JPS60252617A - 熱可塑性抗血栓性エラストマーの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はすぐれた抗血栓性を有する熱可塑性エラストマ
ーに関するものである。

本来高分子材料は生体にとって異物であり、血液が異物
に接触すると血漿蛋白の吸着が起り。

続いて血小板が粘着凝集して血栓を形成する。

そのため血液と接触する医用高分子材料としては、抗血
栓性を備えていなければならないことが第一の条件であ
る。具体的には人工心臓、補助人工心臓、血管カテーテ
ル、血液バッグ、血液ポンプ等の材料が挙げられる。

〔従来の技術〕

このような材料としては数多く提案されているが、特に
機械的な強度と抗血栓性の点からセグ°メント化ポリウ
レタンが優れており１例えば米国Ｅｔｈｉｏｏｎ社のＢ
ｉｏｍ＠ｒ　、米国特許第　′５．５６２，５５２号に
記載されているポリシロキサンとポリウレタンの共重合
体が商品名０ａｒｌｉｏｔｈａｎｅとして実用に供せら
れている。また会開特許公報昭５７−２１１５５８では
、抗血栓性と力学的性質をあわせもった新規抗血栓性ニ
ジストマーとして、主鎖中に有機珪素重合体を含有した
ポリウレタンまたはポリウレタンウレアが提案されてい
る。

〔発明が解決しようとする問題点〕

一方、抗血栓性材料の臨床例が数多く積重ねられるに従
いますますよフすぐねた抗血栓性材料が望まれるに至っ
ている。例えばセグメント化ポリウレタンや０ａｒｄｉ
ｏｔｈａｎｅを用いた補助心臓の臨床例によれば、心臓
回復に伴い補助心臓の役割を軽減して血液流量を少くし
た場合、また血液ポンプの拍出量に変動が出た場合、血
栓形成の危険が出てくるし、血液流速を確保するために
ポンプ容量の小さい血液ポンプを使用するとカルシウム
や燐の沈着する傾向が見られることが報告されている。

（例えば第１５回医用高分子シンポジウム要旨集Ｐ２９
（１９１３４）東大医　渥美和彦他０臨床用人工心臓ボ
ングの抗血栓性の評価１） 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは以上の見地から抗血栓性材料として有望と
云われているミクロ相分離構造を持つブロック共重合体
、グラフト共重合体等の一連の検討を行い、親水性のブ
ロックを持ち、ミクロ相分離構造を形成するセグメント
化ポリウレタン、特にソフトセグメントとしてポリ（オ
キシ−２−メチル−１，３−プロパンフジオールおよび
ポリオルガノシロキサンを含有するポリウレタンまたは
ポリウレタン・ウレアがすぐれた抗血栓性を示すことを
見出し、本発明に到達したのである。

すなわち本発明はソフトセグメントとしてポリ（オキシ
−２−メチル−１，５−プロパン）ジオールおよびポリ
オルガノシロキサンを含有するポリウレタンまたはポリ
ウレタン−ウレアから成ることを特徴とする熱可塑性抗
血栓性エラストマーを提供するものである。本発明の熱
可塑性抗血栓性エラストマーに於てはソフトセグメント
の含有量が４０へ７０重量％であることが好ましく、更
にポリ（オキシ−２−メチル−１，５−７’ロパン）ジ
オールの含有ｉがｚｏ〜５ｏ重量％、ポリオルガノシロ
キサンの含有量が５Ｓ５０重量％であることが好ましい
。

