JPS60226894A - 2−フルオロ−17β−エストラジオ−ルの製造法 - Google Patents

2−フルオロ−17β−エストラジオ−ルの製造法

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JPS60226894A
JPS60226894A JP59269586A JP26958684A JPS60226894A JP S60226894 A JPS60226894 A JP S60226894A JP 59269586 A JP59269586 A JP 59269586A JP 26958684 A JP26958684 A JP 26958684A JP S60226894 A JPS60226894 A JP S60226894A
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estradiol
fluoro
acid
acetyl
manufacturing
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JP59269586A
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ジヨン・エス・ワード
シー・デイビツド・ジヨーンズ
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Publication date
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J51/00Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051Estrane derivatives
    • C07J1/0066Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イ・41」1 東東上五遭月犬1 本発明は2−フルオロエストラジオールの新規製造法に
関する。
更米弦( 17β−エストラジオールと対比して、2−フルオロ−
17β−エストラジオールは同等のエストロゲン効果を
示す投与量では雄性ゴールデン・ハムスターに腎淡明細
胞腫瘍(renal clear−cellcarci
noma)を誘発しないことがLiehr、 Mole
cularPharmacology、23.278(
1983)に開示されている。
そのため、ウトネら(Utne et al、 、J、
Org、Chem。
閃、2469(1968))に最初に記載された2−フ
ルオロ−17β−エストラジオールに対する興味が再び
持たれるようになったウトネ(lltne)法にはエス
トロンの2位および4位のニトロ化、2個の異性体の分
離、2−ニトロエストロンの3位フェノール性水酸基の
エーテルへの変換、ニトロ基のアミンへの還元、アミン
をジアゾ化してジアゾ体のフッ化ホウ素酸塩とする工程
、当該塩を分離して2−フルオロエストロン・3−メチ
ルエーテルを得る工程、水素化ホウ素ナトリウムによる
17位ケト基の還元、およびエーテルの脱メチル化が含
まれている。この製法では多くの工程が必要となり、始
めのニトロ化により異性体の混合物が得られる。また、
商業化工程で望まれるような高収率が達成されない。
ニーマンら(Neeman at atl、J、Che
m、Soc、 (Perkin Transactio
ns 1)、1972+2300)は2−フルオロ−1
7β−エストラジオールの製造に別法を用いた。この方
法では原料として10β−ヒドロキシニストラン−4−
エン−3,17−ジオンを用いているが、これをエポキ
シ化して4β、5β一エポキシ誘導体を得、さらにエポ
キシド体をクロロホルム−エタノール中フッ化水素ガス
でフッ素化して2−フルオロ−10β−ヒドロキシニス
トラン−4−エン−3,17−ジオンを得た。これを塩
化チオニルで脱水して2−フルオロエストロンを得、水
素化ホウ素ナトリウムで還元して2−フルオロ−3,1
7β−エストラジオールを得た。
