JPS6035998B2 - フエニルグリシンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフェニルグリシンの製造方法に関し、詳しくは
一般式（ただし Ｒは置換または非置換芳香族炭化水素残基であり、Ｒは
水素原子、ァルキル基、または置換あるいは非置換芳香
族炭化水素残基である）で示されるアジン類を炭酸ガス
の存在下に電解還元することにより、フェニルグリシン
を製造する方法を提供するものである。

尚本発明で言うフヱニルグリシンとはＮ−置換フェニル
グリシン及び非置換フェニルグリシン及び非置換フェニ
ルグリシンの総称である。置換あるいは非置換フェニル
グリシンはたとえば特開昭５３−２５５９３などに見ら
れるように医薬品原料として利用され、工業的に極めて
有用な化合物である。

従来フェニルグリシンの製法としては次に示す２，３の
方法が知られている。たとえばオランダ特許（Ｎｅｔｈ
．Ａｐｐ．）６６０７７５４号明細書に見られるように
ペンズアルデヒドをアンモニア水、青酸、炭酸アンモニ
ウムの混合物を１６ぴ０の高温に加熱することにより合
成する方法がある。また、フェニル酢酸あるいはその誘
導体（アミド、ェステル、ニトリル）を一旦臭素化して
Ｑ−フロムフェニル酢酸謙導体とし、このものにアンモ
ニアを作用させる方法も公知である。しかしながら、前
者の方法では反応試薬として猛毒性の青酸を用いなけれ
ばならず、反応操作上ならびに廃棄物処理上避け難い大
きな欠点を有している。また後者の方法においても、一
般にフェニル酢酸譲導体が極めて強い催涙性を有し、さ
らに反応試薬として有毒で取り扱い難い臭素を用いなけ
ればならないことも大きな欠点であった。先に本発明者
はペンジリデンアミン類を、極性非水溶液中で炭酸ガス
の存在下に電解還元することにより「一段でＮ−置換フ
ェニルグリシンが得られることを見出し既に提案した。

本発明者は電解炭酸化によるフェニルグリシンの製造方
法をさらに鋭意研究した結果、ヒドラジンとペンズアル
デヒド類、アルキルフェノン類、あるいはペンゾフェノ
ン類とから容易に得られる。アジン類を極性非水溶液中
で炭酸ガスの存在下に電解還元することによりＮ一層襖
および／または非置換フェニルグリシン類が得られるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。即ち本発明は
極性非水溶液中で炭酸ガス存在下に一般式（但しＲは置
換または非置換芳香族炭化水素残基であり、Ｒ′は水素
原子、アルキル基、または、置換あるいは非置換芳香族
炭化水素残基である）で示されるアジン類を電解還元す
るフェニルグリシンの製造方法である。

本発明の出発物質は一般式 で示されるアジン類であ る。

該一般式中Ｒは置換または非置換芳香族炭化水素残基で
あれば特に制限なく使用されるが一般には置換または非
置換フェニル基が最も広く用いられる。該上記置換基は
特に限定されるものではなく本発明の電解条件下に不活
性のものであれば如何なるものであってもよい。該置換
基が電解条件下に不活性か否かについては例えば後述す
る実施例の生成物確認により簡単に確認出来るので予め
確認して用いればよい。一般に広く使用される前記置換
基の代表的なものを例示すれば、フッ素、塩素、臭素な
どのハロゲン原子：アルキル基：ェステル基：エーテル
基：カルボキシル基などの原子或いは基である。また前
記一般式中Ｒ′は水素原子、アルキル基または置換ある
いは非置換芳香族炭化水素残基である。該置換或いは非
置換芳香族炭化水素残基は前記一般式Ｒとして説明した
ものがそのま）使用出来る。またアルキル基としては特
に限定されず直鎖状あるいは分枝状のものが使用出釆る
が一般には炭素原子数１〜６程度の低級アルキル基が最
も広く用いられる。更にまた前記一般式中のＲおよびＲ
はそれぞれ同種のものを用いるのが本発明の原料製造上
或いは安価に且つ容易に入手する面で一般的であるが必
要に応じてそれぞれ異種のものを用いることも出来る。
本発明は一般に極性非水溶媒の存在下に実施される。

