JPS60193924A - トランスフエリン‐ビンカアルカロイド細胞毒性組成物 - Google Patents

トランスフエリン‐ビンカアルカロイド細胞毒性組成物

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JPS60193924A
JPS60193924A JP60033637A JP3363785A JPS60193924A JP S60193924 A JPS60193924 A JP S60193924A JP 60033637 A JP60033637 A JP 60033637A JP 3363785 A JP3363785 A JP 3363785A JP S60193924 A JPS60193924 A JP S60193924A
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transferrin
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vinca alkaloid
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hydrogen
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エドウイン・ウオルフ・エイデス
ジヨージ・ジヨセフ・カリナン
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はトランスフェリン−ビンカアルカロイド細胞毒
性組成物ｔこ関する。
従来技術 過去数年間、抗体と細胞毒性物質とを共有結合させた状
態で使用し、そのことによって標的細胞に対して選択的
に作用させ、そうしない場合には比較的非特異的な細胞
毒性物・胃の作用を阻止するか、もしくは、少なくとも
実質上減少させるため６１．６５７〜６７６（１９７８
））によって提・供されている。
細胞指向性を目的とする抗体の利用には多大な努力が払
われてきたが、特に現在入手し得るモノクローナル抗体
に鑑み、もつと別の発展性のある細胞指向性（部分〕物
質を発見するための操業が続けられている。
本発明は上記の如き細胞指向性部分を含有する組成物を
提供するものである。
トランスフェリンは循環性糖タンパク質であって、鉄の
担持体として作用し、造血組織に鉄を運搬するだめの機
構を与えるものである。トランスフェリンは細胞表面に
存在するトランスフェリン受容体を介して細胞内に鉄を
導入する。細胞表面のトランスフェリン受容体の数は細
胞のタイプに依存し、極めて多様性に富む。しかしなが
ら、一般に増殖作用の盛んな細胞は、それに応じて多数
のトランスフェリン受容体を保有している傾向がある。
トランスフェリン受容体を多数含有する細胞の仲間の１
つとして、腫瘍細胞、特に白血病細胞を挙けることがで
きる。
上記の前提の下に本発明は完成された。
即チ本発明はビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａａｌｋａ
ｌｏｉｄ　）　と共有結合したトランスフェリンを含有
する細胞標的（ｃｅｌｌ−ｔａｒｇｅｔｔｉｎｇ　）性
組成物を提供するものである。
特に本発明は、式（Ｉ）： （Ｒ−０−Ｃｏ−Ｘ−ＧＯ）ｎ−トランスフェリ：／Ｃ
Ｉ）〔式中、Ｒ−０−は式（■）： （式中、ｋ　は水素、メチルまたはホルミルであり；Ｒ
３、Ｒ４およびＲは次の関係にある：（λ）３ １（が水素のときはｋ　およびｋ　の一方はエチルであ
り、他方は水素またはヒドロキシである、または（ｂａ
Ｒ’とＲ５が各々の結合している次素原子と一緒になっ
てエポキシドを形成し、Ｒ３はエチルである；に７は−
ｃｏｏＨ１−ＧＯＯＲ８または−ＣＵＲであり劃こにに
８はＣ１−Ｃ５アルキルであり、ｋ　は−Ｎａ３・　−
ＮＨＫ　・Ｎ１１Ｃ１ｉ　Ｃ１−Ｉ　Ｃｅ、−Ｎｌ−１
Ｇ）１２Ｇ）１２Ｙｅｎ３２ （但しＹは硫黄または酸素原子である）、１−ピロリジ
ルまたはｌ−ピペリジニルを表わす〕で示されるビンカ
アルカロイド残基を表わし、Ｘハｃ　−Ｃアルキレン　
Ｃ２Ｃ４アルケニレン。
４ Ｃ−Ｃアルキニレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアｌレキレ４ ンまたはフェニレンを表わし、ｎは１〜２５を表わす〕 で示される細胞毒性物質を提供するものである。
更に、本発明はトランスフェリンと式（■）：ＲＯ−Ｇ
ｏ−Ｘ−Ｃｏ　Ｚ　ＨＩ） （式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、Ｚは脱離基
である） で示される化合物とを反応させることによってトランス
フェリン−ビンカアルカロイド細胞毒性物質を製造する
方法を提供するものである。
本発明組成物の１方の必須成分はとンカアルカロイドで
ある。ツルニチニチンウ（Ｖｉｎｃａ　ｒｏｓｅａ　）
から得られるアルカロイド類は哺乳類における実験的な
悪性腫瘍の増殖に対抗し得る薬物の最大の供給源である
