JPS60248609A - 口腔粘膜適用徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （Ｍ業上の利用分野） 本発明は徐放性製剤に関し、さらに詳しくは、口腔内粘
膜に、容易に、且つ長時間接着し、薬物の唾液への単位
時間当りの溶出が一定であり、長時間持続する為に、ｆ
ｆ３療が効率的に行われる口腔粘膜適用徐放性製剤に関
する。

（従来技術との関係） 従来、薬物による治療効果の持続性を向上させる為の製
剤学的検討は主として内服用剤に於てなされてきた。し
かし、これ等の製剤においては、薬物に応じた吸収部位
に長時間滞めでおくことが困難なこと、肝臓による代謝
を受け易いこと、胃酸による分解を受け易いこと等の欠
点が有り、他の部位を用いた徐放性製剤の必要性が指摘
されてきた・ 一方、口腔投与を目的として、バッカル剤、トローチ剤
、舌下錠および口腔用軟膏剤などが知られている。しか
し、従来のバッカル剤、トローチ剤および舌下錠は異物
感が強く、これを使用Ｔる患者は噛砕いたり、吟下した
りする衝動にかられ易く、長時間口腔内に留めることが
困難であった。

また、口腔用軟膏剤の場合は、噛砕いたり晰下したりす
ることは無いが、投与量の調整がむずかしいという欠点
を看している。口腔投与剤形の上記欠点を改良する為の
試みとして、例えば特公昭５４−３８１６８号公報、特
公昭５８−７６０５号公報等において、口腔内粘膜に接
着させる新しい剤形が提案されている。特公昭５４−３
８１６８号公報ではポリアクリル酸ソーダと賦形剤の混
合物中に治療薬物を含ませた製剤が記載されているが、
この製剤では付着性が不十分ではがね易く、徐放性能も
劣る為に、持続的治療には向かない。一方、特公昭５８
−７６０５号公報では、ヒドロキシプロピルセルロース
とポリアクリル酸又はその薬学的に許容される塩を組合
せた口腔粘膜適用剤形が開示されており、この方法では
前記の方法と較べ、改良されているが、特に接着性に関
して十分とはいえない。

（発明の目的） 本発明の目的は、従来剤形にみられる上記の欠点に鑑み
、口腔内粘膜に容易に接着し、飲食、会話など通常の行
動に際してもはがれず、異物感はなく、薬物の唾液への
溶出が長時間に亘って持続する新しいタイプの口腔粘膜
適用徐放性製剤を提供することにある。

（発明の詳細な説明） 本発明者等は、上記目的の製剤を得る為に鋭意工夫した
結果、特定成分から成る薬物の溶出を中程度に遅延する
層（Ｉ）と高度に遅延する層（Ｉｔ）の２層から成る製
剤で、その目的が達せられることを見出した。すなわち
本発明は層（Ｉ）と層ＣＭ＞の少なくとも２層からなり
、該層（Ｉ）がポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール、アルギン酸及びその薬学的に許容される塩、無
水マレイン酸とメチルビニルエーテルの交互共重合体か
らなる群から選ばれた１種又は２種以上のポリマー成分
および薬物を必須構成成分とし、必要により賦形剤、そ
の他の添加剤を加えてなり　かつ該ポリマー成分がＡＮ
（Ｉ）の全組成に対して２０重量％以上であり、該層（
■）がポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、
アルギン酸及びその薬学的に許容される塩、無水マレイ
ン醸とメチルビニルエーテルの交互共重合体からなる群
から選ばれた１種または２種以上のポリマー成分（Ａ）
とポリアクリル酸およびその薬学的に許容される塩から
なる群から選ばれた１柚又は２種以上のポリマー成分（
Ｂ）と薬物を必須構成成分とし、必要に応じて賦形剤、
その他の添加物を加えてなり、ポリマー成分（Ａ）とポ
リマー成分（Ｂ）の重量比が５：９５〜９５：５である
ことを特徴とする口腔粘膜適用徐放性製剤である。

層（Ｉ）はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、アルギン酸及びその薬学的に許容される塩、無水マ
レイン酸とメチルビニルエーテルの交互共重合体から成
る群から選ばれた１種または２種以上のポリマー成分お
よび薬物を必須の構成成分とするものであり、薬物の放
出を中程度に遅延する作用は上記ポリマー成分によりも
たらされる。この層の中には上記ポリマー成分と薬物の
他、必要に応じて賦形剤、その他の添加物を含ませるこ
とができるが、薬物の溶出が適度に遅延される為には、
上記ポリマー成分が（Ｉ）層中、全組成の２０重量％以
上であることが必要である。何故ならば、上記ポリマー
成分が２０重量襲に満たない場合には薬物の溶出が速す
ぎ薬物の溶出を高度に遅延する層と組合せても一定速度
の長時間溶出が達成されないからである。

