JPS6035170B2 - 滲透圧作動性液体デイスペンサ− - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は惨透圧で作動する液体ディスペンサーの改良お
よび修正に関する。

本発明は本出願人による米国特許第３９８７７９０号、
同第３９９５６３１号および同第４０３４７５６号に一
般的に記載されている惨透圧で作動するディスベンサ−
の改良にある。

従って、これらの特許は関連ある従来技術と考えられ、
特にこれらの特許はミニポンプ（ｍｉｎｉｐｕｍｐ）が
記載されている。このミニポンプの構成部品は、薬剤装
入物を保有する内部の柔軟な袋、この袋を包んでいる鯵
透圧発生に有効な熔質組成物（たとえば無機塩）の中間
層、水に対し少なくとも部分的に透過性であり、鯵透圧
発生に有効な溶質組成物の層と袋との両方を包んでいる
外側形状保持膜、袋の閉口端をシールするプラグ、およ
び袋の内部と連絡している充填／放出孔である。施用に
際しては、袋に充填ノ放出孔を経て薬剤溶液を充填し、
身体腔または身体組織内のごとき水性環境中に置く。

水がその環境から惨透圧発生に有効な熔質により、この
膜と内部の柔軟な袋との間の空間に膜を通して吸収され
る。袋は柔軟であり、膜は堅いのであるから、吸収され
た水が、袋を内側へいまり出すように働き、それによっ
て薬剤が充填／放出孔から放出される。上記構造及び操
作法のミニポンプは良好に機能を発揮するが、改良の余
地がないわけではない。

このミニポンプの２つの欠点はｍ惨透庄発生に有効な港
質の層が内部の袋を惨透圧的に活性な溶質の懸濁液に浸
債することにより適用されており、これは非常に労力の
かかる方法であること、および【２｝熔質層の厚さの均
一性および確実性の保証が、浸債方法自体が本来変動し
易いために大規模製造で得られにくいこと、にある。第
１の欠点は製造費用および製造し易さもこ反映する。第
２の欠点は薬剤の平均放出速度、放出速度の一定性およ
び放出の持続性に影響する。本発明はこれらの欠点を克
服または減少させることに関する。本発明は、液体を入
れるのに通した内部の柔軟な袋、その袋を少なくとも部
分的に包んでいる鯵透圧発生に有効な港質組成物よりな
る中間層、鯵透圧発生に有効な熔質組成物の層を包んで
いる少なくとも１部が水に対し透過性である外側の形状
保持膜、および袋の内部からディスベンサ−の外部に伸
びている、液体を袋に充填したり、また袋から放出した
りするための孔を有する惨透圧で作動する液体ディスペ
ンサーにおいて、上記の鯵透圧発生に有効な溶質組成物
の層が、熟成形された（ｔｈｒｍｏｆｏｒｍｅｐ）スリ
ーブの形をしていて、水溶性で熱可塑性の重合体媒体２
５〜５０重量％に、惨透圧発生に有効な溶質５０〜７５
重量％を分散させた分散体から形成されていることを特
徴とするディスペンサーに関する。

上記鯵透圧発生に有効な熔質と水落性で熱可塑性の重合
体媒体との相対的な量は、ディスペンサーの機能を適切
に果させるのに適した量の該海質を維持しながら、充分
な強度をもたせるのに必要な範囲を定めたものである。
もしスリーブが水溶性で熱可塑性の重合体媒体を、上記
下限より少ない量で含むと、製造工程で取扱うのに充分
な構造的一体性をもたなくなり、もし上限より多い量で
含むと、製品の全寿命に亘つて一定の放出速度で作動さ
せるのに必要な、作動で形成される溶液を飽和濃度を維
持するのに充分な惨透圧発生港質を存在させることがで
きなくなる。図面は全体的に１１で示した疹透圧で作動
する液体ディスペンサーを例示している。