ニーマンの合成法の基本原料である19−ノルテストス
テロンは容易に入手できない。この報告には、Palm
er at al、、J、Labelled Comp
ounds andRadiopharmacenti
cals、 16.14−16(1979)およびEa
kins et al、、Intarnational
 Journal of App−1ied Radi
ation and l5otopes、30.695
(1979)によって得られた化合物でもある、4−フ
ルオロ−17β−エストラジオールの独自の製造法が引
用きれている。前記著者らにより、4−フルオロエスト
ロン、2,4−ショートエストラジオールおよび2−ヨ
ードエストラジオールも製造された。2−ヨード−17
β−エストラジオールは17β−エストラジオールとヨ
ウ化ナトリウムから得られた。その製造法では溶媒を留
去したのち、両固形物を180℃で溶融した。放射性ヨ
ウ素を使用していたので、所望の2−ヨード−17β−
エストラジオールを全ての他の物質と区別するためオー
トラジオグラフィーを採用することができたし、またク
ロマトグラフィーによる分離も可能であった。これらの
放射性ラベル化合物、すなわち1111−2−ヨードエ
ストラジオールおよびpH4−フルオロエストラジオー
ルはエストロゲン依存性腫瘍またはその前駆状態を追跡
するために使用すべく企画された。
ハイマンら(Heiman at al、 、 J、 
Mad、 Chem、 、 2L 994(1980)
)は、エストロゲン受容体を基材とする造影剤として使
用するためのハロゲン化エストロゲンの優れた製造法を
追求した。その際ウトネら(ltne et al)の
方法に類似した方法で3−フルオロヘキセニストロール
が得られた。
Ngら(Ng et al、 、 J、 Org、 C
hew、 、 46.2520(1981) )は、ア
ミノ基をアリールアジドに変換させたのち、フン化水素
の存在下にアジドを分解することによりヘキセニストロ
ール(フェノール性エストロゲン)のフェノール基のオ
ルト位にフッ素化する方法を開示している。この最終工
程ではフッ素はアジド基に置換する。
サンタニエロら(Santaniello at al
、 、 J、 C,S、 CheIn。
Comm、 、 217(1981))は、エストラジ
オールまたはその対応するエーテルもしくはアシレート
のオルトハロゲン誘導体の製造を試みた。その際3−メ
トキシ−17β−アセトキシエストラ−1,3,5−ト
リエンのC1位が位置選択的にクロロ水銀化きれた。こ
のクロロ水銀誘導体は、臭素またはヨウ素で容易にそれ
ぞれ2−ブロモ誘導体および2−ヨード誘導体に変換き
れた。J、 C,S、 Chem、 Comm。
1157(1982)には原報の拡張が認められる。
二ヤールら(Njar et al、 、 J、Org
、 Chem、 、 48.1007(1983))は
4−フルオロ−17β−エストラジオール、4−フルオ
ロエストロンなどの製造法を記載している。4−フルオ
ロ−17β−エストラジオールは4−フルオロ−19−
ノルテストステロンを二酸化ゼレンでの脱水素に対して
得られる。
ローゼンら(Rozen et al、 、 J、 C
,S: Chem、 C0IIID1. 。
443(1981))は有用な親電子性フッ素化剤とし
て新規試薬次亜フッ素酸アセチルを開示している。
シャインら(Shine at al、 、 J Nu
cl、Med、 、 23.899(1982))はl
aFでラベルした次亜フッ素酸アセチルを使用して2−
デオキシ−D−グルコースをフッ素化した。
モンテスキューら(Mantescu et al、 
、Radio−pharm、 and Label、 
Compds、 395(1973))はフッ素化剤と
して氷酢酸とKl a vの混合物を使用して放射性フ
ッ素を含むある種のステロイドホルモンを製造した。こ
れらのホルモンは4−フルオロテストステロンおよび2
.<−ジフルオロエストロンであった。その際エストロ
ンの2位および4位をヨウ素化したのち、KF−無水酢