一方、Ｉｔ（Ｉ）はポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、アルギン酸およびその薬学的ニ許容される
塩から成る群から選ばれた１種または２種以上のポリマ
ー成分（Ａ）と、ポリアクリル酸およびその薬学的に許
容される塩から成る群から選ばれた１種または２１１１
以上のポリマー成分（Ｂ）と薬物（Ｃ）の（Ａ）、ＣＢ
）、（Ｃ）三成分を必須の構成成分とするものであり、
薬物を高度に放出遅延する作用は上記ポリマー成分（Ａ
）とポリマー成分（Ｂ）の組合せによりもたらされる。

ポリツー成分（Ａ）のみでは放出遅延作用が十分でなく
、（Ｂ）成分のみでは放出遅延作用は十分示すが、膨じ
ゆん性が強すぎる為に異物感が強い。この観点からポリ
マー成分（Ａ）とポリマー成分（Ｂ）の重量比が５：９
５〜９５：５であることが必要である。また（ｎ）層中
には必要に応じて賦形剤、その他の添加物を加えること
ができるが、その効果を十分に発揮させる為には（Ａ）
、（Ｂ）、（Ｃ）以外の添加物は（ＩＩ）層中全組成の
２０重量％以下であることが好ましい。また（ＩＩ）層
は粘着性を有する（Ａ）、（Ｂ）両ポリマー成分の存在
により口腔粘膜に対する強い接着性を有している。

上記（Ｉ）、（Ｉｔ）層に用いられるポリマー成分、ポ
リビニルビシリドン、ポリビニルアルコール、アルギン
酸及びその薬学的に許容される塩、無水マレイン酸とメ
チルビニルエーテルの交互共重合体はその物理化学的性
質に影響しない限り、他の１種以上のモノマーとの２元
以上の共重合体、適当な架橋剤で架橋された架橋ポリマ
ーもこの中に含まれる。物理化学的性質に影響しない為
には、他の七ツマ−の共重合割合が３０モル％以下であ
ることが望ましい。こ−で薬学的に許容される塩とは、
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などを
いう。

（ｎ）　Ｗに用いられる他のポリマー成分、ポリアクリ
ル酸およびその薬学的に許容される塩の場合も、それぞ
れホモポリマー、他の１種以上のモノマーとの２元以上
の共重合体、適当な架橋剤で架橋された架橋ポリマー等
がこの中に含まれ、ホモポリマーの物理化学的性質に影
響しない為に、共重合体である場合には、他のモノマー
が３０モル％以下の範囲で共重合されていることが好ま
れる。

好適な例としてカーボボール９３４■、カーボボール９
４０■、カーボボール９４１■等の市販品を使用するこ
とができる。

本発明で提供される口腔粘膜適用徐放性製剤の製造は、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギ
ン酸、及びその薬学的に許容される塩、無水マレイン酸
とメチルビニルエーテルの交互共重合体から成る群から
選ばれた１種または２種以上のポリマー成分および治療
効果を有する薬物、更には必要に応じ外観あるいは臭味
を良くするため、滑沢剤、結合剤、賦形剤、矯味矯臭剤
の１種または２種以上とを十分に混合し、均一な混合物
を形成せしめ、これ等の適当量をパンチ、ダイスおよび
プレスを用いて直接加圧成形する方法、あるいは適当な
造粒工程を経て加圧成形する方法により（Ｉ）層を成形
した後、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール
、アルギン酸及びその薬学的に許容される塩、無水マレ
イン酸とメチルビニルエーテルの交互共重合体から成る
群から選ばれた１種または２種以上のポリマー成分（Ａ
）と、ポリアクリル酸およびその薬学的に許容される塩
から成る群から選ばれた１種または２種以上のポリマー
成分（Ｂ）と薬物（Ｃ）、更には必要に応じ滑沢剤、結
合剤、賦形剤、矯味矯臭剤の１種又は２種以上を均一に
混合した混合物を（Ｉ）層の上にのせ、更に印加するこ
とにより容易に製造することができる。