第１図に示されているように、ディスペンサー１１の基
本的構成部品は、外側の形状保持半透過性膜１２、水潟
性で熱可塑性の重合体媒体（マトリックス）中に鯵透圧
発生に有効な溶質を分散させた分散体から作られている
中間の熟成形スリーブ１３、内部の柔軟な袋１４、プラ
グ１５、流れ調節手段１６および流れ調節手段キャップ
１７である。袋１４は活性剤組成物１８（第２図）のご
とき液体組成物を液体（ｆｉｕｆｄ）の形で入れるのに
適している。

ここで使用されている「活性剤」という語は、予定され
ている有益で有用な結果を生じさせるために施すことの
できるいずれかの化合物もしくは化合物の混合物を意味
する。活性剤としては殺虫剤、殺菌剤、殺生物剤（ｂｉ
ｏｃｉｄｅ）、殺薮剤（ａｌｇｉｃｉｄｅ）、殺ソ剤、
殺カビ剤、殺ダニ剤、抗酸化剤、植物生長促進剤、植物
生長抑制剤、保存剤、表面活性剤、消毒剤、滅菌剤、触
媒、化学反応剤、酉奪薙髪剤、化粧品、食品、栄養剤、
食品添加剤、薬品、ビタミン、不妊剤、受胎抑制剤、受
胎促進剤、空気浄化剤、微生物弱化剤（ａｔｔｅｎ雌ｔ
ｏｒ）およびその他の動物およびヒトを含む周辺、環境
および生息地に対し有益である組成物がある。

好適な態様では、この活性剤は動物または人間に投与し
たときに局処または全身に生理学的または薬理学的応答
を生じる薬品である。液体用の容器として適当であるた
めには、袋１４は液体組成物に対し実質的に不透過性で
あつて、また組成物と両立しうるものでなければならな
い。「両立しうる」ということは、袋が組成物によって
、腐蝕されたり、溶解されたり、またはその他の有害な
作用を受けないものであることを意味する。さらに、組
成物が薬品である場合に、この組成物は袋によって重大
に汚染されてはならない、たとえば袋を形成している物
質から浸出しうる物質の抽出によって汚染されてはなら
ない。袋１４は薄いシートに形成できるェラストマー状
組成物から作ることができる。このェラストマ−状組成
物のェラストマー性質および袋の壁の厚さは袋の外側に
力を加えたときに、内側方向に容易につぶれるようにす
べきである。このようなェラストマ−状組成物は本出願
人による米国特許第３７６０９８４号明細書第５欄４の
；ないし第７欄３７行、および本出願人による米国特許
第３９９５６３１号明細書第８欄１４〜３２行に記載さ
れており、これらの記載を参考のためここに引用する。
袋１４は細長く、一般に円筒形であり、その１端１９は
閉鎖されており、反対側の端２２は開□している。

その壁は２３の部位で外側に向って厚くなっていて、シ
ョルダー２４が形成されている。第２図から判るように
、袋１４のショルダー２４より下の外側部分は、スリー
ブ１３で包まれており、スリーブの壁はショルダー２４
の中とほぼ同じ厚さである。スリーブ１３は熱成形でき
る鯵透圧発生に有効な溶質組成物から作る。

