JPS6033088B2 - 脂質低下剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血清中に含有される脂質を低下させる作用を
有する薬剤（以下脂質低下剤という）に関する。

従来各種の化合物を有効成分とする脂質低下剤が知られ
ているが、副作用の少ない安定な高度の脂質低下効果と
いう観点‘こおいて、なお改良の余地がある。

なおフェニルアラニン誘導体が脂質低下作用を有するこ
とは知られていない。本発明者は、ある種のフェニルア
ラニン誘導体が血清中のコレステロール、トリグリセラ
ィド、燐脂質のような脂質の濃度を低下させる優れた作
用を有することを見出し、本発明を完成した。

本発明の目的は、上記の欠点のない新規な脂質低下剤を
提供することにある。本発明により提供される脂質低下
剤は、一般式〔１〕（式中Ａはフェニル基、置換フェニ
ル基、ナフチル基または置換ナフチル基を表わし、Ｒは
ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基または置換アミ
ノ基を表わす）で表わされるフヱニルアラニン誘導体を
有効成分とすることを特徴としている。

本発明によって提供される脂質低下剤は、一般に血清中
の脂質濃度を低下させることができる。

後記の動物試験の結果、公知の代表的な脂質低下剤クロ
フィブレート（ＣＩｏｆｉｂねｔｅ）と同等以上の脂質
低下作用を有することが確認された。一般式〔１〕で表
わされるフェニルアラニン誘導体の中、ベンジルチオカ
ルポニルフェニルアラニンがへミッシェ・ベリヒテ第８
９蓋２２聡頁（１９５６年）およびネィチャー第１７７
巻８４１頁（１９５６年）に、Ｎ−ペンジルチオカルボ
ニルフエニルアラニンェチルェステルがケミカル・アブ
ストラクト第７４雀２３１１６Ｊ（１９７１年）にそれ
ぞれ記載されているが、上記の化合物以外は本発明者に
よって合成された新規化合物である。

本発明者によって合成された化合物は、特顔昭５１一１
柵７１号、同５１−１搬７２号および同５１−７０９球
号に記載されている。次に本発明で用いられる化合物の
合成方法を参考例として示す。

なお物性値を第１表にまとめて示す。参考例 １ Ｎ−ペンジルチオカルボニルーＬーフエニルアラニンの
製法Ｌーフェニルアラニソ９．９夕（０．０６モル）及
び炭酸ナトリウム５．８夕（０．０５５モル）を水１５
０の‘に溶解し、１０〜１軍０で硫化カルボニル３．０
夕（０．０５モル）を３■ご間で吹きこんだ。

その後３０分間かく拝し、アセトン９０必中に溶解した
ペンジルクラィド６．３夕（０．０５モル）を１５分間
で滴下し、更に室温で２時間かく拝した。反応終了後、
減圧下にアセトンを蟹去して得た反応液をベンゼン１０
０叫で洗浄した水層を濃塩酸で酸性とし遊離した油状物
質を酢酸エチル１００の【で２回抽出した。酢酸エチル
層は水１５０の‘で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下に蟹去し得られたシツプ状物質に
エーテル２０叫及びｎーヘキサン５０の‘を添加し冷所
に放置するとｍｐ６３〜６５００の白色粉末状物質１１
．６夕（収率７３．７％）を得た。元素分析値 Ｃ．７
日，７Ｎ０３Ｓとして計算値（％） 実測値（％） Ｃ ６４．７４ ６４．８２ 日 ５．４３ ５．３２ Ｎ ４．４４ ４．７１ 参考例 ２ ＮーベンジルチオカルボニルーＬーフエニルアラニンメ
チルェステルの製法Ｌ−フェニルアラニンメチルェステ
ル塩酸塩１０．８夕（０．０５モル）をクロロホルム１
００の‘に懸濁し、氷袷下にトリェチルアミン１３．９
の【（０．１モル）を一度に添加した。