本発明で提供される口腔粘膜適用徐放性製剤製造の他の
方法として（Ｉ）、（ＩＩ）層のそれぞれを構成する成
分を別々に適当な溶媒溶液とした後、流延し、乾燥工程
を経て薄膜上に成形し適当な接着剤により貼り合せるか
、水その他の溶媒で湿らせて圧着するか、熱を用いて圧
着するかのいずれかの方法で２層錠を得ることができる
。

本発明の製剤に含まれる薬物としては、口腔内疾患、歯
科疾患、全身的疾患治療用医薬などいずれでもよく、た
とえば、インドメタシン、イブプロフェン等の鎮痛消炎
剤、塩酸クロルヘキシジン、ヘキシルレゾルシンなどの
口内殺菌剤、塩化リゾチーム、デキストラナーゼ、カリ
クレインなどの酵素、ニトログリセリン、硝酸インソル
ビット、ニフェジピンなどの抗狭心症薬、クリモグリク
酸ナトリウムなどの抗喘息薬、ペニシリン、エリスロマ
イシンなどの抗生物質、スルフ１チアゾール、ニトロフ
ラゾンなどの化学療法剤、ペンゾカインなどの局所麻酔
薬、ジギタリス、ジゴキシンなどの強心薬、リン酸コデ
ィン、塩酸イソプロテレノールなどの鎮咳夫痰薬、アズ
レン、ビタミンＵなどの消化器管用薬、塩酸ジフェンヒ
ドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒス
タミン薬、プレドニゾロン、トリアムシノロンなどの消
炎ステロイドなどの他、止血薬、性ホルモン、鎮静薬、
抗悪性腫瘍薬などを挙げることができる。

また必要に応じ用いられる滑沢剤としては、例えばタル
ク、ステアリン醗およびその塩、ワックス類などが挙げ
られ、結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン
、トラガント、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス等が挙げられ、賦形剤としてはデンプン、結晶セルロ
ース、デキストリン、乳糖、マンニトール、ソルビトー
ル、無水リン酸カルシウム等が挙げられ、矯味矯臭剤と
しては、クエン酸、フマール酸、酒石酸、メントール、
カンキツ香料等が挙げられる。

本発明の製剤の患者への適用は特に限定されるものでは
無く、歯茎、内側の頬或は局所治療を目的とする場合に
は口腔内の粘膜に（Ｉ［）層側を貼付して行われる。治
療を目的とする本発明の製剤の（Ｉ）層側も粘着性ポリ
マーの存在により粘膜に対する接着性を有するが、これ
を例えば歯ぐきの外側に（ｎ）層側を接着させて適用し
た場合、（１）層側が頬粘膜に接着することがあるが、
これは何ら支障にならない。

（発明の効果） 上述した様に、本発明は薬物の放出を中程度に遅延する
層（Ｉ）と高度に遅延する層（ＩＦ）の２層から成る口
腔粘膜適用徐放性製剤であって、薬物の長時間に亘る一
定速度で放出を示し、口腔粘膜に容易に接着し、飲食、
会話などの通常の行動に際しても容易にはがれず、全く
異物感の無い新しいタイプの徐放性製剤である。

本発明の製剤の最大の特徴は、薬物の唾液への溶出速度
が長時間に亘り持続することであり、薬物による治療効
率を大巾に改善できることが期待される点にある。

不発−明の製剤の第２の特徴は、口腔内粘膜に容易に接
着し、その接着性が４〜２４時間にも亘り、持続するこ
とである。しかもこの接着性は飲酒、喫煙、喫茶、喫食
、会話などの日常の口腔内連動に何ら影御されることが
無い。

本発明の製剤の第３の特徴は、成形品が日中で唾液によ
り膨潤し、極めて柔軟になる為に異物感がほとんど無い
ことである。

本発明の製剤の第４の特徴は、投与証が予め成形時に決
められている為に、軟膏剤のように個人によるバラツキ
がないことである。

本発明の製剤の第５の特徴は、薬物の溶出を中程度に遅
延する層（Ｉ）及び高度に遅延する層（ＩＩ）中の組成
を変えることにより、接着性、持続性の調節を任意に行
えること、及び（Ｉ）　＃と（ＩＩ）　Ｈの量比を調節
することにより薬物に応じた最適の徐放性能を任意に得
ることができる点にある。

本発明の製剤のすぐれた徐放性は口腔粘膜を通じて吸収
され、全身治療に用いられる薬物に応用された場合、血
中薬物濃度を長時間にわたり一定レベルに保つというす
ぐれた機能を発揮し、このすぐれた特徴゛は特定組成か
ら成る（Ｉ）、（ＩＩ）の２層で構成されてはじめて賦
与されるものであり、単一層から成る製剤では到達し得
ない。