ポリ（オキシ−２−メチル−１，５−プロパン）ジオー
ルは特開昭５８−１２６８２８号公報にも記載されるよ
うに２−メチル−１，５−プロパンジオールより５−メ
チル・オギセタンを経てそのカチオン開環重合によって
得られ、特に本発明に用いられるポリ（オキシ−２−メ
チル−１，５−プロパン）ジオールとしては数平均分子
量が好ましくは２ｒＪＯないし５，０００．更に好まし
くは４００〜２，０００である。数平均分子量が２００
以下になると本発明の抗血栓性エラストマーの特徴の一
つであるミクロ相分離傾向が不完全になるし、５０００
以上になると抗血栓性の発現がそこなわれるからである
。またポリ（オキシ−２−メチル−１，３−プロパン）
ジオールのオキシ−２−メチル−１，５−、プロパン単
位の一部を他のオキシ−アルキレン単位例えばオキシ−
テトラメチレン単位で置き換えることも出来るが、抗血
栓性の見地からオキシ−２−メチル−１，５−プロパン
単位は少くと４８０モル％以上含まれることが望ましい
。これらのポリ（オキシ−２−メチル−１，５−プロノ
くン）ジオールは側鎖に疎水性のメチル基をもち、ポリ
（オキシテトラメチレン）ジオールやポリエチレングリ
コール等と異なフ本質的に非晶性でセグメント運動をお
こし易く、同様にポリウレタンまたはポリウレタン−ウ
レアに組込まれた後述する疎水性のポリ・オルガノ・シ
ロキサンの寄与と相まって１表面自由エネルギーの低〜
１空気接触面側に移動し【、抗血栓性付与に適した親水
・性−疎水性のバランスとミクロ相分離状の高次構造を
持つポリマー表面を与える。更に１級と２級の水酸基を
もつポリ（オキシ−１゜２−プロパン）ジオールの場合
と異なってポリ（オキシ−２−メチル−１，３−プロノ
くン）ジオールでは両末端共反応性の高い１級の水酸基
を持つため、ウレタン化またはウレタン・ウレア化した
場合１分子量の高い機械的性質のすぐれたポリウレタン
またはポリウレタン・ウレアを与えるし、ブロック構造
ないしはグラフト構造の設計が容品であるという大きな
特徴をもつ。

また本発明で用いられるポリオルガノシロキサンとして
はポリジメチルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキ
サン、ポリジフェニルシロ印サン、ポリフルオロアルキ
ルシロキサン等が挙げられるが、特にバルキーな基を持
たないため、ポリシロキサンの特徴を出し易いポリジメ
チルシロキサンが好ましい。更にこれらのポリオルガノ
シロキサンをウレタン結合、またはウレタン・フレア結
合によシポリマー鎖に組み込むためには、両末端圧力λ
ピノール基またはアミノ基を持つことが望ましい。また
用いるポリオルガノシロキサンの分子量は前述したポリ
（オキシ−２−メチル−１，５−プロパン）ジオールの
場合と同様な理由によって数平均分子量として２００な
いし５０００のものが望ましい。

次にポリ（オキシ−２−メチル−１，５−プロパン）ジ
オールおよびポリオルガノシロキサンを含有するポリウ
レタンまたはポリウレタンウレアの合成法について述べ
る。

一般にポリウレタンまたはポリウレタンウレアの合成に
は各成分を一度に反応容器に仕込んで反応させるワン・
ショット法と、予じめ両末端インシアネート基のポリ（
オキシ−２−メチル−１，３−プロパン）ジオールおよ
びポリオルガノシロキサンのプレポリマーを合成し短鎖
のジオール又はシアくンを用い【鎖延長を行なってポリ
ウレタンまたはポリウレタンウレアを合成するプレポリ
マー法があるが、規則的な構造を与え易いプレポリブー
法が適当である。すなわちワンショット法ではウレタン
結合、ウレタンウレア結合等を含むいわゆるハードセグ
メント鎖長の分布が大きくなりミクロ相分離構造のドメ
インサイズの制御が困難になるからである。

用いられる有機ジインシアネートとしては特に限定され
るものではなく１通常ポリウレタン重合体を得るのに用
いられる有機ジインシアネートであればよい。すなわち
、芳香族系のジインシアネートとしては２．６−　）リ
レンジインシアネー）、２．４−トリレンジインシアネ
ート。

４　、４１　＋　ジフェニルメタンジイソシアネート、
１．５−ナフタレンジインシアネート、ｍ−キシリレン
ジインシアネート、ｐ−キシリレンジインシアネート、
ＩＩ−フェニレンジインシアネート、ｐ−フェニレンジ
インシアネート、トリジンイソシアネート等が用いられ
、脂肪族ジイソシアネーＦとしては１，６−へキサメチ
レンジイソシアネー）、１．１０−デカメチレンジイン
シアネート、イン７オロンメ師ジインシアネート。

ビス（インシアナートメチル）シクロヘキサン。

ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、トリメチル
へキサメチレンジインシアネート、リジンジインシアネ
ート等を用いることが出来る。