この組成物の成分は惨透圧発生に有効な熔質および水浴
性で熱可塑性の重合体媒体である。溶質の目的は周囲か
らの水分を膜１２を通して袋１４と膜１２の内側表面と
の間の空間、すなわちスリーブ１３により占領されてい
る空間に吸収することにある。溶液の形であるときに、
熔質の惨透圧は周囲の液体の惨透圧よりも顕著に高くあ
るべきである。動物により摂取されるか、または動物体
内に入れることを意図したディスペンサーでは、この溶
質溶液の惨透圧は体液の鯵透圧（約７５０ｋｐａ）より
大きくなければならない。スリーブ１３に使用できる惨
透圧発生に有効な溶質は米国特許第３７６０９８４号明
細書第７欄３８行ないし第８欄２行、および米国特許第
３９９５６３１号明細書第１１欄６５行ないし第１２欄
３行および同第１４欄２０−２餅守に記載されており、
これらの記載を参考のためここに引用する。塩化ナトリ
ゥムは特に有効な鯵透圧発生溶質であり、塩化ナトリウ
ムの惨透圧は周囲環境の鯵透庄に対する放出速度の依存
性を取り除くのに十分な高さをもっている。塩化ナトリ
ウムは重合体媒体を塩折する効果をもち、従って結合剤
の影響がディスペンサーの性能に入ることはなく、そし
てディスペンサーは周囲の生理学的環境に対し、その他
の塩を含有するものよりも目立たない。重合体媒体は惨
透圧発生に有効な組成物を熱成形可能にする働きをする
。溶液中におけるその鯵透圧により、重合体媒体はまた
組成物の浸透効率にも寄与する。媒体は、鯵透圧発生に
有効な溶質が中に分散させられるマトリックスとして働
き、組成物に熱および圧力を適用すると、これを流動性
にする。好適な媒体は１０００００〜４００００００の
範囲の分子量を有するポＩＪ（エチレンオキシド）４０
〜７の重量％と１０００〜３００００の範囲の分子量を
有するポリ（エチレングリコール）３０〜６の重量％と
の混合物である。このような組成物の熟成形可能な性質
は、圧縮成形、注入成形または押出成形のごとき慣用の
熱成形技法によるスリーブ１３の成形を可能にする。

この理由で、スリーブ１３は高度の厚さ再現性とともに
大量に基準寸法どおりに製造できる。スリーブ１３が基
準寸法通りであると、ディスペンサー１１の組立が単純
になる。さらにまた、袋１４とスリーブ１３よりなる部
分組立物は従釆技術のミニポンプの溶質被覆袋のように
もろくない。従って、この部分組立物はこれに膜１２を
適用する被覆工程で損傷をこうむりにくい。惨透圧発生
に有効な漆質組成物は、港質および媒体に加えて、少量
のその他の物質、たとえば充填剤、顔料、潤滑剤および
その他の熱成形を促進する慣用の添加剤を含有していて
もよい。

スリーブ１３は外側の膜１２で包む。

膜１２はまた袋１４のショルダー２４より上の部分の外
部を覆い、そこに液体のもれないシールを形成する。膜
１２の少なくとも１部分は水透過性である。膜１２は惨
透庄発生に有効な溶質組成物に対し不透過性である。膜
１２はまた形状保持性である、すなわちこれはスリーブ
１３の熔質により吸収された水により、その内側表面と
袋１４の外側との間の空間に生じる静水圧により実質的
に変形しないほど十分に堅い。膜１２の厚さおよび組成
はスリーブ１３の溶質により、ここを通って吸収される
水の速度に影響する。このような膜およびこの膜の形成
に使用できる組成物としては、酢酸セルロース、酢酸セ
ルロースブチレートおよび米国特許第３７６０９８４号
明細書第４欄５３行ないし第５欄３餅守、および米国特
許第３９９５６３１号明細書第７欄４のｉないし第８欄
１３守に記載されているものを包含する。これらの記載
は参考のためここに引用する。プラグ１５は袋１４の開
口端２２に合せる。

プラグ１５は一般に円柱形であり、袋１４のショルダー
２４より上の厚い部分とほぼ同じ長さである。プラグ１
５の外側は袋１４の内側表面部と接触して液体の漏れな
いシールを形成する。プラグ１５は軸状の中心孔（肋ｒ
ｅ）２５を有し、この孔はプラグを貫通して伸びている
。孔２５は袋１４に活性剤組成物１８を充填するために
袋の内部に通じている。孔２５はまた流れ調節手段１６
を受けるのに用いられる。プラグ１５はその内側（底）
端２７に半球形の凹所２６を有する。端２７のこのよう
な凹所貝０ちくぼみの存在は袋１４に組成物１８を充填
した場合に、袋１４に空気が入り込む可能性を減じる。
従来技術のミニポンプでは、このプラグが一般に円柱形
で、その内端が９０ｏの角度で袋の壁と結合していた。
袋を充填している間に、液体はその高い表面張力の故に
袋の壁の頂上部付近にはじまり充填／排出孔まで続く湾
曲した表面を形成する自然の傾向を有する。この湾曲は
袋の壁とプラグとの交差部分にエアーポケットを生じさ
せる。プラグ１５は充填処理中に薬剤組成物の表面張力
によって生じる湾曲に実質的に見合う半球形の凹形底面
を有する。この形状が空気取込みにより充填できないデ
ィスペンサーの容量を約１５％から２％ないし３％より
少な〈まで減じる。プラグ１５は柔軟な袋１４の形成に
使用する物質と同じ材料から作ることができる。しかし
、プラグ１５の形状は実質的に不榛性であるべきである
。流れ調節手段（ｆｌｏｗｍｏｄｅｒａｔｏｒ）１６は
袋１４の内部からディスペンサー１１の外部への通路を
与え、それによって組成物１８がディスペンサー１１か
ら放出される。