酸法によりヨウ素を放射性フッ素で置換する方法が採用
された。
しかしながら、現在のところ2−フルオロ−17β−エ
ストラジオールを製造するための商業上容易な合成法は
全く見つかっていない、すなわち、かかる方法は容易に
入手できて安価な原料を使用し、最小数の工程で、良好
な収率を達成できることが必要となる。本発明はかかる
製造法を提供する。
三工犬里五11 本発明により、 (以下余白) 一般式(2): (式中、2は水銀を有する基を表わし、RおよびR1は
それぞれヒドロキシ保護基または水素を表わす、) で示される化合物と次亜フッ素酸アセチルを反応させ、
所望により脱保護することを特徴とする一般式(1): (式中、RおよびR’lよそれぞれ前記と同意義である
。) で示きれる2−フルオロエスト、ラジオールの製造法が
提供される。
反応工程図を以下に例示する。トリフルオロ酢酸中のト
リフルオロ酢酸水銀(II)は水銀化剤として用いられ
るが、例示のために示したにすぎない。
(以下余白) RおよびR1はそれぞれヒドロキシ保護基である。′ヒ
ドロキシ保護基」という用語は本工程の反応条件下にお
いて安定な保護基を意味するものであり、それらの保護
基は当業者によく知られている。例えば、Protec
ting Groups in OrganicChe
mistry、 McOmie、 Ed、 、 Ple
num Press+ N、 Y、 (1973);お
よびProtective Groups in Or
aganic 5ynthe−sis、Greene、
Ed、 、John Wiley & 5ons+N、
 Y、 (1981)を参照のこと。
上記工程において、好ましいヒドロキシ保護基(即ち、
反応条件下のトリフルオロ酢酸などの酸性溶媒または反
応媒体を含む酸に安定なヒドロキシ保護基)としては、
低級アルキルエーテルなどのエーテルまたはギ酸エステ
ル、低級アルカン酸エステノ呟フッ素置換低級アルカン
酸エステル、安息香酸エステル、スルホン酸低級アルキ
ルエステル、もしくはスルホン酸アリールエステルなど
のエステルが挙げられる。酸に安定な低級アルキルエー
テル保護基は特にメチル、エチル、イソプロピル、n−
プロピル等のエーテルであってよい。低級アルカノイル
もしくはフッ素置換低級アルカノイル保護基としては酢
酸、プロピオン酸、イソ酪酸、n−酪酸、トリフルオロ
酢酸等の酸のエステル類が挙げられる。低級アルキルス
ルホニル保護基としてはメタンスルホン酸エステル(メ
シレート)、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、
エタンスルホン酸エステル等、またアリールスルホン酸
エステル保護基としてはベンゼンスルホン酸エステル、
トシルエステル等をそれぞれ例示し得る。
上記工程図においては水銀化剤をトリフルオロ酢酸水銀
(I[)に、また溶媒もトリフルオロ酢酸または酢酸に
特定している。その他、酢酸水銀、硝酸水銀、もしくは
フッ化水銀などの水銀化剤をトリフルオロ酢酸または酢
酸中で用いてもよい、従ってここに用いた1水銀を有す
る基」とは−Hg(OCOCFs )、−Hg(OAc
) 、−HgNO* 、−HgC1m 、および−Hg
F等のことである。
2位の炭素と4位の炭素が水銀化される程度と選択性は
保護基の性質に依る。酢酸エステルである保護基(式(
1>、(If)、および(I[)におけるRおよびR1
がCl 、−CO−’)を用いた場合、水銀化はほとん
ど一方的に2位の炭素に起こる;ゆえにその合成法では
2−水銀化物が得られ、これは本質的には4−フルオロ
化合物を含まない2−フルオロ−17β−エストラジオ
ールに導かれるものである。別の保護基を用いれば4位
の炭素の水銀化が起こることもある。クロマトグラフィ
ーに付して2−水銀化−17β−エストラジオール類か
ら4−水銀化−17β−エストラジオール類を分離すれ
ば4−フルオロ基を有する化合物を含まない2−フルオ
ロ−17β−エストラジオールが得られる。別法として
、4−フルオロ化合物は(IN>の17β脱保護工程で
も、最終目的物質(IV)としても分離され得る。3.
