JPS6045163B2 - 新規組成物 - Google Patents
新規組成物Info
- Publication number
- JPS6045163B2 JPS6045163B2 JP52077757A JP7775777A JPS6045163B2 JP S6045163 B2 JPS6045163 B2 JP S6045163B2 JP 52077757 A JP52077757 A JP 52077757A JP 7775777 A JP7775777 A JP 7775777A JP S6045163 B2 JPS6045163 B2 JP S6045163B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mitomycin
- particles
- immobilized
- test example
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- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアミノ基を有する抗腫瘍活性物質を水に不溶性
の多糖類に固定化せしめた薬理活性の持続性が高められ
た抗腫瘍性組成物に関する。
の多糖類に固定化せしめた薬理活性の持続性が高められ
た抗腫瘍性組成物に関する。
従来、アミノ基又はアミド基を有する薬理活性又は治療
活性物質を水溶性の多糖類と反応させて共有結合せしめ
、薬理活性、又は治療活性物質の持続性を延長せしめた
誘導体を製造する方法が知られている。（特開昭５０−
３５３１６）本発明者らは、体内へ投与したときに比較
的短時間に排出される抗腫瘍性物質について種々の物質
に固定化せしめて用いたところ、著しく体内滞留時間を
延長せしめることができることを見い出した。
活性物質を水溶性の多糖類と反応させて共有結合せしめ
、薬理活性、又は治療活性物質の持続性を延長せしめた
誘導体を製造する方法が知られている。（特開昭５０−
３５３１６）本発明者らは、体内へ投与したときに比較
的短時間に排出される抗腫瘍性物質について種々の物質
に固定化せしめて用いたところ、著しく体内滞留時間を
延長せしめることができることを見い出した。
本発明方法によれは、多糖類を活性化せしめて抗腫瘍性
物質のアミノ基と結合を容易にならしむ反応基を有する
中間体をつくり、これとアミノ基を有する抗腫瘍性物質
とを反応せしめて抗腫瘍性物質を多糖類に固定化するこ
とができる。
物質のアミノ基と結合を容易にならしむ反応基を有する
中間体をつくり、これとアミノ基を有する抗腫瘍性物質
とを反応せしめて抗腫瘍性物質を多糖類に固定化するこ
とができる。
本発明によつて得られる多糖類に固定化された抗腫瘍性
物質は用いられた元の薬理活性物質と同じ薬理活性を有
し、持続性が高められている。
物質は用いられた元の薬理活性物質と同じ薬理活性を有
し、持続性が高められている。
本発明の組成物は次の方法によつて得ることができる。
手法自体はロルフ、アキセンらによるＥｕｒ、Ｊ。
手法自体はロルフ、アキセンらによるＥｕｒ、Ｊ。
Ｂｉｏｃｈｅｍ［巻３５１−３６０頁（１９７１）に記
載の方法に準じて行えばよい。多糖類を水に懸濁させ、
これにノ和ゲン化シアン例えば、臭化シアン、塩化シア
ン、ヨウ化シアン等を加え、ｐＨを力性ソーダにより１
０．７付近に維持する。
載の方法に準じて行えばよい。多糖類を水に懸濁させ、
これにノ和ゲン化シアン例えば、臭化シアン、塩化シア
ン、ヨウ化シアン等を加え、ｐＨを力性ソーダにより１
０．７付近に維持する。
反応は約ｂ分〜４時間で完了する。反応混合物を濾過し
さらに粒子をＯ、ＩＭ炭酸ソーダーＯ、５Ｍ塩化ナトリ
ウムのバッファ−にて洗浄する。次いで上記バッファ−
に抗腫瘍性物質を溶かし、これに上記で得られた活性化
多糖類の粒子を懸濁させ、これをゆるやかに室温で攪拌
する。
さらに粒子をＯ、ＩＭ炭酸ソーダーＯ、５Ｍ塩化ナトリ
ウムのバッファ−にて洗浄する。次いで上記バッファ−
に抗腫瘍性物質を溶かし、これに上記で得られた活性化
多糖類の粒子を懸濁させ、これをゆるやかに室温で攪拌
する。
反応は１２〜４時間て完了する。３ 反応混合物をろ過
し、さらに残渣の粒子をバッファ−で洗浄することによ
つて未反応の薬剤を除く。