しかし得られるポリウレタンまたはポリウレタンウレア
の機械的性質の面から芳香族系のジインシアネート、特
に４，４Ｉ−ジフェニルメタンジイソシアネートが好ま
しい。鎖延長剤としては２官能性の活性水素基を有する
化合物、たとえばエチレンジアミン、プロピレンジアミ
ン、ブチレンシアミン、ヘキサメチレンジアゼン、シク
ロヘキサンジアミン、ピペラジン、フェニレンジアミン
、ジフェニルメタンジアミン、キシリレンジアミン等の
脂肪族あるいは芳香族系のジアミン、エチレングリコー
ル、フロピレンゲリコール、ブチレングリコール等の脂
肪族ジオール、その他エタノールアミン、とドラジン等
を用いることが出来る。抗血栓性機能を付与するために
は著しい架橋を伴うことは好ましくなく本質的に熱可塑
性のエラストマーであることが望ましい。従ってトリメ
チロールプロパン。

グリセリンのような５官能性化合物、またはＮ、Ｎ、Ｎ
／ｌＮｌ−テトラキス（２−ヒドロキシプ四ピ用いなけ
ればならない。

また副次的に架橋を行わせないこと、反応を均一系で十
分に進めることのために溶液系で反応することが望まし
く、溶剤としてはジメテルホルムアばド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−アセトアミド。

ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ナト２ヒドロフラ
ン等が用いられる。

脂肪族ジアミンのような反応性の高い成分は室温でも十
分に反応してポリウレタンウレアを与えるが、一般には
反応をスムースに進めるためい（らか加温すると良い。

触媒は普通用いなくても容易に反応するが、用いる場合
にはトリエチルアミン、ジメチルエタノールアミン。

１．８−ジアザ−ビシクロ（５，４，０３７−ウンデセ
ン等の容易にポリマーから除去し得る触媒を用いること
が必要である。

得られた溶液状のポリウレタンまたはポリウレタンウレ
アは大量の水に注いでフレーク状に析出させ水、メタノ
ール、エタノールで洗滌し後乾燥すればよい。血小板粘
着試験を行うにあたっては更にエタノールを用いソック
スレー抽出により精製を行なう。評価法については後述
する。

〔作用〕

次に熱可塑性エラストマー組成と抗血栓性の関係につい
て説明する。

ポリオルガノシロキサンブロックの含有量はエラストマ
ー全量に対し５〜５０重量％、ポリ（オキシ−２−メチ
ル−１，６−プロパン）ブロックの含有量はエラストマ
ー全量に対し２０〜５０重量％で、ポリオルガノシロキ
サンブロックとポリ（オキシ−２−メチル−１，５−プ
ロパン）ブロックの総和として表わされるソフトセグメ
ント成分は、ニジストマー全量に対し４０〜７０重量％
であることが望ましい。ソフトセグメント成分の量は熱
可塑性エラストマーの機械的性質から限定されるもので
あり、ポリオルガノシロキサンブロックとポリ（オキシ
−２−メチル−１，５−プロパン）ブロックの量は熱可
塑性エラストマーの抗血栓性の面から限定されこの範囲
外であれば含有量が少（でもまた多（ても、抗血栓性を
発現するに最適なばりｐ相分離構造を形成し得す、また
親水性と疎水性のバランスもくずれて抗血栓性は低下す
る。

次に本発明で得られる熱可塑性抗血栓性ニジストマーの
評価のために行なった血小板粘着試験法について述べる
。

本発明の抗血栓性エラスト１−を用いて約５〜１０重量
％濃度のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液を調製し、
予じめ十分に洗滌したサンプル管（高さ４５騙、内径２
０ｍ）の内面に塗布し、過剰の溶液を除去した。続いて
５０℃で約２時間減圧乾燥してから、エタノールで超音
波洗滌を施こし、更にエタノールに２４時間浸漬、後減
圧下に加熱乾燥した。このサンプル管の試料表面に対す
る血小板の粘着試験を行なうにあたって、先ず予じめ生
理的食塩水に一定時間浸漬し、赤沈用チトラール（クエ
ン酸ナトリウム）を用いて採血した人の全血（血液とチ
トラールの容積比は１１：１）を１０００μＥ　マイク
ロピペットで各サンプル管に分取し、振盪器（８０字振
盪８７　ｒｐｍ　）を用いて所定時間振盪を行なった。