該極性非水溶媒は原料を熔解し電解条件下に不活性のも
のであれば特に限定されず用いうる。一般には該極性非
水溶媒としてアセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，
Ｎ一ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホトリアミドなどが単独あるいは混合し
て好適に使用される。特に入手が容易でかつ安価であり
、しかも沸点が低く蒸留除去操作が容易な点でアセトニ
トリルは最適である。本発明で用いる炭酸ガスは電解液
中にガス状で吹き込んで実施すればよいが、炭酸ガス加
圧下に電解を行なうことも、あるいは固体状炭酸（ドラ
イアイス）を適宜少量づつ添加しながら電解を行なって
もよい。

その他電解系内に炭酸ガスが存在する手段を必要に応じ
て適宜選択して採用すればよい。本発明に用いられる陰
極としては核電解炭酸化条件下において充分に電導性を
有するものであれば特に制限されない。

特に好適に使用されるものの代表例としては水銀、真ち
ゆう、黒鉛、インコネル、銅、ニクロム、亜鉛、鉛、白
金、ニッケル、ステンレススチール、アルミニウムなど
が挙げられる。また、陽極についても特に限定されず、
白金、黒鉛など一般に該電解条件下で侵され難いものを
使用すれば充分である。本発明における電解手段として
は少くとも原料であるアジン類が還元される条件さえ設
定できるならば定電流電解法、定電圧電解法、定電位電
解法など必要に応じて選択すればよい。

電解は一般に常温で行なうのが便利であるが、温度は特
に限定的ではなく、溶媒の凝固点から沸点までの間であ
れば特に支障はない。すなわち原料であるァジンが電解
溶媒に溶け難い場合などには電解温度を上げることによ
り溶解度を大きくし、効率よく電解を行なうことも可能
である。圧力は炭酸ガス雰囲気下常圧で行なうのが便利
であるが、炭酸ガスあるいは炭酸ガスの存在下陰極還元
され得ない不活性ガスで加圧下に行なっても支障はない
。電解液は通常に用いられる蝿梓手段により蝿拝するこ
とが望ましいが、炭酸ガスおよびその他の不活性ガスを
液中に吹き込みながら電解を行なう場合、吹き込むこと
によって起こる液燈梓で充分である場合もある。本発明
で用いる電解セルは特に限定されず、公知のものを用い
ることができる。

陰陽極室間は適当な粗さのふるい状ガラス隔板で仕切っ
ても良いが、物質移動による生成物収率ならびに電流効
率などの低下を危・摸する場合にはカチオン交換膜で仕
切ることが好ましい。本発明の電解還元に際し電解液の
電導性を付与するため、電解条件下に簸還元性の電解質
物質を介在させることはいまいま好適な手段として利用
される。

一般に電解還元に際して難還元性の電解買物質を用いる
ことは実施される手段であり、本発明に於いても溶媒に
溶解することにより電解還元を行う際電導性を付与する
ものであれば特に制限されず用いうる。一般には電解還
元して得られる反応液から得る目的物と容易に分解出来
るものが好適である。本発明に於いては特に一般式Ｒ４
″Ｎ由Ｘｅで示されるテトラアルキルアソモニウム塩が
一般に好適に使用される。上記一般式Ｒ′はアルキル基
特に炭素原子数１〜６のアルキル基が、また×はＣＩ，
Ｂｒ，】，ＯＨ，ＯＳ０３ＣＨ３，ＢＦ４，ＣＩ０４， 等が一般に好適である。

特にハロゲン化テトラアルキルアンモニウム塩、就中ョ
ウ化又は塩化テトラエチルアンモニウムは前記性状の他
に安価でしかも入手も容易であるため最適である。

またテトラフェニルホスホニウムテトラフルオロボレー
トなどのホスホニウム塩、過塩素酸マグネシウムなどの
難還元性化合物等も用いることが出来る。本発明におけ
る電解還元反応機構は明確でないが一般に次式のように
推測される。