（実施例） 以下、実施例により本発明を詳述するが、本発明はこれ
らにより限定されるものでは無い。実施例中、単に部あ
るいは外とあるのは、重量部あるいは重量％を示す。

試験方法ｌ。

マウス腹膜を用いた粘膜への接着性試験第１４図および
第１５図を用いて説明する。

先ず後述の実施例１に示す方法と同様に調整した種々組
成から成るトラックフィールド型錠剤（６）に接着剤を
用いてステンレス製フック（７）を固定した。次いで９
ｄの正方形のアクリル板（２）上にマウス腹膜（５）の
−面を接着剤を用いて固定し、フック付支持板（１）上
にのせ、パツキン（３）、固定板（４）を重ねネジ（８
）で四隅を固定した後、腹膜（５）の表面をわずかな水
で湿らせ、先に準備しておいたフック付錠剤を置き、１
７００ｔの荷重を１分間かけて錠剤をマウス腹膜（５）
に付着せしめた。次に錠剤側フック（７）を糸張力試験
器の上方チャックに、支持板（１）側７ツクを下方チャ
ックにて固的後、マウス腹膜上に水を満たし支持板側フ
ックを引張り、腹膜と錠剤が剥れる荷重を糸張力試験器
テンシリンυＴＭ／■により測定し、湿潤状態における
錠剤の接着力を測定した。

試験方法２゜ インドメタシンナトリウムを代表薬物とする出試験 試験は富山産業製溶出試験器を用いて行った。

試験方法ｌと同様に調整した錠剤の片面な水で濡した後
、１０００−のビーカーの底より７．５０の壁面にトラ
ックフィールド型錠剤の中心が位置する様に押しつけて
短径が水面に平行になる様に固定した。

次いで、３７℃の生理食塩水９００−を−ビーカーに入
れ、攪拌を開始した。攪拌速度を１０　Ｏｒ−ｐ−ｍと
し、３７℃に恒温槽を保ちながら適時１回３　ｍｅずつ
サンプリングを行なった。サンプリングの都度生理食塩
水を加え、内容液は常時９００−を保った。採取サンプ
ルは、日立分光光度計２２ＯＡの装置を用い２８０ｍｇ
の吸光度を測定し、予め測定した検量線から１−当りの
薬物含量をめ溶出量を測定した。

試験方法３゜ 後述する実施例１の方法に従い、種々組成からなる同様
の錠剤（但し、この試験に於てはインドメタシンナトリ
ウム５部を除いたものを使用）を用い、人の口腔粘膜へ
の付着性及び異物感の度合を観察する為に２４人の被験
者の上奥歯の外側歯−に錠剤を付着させ、観察を行な−
た。観察は剥離するまでの時間で付着性を試験終了後の
アンケートで異物感の大小をそれぞれ評価して行なった
。

なお、喫茶、喫食の影響をみる為に下記タイムスケジュ
ールに応じて、被検者を行動させた。

８：００　１０：００　１２：００　１５：００　１８
：００　２１：００　８：００↑　↑　↑・　↑　↑　
↑　↑ 付量　喫　昼　喫　夕　就　鍛 着　茶　茶　終 試（１８０ｍｇ）　（１８０ｍ）　１４験始　食　食　
寝　察 試験方法４゜ 予め２４時間絶食させた一群６頭とした雄のピーグル犬
（体重８〜１０〜）の上奥歯ぐきの外側に１頭につき、
実施例１と同様に調整した種々組成から成るトラックフ
ィールド型錠剤を１錠づつ接着させた後、一定時間毎に
１０％ヘパリン液で湿らせた注射器にて、前脚静脈から
採血（１，２＋ｄ）し、得られた血液を遠心分１Ｉｉ（
３０００ｒ、ｐ、ｍ＋６　ｓｏｗ。

４℃）にかけ、０．５−の血漿を得、インドメタシンナ
トリウム濃度測定の試料とした。

この血漿にｐＨ５，０のクエン酸緩衝液０．５　ｔｄを
加え、次いでジエチルエーテル２．０−を加え２分間振
とうした。遠心分離（１０，００Ｏｒ、ｐ、Ｉｎ、５分
）により上層０．５−を採取し、５０℃で内容物を蒸発
、乾固した後、残留物を内部標準物質を含むアセトニト
リル１００μｔに溶解し、これをウォーターズ高速液体
クロマトグラフィ装置にて定量した。

