JPS604128A - 癌転移抑制剤 - Google Patents
癌転移抑制剤Info
- Publication number
- JPS604128A JPS604128A JP11330083A JP11330083A JPS604128A JP S604128 A JPS604128 A JP S604128A JP 11330083 A JP11330083 A JP 11330083A JP 11330083 A JP11330083 A JP 11330083A JP S604128 A JPS604128 A JP S604128A
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- JP
- Japan
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- metastasis
- cancer
- compound
- platelet aggregation
- expected
- Prior art date
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- Granted
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１，２，３，５，６，７，８．９−オクタヒド
ロ・ｒミダゾ（１，２−ａ）（１）ベンゾチェノ（２，
３−ｄ）ピリミジン−２−オン（以下本化合物と略称す
る）またはその塩を有効成分とする癌転移抑制剤に関す
るものである。
ロ・ｒミダゾ（１，２−ａ）（１）ベンゾチェノ（２，
３−ｄ）ピリミジン−２−オン（以下本化合物と略称す
る）またはその塩を有効成分とする癌転移抑制剤に関す
るものである。
癌の転移とは原発巣での増殖に引続いておこる一連の過
程である。すなわち、癌細胞が原発巣より遊離して脈管
内に侵入し、遠隔臓器に運ばれ１局所に着床、ついで血
管外に侵出し、新たに形成された二次増殖巣が転移巣で
あ４血管を通じて遠隔臓器に細胞が播種されることを血
行性転移というが、この場合、血液成分と癌細胞とのか
かわりが重要であると従来指摘されてきた。その中で血
小板は凝固線溶系とならんで特に細胞の局所着床に関係
すると考えられている。一方、腫瘍細胞自身が種々の血
小板凝集活性を有すること、また静脈内に癌細胞を接種
した動物の転移局所に血小板凝集塊がみられることから
、血小板を抑制する薬剤が転移を抑制し得ることが推察
される。これらの考えに基づき。
程である。すなわち、癌細胞が原発巣より遊離して脈管
内に侵入し、遠隔臓器に運ばれ１局所に着床、ついで血
管外に侵出し、新たに形成された二次増殖巣が転移巣で
あ４血管を通じて遠隔臓器に細胞が播種されることを血
行性転移というが、この場合、血液成分と癌細胞とのか
かわりが重要であると従来指摘されてきた。その中で血
小板は凝固線溶系とならんで特に細胞の局所着床に関係
すると考えられている。一方、腫瘍細胞自身が種々の血
小板凝集活性を有すること、また静脈内に癌細胞を接種
した動物の転移局所に血小板凝集塊がみられることから
、血小板を抑制する薬剤が転移を抑制し得ることが推察
される。これらの考えに基づき。
血小板抑制作用を有する薬剤のアスピリン、ジピリダモ
ール、チクロピジンなどを実験動物腫瘍に適用し、その
転移抑制効果をみる試みが数多くなされてきたが、それ
らの血小板凝集抑制能と、癌細胞による血小板凝集を阻
害する作用および転移形成阻止作用の間には必ずしも一
定の関係が得られていない。すなわち、癌細胞による血
小板凝集を阻害するにもかかわらず、転移形成阻止効果
が認められない、あるいは反対の作用を示唆するような
知見もあり、この種の薬剤としてはあくまでも転移巣゛
の形成を阻止し得るか否かを確かめる必要があると言え
る。
ール、チクロピジンなどを実験動物腫瘍に適用し、その
転移抑制効果をみる試みが数多くなされてきたが、それ
らの血小板凝集抑制能と、癌細胞による血小板凝集を阻
害する作用および転移形成阻止作用の間には必ずしも一
定の関係が得られていない。すなわち、癌細胞による血
小板凝集を阻害するにもかかわらず、転移形成阻止効果
が認められない、あるいは反対の作用を示唆するような
知見もあり、この種の薬剤としてはあくまでも転移巣゛
の形成を阻止し得るか否かを確かめる必要があると言え
る。
