JPS60500845A - アテロ−ム性動脈硬化症の治療方法とその治療に使用する風船カテ−テル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の名称） アテローム性動脈硬化症の治療方法とその治療に使用する風船カテーテル （発明の背景） アテローム性動脈硬化症は脂肪性物質（脂質）□以下アテローム斑として述べら れる□が、動脈と静脈の最深部の膜である内膜の中及び下に沈着物を形成する冠 状動脈の病気である。アテローム性動脈硬化症は大、巾動脈を冒す傾向にある。

最も一般的な患部は大動脈と腸骨部、大たい骨部、冠状部そして脳の動脈である 。病状は多量のアテローム環が冒された動脈中の血液を減少させ、それにより冒 された動脈の先にある組織や器管の機部を危くすることから生じる。

現代のアテローム性動脈硬化症の治療は高度に複雑化された冠状動脈治療の域を 出ない。一般に、現代医学はアテローム性動脈硬化症の併発に病んでいる患者の 看護に次の二つの方法のうち一つを用いている。即ち、（１）は患部血管部を補 綴もしくは心臓移植と同様に自然移植する。（２）は抗不正脈剤、抗凝固剤、血 漿脂質降下剤のような薬を患者が一定条件の下で生存できるよう施すこ（発明の 概要） 本発明はアテローム性動脈硬化で病んでいる大動脈や他の血管の治療に供するも のである。その方法は治療されるべきは乳動物にヘマトポルフィリンを投与□　 なお静脈注射が好ましい−することを含む。さらに、本発明はそのように、投与 されたヘマトポルフィリンが動脈壁の健康な部分にはほとんど、あるいはまった く吸収されずにアテローム環に選択的に吸収される発見も一部含んでいる。吸収 されたヘマトボリルフィリンを含有するアテローム環に光をあてれば、ヘマトポ ルフィリンは活性化し、多くのアテローム斑組織を破壊する。アテローム環への 照明は、二つの異った技術のどちらかでなされる。一つの技術は患者に発光部の あるカテーテルを用いた方法で、その発光部がアテローム環に近接するように、 患部動脈や他の血管に挿入されることであり、他の一つは、同様に、血液や血液 代用品を自由にミックスした溶液光を患部動脈に注ぐため、血管内に注入する方 法である。

好ましり゛実施例では、特別の発光風船カテーテルが採用されている。風船カテ ーテルは離れた供給口からガスで膨ませるため、カテーテルチューブの一端に取 り付けられた膨張性のある風船と、外部光源から風船の内部へ光を伝える光束管 　（ルーメンチューブ）七通じて延びる光学繊維（光ファイバー）を含む。好ま しい光を送る光ファイバーは、中空で霧液を充填したファイバーやチューブの形 で風船内部で光拡散装置と光学的に結びついている。充填霧液は光の最適の伝達 及び最大の拡散をするよう選択されている。

好ましい風船カテーテルの使用は風船の膨張によって、介在する光の伝わらない 血液を排除する。さらにこの好ましいカテーテルの使用は生きている器管への血 流の中断を最小にし、風船材料と治療中の患者の血液に熱を与えることに伴なう 潜在的問題を避けるため、断続的かつ周期的な照明と風船の膨張及び収縮とを考 慮するためのものである。

アテローム意向でのヘマトポルフィリンの活性化は又、管系に合液光の形で注入 することによってなされる。

発光霧液の例としては不タルのルセリン／ルセターゼによる生物発光システムや 、アメリカン・シアン化アミド会社によって作られているシアリュームライトス ティックの化学発光システムがある。有機的な霧滴性のシアリュームライトステ ィックは血液とは適合しないが、水性の合液性発光システムは最近開発されてき た。１９８２年に出されたＮ、Ｊ、にュージャージー）パウンドプルツクにある アメリカンシアン化アミド会社のＡ、Ｇ、モーハンその他による“水性ペロキシ オフサレート化学発光、ジ　万フィース　オブ　ネイ／′ルリサーチへの最終報 告、間係番号Ｎ　、　０００１４−７７−ｃ−０６３４”参照のこと。

