表わされる２４−オキソビタミンＤ、類を有効成分と
する脱肛瘍剤が提供される。
する脱肛瘍剤が提供される。
上記式〔Ｉ〕でａｌ 、 ｎ＊は水素原子、又は水酸基
を表わす。２４−オキソビタミンＤ、類の具体例を挙げ
れば次のとおりである。
を表わす。２４−オキソビタミンＤ、類の具体例を挙げ
れば次のとおりである。
２４−オキソ−２５−ヒドロキシビタミンＤ、。
タミンＤ、。
２４−オキソビタミンＤ、。
２４−オキシー】α−ヒドロキシビタミンＤ、。
これらのなかでも、２４−オキソ−２５−ヒドロキシビ
タミンＤ、、２４−オキソ−１α、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ、が好ましく、特に２４−オキソ−２５−ヒ
ドロキシビタミンｐ、が好ましい。これらの２４−オキ
ソビタミンＤ、類は分化誘導能が強く、他方活性型ビタ
ミンＤ、の一般的作用であるカルシウム代憎１調節作用
が低く、作用選択性に優れた化合物である。
タミンＤ、、２４−オキソ−１α、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ、が好ましく、特に２４−オキソ−２５−ヒ
ドロキシビタミンｐ、が好ましい。これらの２４−オキ
ソビタミンＤ、類は分化誘導能が強く、他方活性型ビタ
ミンＤ、の一般的作用であるカルシウム代憎１調節作用
が低く、作用選択性に優れた化合物である。
２４−オキソ−２５−ヒドロキシビタミンＤ。
は公知化合物であり、例えば、特開昭５１−１０００５
５、特開昭５４−４１８５６．特開昭５６−２２７６３
．特開昭５６−６１３５１号公報等に記載された方法に
よって合成することができる。
５、特開昭５４−４１８５６．特開昭５６−２２７６３
．特開昭５６−６１３５１号公報等に記載された方法に
よって合成することができる。
本発明者らの研究によれば、２４−オキソビタミンＤ、
類、特に２４−オキソ−２５−ヒドロ、−−、’、−１
−＋ −、ａｓ ＋＋ ＋１ ＋−Ｊｗ −ヤｒ”＋
ｌ／ 糾謙１４Ｊ＊合能がＩα、２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ、の１／１５０００と低いにもかかわらず、ヒ
トのゾロミエロサイトＨＬ−６０細胞に対し１．４×１
１１”−’ ＩＩＩＩで５０係の分化誘導能を有しく１
α。
類、特に２４−オキソ−２５−ヒドロ、−−、’、−１
−＋ −、ａｓ ＋＋ ＋１ ＋−Ｊｗ −ヤｒ”＋
ｌ／ 糾謙１４Ｊ＊合能がＩα、２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ、の１／１５０００と低いにもかかわらず、ヒ
トのゾロミエロサイトＨＬ−６０細胞に対し１．４×１
１１”−’ ＩＩＩＩで５０係の分化誘導能を有しく１
α。
２５−ジヒドロキシビタミンＤ、は２．９Ｘ、１０’！
ｖ１で５０係の分化誘導能を示す。）、従って作用選択
性に優れたものである。
ｖ１で５０係の分化誘導能を示す。）、従って作用選択
性に優れたものである。
２４−オキシビタミンＤ、類は白血病（骨髄性。
リンパ性、急性転化）、骨髄増殖症１頁正多血４；Ｃ、
類白血病吟に、特に骨髄性白血病に有効である。
類白血病吟に、特に骨髄性白血病に有効である。
２４−オキシビタミンＤ、類の投与量は、患者の年令、
性別、疾患の程度などにより多少異なるが１通常ｏ、ｏ
０２〜２０．０ μｌｌ／Ｋｙ／日、好ましくはｔｌ
、０２〜２０μｇ／に２Ｘ日 である。
性別、疾患の程度などにより多少異なるが１通常ｏ、ｏ
０２〜２０．０ μｌｌ／Ｋｙ／日、好ましくはｔｌ
、０２〜２０μｇ／に２Ｘ日 である。
２４−オキソビタミンＤ、類の投与方法は、ゼラチンソ
フトカプセル剤０錠剤、丸剤、顆粒剤等の剤型で縫目投
与され、また輸液用注射剤。
フトカプセル剤０錠剤、丸剤、顆粒剤等の剤型で縫目投
与され、また輸液用注射剤。
注射剤等の剤型で静脈内、筋肉内、皮肉あるいは腹腔内
投与される。なかでも本発明の脱肛瘍剤においては、活
性成分である２４−オキソビタミンＤ、類の含有量を、
骨病変等の治療剤に使用する場合に比して比較重要（す
る必要があることから、剤型としてはゼラチンソフトカ
プセル剤、輸液用注射剤が特に好捷しい。
投与される。なかでも本発明の脱肛瘍剤においては、活
