JPS60228415A - 高血圧症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（１） （式中Ｑは直鎖状もしくは分校状の低級アルキレンまた
は直鎖状もしくは分校状の低級アルキレンオキシを意味
する）で表わされる２−置換−８−ハイドロキシ−４，
５，６，？−テトラハイドロー２Ｈ−インダゾールを有
効成分とする高血圧症治療剤に関するものである。

本発明の化合物は一般式（Ｉ）に表わされる構造の他に
その互変異性体（１［）および（１）の一種又はそのよ
うな互変異性体形の二種以上の混合物の形でも存在でき
る。

前記一般式（１）においてＱが−ＣＨ２ＣＩ（２０−の
場合はＴ、　Ｊ、　８ｍ１ｔｈ等によるフランス特許Ｆ
ｒ、　Ｍ　１６１２（１９６８）に、又Ｑが−（ＩＨ（
Ｃ山）−の場合はケラ ミカルアブストラク、第８３巻第９９３１ｅ欄及び同誌
第８８巻第１８２０１７ｊ欄に記載されている公知化合
物である。しかし今までのところ本化合物（１）は抗炎
症剤及び浮腫の治療剤としての用途しか知られておらず
、それ以外の医薬品としての用途は全く未知の状態であ
った。

本発明者らは本化合物（１）の薬理作用について研究を
実施していたところ、全く予期しなかった作用、すなわ
ち顕著な利尿作用と塩類排泄作用及び降圧作用がある事
を見出し２本発明を完成した。

式（１）で表わされる化合物が優れた利尿作用。

塩類排泄作用及び降圧作用を有することは、以下に示す
薬理実験の結果判明した。

試験化合物 （Ｉａ）８−ハイドロキシ−２−（１−（１−フェニル
）エチル）−４，５，６，７−チトラハイド四−２Ｈ−
インダゾール （Ｉｂ）２−　（２−フェニルオキシエチル）−３−ハ
イドロキシ−４，５，６，７−テトラハイドロ−２Ｈ−
インダゾール （１）利尿作用 う、トおよびピーグル犬を用い１本化合物（ｋ）（５０
Ｍ／７９　）または（ｔｂ）　（５０１１１９／Ｊ１９
　）　ヲＷｆ。

口投与して、その利尿作用を試験した。その結果う、ト
における利尿作用は対照群に比して。

（ｌａ）では９倍、　（Ｉｂ）では８倍の効果を示した
。

またピーグル犬における利尿作用は対照群に比して（Ｉ
ａ）　（１ｏ■／に９．経口）および（Ｉｂ）（１０■
７３９．経口）でそれぞれ３．５倍および５．５倍であ
った。このように本化合物（Ｉａ）および（ｒｂ）はラ
ッｔ、ビーグル犬においてすぐれた利尿作用を示した。

（実施例１．実施例２参照）（２）塩類排泄作用 ピーグル犬を用いて（Ｉａ）　（１０”９／　”ＩＦ　
）　ｒ　（Ｉ”）（１０１１１９／’９）を経口投与し
、その塩類排泄作用を試験した。その結果ナトリウムの
排泄量は対照群に比して（Ｉａ）で３倍、　（Ｉｂ）で
６倍であった。これら（Ｉａ）　、　（Ｉｂ）の尿中ナ
トリウム、カリウムの比はそれぞれ８〜４倍、４〜５倍
で選択的にナトリウムを排泄する事が判明し、（Ｉａ）
。

（Ｉｂ）ともに塩類排泄作用がすぐれている事を示した
。（実施例２参照） （３）降圧作用 ５ｅｙｌｅらの方法（Ａｍｅｒ、　Ｈｅａｒｔ、　Ｊ、
　８７．　１００９（１９４９））によって作製された
Ｄｏ（ｊＡ（デオキシコルチコステｐン　アセテート）
高血圧う、トに（Ｉａ）　（５０Ｗ９／　’９　）また
は（Ｉｂ）（１０ｏｗ１９／ｋｐ）を毎日１回４週間に
わたって経口投与した。その結果対照群の血圧と比較す
ると（Ｉａ）では４週後には５０１１ｓＨｇ、（ｌｂ）
では２週後に４０ＭＨｇ程度低下しており、明らかに昇
圧抑制効果が認められ、抗高血圧薬としてすぐれている
事を示した。（実施例８参照）またこの４週間連接では
（ｌａ）　、　（ｌｂ）いずれも抽清生化学の異常は認
められず、安全性にもすぐれている事がわかった。