どのような合液光の光度もレーザーのファイバーオプテインク伝達によるものよ り低いが、ヘマトポルフィリンの活性化は長時間の比較的低光度でも充分なので 、何倍もの照明時間にする光度を生み出す機能がある。合液光の使用の潜在的利 点は、一旦霧液光と血液との混合法が静脈注射されると、患部補管全体が合液光 で満たされることである。

アテけ一ム斑の正確な位置を株すことは、すべてのアテローム塩が光にさらされ るので、不要となるであろう。血液があまりに光を伝えないため、斑に届く充分 な量の光が得られないのであれば、もっと光を伝える合液（例えば、炭化ふっ素 の乳剤を含む血液代用品）で血液置換を霧液注入前にしたほうがよい。動物での 炭化ふっ素化学による血液の全交換の例としては、１９７５年のゴーラン他Ａ　 ｍ　Ｊ　、　Ｐ　ｈｙｓｉｏｌ　２２９−１０４５　参照のこと。

グリーンクロス会社の子会社であるアルファースペースセラペラティックス社か ら商品として入手可能な炭化ふっ素を含む血液代用品であるＦｌｕｏｓａｌ−Ｄ Ａが、最近医療実験に用いられているし、顕著な副作用なく患者に多量注入され ている。ホタルのルセリン／ルセターゼの発光システムと水性ペトロオキサレー ト機能はどちらも、アテローム回内のへマドポリフィリンを活性化するのに必要 な吸用量では、あまりに有毒なので、これらの機能の毒性は、合液の中でリアク タンスの一部又は、全部を超カプセル化するような修正をすることによって著し く減らすことができる。

従ってアテａ−ム斑の破壊によるアテローム性動脈硬化症の治療方法を提供する ことが本発明の目的である。

さらに、カテーテルの発光部とアテローム塩との間の光を伝達しない血液を排除 することに上って、アテローム回内に直接、活性化のための光を伝達するカテー テルを供することも本発明の目的である。

さらに、生命組織への血液の流れの中断を最小にしながら、注入されたヘマトポ ルフィリンを含むアテローム塩を発光させることも未発明の目的である。

さらに血液の温度の上昇を最低にしながらアテローム塩を発光させることも本発 明の目的である。

合液光を患部血管に注ぐことにより、アテローム塩を発光させることも本発明の 目的である。

本発明のその他の目的及び適用の範囲は添付した図面と共に以下に述へられる詳 細な記述により明らかにされるであろう。

（図面の簡単な説明） 図１は本発明によるアテローム性動脈硬化症の治療のため、患者の大動脈に挿入 された好ましいカテーテルの使用略図である。

図２は本発明によるアテローム性動脈硬化症の治療方法における発光カテーテル の二番目のタイプの使用略図でゐる。

（好；しい実施例の説明） ここで使用されているヘマトポルフィリンなる言葉は好ましくは、アテローム塩 に入り込み多くの細胞組織を破壊する光源に反応するその誘導体をも含むもので ある好ましいヘマトポルフィリンは例えばリチャード　Ｌ、リプソンとニドワー ド　Ｊ、パルデスによる“特殊へマドポルフィリン誘導体の光工学的性質”１８ ８０年Ａ　ｒｃｈ。

Ｄｅｒｍ　８２（４）５０８−５１８．　及びリチャード　Ｌ、リプソン他によ る“腫瘍探知におけるヘマトポル２イリン誘導体の利用″　（１９８１年Ｊ、ナ ショナル　キャンサー　インステトポルア４リンの詐酸硫酸誘導体　（ａｃｅｔ ｉｃ　ａｃｉｄ−ｓｕｌｆｕｒｉｃ　ａｃｉａ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）である 。一般にリブソンその他の方法は残量物を分離しとり除くため、ろ過することに よって出来る一部濠縮した硫酸と１９の要素が結晶した酢骸の混合物で天然に再 結晶したヘマトポルフィリンを混合することを含む。合液は、その後へマドイル フィリン話導体＜：ＨＰＤ）を沈澱させるために例えば、３％のナトリウム酢酸 塩霧液で中和される。このヘマトポルフィリン誘導体は−ｐ−Ｆ　Ｄの商品名で 知られオンコロジー研究開発所から商品として入手可能である。本発明を実施す るためには、このＨＰＤは商品のままの形で使われ、どんな場合にも薄められな い。