性成分である２４−オキソビタミンＤ、類の含有量を、
骨病変等の治療剤に使用する場合に比して比較重要（す
る必要があることから、剤型としてはゼラチンソフトカ
プセル剤、輸液用注射剤が特に好捷しい。
ゼラチンソフトカプセル剤としては、ゼラチン、グリセ
リン等の通常使用される組成で剤皮、を形成し、２４−
才キソビタミンＤ、Ｍを脂肪酸のグリセリド類、ココナ
ツツ油、コーンオイル。
リン等の通常使用される組成で剤皮、を形成し、２４−
才キソビタミンＤ、Ｍを脂肪酸のグリセリド類、ココナ
ツツ油、コーンオイル。
オリーブ油、ゴマ油等の油状の脂肪油に溶解せしめて、
これを剤皮中に充填せしめることによって得られるもの
が好ましい。ｌカプセル中に含有せしめる２４−オキソ
ビタミンＤｓｇ４の量は、脱肛瘍剤としての効果、投与
の回数等を考慮して、０．２５〜２０００μＩ、＠に好
ましくは１〜１００μｇである。
これを剤皮中に充填せしめることによって得られるもの
が好ましい。ｌカプセル中に含有せしめる２４−オキソ
ビタミンＤｓｇ４の量は、脱肛瘍剤としての効果、投与
の回数等を考慮して、０．２５〜２０００μＩ、＠に好
ましくは１〜１００μｇである。
輸液用注射剤としては、２４−オキソビタミンＤｓ類を
、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、メンジッ油等の植物
油である非水性溶剤、あるいは生理食塩液、リンゲル液
、注射用蒸留水等の水性溶剤に適当な溶解補助剤ととも
に溶解し、これを殺菌して、輸液用注射剤に通常用いら
れているガラス容器、プラスチック容器等ンテ充填せ（
、めることによって得ることができる。このような１１
砲液用注射剤中に含有する２４−オキソビタミンＤ、類
の量は、ｔｌ、２５〜２０００μｇ。
、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、メンジッ油等の植物
油である非水性溶剤、あるいは生理食塩液、リンゲル液
、注射用蒸留水等の水性溶剤に適当な溶解補助剤ととも
に溶解し、これを殺菌して、輸液用注射剤に通常用いら
れているガラス容器、プラスチック容器等ンテ充填せ（
、めることによって得ることができる。このような１１
砲液用注射剤中に含有する２４−オキソビタミンＤ、類
の量は、ｔｌ、２５〜２０００μｇ。
時に好１しくは１〜１００μｇである。
以下に本発明を実権例により更に詳〕１０に説明する。
実施例１
分化誘導能の測定
細胞は、ヒトブロミエロサイトＨＬ−６０培養ｋｍ胞系
を用いた。細胞はＲＰＭＴｌ、６４０＋１５幅ＦＣ８培
地中３７℃、５蛎ＣＯ２，９５係空気の環境で培養した
。Ｖ験化合物は、１０μｇ／ ｍｌを上限とし、培地中
アルコール濃度はｔ％以下とした。分化誘導能はスーパ
ーオキシド生成を指標として測定した。
を用いた。細胞はＲＰＭＴｌ、６４０＋１５幅ＦＣ８培
地中３７℃、５蛎ＣＯ２，９５係空気の環境で培養した
。Ｖ験化合物は、１０μｇ／ ｍｌを上限とし、培地中
アルコール濃度はｔ％以下とした。分化誘導能はスーパ
ーオキシド生成を指標として測定した。
スーパーオキシド生成は、３〜５ＸｉＯ細胞／ｄで被験
化合物存在下で４８時間培養後、りんｔ俊バッファー（
ＰＢＳ）で洗い、無血清培地を加え、ニトロブルーテト
ラゾリウム（ＮＢＴ）およびテトラデカノイルホルボー
ル−１３−アセテート（ＴＰＡ）を添加し、３７℃２０
分間インキュベートし、細胞の着色で測定した。着色細
胞数および全細胞数を顕微鏡下で計数し。
化合物存在下で４８時間培養後、りんｔ俊バッファー（
ＰＢＳ）で洗い、無血清培地を加え、ニトロブルーテト
ラゾリウム（ＮＢＴ）およびテトラデカノイルホルボー
ル−１３−アセテート（ＴＰＡ）を添加し、３７℃２０
分間インキュベートし、細胞の着色で測定した。着色細
胞数および全細胞数を顕微鏡下で計数し。
ＮＢＴ陽性百分率をめた。定量的な活性比較は、陽性率
を対数濃度に対してプロシトし、曲線を画き、図上でＥ
Ｄ４０ （細胞の４０係がＮＢＴ陽性となる濃度）をめ
て行なった。結果は第１表に示した通りである。
を対数濃度に対してプロシトし、曲線を画き、図上でＥ
Ｄ４０ （細胞の４０係がＮＢＴ陽性となる濃度）をめ
て行なった。結果は第１表に示した通りである。
８ｇ１表
実施例２
リセプター蛋白に対する結合能の測定