以上のように化合物（Ｉａ）　、　（Ｉｂ）は顕著な、
利尿作用、塩類排泄作用とともに降圧作用を有している
。しかも長期間使用しても副作用がほとんど認められな
い。また化合物（ｌａ）　、　（ｌｂ）の毒性は非常に
低く、たとえばマウス（雄性、１６〜２２ｇ）における
Ｌ　ＤＪｏ値は経口投与で（Ｉａ）。

（Ｉｂ）ともに８０００ｗＩｇ／ＪＩＩＦ以上である。

このように本発明化合物（Ｉ）　＊　（ｔｂ）はすぐれ
た降圧作用を有するとともに、その他高血圧症治療上、
有利な、すぐれた諸性質を持っている。

次に実施例により詳細に説明する。

実施例１　ラットにおける利尿作用 試験化合物投与１８時間前より絶食した雄性ラット（体
重１７０〜２２０９　）に経口ゾンデにょう生理食塩液
の経口負荷（２５ｍ／／＃）を行い、さらに０．５％カ
ルボキシメチルセルロース（ｃｉｉｃ）に懸濁した所定
量の試験化合物（ｔａ）、　（Ｉｂ）を経口投与した。

試験化合物投与５時間後の総置量を測定した。

［一 実施例２　ピーグル犬における利尿作用及び塩類排泄作
用 雄性ピーグル犬（体重１０．６〜１５．４７９）を実験
前日より絶食し、水（１００ｄ）のみを与えた。翌朝膀
胱中に残存する尿を尿道カテーテルにより強制排除した
後、生理食塩液の経口負荷（体重１１１ｇ当り１５−の
割合）を行い、１時間後に試験化合物を経口投与した。

試験化合物投与後６時間内に排泄された尿量及び尿中電
解質を測定した。

平均値上標準誤差　辛Ｐ〈０．０５．　＊牽Ｐ＜０．０
１実施例ａ　ＤＯＧＡ高血圧ラットにおける抗高血圧作
用 雄性ラット（生後４退会９体重１８０〜１４（Ｎｌ　）
を用い、５ｅｙｌｅらの方法に準じてＤＯＣＡ高血圧ラ
ットを作製した。ＤＯＧＡの投与開始と同時に１％食塩
水を飲水させ、所定量の試験化合物（Ｉａ）、　（Ｉｂ
）を０．５％カルボキシメチルセルロース（ｃＭＣ）に
懸濁し、４週間にわたって経口ゾンデにより経口投与し
た。血圧は週１回ずつｔ２Ｌｉｌ　ｃｕｆｆ法により、
非観血的に収縮期血圧を測定した。

平均値士標準課差　来Ｐ＜０．０５．牽来Ｐ＜０．０１
式（Ｉ）で表わされる化合物は、各種の高血圧症の治療
効果が期待でき２通常は、経口投与により、大人の１日
当りで、１〜２００■、特に４０〜１００■の範囲で用
いられる。剤型としては。

１常使用される錠剤、カブ七ル剤、散剤、顆粒剤、シロ
ップ剤等を適宜選んで用いればよく。

賦型剤、崩壊剤、増量剤等の副成分を加えてもよく、一
般的な製法により製剤化することができる。

出願人　第一製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中Ｑは直鎖状もしくは分校状の低級アルキレンまた
   は直鎖状もしくは分校状の低級アルキレンオキシを意味
   する）で表わされる化合物を有効成分とする高血圧症治
   療剤。