高速液体クロマトグラフィの条件は以下の通りである。

カラム：　μｍ　Ｂｏｎｄａｐａｋ　Ｃ１８（Ｗａｔｅ
ｒｙ）　１本移動層：０．０１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４，
０）　／アセトニトリル＝　５０７５’　０ 流速：１．Ｏｄ／分 検出波長：　２５４ｍｇ 検出感度：　０．０２　ａ、ｕ、ｆ、ｓ内部標準物質：
フェニルプタゾン 実施例１ ポリビニルピロリドン２８部、乳糖２８部、ステアリン
酸マグネシウム０．２５部、インドメタシンナトリウム
２．５部をとり、均一に混合した後、打錠し、く工）層
を形成した。この（Ｉ）層の全組成に対するポリビニル
ピロリドンの配合割合は４８％である。

一方、ポリアクリル敞４４．８部、ポリビニルピロリド
ン１１．２部、ステアリン酸マグネシウム０．２５部お
よびインドメタシンナトリウム２．５部をとり、混合後
、上記（Ｉ）　＃の上に載せ、打錠して重１１２５１ｑ
、厚さ１．３１１１Ｒ％長径１２．４ｍ＋、短径６，２
ｍのトラックフィールド型の２層錠（製剤部■）を得た
。

同様にして、第１表に示される組成を有する錠剤（製剤
部■〜＠）を得た。

得られた錠剤（製剤部Φ〜＠）を用いて試験方法１に従
い、（Ｉｆ）　Ｍ側のマウス腹膜を用いた粘膜に対する
接着性を評価した。

その結果を第１図に示す。

図中、一はポリビニルビシリドン／ポリアクリルＷＩ（
製剤隆■〜Ｏ他）の場合、◇・・・◇はポリビニルアル
コール／ポリアクリル！！　（ＩＩＩ剤ＮｌΦ〜Ｏ他）
の場合、Ｃ・・・Ｃはアルギン酸ソーダ／ポリアクリル
ｉ！？（製剤ＮＩＯ〜・他）の場合、Δ−Δは無水マレ
イン酸−メチルビニルエーテル交互共重合体／ポリアク
リル酸（製剤部・〜・他）の場合を示す。

また第１表の製剤のうち、製剤ＩＩａ０、■、■、ｏＳ
ｏＳ＠、［相］およびＯについてピーグル犬の口腔粘膜
へ接着させた場合の血漿中のインドメタシンナトリウム
濃度の経時変化を試験方法４に従って測定した。その結
果を第２図および第３１ｉｉ！Ｉに示す。

第２図において、・−・は製剤Ｎ１１０、ｏ−〇は製剤
部０、−・・・−は製剤部０、口・・・口は製剤嵩Ｏの
結果を示す。

第３図にオイテ、ｅ　−ｅ　ｉｆ　製剤ＮｒＬ＠、Ｏ−
０は製剤部・、ム・・・ムは製剤部＠、△・・・△は製
剤部０の結果を示す。

比較例１ ポリビニルビ田リドン５６部、乳糖５６部、ステアリン
酸マグネシウム０，５部、インドメタシンナトリウム５
部をとり、混合した後、打錠し、重量１２５■、厚さ１
．３ｗｌ５長径１２．４１１ｍ％短径６２閣のトラック
フィールド型の錠剤を得た。この錠剤について試験方法
４に従って血漿中のインドメタシンナトリウム濃度の経
時変化を一測定した。その結果を第４図に示す。

ポリビニルピロリドンに代えて、ポリビニルアルコール
、アルギン醗ソーダまたは無水マレイン酸−メチルビニ
ルエーテ＃１：１交互共重合体を用いた錠剤について、
同様にして血漿中のインドメタシンナトリウムの経時変
化試験を行なった。

その結果を第４図に示す。

図中、・・・Ｖはポリビニルピロリドンの場合、ムーム
はポリビニルアルコールの場合、マ・・・マはアルギン
酸ソーダの場合、△−Δは無水マレイン酸−メチルビニ
ルエーテル１：１交互共重合体の場合を示す。

比較例２ ポリビニルピロリドンとポリアクリル酸の配合割合が８
／２．４／６．２／８である混合物１１２部、ステアリ
ン酸マグネシウム０．５部、インドメタシンナトリウム
５部をとり、混合した後・打錠し、重量１２５１１９、
厚さ１．３１１１％長径１２．４ｍ、短径６−２ｍ＋（
１））ラックフィールド型の錠剤を得た。