この溶液中へかく拝しながら５〜１０ｑｏで硫化カルボ
ニル３．０夕（０．０５モル）を１８分間で通気した。
通気後同温度で１５分間かく拝した後１０〜１５℃でペ
ンジルクロライド６．３夕（０．０５モル）を含むクロ
ロホルム溶液２０泌を１０分間で滴下し、更に室温で３
時間かく拝した。反応終了後１００泌の水、１００泌の
が‐塩酸及び１５０の‘の水の順に各々２回ずつ洗浄し
た後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去し得られたシラツプ状物質を酢酸エチル３０の‘及び
ｎーヘキサン５０の【より結晶化させ、ｍｐ４６〜４７
０の白色結晶１１．２夕（収率服．１％）を得た。元素
分析値 Ｃ，８日．ぶＱＳとして 計算値（％） 実測値（％） Ｃ ６５．６３ ６５．８７日 ５
．８１ ５．８９ Ｎ ４．２５ ４．３０ 参考例 ３ Ｎ一（４−メチルペンジルチオカルボニル）一Ｌーフェ
ニルアラニンの製法Ｌーフェニルフラニン１６．５夕（
０．１モル）及びトリェチルアミン２７．８の【（０．
２モル）を水１００の【‘こ溶解し、氷冷下５〜１０ｑ
ｏで硫化カルボニル６．０夕（０．１モル）を溶解した
ジオキサン溶液１５０の‘を１５分間で滴下した。

１０℃で１５分間かく拝した後、４−メチルベンジルク
ロライドｉ４．１夕（０．１モル）を１０分間で滴下し
更に室温で１時間かく拝した。

反応終了後参考例１と同機の操作により得られたシラッ
プ状物質を酢酸エチル６０の【及び石油ェーナル３００
叫より結晶化させ、ｍｐ舵〜９ギＣの白色結晶２５．７
夕（収率７８．１％）を得た。元素分析値 Ｃ，８日，
Ｎ０３Ｓとして 計算値（％） 実測値（％） Ｃ ６５．６３ ６５７１ 日 ５．８１ ５．８２ Ｎ ４．２５ ４．２０ 参考例 ４ Ｎ一（４−クロロロベンジルチオカルボニル）−Ｌーフ
エニルアラニンェチルアミドの製法Ｌーフェニルアラニ
ンェチルアミド塩酸塩３４夕（０．０１５モル）をクロ
ロホルム８０の‘に加え氷袷下にＮーメチルモルホリン
３．３凧【（０．０３モル）を添加し、更に５〜１び０
で硫化カルボニル０．９夕（０．０１５モル）を含むク
ロロホルム溶液２０の‘を２０分間で滴下した。

更に同温度で３雌ご間かく拝した後、４ークロロベンジ
ルクロラィド２４夕（０．０１５モル）を溶解したクロ
ロホルム溶液３０の‘を３０分間で滴下した。滴下後更
に室温で１時間かく拝した後、参考例２と同様の操作に
より得られた固形物を酢酸エチル５０の【及びｎ−へキ
サン５０の【より再結晶してｍｐｌ斑．５〜１５９．５
ｑｏの白色結晶４．１夕（収率７２．６％）を得た。元
素分析値 Ｃ，幻２１Ｎ２０２ＳＣＩとして計算値（％
） 実測値（％）Ｃ ６０．払 ６０．４４ 日 ５．６２ ５．５９ Ｎ ７．４３ ７．５３ 参考例 ５ Ｎ一（４−ニトロペンジルチオカルボニル）一Ｌ−フェ
ニルアラニンの製法Ｌーフェニルアラニン８．３夕（０
．０５モル）及びトリェチルアミン１３．９私（０．１
モル）を水５０の‘に溶解し、これに４−ニトロベンジ
ルクロライド８．６夕（０．５モル）を溶解したジオキ
サン溶液１００の‘を添加した。