本発明者は、優れた癌転移抑制剤を見出すべく種々研究
を重ねた結果１本化合物、すなわち１．２，８，５，６
，７，８．９−オクタヒドロイミダゾ〔１，２−ａ）（
１） ベンゾチェノ（２，ａ−ａ）ピリミジン−２−オ
ンまたはその塩（特開昭５５−２７１０５号公報参照）
が、癌細胞による血小板凝集を抑制するとともに実験動
物において転移巣の形成をも抑制することを見出し本発
明を完成した。
を重ねた結果１本化合物、すなわち１．２，８，５，６
，７，８．９−オクタヒドロイミダゾ〔１，２−ａ）（
１） ベンゾチェノ（２，ａ−ａ）ピリミジン−２−オ
ンまたはその塩（特開昭５５−２７１０５号公報参照）
が、癌細胞による血小板凝集を抑制するとともに実験動
物において転移巣の形成をも抑制することを見出し本発
明を完成した。
次に実験例により本発明を説明する。
実験例
材料と方法
細胞と動物： ０５７ＢＬ／６雄マウスに移植継代され
ているＢ１６メラノーマ（Ｂ１６）およびＬｅｗｉ ｓ
肺癌（８ＬＬ）を用いた。
ているＢ１６メラノーマ（Ｂ１６）およびＬｅｗｉ ｓ
肺癌（８ＬＬ）を用いた。
（０ａｎｃｅｒＲｅｓ、、 ４１：４７１０．１９８１
およびＩｎｖａｓｉｏｎ庵ｔａｓｔａｓｉｓ、１ ：
１４９．１９８１参照）実験に用いた動物はすべて日本
チャールスリバー株式会社より購入した。
およびＩｎｖａｓｉｏｎ庵ｔａｓｔａｓｉｓ、１ ：
１４９．１９８１参照）実験に用いた動物はすべて日本
チャールスリバー株式会社より購入した。
細胞浮遊液の調製＝ Ｂ１６および８ＬＬ細胞浮遊液の
調製は、酵素処理により行った（ ＩｎｖａｓｉｏｎＭ
ｅｔａｓｔａａｉｓ、２ ： ２８９．１９８２ ）。
調製は、酵素処理により行った（ ＩｎｖａｓｉｏｎＭ
ｅｔａｓｔａａｉｓ、２ ： ２８９．１９８２ ）。
カルシウム・マグネシウムイオンを含まないハンクス液
（ＨＢＳＳ）内で腫瘍の壊死部を取り除き、細切、その
後コラゲナーゼＩ型とデオキシリボヌクレアーゼ（両者
ともシグマケミカル社製）を用いて細胞を単離し、Ｉ（
ＢＳＳにより希釈、再浮遊し、トリバンブルーにより生
細胞比率９０％以上であることを確認し、実験に用いた
。
（ＨＢＳＳ）内で腫瘍の壊死部を取り除き、細切、その
後コラゲナーゼＩ型とデオキシリボヌクレアーゼ（両者
ともシグマケミカル社製）を用いて細胞を単離し、Ｉ（
ＢＳＳにより希釈、再浮遊し、トリバンブルーにより生
細胞比率９０％以上であることを確認し、実験に用いた
。
薬剤二 本化合物の塩酸塩を０．５％ツイーン８０（ポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート）に懸濁し
て用いた。
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート）に懸濁し
て用いた。
多血小板血漿の調製： 薬剤懸濁液を８０゜１０．８１
１＋９／Ｊ１９になるように７過動０５７１３Ｌ／６雄
マウスに投与し、２時間後腹大静脈より採血を行った。
１＋９／Ｊ１９になるように７過動０５７１３Ｌ／６雄
マウスに投与し、２時間後腹大静脈より採血を行った。
抗凝固剤として８．１８％クエン酸す） ＩＪウム（二
水塩）水溶液を採血量のｉ量大れた注射筒を用いて採血
しこの血液を室温２８０ｇで７分間遠心した上清を多血
小板血漿（ＰＲＰ）とし、残りの血液を室温１５００ｇ
で１０分間遠心した上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）とし
た。血小板数４５万／−となる様ＰＲＰにＰＰＰを加え
実験に供した。
水塩）水溶液を採血量のｉ量大れた注射筒を用いて採血
しこの血液を室温２８０ｇで７分間遠心した上清を多血
小板血漿（ＰＲＰ）とし、残りの血液を室温１５００ｇ
で１０分間遠心した上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）とし
た。血小板数４５万／−となる様ＰＲＰにＰＰＰを加え
実験に供した。
ｅｘ ｖｉｖｏ血小板凝集阻止試験
板上型アグレゴメーターを用い吸光度変化により血小板
凝集を測定した。上記ＰＲＰ４５０ｄを反応チューブに
入れ、８０℃９５９ ｒ％遠心条件下で一分経過した後
、５μノの２００ｍＭ塩化カルシウム液を添加しく最終
濃度２μＭ）、その−分後に５０μｔのＢ１６もしくは
８ＬＬ細胞浮遊液を加えた。細胞添加量は、０．５％ツ
イーン８０投与対照において、Ｂ１６と８ＬＬのそれぞ