17β−ジアセチルエステルを原料物質として用いると
異性体の生成が最少限にとどまるので好ましい。
使用する保護基の選択に加えて、実質的に純粋な2−フ
ルオロ−17β−エストラジオールを製造するためには
、溶媒および試薬は反応条件下でフッ素と置換する可能
性のある他のハロゲンを含まない方がよい0例えば、反
応系中または2位の次素上の水銀含有基の一部に塩素が
存在すれば2−クロロ−17β−エストラジオールが副
生じ得る。
次亜フッ素酸アセチルを用いる反応において、トリフル
オロ酢酸を共通の適当な溶媒として示したが、他の同等
な酸性溶媒を使用し得ることは当業者にとっては自明で
ある。しかし、次亜フッ素酸アセチル試薬自身がそうで
あるのと同様に溶媒はフッ素と変換可能な他のハロゲン
を実質的に含まないものでなければならない、というの
は他の2−ハロー17β−エストラジオール類の副生を
避けるためである。
最終的には、保護基であるRおよびR1は最終化合物、
即ち2−フルオロ−17β−エストラジオール(mV)
を得るために化合物(I)から除かねばならない、保護
基がエステル基である場合には、塩基による加水分解を
通常利用する。塩基としては水酸化アルカリ金属又は炭
酸アルカリ金属を使用すればよい、メタノール等のアル
コール類および酸触媒を用いたエステル交換と同様に水
素化アルミニウムによる還元もまた利用できる。メチル
エーテル保護基はエチルメルカプタンの存在下に塩酸ピ
リジンまたは臭化アルミニウムなどの試薬を用いて、ま
たは他の確立されたエーテル開裂法によって開裂され得
る。メチルエーテルの開裂法はこの技術分野ではよく知
られている。ゆえに、メチルエーテルは好ましいエーテ
ル保護基である。しかし、当業者ならメチル以外のアル
キルエーテルの開裂にメチルエーテルの開裂法をとり入
れることも容易にできる。ヒドロキシ保護基の使用′と
開裂についてより詳しくはGreene、 Prote
c−ting Groups in Organic 
5ynthesis、第2章および第3章(John 
Wiley & 5ons、N、 Y、 (1981)
)参照のこと。
RおよびR1がともにアセチルのときは4−フルオロ体
の混入が全くない2−フルオロ−17β−エストラジオ
ール・二酢酸エステルが30%までの収率で得られる。
2つの酢酸エステルの加水分解は実質上定量的(95%
)に行なわれる。このように17β−エストラジオール
の二酢酸エステルを原料として用いるのが好ましい。
さらに実施例を挙げて本発明を説明するが、これらは全
く本発明を限定するものではない。
(以下余白) 実施例1 3,17β−エストラジオール・二酢酸エステルの製造 3.17β−エストラジオール・二酢酸エステルは17
β−エストラジオールとして市販されているが、本発明
者らは下記の工程に従って3,17β−エストラジオー
ルからその二酢酸エステルを製造した。
3.17β−エストラジオール10.8g、無水酢酸4
QnQおよびポリマー性ポリビニルピリジン15gを無
水クロロホルム20 OnQ中に混合した。懸濁液とし
ての混液を一夜還流し、約40°Cで揮発性成分を除去
した。残渣を1200〜1500allの酢酸エチルと
水5001111の混液に溶かした。混液を室温下で約
15〜20分間攪拌した後、ポリマーを濾取した。得ら
れたポリマーをきらに酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチル
濾液および洗浄を合わせ、合した層を水で2回洗浄した
。水層もまた酢酸エチルで抽出し、本抽出液を上記の酢
酸エチル濾液に加えた。集めた酢酸エチル画分を水洗し
た後、乾燥した。減圧下に酢酸エチルを留去すると油状
物が得られ、さらにスフラッチングして結晶化させた。
3.17β−エストラジオール・3.17β−二酢酸エ
ステルを上記の量を用いて2回反応を行なったてきの目
的物の収量はそれぞれ13gと13.1g(収率:92
〜93%)であった。3,17β−エストラジオール・
二酢酸エステルの融点は125〜126℃である。
K厘■1 2−トリフルオロアセトキシ水銀−3,17β−エスト
ラジ才−ル・二酢酸エステルの製造3.17β−エスト
ラジオール・3,17β−二酢酸エステル約10gをト
リフルオロ酢酸15dに溶かし、約0℃に冷却した。水
銀トリフルオロ酢酸12gを加え、反応液を水浴温度で
約3.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をジ
クロルメタン中にて溶かした。ジクロルメタン溶液を水
で抽出し、抽出液をすて、ジクロルメタン層を無水芒硝
で乾燥し、濾過した。濾液を減圧留去してジクロルメタ
ンを除去した。泡状残渣にヘキサンを加えて約1時間超
音波にかけて粉砕し、結晶を得た。結晶を含む混液を濾
過し、濾過ケークを水洗して、2−トリフルオロアセチ
ル水銀誘導体約17.2g(収率:92%)を得た。
m、p、:122℃(分解)。
NMR(CDC1,) :δ0.82(s、 3)1.