流れ調節手段１６は堅い円筒状管２８の形の導管とドー
ム形ヘッド２９よりなる。管２８とヘッド２９とは適当
なプラスチックまたは金属から製造できる。ヘッド２９
は管２８のねじ付き端３３を受け入れる麹状のねじ付き
孔３２を有する。第１および第２図に示されているよう
に、端３３はヘッド２９の球形表面から外側へ伸びてお
り、ディスペンサー１１が組成物１８を離れた場所に施
すのに使用される場合に外部のカテーテル管（図示され
ていない）に結合させる部位を与えるようになっている
。管２８の外径は管２８を孔２５を経て袋１４中に、孔
２５内に管２８がきちんと適合して差し込めるように、
孔２５の直径と大体同じであり、かくしてプラグ１５と
の実質的に液体漏れのないシールが形成される。管２８
の長さは袋１４の内部の総寸法、すなわち袋の端９の内
端からプラグ１５の端２７までの長さの少なくとも約５
０％まで袋１４の中へ伸びるような長さである。管２８
はこの縦方向寸法の実質的に全体ではあるが完全ではな
い（すなわち８５％〜９５％）部分にわたって伸びてい
るのが好ましい。管２８の内径は管２８を経る組成物１
８の実質的な拡散流が起きないように、管２８の長さと
相互に関連している。実際に、管２８は組成物１８の流
れに対する抵孔性を備える毛細管で、それによってディ
スペンサー１１の出口孔からの組成物１８の大部分の損
失が減じられるか、または防止される。ヘッド２９はプ
ラグ１５の外径より僅かに大きい直径を有する。第２図
から判るように、ヘッド２９の平らな側をプラグ１５の
頂上部に対し適合させる。ディスペンサー１１にはプラ
グ１５の孔２５を経て液体１８を充填できる。

たとえば、液体を満した注射器の針を孔２５に通して差
し入れ、注射器の内容物を袋１４に入れる。予め定めら
れた放出速度を確実にうるために、袋１４に液体１８を
完全に満すことが望ましい。袋を満たした後に、流れ調
節手段１６の管２８を第２図に示されている位置まで孔
２６を通して差し込む。前記したように、管２８は毛細
管として作用し、またディスペンサーを実質的に動かし
たり、または上下を逆にしても、ディスペンサーから液
体１８が矢なわれるのを抑止する。ディスペンサー１１
は次の仕方で作動する。体内月空または身体組織内のご
とき水性環境においたならば、周囲環境からの水が膜１
２を通してスリーブ１３の溶質により、この溶質の惨透
活性並びに膜１２の惨透性反射効率（ｏｓｍｏｔｊｃ
ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎｃｏｅｆｆｃｉｅｎｔ）、組成、
厚さおよび面積により予め定められた速度で吸収される
。吸収された水は膜１２の内面と袋１４の外側との間の
空間（初期には、この空間はスリーブ１３により占有さ
れている）の容積を増加させる。膜１２はまた形状保持
性であるから、吸収された水が袋１４の外部に対し静水
圧を生じ、袋１４を内側方向にいまり出すように働く。
このいまり出す働きが液体１８を管２８を経てディスベ
ンサ−の外へ押し出す。前記したように、液体１８は活
性剤組成物であってもよい。