得られた錠剤について、試験方法４に従ってピーグル大
に投与して血漿中のインドメタシンナトリウム濃度の経
時変化を測定した。その結果を第５図に示す。

ポリビニルピロリドンに代えて、ポリビニルアルコール
、アルギン酸ソーダ、無水マレイン醗−メチルビニルエ
ーテルｌ：ｌ交互共重合体を用い、同様にして錠剤を得
た。得られた錠剤について血漿中のインドメタシンナト
リウムの経時変化を測定した。その結果を第６〜８図に
示す。

第５図において０−０．Δ−Δ、およびローロはそれぞ
れ、ポリビニルピロリドン／ポリアクリル酸（重量比）
８／２．４／６、及び２／８を示す。

第６図において、〇−〇１△−△、およびローロはそれ
ぞれポリビニルアルコール／ポリアクリル酸（重量比）
８／２．４／６及び２／８を示す。

第７図において、〇−〇、△−△、およびローロはそれ
ぞれアルギン酸ソーダ／ポリアクリル酸（重量比）８／
２．４／６、及び２／８を示す。

第８図において○−０．Δ−△およびローロはそれぞれ
無水マレイン酸−メチルビニルエーテル交互共重合体／
ポリアクリル酸（重量比）８／２．４／６及び２／８を
示す。

比較例３ ポリビニルピロリドン５．６部、乳糖５０．４ｍ、ステ
アリン酸マグネシウム０６２５部、インドメタシンナト
リウム２．５部をとり、均一に混合した後打錠しく工）
層を杉成した。この＜Ｉ）層中全組成に対するポリビニ
ルピロリドンの配合割合は９．５３％である。

他方のポリビニルピロリドン及びポリアクリル酸の配合
割合が１０１０，５１５．０／１０である混合物５６部
、ステアリン酸マグネシウム０．２６部、インドメタシ
ンナトリウム２．５部をとり混合後（Ｉ）層の上にのせ
打錠して、重量１２６１１１ｊ、厚さ１．３ｍｓ長径１
２．４ｍ、短径６．２　ｅｒａのトラックフィールド型
の２層錠を得た。

また、（１）層及び（１［）層中のポリビニルピロリド
ンに代え、ポリビニルアルコール、アルギン酸ソーダ、
無水マレイン酸−メチルビニルエーテルに１交交互型合
体を用い、同様の２層錠を得た。

これ等の２層錠につき、それぞれピーグル犬６頭にて、
接着面を（ＩＩ）　＃側として、試験方法４に従い血漿
中のインドメタシンナトリウムの経時変化試験を行なっ
た。これ等の結果の平均を第９〜第１２図に示す。

第９図は（Ｉ）層側の組成をいずれもポリビニルピロリ
ドン／乳糖（重量比）１／９とし、Ｏ−ＯΔ−Δ、ロー
ロはそれぞれ（ＩＩ）層側の組成をポリビニルピロリド
ン／ポリアクリル酸（重量比）１０１０．５１５、及び
０／１０とした２層錠の結果を示す。

第１０図は（Ｉ）層側の組成をいずれもポリビニルアル
コール／乳糖（重量比）１／９とし、○−０１△−△、
ローロはそれぞれ（ｎ）層側の組成をポリビニルアルコ
ール／ポリアクリル酸（重量比）ｌＯｌｏ、５１５、及
び０／１０とした２層錠の結果を示す。

第１１図は（Ｉ）層側の組成をいずれもアルギン酸ソー
ダ／乳糖（重量比）１／９とし、○−Ｑ１Δ−Δ、ロー
ロはそれぞれ（Ｉ［）層側の組成をアルギン酸ソーダ／
ポリアクリル酸（重量比）１０１０１１ｓ１５、及び０
／ｌＯとした２層錠の結果を示す。

第１２図は（Ｉ）層側の組成をいずれも無水マレイン酸
−メチルビニルエーテル交互共重合体／乳糖（重量比）
１／９とし、○−０１△−△、ローロはそれぞれ（Ｉｌ
）層側の組成を無水マレイン酸−メチルビニルエーテル
交互共重合体／ポリアクリル酸（重量比）１０１０．５
１５．０／１０とした２Ｍ錠の結果を示す。

比較例４ ポリビニルピロリドン２８部、乳糖２８部、ステアリン
酸マグネシウム０，２５部、インドメタシンナトリウム
２．５部をとり、均一に混合した後、打錠し、（Ｉ）　
Ｗを形成した。

一方、ポリビニルピロリドン５６部、ステアリン酸マグ
ネシウム６．２５部、インドメタシンナトリウム２．５
部をとり、混合後、上記（Ｉ）層の上に載せ打錠して重
量１２５キ、厚さ１．３１１１１％長径１２．４１１１
％短径６．２調のトラックフィールド型の三層錠を得た
。