上式の如く、本発明の目的物は原料であるアジン１モル
に対し、２電子と１モルの炭酸ガスが付加して生成する
Ｎーベンジリデンアミノ−２−フェニルグリシン、また
は原料であるアジン１モルに対し合計６電子と２モルの
炭酸ガスが付加して生成するＮ−非置換フェニルグリシ
ンである。

後述する実施例においても記載する通り、電解条件によ
って上記二種のフヱニルグリシンの収量が変化する。例
えばＮーベンジリデンアミノ−２−フエニルグリシン則
ちＮ−置換フヱニルグリシンは−般に定電位電解法ある
いは定電圧電解法によって該電解炭酸化を行なう場合に
は設定電位あるいは亀圧が低いほど、また定電流電解法
による場合には電流値の小さいほど生成しやすい煩向に
ある。

他方Ｎ−非置換フェニルグリシンはＮ−ペンジリデンア
ミノ−２ーフェニルグリシンの場合とは全く逆の煩向に
ある。具体的に１例を示せば定電位電解法においては、
陰極材質或いは原料であるアジンの還元されやすさの度
合等に大いに影響されるが、一般的には水銀陰極を用い
た場合、飽和甘東電極に対して陰極電位を−１．７Ｖか
ら−２．肌に保って電解を行なうとＮーベンジリデンア
ミノ−２−フェニルグリシンが生成しやすく、一２．１
Ｖから−２．２Ｖ‘こ保って電解を行なうとＮ一非畳換
フェニルグリシンが生成しやすい複向にある。これらの
中間に位置する電位で電解を行なう場合には両アミノ酸
が共に生成し、その生成比は設定電位によって変化する
。更に具体的にペンザルアジンを例に挙げて説明すると
、例えば水銀陰極の設定電位が−１．９Ｖの場合にはＮ
ーベンジリデンアミノ一２−フェニルグリシンのみが収
率約４０％で生成し、該設定電位を一２．０ｙで行なっ
た場合にはＮ−ペンジリデンアミノー２ーフエニルグリ
シンが約３１％、フェニルグリシンが約１４％の収率で
生成し、さらに該設定電位を−２．１Ｖで行なった場合
にはＮ−ペンジリデンアミノー２−フェニルグリシンが
約１４％、フェニルグリシンが約２１％の収率で生成し
た。すなわち、該電解炭酸化反応においては電解条件を
適当に選択することにより、Ｎ−ペンジリヂンアミノー
２−フエニルグリシン則ちＮ−置換フェニルグリシンの
みを得ることも出釆るし、またフェニルグリシンのみを
得ることもできる。さらには両フェニルグリシンを併産
することも充分可能である。従って必要に応じて電解条
件を予め決定することにより所望のフェニルグリシンを
得ることが出来る。また前記Ｎーベソジリデンアミノ一
２ーフエニルグリシンは更に高電位で電解炭酸化するこ
とによって高収率でＮ−非置換フェニルグリシンにする
ことが出来る。従って目的物としてＮ−非置換フェニル
グリシンのみを得たい場合は、アジン類を電解還元する
ことによって得られるＮ−置換フェニルグリシンを電解
還元系に循環することも出来る。本発明の電解還元によ
って電解液からは原料のアジン類が回収される。

この原因は完全には明らかではないが、おそらく電解に
より副生するペンジルヒドラジンのフェニルヒドゾンな
どが不安定であり、空気中で酸化されることにより、原
料であるアジンに戻ることも原因と考えられる。

本発明によって得られる目的物の一般的な単離方法は以
下の通りである。

すなわち電解終了後溶媒を蒸留して除き、残澄に水を加
えて炭酸化されていない生成物を水と混じらないクロロ
ホルム・ベンゼン、エーテルなどの溶媒で抽出して除く
。抽出を行なったあとのアルカリ性を呈する水溶液を孫
酸によって中性ないし弱酸性（冊２〜６）とすると、対
応するＮ−ペンジリデンアミ／一２−フェニルグリシン
が沈澱となって析出してくるのでこれを炉過して単離す
る。高亀位で電解を行なった場合には、上記と同様にＮ
ーベンジリデンアミノ一２ーフェニルグリシンを除き次
いで炉液を酸型のカチオン交換樹脂カラムに通し、続い
て洲‐アンモニア水で溶出し、その溶出液を乾固するこ
とによりＮ−非置換フェニルグリシンを単離出釆る。次
に本発明を以下の実施例をもって具体的に詳しく記述す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