このような場合には、ディスペンサー１１は、勿論活性
剤を直接放出するであろう。別の方式として、液体１８
は不活性であってもよく、この場合のディスペンサーは
単純に暦換えポンプとして使用できる。この別の方式で
は、勿論ディスペンサーは、放出される液体（活性剤）
の貯蔵器に良く知られている手段により適当に相互結合
され、不活性液体が予め定められた場所の貯蔵器からの
液体と、その液体を望みの投与場所へ送るように置換わ
るようにされなければならないであろう。このような別
方式は放出される液体が袋１４と不適合である場合に特
に有用である。流れ調節手段キャップ１７はディスペン
サー１１を外部のカテーテル管と連結せずに使用する場
合に、管２８の突出端３３を覆うのに使用できる。キャ
ップ１７は三日月形で、管２８の端３３を受け入れる軸
方向のねじ付き孔３４を有する。その孔の下側の凹所３
５の曲率はヘッド２９の頂部表面の凸状曲率と一致して
いて、３５は２９にぴったりはまる（第２図）。キャッ
プ１７の外径は膜１２の外径と同じである。従って、キ
ャップ１７の半球形外面は、膜１２の外側表面と一直線
上にある滑めらかな鈍い表面を与える。ディスペンサー
１１の構成部品は次のようにして作り、組立てることが
できる。

袋１４およびスリーブ１３は、公知技術によりたとえば
注入成形によるなどして熟成形する。袋−スリーブ部分
組立物は使用された材質により溶材または接着剤結合を
用いてつくることができる。袋１４とスリーブ１３を溶
剤で結合させることができる場合には、袋１４を共通の
溶剤中に浸し、次にスリーフ１３中に差し込む。接着剤
結合により部分組立てを行なう場合には、袋１４を適当
な接着剤に濠し、次にスリーブ１３中に差し込む。膜１
２はこの袋−スリ−ブ部分組立物に、米国特許第３９８
７７９び号明細書第４欄６３行に教示されているような
膜材溶液中に袋−スリーブ部分組立物を浸すことにより
適用できる。

或はまた、膜１２はパンコーティングおよび流動化スプ
レーコ−ティングのごとき慣用の被覆装置および技術を
使用して、この部分組立物上に被覆できる。次例は前記
したディスペンサーおよびその製造をさらに説明しよう
とするものである。

この例は本発明をいかなる点でも制限しようとするもの
ではない。例 円柱形可孫性袋（長さ２．５０ｃの、内径４．０１柳お
よび外径４．６２脚）をェラストマー状スチレンーブタ
ジェン共重合体（ｋｒａｔｏｎ２１０４の登録商標名で
市販されている）を用いて１７６℃、３．５×１ぴｋＰ
ａで射出成形する。

鯵透性スリーブは各ディスペンサーについて次のとおり
に作る。

成分〔ＮａＣそ６４．５重量％、分子量６０００００の
ポリ（酸化エチレン）２広重量％、分子量２００００の
ポリ（エチレングリコール）１５重量％、およびコロイ
ド状Ｓｉ０２（商標名Ｃａｂｏｓｉｌ で市販されてい
る）０．５重量％〕をホバートミキサーに加え、２０分
間低速で混合する。均質な粉末配合物を〜仇ｒｇ射出成
形機に自然落下で供給しうる０．６ｃｍ錠剤形に圧縮成
形する。この錠剤を用いて１４９ｄｏ、６．５×１びｋ
Ｐａで射出成形により鯵透性スリーブ（長さ２．２１ｃ
の、内径４．８７肋および外径５．８９帆）を形成した
。前記スチレンブタジェン共重合体から円柱形プラグを
射出成形した。

このプラグは長さ０．５ｃｍで、外径４．１肌を有し、
そしてその下部表面は１．３７豚の深さまで半球形にく
ぼんでいた。各プラグはその全長を通じて、中心に０．
７６肋直径の軸方向の孔をもっていた。円筒形可操性袋
を前記スチレンーブタジェン共重合体の１５重量％シク
ロヘキサン溶液に浸し、次に鯵透・性スリーブに差し込
んだ、プラグの湾曲した表面を前記共重合体の１５重量
％シクロヘキサン溶液の粘着性液滴で被覆し、プラグを
各袋の開口端に差し込む。