18−CHs )、82.04(s、3H,アセチル)
、82.32(s、 3)1.アセチル)、84.66
(t、1)1.17 a−H)86.88(s、 IL
 4−1t)、 87.14(s、 IL 1−H)。
火蓋勇1 2−フルオロ−3,17β−エストラジオール・二酢酸
エステルの製造 次亜フッ素酸アセチル試薬を次のように製造した: 酢酸ナトリウム5gの氷酢酸5QmQ懸湾液を攪拌しな
がらフレオン11(55111)に加えた。
混液に窒素ガス気流を吹き込みながらドライアイス−ア
セトン洛中で約−80℃に冷却した。反応液が所望の温
度に達した後、18%フッ素(窒素中)を流入させた@
 5〜6時間後にアリフート21Qをヨウ化カリウム1
.5gを含む60%酢酸水溶液2011Qに加えた。発
生したヨウ素をチオ硫酸ナトリウムで滴定し、溶液は約
0.145モルの次亜フッ素酸アセチルを含有する乙と
が明らかになった。
2−トリプルオロアセチル水銀−17β−エストラジオ
ール・二酢酸塩2gをクロロホルム25dに溶かした。
この攪拌溶液に上記のように製造した0、145モル次
亜フッ素酸アセチル溶液2511Qを加え、約10分後
に同様にして得た他の反応液とこの混液を合わせた0合
した反応液を水、次階水素ナトリウム水溶液、および水
の順で洗浄し、抽出液を乾燥した。溶媒を減圧留去して
残留黄色油状物を得た。同様の反応を38回繰り返して
原料2−トリプルオロアセチル水銀−17β−エストラ
ジオールを計76g得た。反応後の処理で得られた残渣
をシリカゲルカラムを用いたHPLC(溶離剤:酢酸エ
チル−イソオクタン10:90)にイ寸した。2−フル
オロ−17β−エストラジオール・二酢酸エステルを含
む両分を合わせて目的化合物9.5gを得た。これをト
ルエンに溶かし、トルエンを溶離剤とするシリカゲルカ
ラムを用いた)%PLCに再び付して、所望の2−フル
オロ−17β−エストラジオール・二酢酸エステル7.
7gを得た。”、p、:122〜124℃。
NMR(CDCIs) :δ0.84(s、3H118
−CHs >、82.02(s、3H,アセチル)、8
2.30(s、 3H,アセチル)、84.66(t、
IL17a−)1)、86.78(s、1tt、J、1
−r=6Hz、4−H)、87.04(d、 IH,J
++−t=13.5Hz、 1−H)−造 2−フルオロ−7β−エストラジオール・二酢酸エステ
ル3.6gをメタノール48IIIlおよび水15−中
に加えた懸濁液に水酸化カリウム2.4gの水2911
IF溶液を加えた。混液を室温下に一夜攪拌した後、揮
発性成分を減圧下に除去した。得られた残渣をIN塩酸
中に懸濁後、澄明な2層になるまで酢酸エチルでスラリ
ー化した。水層を分離し、これをさらに酢酸エチルで洗
浄した。酢酸エチル抽出液を集め、水で2回洗浄後、無
水芒硝で乾燥した0合した溶液を5011Q以下に濃縮
し、スクラッチジグして結晶化した。結晶化溶液を約0
°Cで一夜放置し、生成した結晶を濾取し、濾過ケーク
を予め冷却しておいたメタノールで洗浄して2−フルオ
ロ−17β−エストラジオール2.9g(収率ニア5%
)を得た0本化合物をにモルメタノールにて結晶化させ
た。
m、p、:16B〜169℃。
NMR(CDC1,) :δ0.66(s、 3H,1
8−CHs )、δ4.44(d、IH,、C3Hz、
17α−H)、δ6.54(d、IH+Jg−r=9H
z+4−H) 。
δ6.88(d、IH+Js+−y=13Hz、1−H
L2−フルオロ−7β−エストラジオールのヘミメタノ
ール付加物としての元素分析値:計算値: C,72,
51iH,8,22実測値: C,72,30iH,8
,49゜ハ1発明の効果 上記の方法は2−フルオロ−17α−エストラジオール
の製造にも同様に適用できる。
エストロゲン様物質として2−フルオロ−17β−エス
トラジオールを得ることに加えて、上記の方法はエスト
ロゲン依存腫瘍の位置断層X*撮影等に有用な2−”F
−17−β−エストラジオールの製造などにも利用し得
る。
前述のように、2−フルオロ−17β−エストラジオー
ルは17β−エストラジオールに比べ、l!lfa誘発