この溶液中へ１０〜１５℃で硫化カルボニル３．０夕（
０．０５モル）を１５分間で通気した。通気後更に室温
で２時間反応し、反応終了後参考例１と同様の操作によ
り得られた固形物を酢酸エチル５０の【及びｎーヘキサ
ン２０舷より再結晶してｍｐ１４９〜１５０ｑＣの淡黄
色結晶９．４夕（収率５２．２％）を得た。元素分析値
Ｃ，７日，６Ｎ２０５Ｓとして計算値（％） 実測値
（％）Ｃ ５６．６５ ５６．６５ 日 ４．４８ ４．３０ Ｎ ７．７７ ７．５６ 参考例 ６ Ｎ一（２・５ージメチルベンジルチオカルボニル）一Ｌ
ーフエニルアラニンメチルエステルの製法Ｌーフェニル
アラニンメチルェステル・塩酸塩１０．８夕（０．０５
モル）をクロロホルムｌｏ０の‘に加え、氷冷下にトリ
ェチルアミン１３９の【（０．１モル）を添加し、この
溶液中へかく拝しながら、５〜１び○で硫化カルボニル
３．０夕（０．０５モル）を含むクロロホルム溶液２０
叫を２０分間で滴下した。

更に同温度で３０分間、かく拝した後、２・５ージメチ
ルベンジルクロラィド７．７夕（０．０５モル）を溶解
したクロロホルム溶液３０泌を３０分間で滴下した。滴
下後更に室温で１時間かく拝した。参考例２と同様の操
作により反応終了後１００Ｍの水、１００Ｍのが‐塩酸
及び１５０ｍ‘の水の順に各々２回ずつ洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を蟹去し得
られたシラップ状物質を酢酸エチル３０の【及びｎーヘ
キサン５０の【より結晶化させｍｐ６３．５〜６４００
の白色結晶１０．８９（収率６０．５％）を得た。元素
分析値 Ｃ２虹２３Ｎ０３Ｓとして 計算値（％） 実測値（％） Ｃ ６７．２０ ６７．４４ 日 ６．４９ ６．４８ Ｎ ３．９２ ４．１９ 参考例 ７ Ｎ一（Ｑーナフチルメチルチオカルボニル）一Ｌーフェ
ニルアラニンの製法Ｌーフェニルアラニン８．３夕（０
．０５モル）及びトリェチルアミン１３．９の上（０．
１モル）を水１００の【に溶解し、氷冷下５〜１０００
で硫化カルボニル３．０夕（０．０５モル）を溶解した
ジオキサン１００泌を１５分間で滴下した。

１０ｑＣで１５分間かく拝した後、１−（クロロメチル
）−ナフタレン８．８夕（０．０５モル）を１粉ご間で
滴下し更に室温で１時間かく拝した。

反応終了後参考例６と同様の操作により得られたシラッ
ブ状物質をエーテル８０Ｍ及びｎ−へキサン１００私よ
り結晶化させｍｐ１３０〜１３が０の白色結晶１４．８
夕（収率８１．１％）を得た。元素分析値 Ｃ２，日，
ぶ０３Ｓとして 計算値（％）実測値（％） Ｃ ６９．０２ ６９．１５ 日 ５．２４ ５．１０ Ｎ ３．斑 ３．筋 参考例 ８ Ｎ−（４−メチルペンジルチオカルボニル）一Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルェステルの合成Ｌーフェニルアラニ
ンメチルェステル塩酸塩１２．９夕（０．０６モル）を
クロロホルム１００の【に懸濁し、氷冷下にトリェチル
アミン１６７の‘（０．１２モル）を添加した（所要時
間約５分）。