れの添加後、凝集開始までの時間および凝集開始後−分
の吸光度変化が両者でほぼ同等になるようにＢ１６は５
Ｘ１０’：１．ＩＬＬは５Ｘ１０’コとした。
凝集を測定した。上記ＰＲＰ４５０ｄを反応チューブに
入れ、８０℃９５９ ｒ％遠心条件下で一分経過した後
、５μノの２００ｍＭ塩化カルシウム液を添加しく最終
濃度２μＭ）、その−分後に５０μｔのＢ１６もしくは
８ＬＬ細胞浮遊液を加えた。細胞添加量は、０．５％ツ
イーン８０投与対照において、Ｂ１６と８ＬＬのそれぞ
れの添加後、凝集開始までの時間および凝集開始後−分
の吸光度変化が両者でほぼ同等になるようにＢ１６は５
Ｘ１０’：１．ＩＬＬは５Ｘ１０’コとした。
転移形成阻止試験
６週齢（１５７ＢＬ雄マウスに３０．１０または８■／
に９となるように薬剤懸濁液を、細胞接種８．５および
１時間前に経口投与した。動物あたりＢ１６を５Ｘ１０
’：１．８ＬＬをｌＸｌ０’：１尾静脈より接種し、そ
れぞれ１８８日目よび９日目に動物を放血層殺し、肺の
転移結節数を実体顕微鏡にて算定した。
に９となるように薬剤懸濁液を、細胞接種８．５および
１時間前に経口投与した。動物あたりＢ１６を５Ｘ１０
’：１．８ＬＬをｌＸｌ０’：１尾静脈より接種し、そ
れぞれ１８８日目よび９日目に動物を放血層殺し、肺の
転移結節数を実体顕微鏡にて算定した。
マウス・う、トにおけるＬＤＩ１０値
プロピ、ト法により算出した。
結果
ｅｘ ｖｉｖｏ血小板凝集阻止試験
０．５％ツイーン８ｏ投与対照動物より得たＰＲＰにＢ
１６（７）５ＸＩＯ’コもしくは８ＬＬ（Ｄ５ Ｘ １
０’コを添加するといずれも四分後に非解離型の血小板
凝集を惹起した。両細胞とも血小板凝集に引続いて血漿
を凝固させた。ついで８０．１０または３Ｉｎ９／Ｐ９
の本化合物投与後二時間目のマウスより得たＰＲＰに各
細胞を上記と同数添加すると薬剤投与量に依存した血小
板凝集抑制効果が得られた。Ｂ１６細胞誘導血小板凝集
に対しては本化合物の８ＩＩｕｉ／に９投与で凝集開始
の遅延、１０■／に９投与で凝集の完全阻止がみられた
。一方、８ＬＬ細胞誘導血小板凝集に対しては今回の投
与量では凝集を完全には阻止できなかったが８０■／に
９投与で凝集開始の延長が観察された。
１６（７）５ＸＩＯ’コもしくは８ＬＬ（Ｄ５ Ｘ １
０’コを添加するといずれも四分後に非解離型の血小板
凝集を惹起した。両細胞とも血小板凝集に引続いて血漿
を凝固させた。ついで８０．１０または３Ｉｎ９／Ｐ９
の本化合物投与後二時間目のマウスより得たＰＲＰに各
細胞を上記と同数添加すると薬剤投与量に依存した血小
板凝集抑制効果が得られた。Ｂ１６細胞誘導血小板凝集
に対しては本化合物の８ＩＩｕｉ／に９投与で凝集開始
の遅延、１０■／に９投与で凝集の完全阻止がみられた
。一方、８ＬＬ細胞誘導血小板凝集に対しては今回の投
与量では凝集を完全には阻止できなかったが８０■／に
９投与で凝集開始の延長が観察された。
転移形成阻止試験
表１に示す様にＢ１６を５ ｘｌ Ｏ”：ｌ、 ８ＬＬ
をＩ Ｘ １０’コ接種されたマウスは肺にそれぞれ平
均６５．０±１５．９コおよび１０６．８±２０．２コ
（平均植土標準誤差）の転移巣の形成が認められた。本
化合物を経口投与された群ではその投与量に応じて転移
総数が減少し、特にＢ１６接種動物では８，１０．８０
Ｗ４７に９投与群いずれも対照群に対し、有意な転移数
の減少がみられた。対照群に対する転移形成率（投与群
の平均転移数／対照群の平均転移数Ｘ１００）はＢ１６
接種では、８．１０．８０＃＋９／Ｉｃｇ投与群でそれ
ぞれ２６．２．２ Ｂ、２．１２．２％であり。
をＩ Ｘ １０’コ接種されたマウスは肺にそれぞれ平
均６５．０±１５．９コおよび１０６．８±２０．２コ
（平均植土標準誤差）の転移巣の形成が認められた。本
化合物を経口投与された群ではその投与量に応じて転移
総数が減少し、特にＢ１６接種動物では８，１０．８０
Ｗ４７に９投与群いずれも対照群に対し、有意な転移数
の減少がみられた。対照群に対する転移形成率（投与群
の平均転移数／対照群の平均転移数Ｘ１００）はＢ１６
接種では、８．１０．８０＃＋９／Ｉｃｇ投与群でそれ
ぞれ２６．２．２ Ｂ、２．１２．２％であり。
８ＬＬ接種では８，１０．３０■／に９投与群でそれぞ
れ？５．１．７ＬＬ ５９％であった。
れ？５．１．７ＬＬ ５９％であった。
なおＬ］）、。値は表２に示した。
表１： 血行性転移阻止効果