廿ンダーソンモの他の“ガン診断方法としてのヘマトポルフィリン”には、この ヘマトホルフイＩ７−ン誘導体（）（ＦＤ）はおよそ４００■から４１０■の長 波帯内の葉先をあてると最大の＠子を発することが報告されている。ＨＰＤは８ ３５ｍ国で小ピークをし、５００ｍ１で最大幅の吸収を示す。

この本発明のため、ヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）の好ましい活性化発光 はおよそ８３５■で唯−色赤色であり、それはこの波長で光が組織に入りこむた めであり、すなわち、そのような発光の好ましい光源は染色されたレーザーであ るからである。

ＨＰＤは静脈注射後悪性腫瘍に蓄積し、紫外線に照らとは多年よく知られてきた 。リブソン他による前述記事はこの発見を報告するものである。さらに最近、光 によって活性化されるＨＰＤの細胞に有害な効果は動物と同様ス間の悪性腫瘍を 破壊するために使用されてきている。悪性腫瘍をとり囲む通常組織は比較的少量 のＨＰＤを吸収テるので、光に照らされてもこれらの組織には、はとんどあるい はまったく害は及ばなかった５例えばＴ。

Ｊ、Ｆ〜ティーその他による“再発した乳がんの治療における放射線撮影”　（ Ｊ　、ナショナル　キャンサー　インスティチュート）　８２（２）＋２３１− ２３７１９７９年参照。

本発明により、ＨＰＤはうさぎの大動脈において静脈注射に従いアテローム回内 に選択的に濃縮することが最近発見されたう更に紫外縁に照らされると通常のア テローム塩がない動脈壁は何の発光をしないのに、アテローム塩は強く蛍光を発 することが発見された。アテローム塩は主として脂質と他の物質により充血した 細胞から成るので、ＨＰＤの光活性化によるこれらの細胞の破壊はそのような斑 の分解にとどまる。

活性化を促す光に照らされるとヘマトポルフィリンは細胞破壊を引きおこす単酸 素を生みだすものと信じられている。このように本発明は光学的アテローム（治 療法）として特徴づけられるべき方法によって、斑に吸収されたヘマトポルフィ リンの活性化によるアテローム環の光力学的破壊を含むものである。

本発明の好ましいカテーテルは図１に描かれている。

図１の説明で、治療中の大動脈は番号（１ｏ）で表わされる。始原のためは乳動 物は破壊されるべきアテローム環の沈澱物に近接するよう患部崩管内に発光部を 備えたカテーテルを挿入される。図１はこの方法に従った位置に置かれたカテー テルを表わす。好ましいカテーテルは光束管（１２）とその末端に取り付けられ た風船部（１４）を含み、その風船内部はカテーテルチューブの光束　（ルーメ ン）に開口部を持つ。図１は風船（１４）が膨張した状態で、その外部表面を直 接に破壊されるべきアテローム環（１Ｂ）に接触している様子を表わす。

風船の収縮した状態は（１８）の点線で表わされている。

風船の膨張は風船の内部と流体状でつながっており、その反対側は圧縮ガスの供 給口と結合している。カテーテルの光束によってなされる、少くとも一木の光フ ァイバー　（２０）は外部供給口から中空のグラスファイバー（２４）内に満た される霧液（２２）へ光を送るために供せられる。霧液（２２）は例えばカーギ ル研究所より商品として入手可能な屈折指数の高い霧液の一つで、風船（１４） の内部を通して光を伝え拡散する機能を果たす。可動するガイドワイヤー（２８ ）はカテーテルチューブの光束の中心と中空のグラスファイバーの中心を通して 伸張する。ガイドワイヤー　（２８）の末端は風船（１４）の末端を越えてどこ までも伸びる。

図２は風船を使わず他の類似物を用いたカテーテルの使用を表わすものである。

図２においてカテーテルの対応する部分の数字はダッシュを付けて表わしである にの型のカテーテルは冠状動脈の主要な毛細血管の使用に特に便利であり、そこ では風船を使った比較的少量の図１に描かれたカテーテルの特に優れた特徴は、 断続的方法でアテローム環に光を伝えることが出来ることである。