作用は低い、また2−フルオロ−17β−エストラジオ
ールは17β−エストラジオールより代謝されるのが遅
いので、17β−エストラジオールと同等のエストロゲ
ン様効果を示すのに必要な用量はより少量でよい。
特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー手
続補正書(方式) 昭和60年 5月24を日 特許庁長官 殿 1、事件の表示 昭和59年特許願第269586号 2、発明の名称 2−フルオロ−17β−エストラジオールの製造法3、
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 アメリカ合衆国インディアナ州インディアナポリ
ス市、イースト・マツカーティ・ストリート307番 名称 イーライ・リリー・アンド・カンパニー代表者 
メアリー・アン・タッカ− 国籍 アメリカ合衆国 4、復代理人 住所 大阪市福島区鷺洲5丁目12番4号 〒553塩
野義製薬株式会社特許部 昭和60年4月30日(発送日) 6、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄。
7、補正の内容 (1)明細書第4頁第7〜8行の記載を’ carci
−noma )を誘発しないことが、リール著、モレキ
ュラー ファーマフロジー、主1.27B(1983)
 (Liahr、Mo1ecular Pharmac
ology、23,278(1983)〕に開示きれて
いる。」と訂正する。
(2)同第4頁第9〜10行の記載を「そのため、ウト
ネら著ジャーナル 才プ オーガニックケミストリー、
33,2469(196B)(Utne et al、
、 J、 Org、 Chem、、 33.2469(
1968)〕に最初に記載された2−フルオロ」と訂正
する。
(3)同第5頁第5〜6行の記載を「ニーマンらはその
著、ジャーナル オプ ケミカル ソサイアテイ(パー
キン トランスアクションズ1)、1972.2300
 (Neeman et al、+ J。
Chem、 Soc、 (Perkin Transa
ctions 1) 1972+2300〕で2−フル
」と訂正する。
(4)同第6jlj第1〜4行の記載を1には、バルマ
ーら著、ジャーナル 才ブ ラベルド コンパウンド 
アンド ラジオファーマシューテイカルズ16.14−
16 (1979) (Parmer etal、 、
J、 Labelled Compounds and
 Radiopharmace−uticals、 1
6.14−16(1979) )およびエアキンスら著
、インターナショナル ジャーナル 才プ アプライド
 ラジエイション アンド アイソトープス30.69
5 (1979) (InternationalJo
urnal of Applied Radiatio
n and l5otopes。
30、695(1979) )の記載によ」と訂正する
(5)同第7頁第3〜4行の記載を「ハイマンらはその
著、ジャーナル 才プ メディカル ケミストリー、主
1.994 (1980) CHeimanet al
、、J、 Med、 Chem、、 23.994(1
980))で、エストロゲン受容体を基材とする造」と
訂正する。
(6)同第7頁第9行の記載を1ヌグら著、ジャーナル
 才ブ オーガニック ケミストリー46.2520(
1981)(Ngetal、、J。
Org、 Chem、、 46.2520(1981)
) Jと訂正する。
〈7)同第7頁第16〜17行の記載を1サンタニエロ
らはその著、ジュー。シー、ニス、 ケミカル コミュ
ニケーションズ、217(19B1 ) C5anta
niello et at、 、 J、C,S、 Ch
em。
Comm、 、 217(1981) )は、エストラ
ジオールまたはそ」と訂正する。
(8)同第8頁第4〜5行の記載を「−ヨード誘導体に
変換された。ジュー。シー、ニス、 ケミカル コミュ
ニケーションズ、1157(1982) (J、C,S
、 Chem、 Comm、、 1157 (1982
) )には厚味の拡張が認められる。」と訂正する。