し、さらに残渣の粒子をバッファ−で洗浄することによ
つて未反応の薬剤を除く。
得られた粒子は必要に応じて凍結乾燥し長期間保存でき
る。本発明で用いられる多糖類としては架橋したデキス
トランの粒子、アガロース粒子、セルロース粉末等の水
に膨潤状態で４０〜２００μのものが用いられる。
る。本発明で用いられる多糖類としては架橋したデキス
トランの粒子、アガロース粒子、セルロース粉末等の水
に膨潤状態で４０〜２００μのものが用いられる。
具体例として、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ−５０、−７５、一
１００、及び−２００、ＳｅｐｈａｒＯｓｅ４Ｂ及び６
Ｂ（いずれもフアーマシア・ファイン・ケミカル製スエ
ーデン）があげられる。
１００、及び−２００、ＳｅｐｈａｒＯｓｅ４Ｂ及び６
Ｂ（いずれもフアーマシア・ファイン・ケミカル製スエ
ーデン）があげられる。
用いられる抗腫瘍性物質として、アミノ基を有するもの
であればいずれも用いうる。
であればいずれも用いうる。
例としてマイトマイシンＣ１シトシンアラビノシド等が
あげられる。本発明によつて得られる組成物は、製造に
用いた薬剤と同じ投与方法で薬剤に換算して投与すべき
量を投与すればよい。
あげられる。本発明によつて得られる組成物は、製造に
用いた薬剤と同じ投与方法で薬剤に換算して投与すべき
量を投与すればよい。
しかし、持続性が延長されているので投与量を時間と共
に減少できる。
に減少できる。
特に長期に投与される薬剤の場合は大巾に合計の投与量
を減らすことができる。本発明の効果を明らかにするた
めに以下に具体例についての試験例を示す。
を減らすことができる。本発明の効果を明らかにするた
めに以下に具体例についての試験例を示す。
試験例中ＭＭＣ−ＡＢは実施例１で得られたマイトマイ
シンＣをアガロース粒子に固定化したものを示す。
シンＣをアガロース粒子に固定化したものを示す。
又ＭＭＣはマイトマイシンＣを示す。
試験例１
尿中への薬剤排泄の時間的経過（ラット）約９０ｙのラ
ット１群３匹にマイトマイシンＣ１実施例１で得られた
ＭＭＣ−ＡＢを１０ｎ１ｃｇ１ｙ（ラット）（マイトマ
イシン換算）皮下注射した。
ット１群３匹にマイトマイシンＣ１実施例１で得られた
ＭＭＣ−ＡＢを１０ｎ１ｃｇ１ｙ（ラット）（マイトマ
イシン換算）皮下注射した。
尿中に排．出されるマイトマイシンＣをエシエリヒア・
コリＢを用いるＢｉＯａｓｓａｙの方法で測定した。結
果は各点３匹の平均値について第１図に示される。横軸
は日数を縦軸はマイトマイシンの単位時間当りの排泄量
（Ｍｃｇｌｈｒ）を示す。試験例２尿中への薬剤排泄の
時間的経過（マウス）約２０ｙのマウス（ＤｄＹ系）１
群５匹にマイトマイシンＣ．．ＭＭＣ一油を５ｍｃｇ１
ｆ（マウス）腹腔内に投与し尿中に排泄されるマイトマ
イシンＣをエシ・エリシア・コリＢを用いるＢｉＯａｓ
ｓａｙの方法により測定した。
コリＢを用いるＢｉＯａｓｓａｙの方法で測定した。結
果は各点３匹の平均値について第１図に示される。横軸
は日数を縦軸はマイトマイシンの単位時間当りの排泄量
（Ｍｃｇｌｈｒ）を示す。試験例２尿中への薬剤排泄の
時間的経過（マウス）約２０ｙのマウス（ＤｄＹ系）１
群５匹にマイトマイシンＣ．．ＭＭＣ一油を５ｍｃｇ１
ｆ（マウス）腹腔内に投与し尿中に排泄されるマイトマ
イシンＣをエシ・エリシア・コリＢを用いるＢｉＯａｓ
ｓａｙの方法により測定した。
図の各点は１群５匹で３群の平均値を示し、横軸は日数
、縦軸は排泄量（Ｍｃｇｌｈｒ）を示す。
、縦軸は排泄量（Ｍｃｇｌｈｒ）を示す。
試験例３ＭＭＣ−ＡＢｌ２ＴｎｇをＰＨ７．４のイソト
ニツク●バッファー３ｍ１中に分散せしめた後３７℃で
振とうし、一定時間毎にミリボアフィルターで淵過し、
淵液中のマイトマイシンＣの濃度を分光光度計３６４ｎ
ｍで測定することによつて放出量を求めた。
ニツク●バッファー３ｍ１中に分散せしめた後３７℃で
振とうし、一定時間毎にミリボアフィルターで淵過し、
淵液中のマイトマイシンＣの濃度を分光光度計３６４ｎ
ｍで測定することによつて放出量を求めた。
結果を第３図に示す。横軸は日数、縦軸はマイトマイシ
ン固定化粒子１ｍｇからのマイトマイシンＣの総放出量
を示す。）試験例４ エーリツヒ腹水癌担癌マウスにおける癌増殖抑制効果約
