JPS6023313A - 抗高血圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式： （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｒ１は水素原子又
は炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｒ２は
炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はフェニ
ル基を意味し、Ｒ２がフェニル基のときはＲ１は水素原
子を意味する。） で表される化合物を有効成分とする抗高血圧剤に係るも
のである。

式（１）の化合物は公知化合物であるが、未だ之が秀れ
た抗高血圧作用を有することは見い出されていない。

近年高血圧症患者の増加に伴ない、各種の抗高血圧薬剤
が開発され用いられているが、高血圧患者はこの薬剤の
服用を初めてから、その服用を中断することにより病状
が昂進して重くなるという結果を生じることから、長期
、即ち一生にかけて薬剤を服用しなければならないので
、特に副作用のないことが望まれている。

例えば、抗高血圧薬剤として知られるヒドララジ・ンの
場合には、末梢血管拡張作用があり、秀れた抗高血圧作
用を呈するが、頻脈を生じるため、対策としてβ−ブロ
ッカ−の併用が行なはれているのが現状であり、本来は
単一の薬剤で、かかる副作用のない抗高血圧剤の方が好
ましことば言うまでもない。

本発明者等は、ここにおいて鋭意研究の結果、式（１）
の化合物が、脳血管を拡張させるとともに、末梢神経を
も拡張させて末梢循環系の改善にも役立ち、共の作用は
ヒドララジンに匹敵するものであって、しかもヒドララ
ジンの如く、頻脈等心臓に対して何らの好ましくない副
作用も及ぼさないという秀れた効能を有するものである
。

本発明の抗高血圧剤は経１」または静脈投与等の方法で
投与され、その投’７−１には成人に対して経］１役ｔ
ｊ−の場合は有効成分として１〜２００　ｍｇ／体重１
ｋｇ、また静脈注射の場合には０．５〜ｌ０ｍｇ／体毛
Ｉｋｇ程度が適当である。

本発明に係わる化合物は任意の慣用の製剤方法を用いて
調剤し、経口役７Ｆの錠剤およびカプセルは、結合剤と
して１例えばシロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソル
ビット、トラガント、またはポリビニールピロリドン等
、賦形剤として、例えば乳糖、とうもろこし澱粉、りん
酸カルシウム、ソルビットまたはグリシン等、潤滑剤と
してはステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコールまたはシリカ等、崩壊剤としては、例えば
馬鈴＠澱粉、許容し得る湿潤剤としては、例えばラウリ
ル酸ナトリウム等のような慣用の添加剤を含有させて賦
形することが出来る。又当業界において周知の方法でコ
ーティングしてもよい。

注射用組成物は、アンプルあるいは添加防腐剤と共に容
器に入れ密封して提供される。注射用組成物は懸濁液、
油性または水性ベヒクル中の乳腋の様な形態であってよ
く、又懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤の様な処
方剤を含んでもよい。

本発明に係わる化合物は２環式化合物であるから、エキ
ソ型及びエンド型の異性体があるが、本発明にはその何
れをも用いることが出来、又之等の混合物であってもよ
い。

本発明に係わる式（１）の化合物であるｌ置換−３−（
２−ノルボルニル）尿素は、公知の方法、例えば次の化
学式によって示される方法によって容易に合成すること
が出来る。

（但し、上記式中、Ｊは酸素又は硫黄原子、Ｌは臭素又
は塩素原子、Ｒはフェノキシ基、フェニルチオ基、低級
アルコキシ基、又は低級アルキルチオ基を表わす。） 反応は両成分をｌ：０．８〜１．２の比で用いて、一方
を滴下混合して用い、室温又は加温下に、溶剤を使用し
ｔ−場合には、その還流下に反応し、場合により不活性
アミン、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、
ピリジン等の脱酸剤を触媒酸、式（２）の場合には、当
モル量用いるのが好ましい。

反応は溶剤の存在ふ又は不存在渠に行なうことが出来る
が、一般には溶剤を使用するのが好ましい。

用いる溶剤としては、不活性溶剤として、メチルエチル
ケトン、アセトン等のケトン類、ｎ−ヘキサン、ベンゼ
ン、クロロホルム等の置換又は非置換炭化水素類、エー
テル、ヂオキサン等のエーテル類、酢酸エチルエフチル
等のエステル類、ジメチルホルムアルデヒド等を用いる
ことが出来、式（２）の反応においては、その他にエタ
ノール等のアルコール類を用いることが出来る。