小腸のｃｙｔｏｓｎ１画分中のりセプター蛋白に対する
２４−オキソビタミンＤ。類の結合能をＦ；ｉｓｍａｎ
らの方法（Ａｒｃｈ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ、。
２４−オキソビタミンＤ。類の結合能をＦ；ｉｓｍａｎ
らの方法（Ａｒｃｈ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ、。
１７６．２３５．１９７６）の変法（５ｔｅｒｏｉｄ。
３７．３３．（１９８１））に従って測定した。
即ちリセプターを含むサイドソール画分（０，３１９、
ｐｒｏｔｅｉｎ ／ ｍｌ ） ２４−オキソビタミン
Ｄ、類ｔｍｌ ＆こ ］ ０ ０ ０ ０ ｄ、ｍ （
’Ｈ） １ α 、２５−（ＯＨ）。
ｐｒｏｔｅｉｎ ／ ｍｌ ） ２４−オキソビタミン
Ｄ、類ｔｍｌ ＆こ ］ ０ ０ ０ ０ ｄ、ｍ （
’Ｈ） １ α 、２５−（ＯＨ）。
Ｄ、（Ｓ、Ａ ｌ６３ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加え、更Ｖ４
ｍｋのｊ度ゲ加えて２５℃で６０分間インキュベートし
た。反応ｉ４ｏ％（Ｗ／Ｖ）のポリエチレンタ゛リコー
ル６．０００を１ ｍｌ加えてよく攪拌し、２２６０ｘ
ｇ ６０分間遠心分離して得た沈澱部分の放射能を測定
しりセプターに精舎した〔１Ｈ）１α、 ２５− （Ｏ
Ｈ）ｔ Ｄｓ 量を測定した。この測定値より、１α、
２５−（ＯＨ）、Ｄ、のりセプターに対する親和性を１
パしたときの２４−オキソビタミンＤ、類の親和性をめ
た。結果は第２表に示したとおりである。
ｍｋのｊ度ゲ加えて２５℃で６０分間インキュベートし
た。反応ｉ４ｏ％（Ｗ／Ｖ）のポリエチレンタ゛リコー
ル６．０００を１ ｍｌ加えてよく攪拌し、２２６０ｘ
ｇ ６０分間遠心分離して得た沈澱部分の放射能を測定
しりセプターに精舎した〔１Ｈ）１α、 ２５− （Ｏ
Ｈ）ｔ Ｄｓ 量を測定した。この測定値より、１α、
２５−（ＯＨ）、Ｄ、のりセプターに対する親和性を１
パしたときの２４−オキソビタミンＤ、類の親和性をめ
た。結果は第２表に示したとおりである。
第 ２ 表
実施例３
２４−オキソ−２５−ヒドロキシビタミンＤ。
をココナツツ油に溶解して７００μｇ／１１１の濃度の
油性溶液を得た。
油性溶液を得た。
ゼラチ′ン、グリセリン、パラオキシ安息香酸エチル、
精製水を加温溶解して被覆剤とし、上記油性６液を用い
て、１カプセルにつき２４−オキソ−２５−ヒドロキシ
ビタミン）〕、が１１００９ｇ含有するように連続式軟
カプセル製造機を用いてソフトカプセルを製造した。
精製水を加温溶解して被覆剤とし、上記油性６液を用い
て、１カプセルにつき２４−オキソ−２５−ヒドロキシ
ビタミン）〕、が１１００９ｇ含有するように連続式軟
カプセル製造機を用いてソフトカプセルを製造した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■、下記式（１） で表わされる２４−オキソビタミンＤ８類を有効成分と
する脱肛瘍剤。 ２、−ヒ記式ＣＩ：］ において、Ｒ１が水素原子であ
る特許請求の範囲第１項記載の脱肛瘍剤。 ３、−上Ｖ ｉ ｒ Ｉ １１ｃ ＊ イイＴ？’ ａ
Ｚ −Ａ−ｊｊｌ Ｔａｒ ｌ−ｎ’−ｈ ｗ特許請求
の範囲第１項又は第２項記載の脱肛瘍剤。 ４、２４−オキソビタミンＤ、類が、２４−オキソ−２
５−ヒドロキシビタミンＤ、である特許請求の範囲第１
項〜第３項のいずれか１項記載の脱肛瘍剤。 ５、剤型が輸液用注射剤である特許請求の範囲第１項〜
第４項のいずれか１項記載の脱ｍ瘍剤。 ６、剤型がソフトカプセル剤である特許請求の範囲第１
項〜第４項のいずれか１項記載の脱Ｂ瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17435783A JPS6067423A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | 脱腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17435783A JPS6067423A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | 脱腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6067423A true JPS6067423A (ja) | 1985-04-17 |