数字は平均値上標準誤差、１群の動物数はＢ１６接種で
５匹、８ＬＬ接種で８〜１０四＊は対照に対するｔ検定
での有意差 Ｐ＜０．０５ 表２二 本化合物のＬＤｓｏ（経口） 以上に示したように９本発明によれば癌の転移抑制に優
れた効果が期待される。′対象となる症例としては、癌
患者で血行性転移が予測される症例の術前術後に、また
血小板およびフィブリノーゲンの消費性減少が見られる
かもしくはその傾向を示す可能性のある患者で出血傾向
を有しない癌患者などを挙げることができる。
５匹、８ＬＬ接種で８〜１０四＊は対照に対するｔ検定
での有意差 Ｐ＜０．０５ 表２二 本化合物のＬＤｓｏ（経口） 以上に示したように９本発明によれば癌の転移抑制に優
れた効果が期待される。′対象となる症例としては、癌
患者で血行性転移が予測される症例の術前術後に、また
血小板およびフィブリノーゲンの消費性減少が見られる
かもしくはその傾向を示す可能性のある患者で出血傾向
を有しない癌患者などを挙げることができる。
投与方法は経口で行ない、−日大人１〜２Ｔｎ９を１な
いし８回にわけ投与、１６オ以下ではその半量を用いる
のが標準的な量である。
いし８回にわけ投与、１６オ以下ではその半量を用いる
のが標準的な量である。
Claims (1)
- １、２．３．５．６．７．８．９−オクタヒドロイミダ
ゾ（１，２−ａ）（１） ベンゾチェノ（２，３−ｄ）
ピリミジン−２−オンまたはその塩を有効成分とする癌
転移抑制剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11330083A JPS604128A (ja) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | 癌転移抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11330083A JPS604128A (ja) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | 癌転移抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS604128A true JPS604128A (ja) | 1985-01-10 |
| JPH0427963B2 JPH0427963B2 (ja) | 1992-05-13 |
Family
ID=14608714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11330083A Granted JPS604128A (ja) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | 癌転移抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS604128A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0364598A1 (en) * | 1988-03-02 | 1990-04-25 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 3,4-dihydrothieno ¬2,3-d pyrimidine compounds and pharmaceutical application thereof |
-
1983
- 1983-06-23 JP JP11330083A patent/JPS604128A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0364598A1 (en) * | 1988-03-02 | 1990-04-25 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 3,4-dihydrothieno ¬2,3-d pyrimidine compounds and pharmaceutical application thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0427963B2 (ja) | 1992-05-13 |
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