また（Ｉ）層および（■）層中のポリビニルピロリドン
に代え、ポリビニルアルコール、アルギン酸ソーダ、ま
たは無水マレイン酸−メチルビニルエーテル１：１交互
共重合体を用い、同様の三層錠を得た。

得られた錠剤について試験方法４に従い、血漿中のイン
ドメタシンナトリウム濃度の経時変化を測定した。その
結果を第１３図に示す。

第１３１ｉ１においてＯ−Ｏはホ′リビニルピロリドン
／乳糖（重量比）１／１を（Ｉ）層とし、ポリビニルピ
ロリドンのみを（■）層とする２層錠の結果を示し、ロ
ーロｉｔポリビニルアルコール／乳糖（重量比）　ｓ　
／　１を（Ｉ）　ＮＪとし、ポリビニルアルコールのみ
を（ＩＩ）　Ｎとする２層錠の結果を示し、△−△はア
ルギン酸ソーダ／乳糖（重量比）１／１を（Ｉ）層とし
、アルギン酸ソーダのみを（ｎ）　ＪＰｔとする２Ｗｊ
錠の結果を示し、−は無水マレイン酸−メチルビニルエ
ーテル交互共重合体／乳１ｊ／Ｍ（重量比）１／１を（
Ｉ）層とし、無水マレイン酸−メチルビニルエーテル交
互共重合体のみを（ＩＩ）層とする２層錠の結果を示す
。

第２〜１３図から明らかなように、本発明の製剤は長時
間にわたり一定の血漿薬物濃度を与える優れた持続性製
剤である。

これに対して比較例３の本発明の（Ｉ）層のみから成る
製剤（第４図）では持続性が不十分であり、比較例４の
本発明の（ｎ）層のみから成る製剤（第５〜８図）では
初期の血漿中濃度が高すぎるか低すぎるかのいずれかで
あることがわかる。

また比較例５の本発明の（Ｉ）層中のポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルアルコール、アルギン醗及びその薬学
的に許容される塩、無水マレイン酸とメチルビニルエー
テルの交互共重合体から選ばれたポリマー成分が（Ｉ）
層中全組成の２部重ｊ１％に満たない製剤（第９〜１２
図）、および比較例６の本発明の（ＩＩ）層にポリアク
リル酸を含まない製剤（第１３図）ではいずれも初期の
血漿中濃度が高すぎることがわかる。

実施例２ 第１表に示される製剤のうち、製剤部■、■、■、■、
［相］、■、［株］および＠と、インドメタシンのみを
除いた以外は同一の組成を有する製剤を実施例１と同様
の方法で調整し、試験方法３の被験者による口腔粘膜へ
の付着性及び異物感試験を三層錠の（ＩＩ）層側を被験
者の上奥歯の外側歯茎に付着させて行った。その結果を
第２表に示す比較例５ ポリビニルピロリドン２８部、乳１ｉ２８部、ステアリ
ン酸マグネシウム０．２５部をとり、均一に混合した後
、打錠し、（Ｉ）層を形成した。

一方、ポリアクリル酸５６部、ステアリン酸マグネシウ
ム０４２５部をとり、混合後、上記（Ｉ）層の上に載せ
、打錠して重量１２５ｒｑ、厚さ１４３諷、長径１２．
４１１１１１　％短径６．２　ｗａのトラックフィール
ド型の三層錠を得た。