更に氷冷下に４ーメチルベンジルチオカルボニルクロラ
イド１２．０夕（０．０６モル）を滴下した（所要時間
約１５分、温度０〜１０午０）。滴下終了後更に室温で
３０分間かく拝した後、反応液を水１００ｃｃ、が‐塩
酸約１００ｃｃ、水約１００ｃｃの順で洗い、無水硫酸
ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒を留去し、残澄を
放置すると固化した。これを約２５の‘の酢酸エチル及
び約１５０ｃｃのｎーヘキサンより再結晶してｍｐ私〜
８６℃の白色結晶１６３夕（収率７９．２％）を得た。
元素分析値及び旋光度は次の通りである。元素分析値
Ｃ，虹２，０３ＮＳとして計算値（％） 実測値（％） Ｃ ６６．４４ ６６．３５ 日 ６．１６ ６．２６ Ｎ ４．０８ ４．３４ 〔Ｑ〕輩＝一２５‐？（Ｃ＝１、メタノール）参考例
９Ｎ一（４−クロロベンジルチオカルボニル）一Ｌーフ
ェニルアラニンの合成参考例８と同様の方法に従って得
たＮ−（４−クロロベンジルチオカルボニル）Ｌーフエ
ニルアラニンメチルエステル５．０夕（０．０１４モル
）を５０の‘の濃塩酸及び５０の‘の氷酢酸の混合溶液
に加え３の合間加熱還流した後約３００の‘の水を添加
し、析出した結晶を吸引濃取した。

水洗後１０の上の酢酸エチル及び約５０の‘のｎーヘキ
サンより再結晶してｍｐｌｏｌ〜１０３ｑＣの白色結晶
４．０夕（収率８３．２％）を得た。元素分析値は次の
通りである。元素分析値 Ｃ，７日，６ＮＱＳＯＩとし
て計算値（％） 実測値（％）Ｃ 斑．３６
斑．４３ 日 ４．６１ ４．班 Ｎ ４．００ ４．１４ 参考例 １０ Ｎ一（４ーメチルベンジルチオカルポニル）−Ｌーフエ
ニルアラニルーＬ−フエニルアラニンメチルェステルの
合成ＬーフエニルアラニルーＬ−フエニルアラニンメチ
ルェステル臭化水素酸塩４０夕（０．０１モル）を水５
０の‘に溶解し氷冷下に４−メチルベンジルチオカルボ
ニルクロライド２．２１夕（０．０１１モル）のエーテ
ル溶液１０の【を添加した後、更にトリェチルアミン２
．２８夕（０．０２２モル）を溶解した水１０の‘を滴
下した（所要時間１５分）。

滴下終了後、氷冷下３０分かく拝した後更に室温で４時
間かく拝した。反応終了後、約５０羽の酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル層は洲−塩酸、水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒を蟹去し、得
た固体を２５の【酢酸エチル及び約４０肌‘のｎーヘキ
サンより再結晶してｍｐｌ１５〜１１７０の白色結晶３
．７夕（収率７５５％）を得た。元素分析値は次の通り
である。元素分析値 Ｃ２８日３ぷ２０４Ｓとして計算
値（％） 実測値（％） Ｃ 総，５５ ８８Ｍ 日 ６．１６ ６．２０ Ｎ ５．７１ ５．６１ 次に参考例に準じ合成した化合物名、物性値を第１表に
示す。

第 １ 表 次に一般式〔１〕で示されるフェニルアラニン譲導体の
薬理作用について示す。

｛１’コレステロール低下作用 一般式〔１〕で示されるフェニルアラニン誘導体がコレ
ステロール低下作用を有することをトリトン（Ｔｒｉｔ
ｏｎ）誘発高脂皿症に対する作用によって確認した結果
を第１表に併せて示す。

試験法雄性ｄｄマウス（２０土１夕）１群９匹としてト
リトン（ＷＲ−１３３９）６００雌′ｋ９を静脈内投与
し、その直後に薬物１００の９′ｋ９を経口投与し、更
に２筋時間後に同量の薬物を経口投与し、更に２０時間
後に同量の薬物を経口投与した。

トリトン投与４斑時間後、断萌して採血した。

血液より遠心分離で血球部分を除き、得られた血清中の
コレステロールはＺｕｒｋｏｗｓｋｉ−Ｓｈｉｂａｔａ
変法（スルホサルチル酸、酢酸及び硫酸により発色させ
、６２０肌仏の吸光度を測定）により定量した。■ 正
常ラット（ウィスター系）におけるコレスナロール低下
作用‘ィ’雄性ウィスター系ラット（１５０〜１８０夕
）１群５匹とし、薬物をラット用粉末飼料に０．３％の
割合に混入し、４日間、または１４日間自由に摂取させ
た後断頭採血した。