<9)同第8頁第6〜7行の記載を「ニヤールらはその
著、ジャーナル オプ オーガニック ケミストリー、
48.1007(1983)(Njaret al、、
J、Org、Cham、、 48.1007(1983
)) で 4−フルオロ−17β−エストラジオ」と訂
正する。
(10〉同第8頁第13〜14行の記載を「ローゼンら
はその著、ジュー。シー、ニス、 ケミカルコミュニケ
ーションズ、443(1981)(Rozen et 
al、、 J、C,S、 Chem、 Comm、、 
443(1981)〕で有用な新電子性フッ素化剤とし
て新、と訂正する。
(11)同第8頁第15〜16行の記載を1シユウらは
その著、ジャーナル オプ ニュークリアーメデイシン
、11.899(1982)(5hiua at al
、、 J、 Nucl、 Med、+ 23.899(
1982)〕は、”Fでラベルした次亜フッ素酸アセチ
」と訂正する。
(12)同第8頁第19〜20行の記載を1モンテスキ
ユーらはその著、ラジオファーマシューテイカルズ ア
ンド ラベルド コンパウンド、395 (1973)
 (Mantescu at al、、 Radiop
harmand Label、 Compds、、 3
95(1973) )でフッ素化」と訂正する。
(13)同第13頁第5〜9行の記載を1いる0例えば
、プロチクティング グループス イン オーガニック
 ケミストリー、マツフォーミー編、プレナム プレス
、ニューヨーク(1973)(Protecting 
Groups in Organic Chemist
ry。
Mcomie、 Ed、、 Plenum Press
+ N、Y、(1973) )およびブロテクテイプ 
グルーブス イン オーガニツタ シンセシス、グリー
ネ編、ジョン ライレイ アンド ソング、ニューヨー
ク(1981)(Protectve Groups 
in Organic 5ynthesis。
Greene、 Ed、、 John Wiley &
 5ons、 N、Y、 (1981)〕jと訂正する
(14)同第17頁第13〜16行の記載を「使用と開
裂についてより詳しくはグリーネ編、プロチクティング
 グルーブス イン オーガニツタシンセシス、ジョン
 ライレイ アンド ソング、ニューヨーク(1981
) (Greene、 Prote−cting Gr
oups in Organic 5ynthesis
、 John Wil−ey & 5ons、 N、Y
、 (1981))第2章および第3章参照のこと。」
と訂正する。
メニ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (1)一般式(2): (式中、2は水銀を有する基を表わし、RおよびR1は
    それぞれヒドロキシ保護基または水素を表わす、) で示される化合物とa)次亜フッ素酸アセチルを反応さ
    せ、b)所望により脱保護することを特徴とする一般式
    (1): (式中、RおよびR1はそれぞれ前記と同意義である。 ) で示きれる2−フルオロエストラジオールの製造法。 ■−ORまたは−OR’がぞれぞれ低級アルキルエステ
    ルまたは低級アルキルエーテルである特許請求の範囲(
    1)記載の製造法。 (83)RおよびR1がともにアセチルである特許請求
    の範囲■記載の製造法。 (旬溶媒がフッ素と変換し得る他のハロゲンを含まない
    ものである特許請求の範囲(1)〜0)記載の製造法。 (9溶媒がトリフルオロ酢酸である特許請求の範囲(4
    )記載の製造法。 (6)zがCFsCOOHg−である特許請求の範囲(
    ω記載の製造法。 (T)2−フルオロ−17β−ニス、トラジオールが得
    られる特許請求の範囲■記載の製造法。 (8)zが−Hg(OCOCFI) テある特許請求の
    範囲(1)記載の一般式(2): (式中、RおよびR1はそれぞれ前記と同意義である。 ) で示される化合物。
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