Family
ID=15977207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17435783A Pending JPS6067423A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | 脱腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6067423A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4717721A (en) * | 1985-05-30 | 1988-01-05 | Howard W. Bremer | Sidechain homo-vitamin D compounds with preferential anti-cancer activity |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5441856A (en) * | 1977-09-07 | 1979-04-03 | Teijin Ltd | 1 hydroxyy244oxoovitamin d3 and its preparation |
| JPS5661351A (en) * | 1979-10-26 | 1981-05-26 | Teijin Ltd | 1alpha,25-dihydroxy-24-oxocholecalciferols and their preparation |
| JPS57149224A (en) * | 1981-03-13 | 1982-09-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Tumor-suppressing agent |
| JPS58206523A (ja) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
| JPS58208227A (ja) * | 1982-05-28 | 1983-12-03 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
-
1983
- 1983-09-22 JP JP17435783A patent/JPS6067423A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5441856A (en) * | 1977-09-07 | 1979-04-03 | Teijin Ltd | 1 hydroxyy244oxoovitamin d3 and its preparation |
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| JPS57149224A (en) * | 1981-03-13 | 1982-09-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Tumor-suppressing agent |
| JPS58206523A (ja) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
| JPS58208227A (ja) * | 1982-05-28 | 1983-12-03 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4717721A (en) * | 1985-05-30 | 1988-01-05 | Howard W. Bremer | Sidechain homo-vitamin D compounds with preferential anti-cancer activity |
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