なお、実施例における目的生成物の収率は用いたアジン
の重量に対する目的生成物の重量から算出した。原料で
あるアジンがベンゼン抽出などの手段によって回収され
得る場合には電解により実際に消費されたアジンそのも
のに対する目的生成物の収率も補正収率として併せて算
出した。実施例 １ イオン交換膜で仕切ったＨ型セルの陰極側にペンザルア
ジン２．００夕（９．６仇ｈｍｏｌｅ）、ョウ化テトラ
エチルアンモニウム１．０夕、無水アセトニトリル１０
０羽を入れた。

次いで陽極側にョウ化テトラエチルアンモニウム６．０
夕およびアセトニトリル７０の‘を入れた。陰極として
水銀（１２の‘、２０の）、陽極として白金円筒（厚さ
２肋、３２ｃ瀞）を用い、磁気擬梓下常時炭酸ガスを吹
き込みながら陰極電位を飽和甘東電極に対して−１．９
Ｖに保って２０８０クーロンだけ通電を行なった。この
ときはじめの電流値は４８ｈＡ、終りの電流値は３ｈＡ
であった。電解終了後陰極液をナス型フラスコに移して
アセトニトリルを留去し、残澄に水２０の‘を加えた。
まずベンゼン２００の‘を加えてベンゼン可溶物を抽出
した。ベンゼン抽出物は除々に黄色に変化し、留去した
ところ不純物の混じった原料であるペンザルアジン０．
蝋夕（４．７１ｍｍｏｌｅ）が回収された。ベンゼン抽
出した残りのアルカリ性を呈する水溶液を塩酸で注意深
く酸性にすることにより、白色固体０．班夕を得た。エ
タノールから再結晶すると融点１６４〜１６５℃（分解
）の白色結晶であり、臭化カリウム錠剤法で測定した赤
外吸収スペクトルで３２１瓜ネ‐１にＮＨ、３雌０〜２
１３０肌‐１にアミノ酸２１００〜１８０比ネ‐１、１
７０＆功ー１にＣ＝０、１６０＆ネ‐１にＣ＝Ｎに基づ
く吸収を示した。２比Ｖで測定した質量スペクトルの各
ピークのｍ／ｅ（強度％）値ならびにそのフラグメント
の解析結果は次の通りであった：ｍ／ｅ２払（１０．５
％、Ｍ■）、２１０（３４％、Ｍ由−Ｃ０２）、２０９
（１００％、Ｍ由−ＣＯＯＨ）、１３１（２０％、１０
６（６５５ ％、 １０５（２４％、 １０４（３７％、 また重水素化ジメチルスルホ キシド中で測定したＩＨ−核磁気共鳴スペクトルの化学
シフト（６、テトラメチルシラン基準）ならびにそのシ
グナルの解析結果は次の通りであつた：５．１３（一重
線、ＩＨ、 ７．２〜７．６ （多重線、１０日、芳香環プロトン）、７．搬（一重線
、ＩＨ、一ＣＨ＝Ｎ−）。

さらに元素分析値は日５．４４％、Ｃ７０．４９％、Ｎ
ＩＯ．８５％であってＣ，虹，４Ｎ２０２（２５４．２
８）の理論値日５．５５％、Ｃ７０．８５％、ＮＩｌ．
０２％によく一致した。上記の結果より、塩酸酸性にし
て得られた白色結晶はＮ−ペンジリデンアミ／一２ーフ
ヱニルグリシンであることが明らかとなった。収率は用
いたペンザルアジンに対し４０．１％（３．８５ｍｍｏ
ｌｅ）であった。なお、ベンゼン抽出により回収したペ
ンザルアジンを考慮に入れた補正収率は７８．７％とな
る。実施例 ２ ペンザルアジン１．２０夕（５．７８ｈｍｏｌｅ）を用
い、陰極電位を飽和甘家電極に対して一２．０Ｖ‘こ保
つ以外は実施例１と同機に電解を行ない、１１７０クー
ロンを通電した。