各プラグの孔に２２ゲージの針を差し込み、プラグ付き
袋を４０ｏ０のオーブン中に２時間入れた。このディス
ペンサーに外側半透過性膜を Ｗｕｍｔｅｒコーターで被覆することにより適用した。

この膜はセルロースアセテートブチレート（登録各Ｅａ
ｓｔｍａｎＫｏｄａｋ３８１−２で市販されている）の
４重量％塩化メチレンである。被覆は０．３８側の厚さ
で適用する。ディスペンサーを次に５５００で約５−１
０日間オープン乾燥した。各ディスペンサー用の流れ調
節手段は次のようにして作った。

２１ゲージ針材を２．３６肌の長さに切る。

管の円周に、各管の１末端から０．３側の等間隔で１封
固の溝をその長さ方向に沿って作る。溝は管の１端から
始まり４．３柳の距離に亘つて形成された。管のみぞ付
き末端から３柵の長さのみぞ付き部位にスチレンアクリ
ロニトリル共重合体により成形してつくったキャップを
差し込んだ。このキャップは直径５．６肋の半球形で直
径０．８肌の孔をもっていた。半球形の外ぶたは外径が
６．５帆で、長さは４．３側であり、１．３側の深さま
で半球形にくぼんだ底を有し、外ぶたの長手方向に０．
８肋直径の孔が通っており、エチレン−酢酸ビニル共重
合体から射出成形された。この外ぶたを管の３柳のみぞ
付き伸長部分上にプレスした。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明のディスペンサーの１実施態様の正面
分解断面図、第２図は、第１図のディスペンサーの核大
断面図、第３図は第２図の線３−３に沿って取った第１
図のディスペンサーの断面図である。 １２・・・・・・半透膜、１３・・・・・・スリーブ、
１４……袋、１５・・・・・・プラグ、１６・・・・・
・流れ調節手段、１７・・・・・・キャップ、１８・・
・・・・活性剤組成物、２４・・・…肩、２５・・・・
・・孔、２６・・・・・・凹所、２８・・・・・・管、
２９……ヘッド、３２……孔。 ＦＩＧ，ｌ ＦＩＧ．２ ＦＩＧ．３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 液体を入れるのに適した内部の柔軟な袋と、この袋
   を少なくとも部分に包んでいる滲透圧発生に有効な溶質
   組成物よりなる中間層と、該滲透圧発生に有効な溶質組
   成物の層を包んでいる、少なくとも部分的に水透過性で
   ある外側の形状保持膜と、前記袋の内部からデイスペン
   サーの外部にまで伸びている孔で、それを通して液体を
   前記袋に充填し、そしてその袋から放出できる孔とを有
   する滲透圧で作動する液体デイスペンサーにおいて、上
   記滲透圧発生に有効な溶質組成物の層が、水溶性で熱可
   塑性の重合体媒体２５〜５０重量％に、前記滲透圧発生
   に有効な溶質を５０〜７５重量％分散させた分散体より
   なる熱成形されたスリーブの形をしていることを特徴と
   する滲透圧作動性液体デイスペンサー。 ２ 滲透圧発生に有効な溶質が分散体の６０〜７０重量
   ％を構成し、そして重合体媒体が分散体の３０〜４０重
   量％を構成することを特徴とする特許請求の範囲第１項
   のデイスペンサー。 ３ 重合体媒体が、１０００００〜４００００００の範
   囲の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）４０〜７
   ０重量％と、１０００〜３００００の範囲の分子量を有
   するポリ（エチレングリコール）３０〜６０重量％より
   なることを特徴とする特許請求の範囲第１項のデイスペ
   ンサー。 ４ 滲透圧発生に有効な溶質が塩化ナトリウムであり、
   そして媒体が分子量約６０００００のポリ（エチレンオ
   キシド）と分子量約２００００のポリ（エチレングリコ
   ール）との混合物およびコロイド状二酸化ケイ素よりな
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項のデイスペン
   サー。