ポリビニルピロリドンに代えて、ポリビニルアルコール
、無水マレイン酸−メチルビニルエーテル交互共重合体
またはアルギン酸ソーダを用いて、三層錠を得た。

得られた錠剤について試験方法３の被験者による口腔粘
膜への付着性及び異物感試験を行った。

その結果を第２表に示す。

第２表から明らかなように、本発明の製剤は日中での異
物感がない。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１におけるマウス腹膜への接着性試験の
結果を示す。 第２図および第３図は実施例１における血漿中のインド
メタシンナトリウム濃度の経時変化を示す。 第４図は比較例１における血漿中のインドメタシンナト
リウム濃度の経時変化を示す。 第５〜８図は比較例２における血漿中のインドメタシン
ナトリウム濃度の経時変化を示す。 第９〜１２図は比較例３における血漿中のインドメタシ
ンナトリウム濃度の経時変化を示す。 第１３図は比較例４における血漿中のインドメタシンナ
トリウム濃度の経時変化を示ス。 第１４図はマウス腹膜を用いた粘膜への接着性試験に用
いた装置の平面図および側面図を示す。 第１５図は錠剤を固定したステンレス製フックを示す。 第１図 手　続　補　正　書 昭和５９年７月１２日 Ｌ　事件の表示 昭和５９年特許願第１０５５９６号 （昭和５９年５月２３日　提出） 区　発明の名称 口腔粘膜適用徐放性製剤 ＆　補正をする者 事件との関係　特許出願人 大阪市北区堂島浜二丁目２番８号 生　補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 「場合には」の次に「治療を目的とする」を挿入する。 （２）　同第１２頁第２行目 「治療を目的とする」を削除する０ （８）　同第１２頁第１２行目 「一定速度で放出」を「一定速度放出」に訂正する。 （４）　同第１５頁第３行目 「固的」を「固定」に訂正する０ （６）同第１５頁第８行目〜第６行目 「試験方法２ インドメタシンナトリウムーーーー ーーーー溶出量を測定した。」を削除する０ （６）同第１６頁第６行目 「試験方法３」を「試験方法２」に訂正する。 （７）　同第１７頁下から第１４行目 「試験方法４」を「試験方法３」に訂正するＯ （８）同第１８頁第９行目 「移動層」を「利動相」に訂正する。 （９）　同第２０頁第１表右から２列目ｒ　（ａ）／（
ｂ）　Ｊをｒ　（、）／（０）　Ｊに訂正する。 （イ）同第２１頁第１表右から２列目 ｒ（ａ）／（ｂ）　Ｊをｒ　（ａ）／（ｏ）　Ｊに訂正
する。 （ロ）同第２１Ａ頁第１６行目 「試験方法養」を「試験方法３」に訂正するＯ （ロ）　同第２３頁第１１行目 「試験方法番」を「試験方法３」に訂正する０ （ロ）同第２４頁第１２行目 「試験方法４」を「試験方法３」に訂正する。 （ロ）同第２６頁第１５行目 「試験方法４」を「試験方法３」に訂正する。 に）同第２８頁第２０行目 「試験方法４」を「試験方法３」に訂正する。 （１６）同第２９頁第１９行目 「比較例３」を「比較例１」に訂正する。 （ロ）同第３０頁第１行目 「比較例４」を「比較例２」に訂正する。 （ホ）　同第３０頁第４行目 「比較例５」を「比較例３」に訂正する。 （ロ）同第３０頁第７行目 「から選ばれた」を「からなる群から選ばれた」に訂正
する。 −同第３０頁第１０行目 「比較例６」を「比較例４」に訂正する。 （！１１　同第３０頁第１７行目 「試験方法３」を「試験方法２」に訂正する。 （財）同第３１頁第１４行目 「試験方法３」を「試験方法２」に訂正する０ （転））　同第３３頁第１行目 「本発明の製剤は」の次に「長時間付着しＪを挿入する
。 手続補正書 昭和５９年９月５　日 Ｌ　事件の表示 昭和５９年特許願第１０５５９６号 区　発明の名称 口腔粘膜適用徐放性製剤 ＆　補正をする者 事件との関係　特許出願人 大阪市北区堂島浜二丁目２番８号 表　補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 五　補正の内容

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 層（Ｉ）と層（ｎ）の少なくとも２層からなり、該Ｊｉ
   　（Ｉ）がポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
   ル、アルギン酸及びその薬学的に許容される塩、無水マ
   レイン酸とメチルビニルエーテルの交互共重合体からな
   る群から選ばれた１種または２種以上のポリマー成分お
   よび薬物を必須構成成分とし、必要により賦形剤、その
   他の添加剤を加えてなり、かつ該ポリマー成分が層（Ｉ
   ）の全組成に対して２０重ｉ１％以上であり、該層（Ｉ
   Ｉ）がポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、
   アルギン酸及びその薬学的に許容される塩、無水マレイ
   ン酸とメチルビニルエーテルの交互共重合体からなる群
   から選ばれた１種または２種以上のポリマー成分（Ａ）
   とポリアクリル酸およびその薬学的に許容される塩から
   なる群から選ばれた１種又は２種以上のポリマー成分（
   Ｂ）と薬物を必須構成成分とし、必要に応じて賦形剤、
   その他の添加物を加えてなり、ポリマー成分（Ａ）とポ
   リマー成分（Ｂ）の重イ比が５＝９５〜９５：５である
   ことを特徴とするＬＪ腔粘膜適用徐放性製剤。