振盪後の血液を２０μｌマイクロピペツトで、予じめ９
８０μｔのセルキットＣＤ液（東亜医用電子（株）ｊｆ
ｌｌ、ａＫ−５５）を入れておいたミクロチューブに秤
取し、軽く振って混合後、遠心分離器（８７０ｒｐｍ　
）で４分間遠心分離を行なった。次にこの上澄液をとシ
、自動希釈装置（東亜医用電子（株）＃、ＡＤ−２４０
）を用いて稀釈し、自動車／Ｊ％板計数装置（東亜医用
電子（株）製、ＰＩ、７１００）を用いて、浮遊血小板
数を計数した。一定時間振盪した後の浮遊血小板数をＮ
、とし、振盪前の血７ｊ＼板数をＮＯとすると、試料ポ
リマー表面に粘着した血小板数ＮＡは ＮＡ　＝Ｎｏ　Ｎｔ でめることが出来る。同じ操作を抗血栓性エラストマー
を塗布してい乞いガラスサンプル管を用いて行ないガラ
ス表面に粘着した血小板数Ｎ　をめる。ＮＡおよびＮＡ
、の値から血小板相Ｇ 対粘着率Ｒを ＡＧ ／Ｊ−さい方が抗血栓性はすぐれていることを示す。

また一般に広く用いられている血液凝固時間によって抗
血栓性を評価する方法として、Ｌｅｅａｎｄ　Ｗｈｉｔ
ｅ法〔血液検査；Ｐ２Ｓ５．臨床検査技術全書　３巻（
医学誓院）１９７９）により評価を行なった。血液凝固
時間は大きい値の方が抗血栓性としてすぐれていること
を示す。

〔実施例〕

以下実施例によって本発明を具体的に説明する。

実施例１ ４．２１のポリ（オキシ−２−メチル−１，５−プロパ
ン）ジオール（ＯＨ価からめた数平均分子量４６゛６　
）および１．８．９の末端カルビノールポリジメチルシ
ロキサン（チッソ【株］社製Ｐａ−１９７．分子量２４
００）を還流冷却器をつけた４つロセバラプルフラスコ
に仕込み、１００℃の油浴中に浸漬して減圧下で１時間
加熱脱水した。

室温まで冷却してから脱水精製したＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド４０−を加え溶液としＬ０５０℃に調節した
水浴中ｉｃッけ２ｏｒＩＬｌｆ）Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドに溶解したジフェニルメタンジインシアネート
（再結δ晶）　４．９５　＃を滴下した。ｓｏ’ｃで乾
燥窒素雰囲気下で１時間攪拌した後０．６１　、ｐの脱
水精製したエチレングリコールを滴下した。更に同温度
で５時間攪拌してから反応生成物溶液を純水５ｐ中に攪
拌しながら滴下してフレーク状に固化析出させた。

−晩放置後Ｐ別し、再び５形の純水を加えた。

この抽出処理を５回繰返しｆ側抜、５００−のメタノー
ル中和浸漬して１晩放置した。後を別風乾し、５０℃で
減圧乾燥を行なった。この試料は更に前述のようにエタ
ノールでソックスレー抽出を行なって精製してから血小
板粘着性の評価を血小板相対粘着率をめることにより行
なった。結果は表１に示した。また、ＬｅｅａｎｄＷｈ
ｉｔｅ法による血液凝固時間をガラス板、軟質、１化ビ
ニル、シリコンゴムに対する値と比較して表２に示した
。

実施例２ ａ、ｂ　８１のポリ（オキシ−２−メチル−１，５−プ
ロパン）ジオール（水酸基価からめた数平均分子量１５
５０）および１．１７　Ｊの末端カルビノールポリジメ
チルシロキサン（チッソ（株）社製ＰＳ−１９７１分子
量２４００）を還流冷却器をつけた４つロセバラプルフ
ラスコに仕込み、１００℃で１時間真空脱水を行なった
。