血液より遠心分離で血球部分を除き、血清中のコレステ
ロールを既述のＺｕｒｋｏｗｓｋｉ−Ｓｈｉｂａね変法
により定量した。また採血後速やかに肝臓を摘出し、肝
重量を測定した。第２表に試験結果を示す。同様の正常
ラツトに、薬物を加えないラット用粉末飼料を与えた時
のコレステロール値および肝重量を１００％とした。

第 ２ 表 ‘ｏー 正常ラット（ウィスター系）における血清中の
トリグリセラィド、燐脂質、遊離脂肪酸の測定クロフイ
ブラィト、化合物１、化合物２について、｛ィ｝と同様
の方法で投与を行ない、採血後血液より遠心分離で血球
部分を除いた血清（被験液とする）中のトリグリセラィ
ド、燐脂質、遊離脂肪酸を定量し、第３表に示した。

‘ａ’ トリグリセラィドの定量・・・・・・臨床病理
１８巻繁め頁（１９７０年）松宮和人他に記載の方法に
準じ、アセチルアセトン法により測定した。

すなわち被験液（血清）にインプロピルアルコールを加
えてトリグリセライドを抽出し、水酸化カリウムにより
ケン化して、グリセロールを生成し、これをメタ過ヨウ
素酸ナトリウムで酸化して、ホルムアルデヒドとし、こ
れをアセチルアセトンにより発色させ４２０の〃で吸光
度を測定した。

｛ｂー 隣脂質の定量・・・・・・臨床病理第１７巻滋
９頁（１９６ｇ王）市田篤郎他に記載の方法に準じ、燐
脂質テストワコー〔和光純業（株）製〕を用いて測定し
た。

すなわち血清にトリクロル酢酸を加えてリボ蛋白を沈殿
さ せ、これに硫酸及び過マンガン酸カリを加えて湿性灰化
後、生成した燐酸をモリブデン酸アンモニウムにより発
色６６０机ムでの吸光度を測定した。

（ｃ） 遊離脂肪酸の定量……Ｌａｕｒｅｌｌ法〔ＣＩ
ｉｎ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ １６ ５７（１９６７）〕
により測定した。

すなわち遠沈管にケイ酸２５０雌を入れ、２％メタノー
ルを含む抽出液（クロロホルム：へブタン＝４：３）６
叫を加え、血清０．０５泌を入れて、５分間振とうした
後遺心し、上清５私を別の試験管に移し、銅試薬２の【
を加えて、５分間振とうした後遠心する。

上清３の‘をとり、０．４％ジフェニルカルバジド液０
．５の‘を加えて発色させ、５５０肌仏で吸光度を測定
した。第３表コレステロール以外の脂質低下作用も併 せ持つことが認められた。

【３｝ トリトン誘発高脂血症ラツトにおける作用‘ィ
ー 発症相に対する作用２４時間絶食した雄性ウィスタ
ー系ラツト（２００〜２４０夕）１群９匹にトリトン（
ＷＲ−１＄９）２００雌／ｋ９を静脈内投与し、直ちに
薬物（２００のｏ／ｋ９）を経口投与し、２０時間後に
断頭採血し、血清中のコレステロールとトリグリセラィ
ドを‘２’【叩こ既述の方法で定量した。

結果を第４表に示す。第４表 ‘ｏ’消退相に対する作用 【ィ｝と同様にトリトン（ＷＲ−１３３９）により高脂
血症を誘発し、２虫時間後に薬物（２００の９／ｋｇ）
を経口投与し、トリトン誘発後３０時間に、断頭採血し
、血清中のコレステロール、トリグリセラィドを定量し
た。