断続的な風船の膨張と同時に起きる。光の断続的伝達は、生命器管の内外の斑を 光に長時間照らすことが必要な場合に優れている。例えば各心臓鼓動の−・回だ けの間に、低粘性ガスを入れて風船を膨張させることは、鼓動の循環計算補助装 置を使うことによってなされ、光の伝達と同時に発生させることが出来る。そう すれば、血液の流れに重要な悪影響を及ぼすこと；〈斑の光による長時間で全体 的追加的照明が可能となる。

たとえ、光が光ファイバーにそって連続的に送られ、かつ、風船の膨張が間にあ る血液を排除するのに十分な大きさの時のみ斑の光照明がなされたとしても、フ ァイバーにそった光の断続的伝達は、必要とされる光度が風船材料と血液（又は そのどちらか）を熱する結果となる時に優れている。

例えば、厚い斑は意向部深いところのＨＰＤを活性化するのには、強い光度を必 要としている。光によって生み出された熱は、反対に、動脈内の風船材料と血液 （又はそのどちらか）に影響を与えるかもしれない。

光の断続的伝達は、風船内のガスと風船材料の両方が風船の収縮中、風船の後の 血液の流れによって断続的に冷されるのを許容するアテローム意向深いところの ＨＰＤを活性化するには、３０秒又ｔ４それ以上の時間が必要である。しかしな がら、そのように長い時間連続的に膨張した風船で血液の疲れを遮断することは 、動脈内で生命組織に潜在的影響なしに行うことは出来ない。その様な場合、心 電図と連動した断続的な風船の膨張は鼓動の循環計算補助装置で用いられている 大動脈内風船で普通になされている様に、一方では同時にアテローム環への長時 間照明は認めるものの、生命器管への血液の流れを妨げないよう使用されなけれ ばならない。

光ファイバーとカテーテルの機構における他の進歩技術は、好ましいカテーテル の基本設計に多くの修正を施していることである０例えば、光ファイバー（２０ ）は他のどんなファイバーとも結合せずに終っている。つまり、光ファイバー（ ２０）の末端の正しく設計されたレンズは動脈内表面中に光を拡散するために用 いることが出来る。

同様に光ファイバー（２０）はその末端でその長さのすべて又は一部にそって光 を拡散するのに用いられる特別に設計された流体ファイバーと結合することも出 来る。

本発明に従って、アメリカンシアン化アミド会社によって作られている水性ベコ キシオキサレート化学蛍光液はネズミとウサ５の血流に注射され、副作用がない ことが発見された。この溶液リアクタンスは界面活性剤と同様、蛍光体とＤ　ｅ ｃｅｒｅｓｏｌ　ＮＴのように、スルホン化されたルブレンと一緒にトリフライ ルτキサミドと過酸化水素を主に含む。

１リツＦルの霧液につき６２ル一メツ／毎時の光度で７％のリアクション量でめ ることが最近Ａ−Ｇ、モー／＼ン他による“水性ペロ三シ丁二すレート化学発光 ”　（ジオフィース　オブ　ネイパルリサーチ）への最終報告関係番号Ｎ−００ ０１４−７７−ｃ−０６３４によって報告された。この光量はヘマトポルフィリ ンを活性化するのに必要な量よりかなり多いと考えられる。この様に、は乳類の すべての斑の破壊に対してアテローム回内でヘマトポルフィリンを活性化するこ とが出来る。

は乳動物の血流へ注ヌＴることが出来る他の谷液光の形はよ〈知られている。ホ タルのルセリン／ルでターゼの生物発光システムである。ホタルの発光素と発光 酵素は水に解け、アデノシン三リン酸−これも水に解けるが−がこれらに加わる と発光が起きる。グリシンのような緩衝体と金属イオン、マグネシウムも通常リ アクションを促進するため、霧液中に存在する。これらの物質−シグマケミカル 会社より商品として得ることが出来るが−の犬への静脈注射は潜在的副作用を生 じなかった。

もし　血液の光不伝導性が霧液光の形においてアテローム船内のヘマトポルフィ リンを活性化するだめの充分な量の光を妨げれば、もっと伝導性のある血液代用 品を使っての血液排除をすることが出来る。