このときはじめの貫流値は６帆い、終りの電流値は離心
であった、電解液のアセトニトリルを蟹去し、残澄に水
を加えてベンゼン抽出したところ不純物の混じったペン
ザルアジン０．４７夕（２．２７ｍｍｏｌｅ）が回収さ
れた。ベンゼン抽出した残りの水溶液を塩酸酸性にした
ところＮーベンジリデンアミノ−２ーフヱニルグリシン
０．４６夕（１．７９ｍｍｏｌｅ）が得られた。収率は
３１．１％（ベンザルアジンの回収を考慮した補正収率
は５１．４％）であった。次いでＮ−ペンジリデンアミ
ノー２ーフェニルグリシンを分離したあとの残水溶液を
酸型のカチオン交換樹脂カラム（ダウェックス５０Ｗ−
Ｘ８、２．４０×３ルネ）に通し、が‐アンモニア水４
００の【で藩出した。

溶出液を乾団することにより淡黄色固体０．２４夕が縛
られた。水から再結晶すると２４０℃の昇華点を有する
白色結晶であり、赤外吸収スペクトルで３１００〜２６
０比ネ‐１にアミノ酸１６８０〜１５５比ス‐１に力ル
ボキシルアニオン（一ＣＯＯｅ）に基づく吸収を示した
。

さらに元素分析値は日５．９８％、Ｃ６３．９６％、Ｎ
９．３１％であってＣ８日州０２（１５１．１６）の理
論値日６００％、Ｃ６３．５６％、Ｎ９．２７％によく
一致した。上記の結果より、カチオン交換樹脂カラムを
通して得られる白色結晶はフェニルグリシンであること
が明らかとなった。収率は用いたペンザルアジンに対し
、１３．８％（１．５９ｈｍｏｌｅ）であった。なお、
ベンゼン抽出により回収したペンザルアジンを考慮に入
れた補正収率は２２．８％であった。実施例 ３ ペンザルアジン１．２０夕（５．７６ｈｍｏｌｅ）を用
い陰極電位を飽和甘東電極に対して−２．１Ｖに保つ以
外は実施例２と同様に電解を行ない、１５００クーロン
を通電した。

電解液を実施例２と全く同様に処理し、不純物の混じっ
たペンザルアジンを０．４８夕（２．３２ｍｍｏｌｅ）
回収し、Ｎ−ペンジリデンアミノー２−フェニルグＩＪ
シン０．２０夕（０．７９ｈｍｏｌｅ、収率１３．８％
；補正収率２４．９％）およびフェニルグリシン０．３
７夕（２．４２ｍｍｏｌｅ、収率２１．０％：補正収率
３５２％）を得た。実施例 ４ 実施例におけるペンザルアジンの代わりに表１に示す種
々のアジン類を用い電解条件を表２に示すものとした以
外は実施例と同様に実施した、その結果は表１に示す通
りであった。

実施例 ５ Ｎーベンジリデンアミノ一２ーフエニルグリシン０．５
０夕（１．９７ｍｍｏｌｅ）をペンザルアジンの代わり
に用いる他は実施例１と同じ電解液組成とし、まず陰極
電位を飽和甘束電極に対して一１．５〜一１．８Ｖに保
ちながら２６０クーロンだけ通電した。

次いで陰極電位を−２．１Ｖとしてさらに１５６０クー
ロンを通電した。陰極液を実施例２と同様に処理し、フ
ェニルグリシン０．１９夕（１．２４ｍｍｏｌｅ）を得
た。収率は６３．３％であった。聡 実施例 ６ 実施例４表ＩＮｏ．３で得られたＮ−置換フェニルグＩ
Ｊシンを０．３５夕を実施例５と同様にして−２．２Ｖ
で電解した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 極性非水溶液中で炭酸ガス存在下に一般式▲数式、
   化学式、表等があります▼（ただしＲは置換または 非置換芳香族炭化水素残基であり、Ｒ′は水素原子、炭
   素原子数１から６までのアルキル基、または置換あるい
   は非置換芳香族炭化水素残基である）で示されるアジン
   類を電解還元することを特徴とするフエニルグリシンの
   製造方法。