結果を第５表に示す。発症相における作用については、
クロフィブレート、化合物１、化合物２にほとんど差は
認められないが、消退相における脂質低下作用は、クロ
ロフィブレートに比べ、化合物１、化合物２は強い。第
５表 （４’グリセロール誘発高脂血症ラットにおける血清中
のコレステロール、トリグリセラィドの測定Ｎｉｋｋｉ
ｌａらの方法〔Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎ、３、１０２１（
１９６４）〕に従い、雄性ウィスター系ラット（２００
±１０夕）１群１０匹を用い、１５％グリセロール水を
１週間、自由に摂取させて高騰血症ラツトを作成した。

同時に薬物を０．２５％の割合に混合した粉末飼料を自
由に与えた後、断頭採血し、コレステロール、トリグリ
セラィドを定量した。結果を第６表に示す。クロフィブ
レート、化合物１、化合物２はともに、トリグリセラィ
ド低下作用、コレステロール低下作用を示した。第６表 【５） カニクイザルにおけるコレステロール、トリグ
リセラィドの測定マレーシア産の雄性カニクイザル（２
．５〜３．９ｋ９）６匹を用いた。

飼育条件は２３〜２５ｏ０の伍温室で個室ケージにて飼
育した。飼料は毎朝１回、サル用固形飼料（オリエンタ
ル酵母ＫＫ製）とサツマイモを基礎とし、他にリンゴ、
バナナを随時与えた。試験はサルを１群２匹に分け、薬
物を１００の９／ｋ９／日、毎朝１回１０日間強制的に
経口投与した。投与開始１１日目、早朝空腹時に、伏在
静脈から採血を行ない、血清中のコレステロール、トリ
グリセライドを定量した。血清脂質値の低下率は次式に
より求めた。コレステロール又はトリグリセラィド低下
率＝寿擬鼻誓（≦菱星悪夢島誓書豊要言旨≧宗支毒害寺
夢白芸参三音鼻芋蔓檀）Ｘ・ｏｏ次に５周間の休養期間
をおいて、別の薬物を投与して同様にコレステロール、
トリグリセラィドを定量した。次に同様の休養期間をお
き、また別の薬物を投与し、同様の実験を行ない、３回
のクロスオーバーして求めた値を平均した。結果を第７
表に示す。クロフィブレート、化合物１、化合物２とも
にコレステロール低下作用を示した。第７表■ 急性毒
性の測定及び後肢強直伸展反応の観察急性毒性及び接触
刺激による後肢強直伸展反応を調べ第８表に示す。

｛ィ）マウスでの急性毒性 １群５匹の雄性ｄｄ系マウス（１８〜２４夕）５群を用
いて、薬物を経口または腹腔内投与し、投与後１週間の
死亡状況を観察した。

‘。

’ラットの急性毒性１群５匹の雄性ウィスター系ラツト
（１００〜２００夕）５群を用いて、薬物を経口投与し
、投与後１週間の死亡状況を観察した。

し一 接触刺激による後肢強直伸展反応 雄性ｄｄ系マウス（１８〜２４夕）５匹に薬物経口投与
後３０ ６０、１２０、１８０、３００分に接触刺激（
人の手で触れるだけである）を加え、強直伸展反応の有
無を調べた。

どの時点において強直伸展反応が認められても、「有」
と判定した。一般式〔１〕で表わされるフェニルアラニ
ン誘導体の急性毒性は、比較的弱い。

すなわち接触刺激による後肢強直伸展反応は、クロフィ
ブレートにおいては５００の夕／ｋ９経口投与で認めら
れたが、大部分のペンジルチオカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンおよびその誘導体では、後肢強直伸展反応は
認められなかった。第８表 以上の結果から明らかなように、一般式〔１〕で表わさ
れるフェニルアラニン譲導体は優れた脂質低下作用を有
し、毒性も弱い。

経口の形態で人に投与されるが、成人に対する投与量は
０．５〜３夕／日の範囲が好ましい。経口投与するとき
は、錠剤、カプセル剤、散剤とするのが良く、通常用い
られる程度の賭形剤（たとえば乳糖、ブドウ糖、マンニ
トールなど）、崩壊剤（たとえば馬鈴しよ殿粉、カルボ
キシメチルセルローズ、アルギン酸ナトリウムなど）、
滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルクな
ど）、結合剤（たとえばポニビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドンなど）を含有させてもよい。次にこのよ
うなコレステロール低下作用を示す一般式〔１〕で表わ
されるフェニルアラニン誘導体を含む薬剤の製法の例を
示す。