例は通常の塩類、水の中のブドウ糖、モしてＦｒａｌｅｓ−リンゲル合液を含ん でいる。管系全体内や生命組織の血管内での血液排除のためには、例えば、Ｆ　 １ｕＯｓｏ　１−ＯＡのような炭化ふっ素の乳剤を含む血液代用品が用いられる 。

Ｆｌｕｏｓａｉ−ＤＡは同様な方法でヘモグロビンに酸素を運び、医学治療用に ＦＤＡで認められている。血液代用品としての置ｕｏｓｏｌ−ＤＡの使用例とし ては、エンゲルマン他Ａｎｎ　Ｔｈｏｒａｃ　Ｓｕｒｇ　３２；５２８−５３５ （１９８１年）、カンタ−他Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉａｎ　ｆ（４；７５−８３（１ ９８１年）参照のこと。

アテローム船内でのヘマトポルフィリンを活性化する容液光の使用利点は、一旦 、管系中で霧液光が血液や血液代用品とかなりな量とミックスしたとしても、す べての管系内で斑全部を破壊するたのに斑の位置を知る必要がないということで ある。

他の利点はカテーテル処置によって患部の斑に光を送る必要がないことである。

本発明はその精神又はその木質的特徴から離れない限り他の特有な方法で実施さ れることが出来る。本実施例はそれゆえ、図示されたようにあらゆる見地で考慮 されるべきであり、先の説明よりはむしろ、添えられたクレームによって示され ている発明の範囲を制限すべきではなく、その主旨とクレームの均等の範囲内で 生じるすべての変更は、その発明の範囲内に包含されるものでめる図面の簡単な 説明 第１図 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、患部血管内においてアテローム班の破壊によるは乳類のアテローム性動脈硬 化症の治療方法、前記の過程は、以下を含む： アテローム意向に遺択的吸収処理がされるようは乳動物内にヘマトポルフィリン を注入すること；そして班を溶解するため前記アテローム意向のへマドポルフィ リンに光をあてること。 ２、カテーテルの発光部を溶解されるべきアテローム班に近接するよう、患部血 管内に前記発光カテーテルを挿入する特許請求の範囲第１項記載の方法：そして そこへ光が班を溶解するためにカテーテルを通して送られる。 ３、　カテーテルが風船カテーテルであり、この風船を発光させ、発光した風船 と破壊されるべきアテローム班の間にある血液を排除するために、風船を膨張さ せることを更に含む特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、前記注入が静脈注射である特許請求の範囲第２項記載の方法。 ５、前記発光供給源が染色レーザーである特許請求の範囲第２項記載の方法。 ８、前記ヘマトポルフィリンがヘマトポルフィリンの酢酸硫酸誘導体である特許 請求の範囲第２項記載の方法。 ７、前記風船の膨張が断続的である特許請求の範囲第３項記載の方法。 ８、風船が血液の流れの中断を最小にするため、心電図に対応して断続的に膨張 する特許請求の範囲第７項記載の方法。 ８、風船が膨張した時にのみ発光する特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、光束管と；離れたガスの供給口から膨張させるために前記光束管の一端と 固着した膨張する風船と：外部光源から前記風船内部へ光を伝達するため前記光 束管を通して伸張する光学ファイバ一手段とを：含む風船カテーテル。 １１、前記風船の末端に取り付けられているガイドワイヤーと：前記ファイバー 光学手段で光学接合部を形成し前記風船の長さ以内で伸張する中空部分と、前記 風船内部を通して光を拡散するために前記伸張する中空部分に満たされた溶液と を；さらに含む特許請求の範囲第１θ項記載の風船カテーテル。 １２、血液と自由に混合し前記患部動脈のルーメンを通って流れるよう発光溶液 が血流に注入される特許請求の範囲第１項記載の方法。 １３、前記発光溶液からの多量の光が前記患部動脈のアテローム班に届くよう血 液がさらに光を通す血液代用品と一部あるいはすべて置き換えられた特許請求の 範囲第１２項記載の方法。 １４、前記発光溶液が前記患部管内で選択的に注入されるようカテーテルを通じ て注入される特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １５、管系のすべての部分の患部動脈内においてヘマトポルフィリンを含んだア テローム環がすべての前記班の溶解のため発光するよう血液の中へ充分な量の溶 液光を注入する特許請求の範囲第１２項記載の方法。