２０ｙのマウスを用い、エーリツヒ腹水癌細胞１．４×
１０７個移植後、２４時間よりマイトマイシンＣ・又は
ＭＭＣ−ＡＢを腹腔内に投与した。
ン固定化粒子１ｍｇからのマイトマイシンＣの総放出量
を示す。）試験例４ エーリツヒ腹水癌担癌マウスにおける癌増殖抑制効果約
２０ｙのマウスを用い、エーリツヒ腹水癌細胞１．４×
１０７個移植後、２４時間よりマイトマイシンＣ・又は
ＭＭＣ−ＡＢを腹腔内に投与した。
移植７日後全腹水採取後顕微鏡にて細胞数を数えた。投
与量に対する増殖率は第４図に示される。対照群として
無処置群の増殖（８．６×１０３個）を１００％増殖率
とした。図における横軸は総投与量、縦軸は増殖率を表
１点について１群６匹の平均値で示されている。又、マ
イトマイシンＣを固定化していない粒子のみでは全く効
果はなかつた。試験例５ Ｌ１２１晰癌マウスＢＤＦｌに対する延命効果ＢＤＦｌ
マウス１群６匹を用い、１匹２０ｇのマウスにＬｌ２ｌ
Ｏを１Ｃｆ′個移植し、移植後２＠間後にマイトマイシ
ンＣ．．ＭＭＣ−ＡＢを投与、さらにマイトマイシンＣ
を５日間連続投与した楊合の延命率を第５図に示す。
与量に対する増殖率は第４図に示される。対照群として
無処置群の増殖（８．６×１０３個）を１００％増殖率
とした。図における横軸は総投与量、縦軸は増殖率を表
１点について１群６匹の平均値で示されている。又、マ
イトマイシンＣを固定化していない粒子のみでは全く効
果はなかつた。試験例５ Ｌ１２１晰癌マウスＢＤＦｌに対する延命効果ＢＤＦｌ
マウス１群６匹を用い、１匹２０ｇのマウスにＬｌ２ｌ
Ｏを１Ｃｆ′個移植し、移植後２＠間後にマイトマイシ
ンＣ．．ＭＭＣ−ＡＢを投与、さらにマイトマイシンＣ
を５日間連続投与した楊合の延命率を第５図に示す。
第５図の横軸は総投与量（ＭｇＭＭＣＩｋ９）、縦軸は
無処置群に対する延命率（Ｔ／Ｃ）を示す。試験例６ エーリツヒ腹水癌担癌マウスに対する延命効果ＤｄＹ系
マウス１群６匹を用いエーリツヒ腹水癌を１．４×１０
７個移植する他は試験例６と同様にして第６図の結果を
得た。
無処置群に対する延命率（Ｔ／Ｃ）を示す。試験例６ エーリツヒ腹水癌担癌マウスに対する延命効果ＤｄＹ系
マウス１群６匹を用いエーリツヒ腹水癌を１．４×１０
７個移植する他は試験例６と同様にして第６図の結果を
得た。
試験例７
実施例２で得られたシトシンアラビノシド固定化粒子１
２ｍ９をマイトマイシンＣ固定化粒子の代りに用いる他
は試験例３と同様の試験を行い第７図に示す結果を得た
。
２ｍ９をマイトマイシンＣ固定化粒子の代りに用いる他
は試験例３と同様の試験を行い第７図に示す結果を得た
。
試験例８
Ｌ１２１唱癌マウスに対する固定化シトシンアラビノシ
ドの延命効果薬剤としてシトシンアラビノシドを用いる
他は試験例５に準じて行い第８図に示す結果を得た。
ドの延命効果薬剤としてシトシンアラビノシドを用いる
他は試験例５に準じて行い第８図に示す結果を得た。
図の横軸は総投与量（Ｍｇシトシンアラビノサイド／Ｋ
９）、縦軸は延命率（Ｔ／Ｃ）を示す。以下に本発明の
態様を示す実施例を示す。実施例１ アガロース粒子としてセフアローズ４Ｂ（フアルマシア
・ファイン●ケミカルズ製）１００ｍｇを蒸留水５ｍ１
に懸濁させこの懸濁液に臭化シアン１００ｍ９を液のＰ
Ｈを１０．７附近に保つよケベーＮａＯＨを加えながら
３回に分け数分毎に加える。
９）、縦軸は延命率（Ｔ／Ｃ）を示す。以下に本発明の
態様を示す実施例を示す。実施例１ アガロース粒子としてセフアローズ４Ｂ（フアルマシア
・ファイン●ケミカルズ製）１００ｍｇを蒸留水５ｍ１
に懸濁させこの懸濁液に臭化シアン１００ｍ９を液のＰ
Ｈを１０．７附近に保つよケベーＮａＯＨを加えながら
３回に分け数分毎に加える。
３Ｃ＠後、混合物をグラスフィルターで淵過しバッファ
ー（０．１Ｍ一炭酸ナトリウムー０．５Ｍ一塩化ナトリ
ウム）３００ｍ１で洗浄する。
ー（０．１Ｍ一炭酸ナトリウムー０．５Ｍ一塩化ナトリ
ウム）３００ｍ１で洗浄する。
得られた粒子は、活性化された粒子である。上述のバッ
ファー１０ｍ１にマイトマイシンＣ２Ｏｍｇを溶解し、
上記活性化アガロース粒子を懸濁させ、室温て２橋間ゆ
つくり攪拌する。
ファー１０ｍ１にマイトマイシンＣ２Ｏｍｇを溶解し、
上記活性化アガロース粒子を懸濁させ、室温て２橋間ゆ
つくり攪拌する。
反応混合物をグラスフィルターでろ過し、上述のバッフ