室温まで冷却後脱水精製したＮ、Ｎ−ジメチルアセドア
きド３０１１Ｌｌを加えて溶液にした。５０℃に加温し
、１．７８＃のジフェニルメタンジインシアネート（再
結δ晶〕を１０ＷＬｌのＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
に溶かした溶液を攪拌下に滴下し、更に１時間乾燥窒素
を流、しながら反応を続けた。引続き０，９７．９の脱
水精製エチレングリコールと５．０９　Ｎのジフェニル
メタンジイソシアネート（再結δ晶）を１０ＷＬｌのＮ
、Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶かした溶液を滴下し、
５０℃攪拌下に５時間反応を続けた。以下は実施例１と
同様に反応生成物を精製処理し、血小板相対粘着率およ
びＬｅｅ　ａｎｄ　Ｗｈｉｔｅ法による血液凝固時間を
測定して抗血栓性の評価を行なった。

結果は表１および表２に示した。

比較例１ ポリ（オキシ−２−メチル−１，５−プロパン）ジオー
ルの代りにポリ（オキシテトラメチレン）ジオールを用
いて実施例２と同様にポリジメチルシロキサンおよびポ
リ（オキシテトラメチレン）ジオールを含有する熱可塑
性ポリウレタンエラストマーを合成した。すなわち１．
２９の末端カルビノールポリジメチルシロキサン（チッ
ソ（株）社製ＰＳ−１９７１分子量２４００）。

４．８ｇのポリ（オキシテトラメチレン）ジオール（Ｏ
Ｈ価からめた数平均分子量１９９Ｇ）。

および１．４６１のジフェニルメタンジインシアネート
（再結δ晶）から、実施例２と同様にＨ９トジメチルア
セトアミドを溶ウドて先ずプレポリマーを合成し、引続
き１．０５　＆の脱水精製したエチレングリコール及び
５．５０　＃のジフェニルメタンジインシアネート（再
結δ晶）のＨ９Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液を加えて
反応させて得たポリウレタンの精製試料について実施例
１と同様に、血小板相対粘着率およびＬθθａｎｄ　Ｗ
ｈｉｔｅ法による血液凝固時間を測定して抗血栓性の評
価を行なった。結果は表１および表２に示した。実施例
１および実施例２の試料に比し、抗血栓性が劣る結果を
示した。

比較例２ バイオマータイプのセグメント化ポリウレタンウレアの
例として、ＯＨ価からめた数平均分子量１４７６のポリ
（オキシテトラメチレン）ジオールをソフトセグメント
としジフェニルメタンジインシアネートでグレポリマー
化を行い。

エチレンジアミンで鎖延長したソフトセグメント成分量
７２．５重量％のセグメント化ポリウレタンウレアを合
成し、精製試料につき実施例１と同様に、血小板相対粘
着率によシ抗血栓性を評価した。表１に示すように抗血
栓性は実施例１および実施例２の試料に比し低い結果を
示した。

比較例５ 比較例２と同様ＯＨ価からめた数平均分子量１９８０の
ポリ（オキシテトラメチレンクジオールを用いてバイオ
マータイプのセグメント化ポリウレタンウレアを合成し
た。すなわちポリ（オキシテトラメチレン）ジオールと
ジフェニルメタンジインシアネートからなるグレポリマ
ーをエチレンジアミンで鎖延長し、ソフトセグメント成
分量７７．９重量％のセグメント化ポリウレタンウレア
を得た。

精製試料につき実施例１と同様血小板相対粘着率によシ
抗血栓性を評価したが１表１に示すように抗血栓性は実
施例１および実施例２の試料に比し著しく低い結果を得
た。

表　２ （註１）人血はＡの血液を用いた。

（註２）人血はＢの血液を用いた。

出願人代理人　古　谷　馨

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　ソフトセグメントとしてポリ（オ印シー２−メチ
   ルー１，５−プロパン）ジオール及びポリオルガノシロ
   キサンを含有するポリウレタンまたはポリウレタンウレ
   アから成ることを特徴とする熱可塑性抗血、栓性エラス
   トマー。 ２　ソフトセグメントの含有量が４０Ｓ７０重°量％で
   ある特許請求の範囲第１項記載の熱可盟性抗血栓性エラ
   ストマー ＆　ポリ（オキシ−２−メチル−１，３−プロパンクジ
   オールの含有量が２０〜５０重量％である特許請求の範
   囲第１項記載の熱可盟性抗血栓性エラストマー。 本　ポリオルガノシロキサンの含有量が５〜５０重量％
   である特許請求の範囲第１項記載の熱可塑性抗血栓性ニ
   ジストマー。