実施例 １ 錠剤 成分（１０００蝿菱） 化合物１ ２５００．０（夕）
馬鈴しよ殿粉 ６６７．５カルボキ
シメチルセルロースルレシウム塩 １７５ポリビニール
アルコール １２２．５ステアリン酸マグ
ネシウム ３５．０化合物１、馬鈴しよ殿粉及
びカルボキシメチルセルロースカルシウム塩を上記分量
とり、Ｖ型混合機で均一な混合粉体とし、ポリビニ−ル
アルコールを結合剤として用い、湿式造粒法によりか粒
を製する。

これにステアリン酸マグネシウムを混合し、径１仇舷の
隅丸平面の杵を用いて打錠し、径１仇肋、厚さ４．仇肋
、重量３５０ｍｃの錠剤とする。実施例 ２カプセル剤
成分（１００００カプセル） 化合物１ ２５００．０（多）
馬鈴しよ殿粉 ４１０．０ステア
リン酸マグネシウム ９０．０上記の成分分量
をはかり、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合する。

この混合粉体を１号の硬カプセルに充填する。１カプセ
ル当りの内容物量は３００の９である。

実施例 ３ 散剤 成分 化合物２ ２００（の乳 糖
８００上記成分分量をは
かり、Ｖ型浪合機に入れ、均一に混合する。

【図面の簡単な説明】

第１図はＮーベンジルチオカルボニルーＬーフェニルア
ラニンメチルェステル（化合物１８）の、第２図はＮ−
（４−メチルベンジルチオカルボニル）−Ｌーフェニル
アラニン（化合物１）の、第３図はＮ−（４ーメチルベ
ンジルチオカルボニル）山Ｌ−フエニルアラニンメチル
エステル（化合物２）の、第４図はＮ−（４−クロロベ
ンジルチオカルボニル）−Ｌーフェニルアラニン（化合
物７）の、第５図はＮ−（４ークロロベンジルチオカル
ボニル）一Ｌーフエニルアラニンエチルアミド（化合物
１０）の、第６図はＮ−（４ーメトキシベンジルチオカ
ルボニル）−Ｌーフエニルアラニンメチルェステル（化
合物１３）の、第７図はＮ−（４ーニトロベンジルチオ
カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（化合物１４）の
、第８図はＮ−（２・５ージメチルベンジルチオカルボ
ニル）一Ｌーフェニルアラニンメチルェステル（化合物
２７）の、第９図はＮ−（４ーメチルベンジルチオ力ル
ボニル）一ＬーフエニルアラニルーＬ−フエニルアラニ
ンメチルェステル（化合物６）の、第１０図はＮ−ペン
ジルチオカルボニルーＬーフエニルアラニン（化合物１
７）の赤外線吸収スペクトル（ＫＢＲ錠剤法）を示す。 第１１〜２０図は第１〜１０図に対応する各化合物の磁
気核共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示し、内部標準はトリ
メチルシラン（ＴＭＳ）である。ただし溶媒としてＣＤ
Ｃ１３を用いたが、第１５図及び第１ ７図はＣＤＣ１
３：Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド＝ｄ６（容量比２：
１）を用いた。災２０髄 ぞ１劉 亥２図 妥３餌 茨ム図 亥５図 亥６肉 多７肉 亥８熱 キ９函 妥ｌｏ劇 ぞ１１縄 災１２熱 妥１３函 努仏認 妥１５図 亥１５熱 次１７趣 亥１８図 亥１９図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔I〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａはフエニル基、置換フエニル基、ナフチル基
   もしくは置換ナフル基を表わし、Ｒはヒドロキシ基、ア
   ルコキシ基、アミノ基、もしくは置換アミノ基を表わす
   ）で表わされるフエニルアラニン誘導体を有効成分とす
   る脂質低下剤。