反応は上記反応温度において約１時間〜２日間で完結す
る。

反応終了後、反応式１）、３）の場合には、生酸物は、
溶剤を使用した場合には、溶剤を除去した後、再結晶等
により精製する。反応式２）の場合には、生成したアミ
ン塩を濾過した後、溶剤を除去し、常法により再結晶等
により精製する。反応式４）の場合には、溶剤と共に生
成したフェノ’Ｆ’／１／） −ル、チオフエ／−ル、アルコール、又はチオ−＋−’
）ノール等を除去した後、同じく再結晶等により精製す
る。

以下、合成例、試験例により本発明を説明する。

合成例 ［！！Ｏ−２−アミノノルボルナン０　、８　ｇｃ７）
ジエチルエーテル３０ｍ１中における溶液を室温で攪拌
し、その中へメチルイソシアネート０．４１ｇをゆっく
り滴下した。滴下後３時間攪拌下に反応を継続した。反
応終了後ヂエチルエーテルを情夫し、残渣をデクロロメ
タン−ｎ−へキサンから再結晶して１−メチル−３−（
ｅＫＯ−２−ノルボルニル）尿素１．１ｇ（収率９３％
）を得た。

試験例１（家兎血圧低下作用） 家兎（体重２．３〜３　ｋｇ）をベンドパルビタール（
約３０ｍｇ／ｋｇ）を静注することにより、麻酔下にお
き、必要に応じ材て適量を追加することにより同じ状態
に保つ。これを前位に固定し、総頚動脈よりカテーテル
を挿入し、ヘパリン含有生理食塩水を満たして血液の凝
固を防ぎながら、圧トランスデュウサーと接続し増巾器
を介して平均血圧を１７コーダー上に記録する。試験化
合物は３０％エタノール生理食塩水を溶媒とし、投与量
が０．３ｍｇ／ｋｇになるように濃度を調整しく但し投
与容量は０゜２　Ｂ／ｋｇを越えない）、総頚静脈にカ
テーテルを挿入して静脈に投与する。こうして得た降圧
効果は次式を用いて計算し１群２匹の平均値として表１
に示した。

降圧率＝（（（投与前の値）−（投与後最大変化を示し
たときの値））÷（投 午前の値））Ｘ１００ 試験例　２（ラット血圧低下作用） ラット（Ｗｉｓｔａｒ　−５ＰＦ（♂）９体重約２００
ｇ）を用い、尾動脈の収縮期血圧を測定した。血圧の測
定はラットを３９±１℃の保温器で１１分間加温し、ラ
ット尾動脈圧測定装置（ＫＮ−２０９夏目製作所製）を
非観血的に行なった。試験化合物は０．５２のカルボキ
シメチルセルローズ溶液に懸渇し、３０　ｍｇ７ｋｇの
割合で経口投与し、０，１．２．４．６時間後に血圧を
測定した（３〜４匹の平均値）。総ての試験化合物は投
与後１〜２時間で最大の降圧作用を示した。試験結果を
表１に示したが、役午前の収縮期圧から最大の減少分を
抗高血圧効果として記した。

試験例　３ 試験例２）に於て用いたラット（Ｗｉｓｔａｒ　−９Ｐ
Ｆ）の代りに、自然発生高面圧性ラツ）　（ＳＨＲ−８
ＰＦ（♂）体重的２００〜３００ｇで収縮期血圧１８０
　ｍｍＨｇ以上のもの）を用い、試験化合物は１０ｍｇ
／ｋｇの割合で投与し、血圧及び心拍数を測定した。夫
々５匹の平均値を算出し以下に示した。

特許出願人　昭和電工株式会社 ９１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（１）： （但し、式中、又は酸素原子又は硫黄原子、Ｒ１は水素
   原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、
   Ｒ２は炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又は
   フェニル基を意味し、Ｒ２がフェニル基のときには、Ｒ
   １は水素原子をを意味する。）で表される化合物を有効
   成分とする抗高血圧剤。