ァーで洗浄後０．１Ｍアセテート●バッファーと０．１
Ｍホウ砂バッファーで交互に数回洗浄し、未反応マイト
マイシンＣを除去する。得られたマイトマイシンＣを固
定化した粒子は、未反応マイトマイシンＣから粒子１ｍ
ｇ当り１８ｎ１ｃｇのマイトマイシンＣが結合している
。
ァーで洗浄後０．１Ｍアセテート●バッファーと０．１
Ｍホウ砂バッファーで交互に数回洗浄し、未反応マイト
マイシンＣを除去する。得られたマイトマイシンＣを固
定化した粒子は、未反応マイトマイシンＣから粒子１ｍ
ｇ当り１８ｎ１ｃｇのマイトマイシンＣが結合している
。
実施例２マイトマイシンＣを用いる代りにシトシンアラ
ビノシドを用いる他は全て実施例１と同様に行つて、シ
トシンアラビノシドを粒子１ｍｇ当り１２ｎ１ｃｇ固定
した粒子が得られた。
ビノシドを用いる他は全て実施例１と同様に行つて、シ
トシンアラビノシドを粒子１ｍｇ当り１２ｎ１ｃｇ固定
した粒子が得られた。
第１図：ラツトの尿中の薬物（マイトマイシンＣ）の排
泄量と時間の関係を示す。
泄量と時間の関係を示す。
Claims (1)
- １ マイトマイシンＣまたはシトシンアラビノシドをア
ガロースに固定化させた抗腫瘍活性を有する組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52077757A JPS6045163B2 (ja) | 1977-07-01 | 1977-07-01 | 新規組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52077757A JPS6045163B2 (ja) | 1977-07-01 | 1977-07-01 | 新規組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5414513A JPS5414513A (en) | 1979-02-02 |
| JPS6045163B2 true JPS6045163B2 (ja) | 1985-10-08 |
Family
ID=13642790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52077757A Expired JPS6045163B2 (ja) | 1977-07-01 | 1977-07-01 | 新規組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6045163B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2070672C (en) * | 1990-10-18 | 2002-10-08 | Kazuo Akima | Compound of medicinal ingredient and hyaluronic acid and process for producing the same |
| US5733891A (en) * | 1990-10-18 | 1998-03-31 | Shiseido Co., Ltd. | Compound for medicinal ingredient and hyaluronic acid and process for producing the same |
| JPH0784481B1 (ja) * | 1991-02-21 | 1995-09-13 | ||
| DE10129369C1 (de) * | 2001-06-21 | 2003-03-06 | Fresenius Kabi De Gmbh | Wasserlösliches, einen Aminozucker aufweisendes Antibiotikum in Form eines Pol ysaccharid-Konjugats |
-
1977
- 1977-07-01 JP JP52077757A patent/JPS6045163B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5414513A (en) | 1979-02-02 |
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