。最初は、ツルニチニチンウの葉から抽出し、クロマト
グラフィーにより精製することによって得ることができ
る選ばれた一部のアルカロイド類のみに活性が見出され
たにすぎなかった。ツルニチニチンウから直接得られた
これらの抗腫瘍性アルカロイド類にはＶＬＢ（ビンブラ
スチン、ビンカロイコプラステン）、ビンクリスチン（
ロイロクリスチン）、ロイロジン（ビンロイロジン〕、
ロイロシジン（ピンロシジン）、ロイロホルミン（ホル
ミルロイロジン）並ひにデオキ’／　ｖＬＢ　Ａ”　お
よＵ゛Ｂ”　（４’−デオキシＶＬＢおよび４−デオキ
シロイロシジン〕が含まれる。
上記のものが代表的な天然の単離し得る抗悪性腫瘍物質
であるが、これら単離されたアルカロイドＩｃＨこ化学
的鰹節を施すことにより、別の活性物質を製造すること
ができる。ツルニチニチソウから得られるインドール−
ジヒドロインドールアルカロイドの化学的な修飾は、通
常、分子上の３つの位置、ｃ−３、Ｃ４およびｃ−４を
中・ｂとして行なわれる。本明細書では、好ましいビン
カアルカロイドに関して述べるが、あらゆる抗腫瘍性ビ
ンカアルカロイドを本発明に使用し得ることは当業者に
は明らかであろう。
ｃ−３修飾に関して述べると、より最近の、しかもより
多くの成功を収めたインドール−ジヒドロインドール基
本骨格に対する修飾例はｃ−３カルボキサミドおよびｃ
−３カルボキシヒドラジド誘導体であり、それらの大多
数が抗腫瘍活性を示している（アメリカ特許第４．１６
６，８１０号およびＣｏｎｒａｄ　ら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、２２．３９１（１９７９）参照）。４−デスア
セチルＶＬＢ　３−カルボキサミド（ビンデシン〕は、
今日ヨーロッパの数カ国で腫瘍細胞崩壊剤として市販さ
れている。それは生殖細胞悪性腫瘍をも含む多くの一般
的な新生物以外に、ある種のビンクリスチン耐性白血病
の治療に有効である。３−ヒドロキシまたは３−エステ
ル機能部分とインシアネートとを反応させると相当する
オキサゾリジンジオン誘導体が得られる。
これらの内の１つ、Ｎ−クロロエチル誘導体（ビンシリ
ジン）ｌこついて、現在臨床試験が行なわれている。こ
れらオキサゾリジンジオン誘導体はＭｉｌｌｅｒ　およ
びＧａｔｏｗｓｋｉ（７ｊリカ特許ＲＥ第３０．５６０
号、１９８１年３月３１日再発行）によって開示されて
いる。インドール−ジヒドロインドール分子上の第２の
修飾位置はｃ−４位である。この修飾物の大多数は３．
４−アンヒドロ（無水〕誘導体を基礎としており、この
誘導体はビンドリンとカタランチｙ　（Ｃａｃｈａｌａ
ｎｃｈｉｎｅ　）とを改良ボロノフスキー（Ｐｏ１ｏｎ
ｏＶｓｋｉ　）　反応（Ｐｏｃｉｅｒら、Ｊ、Ｃ，Ｓ、
Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｎ、６７０（１９７５））によってカ
ップリングさせる方法、またはＶＬＢまたはロイロシジ
ンの脱水反応（ＧｕｔｏｗｓｋｉおよびＭｉｌｌｅｒ、
アメリカ特許第４，０２９，６６３号）、のいずれかの
方法で製造することができる。この脱水反応によって、
デルタ３，４−アンヒドロ誘導体の外に２間の、エキン
ニ重結合を有する異性体が生成する。これらの二重結合
の任意のものを機能化してエポキシドやジオール等を形
成されるのがｃ−４の化学修飾の基本的な形である。
インドール−ジヒドロインドール分子の修飾が成功した
第３番目の部位はＣ−４位である。即ち、殆んど全ての
上記ビンカアルカロイドが含有してイルアセトキシ基を
加水分解することにより抗悪性腫瘍活性を有する４−デ
スアセチル誘導体が得られる。例えば、ｃ−３カルボキ
サミドと呼ばれるビンデシンは４−デスアセチル誘導体
である。
次に、Ｈａｒｇｒｏｖｅ（アメリカ特許番号第３，３８
７．００１号および３，３９２．１７３号）は４−デス
アセチルＶＬＢおよび４−デスアセチルビンクリスチン
等ノ新規な４−アシル誘導体を製造している。これら新
規誘導体の内、４−クロロアセチルＶＬＢを、例えばジ
メチルアミンの如きアミン類と反応させると抗がん畑作
用を有するビングリシナ−）　、Ｎ、Ｎ−ジメチル４−
グリシニルＶＬＢを得ることができる。別の修飾法とし
て、Ｗｒ　ｉ　ｇｈ　ｔおよびＮｅｕｓｓ（アメリカ特
許第４．１２２，０８２号）は、４−デスアセチルＶＬ
Ｂの４−ヒドロキシルを酸化して対応する４−ケト化合
物を得ている。ｉｂｏｍｐｓｏｎ（アメリカ特許第４．
１９５，０２２号）は、このケトンを還元し、同じ（抗
がん活性を有する４−エビヒドロキシ（４α−ヒドロキ
シ〕誘導体を得ている。
前述の事柄を、本発明組成物中に用いようとするビンカ
アルカロイドを定義するための基礎とすると、一般に、
出発物質として使用することができる所望の４−デスア
セチルインドール−ジヒドロインドール誘導体は、式（
■）： Ｒ７ 〔式中、Ｒは水素、メチルまたはホルミル；に３、Ｒ４
およびｋ　は次の関係にある（ａｌＲが水素のときはｋ
　およびｌ（の一方はエチルであり、他方は水素または
ヒドロキシルである、またはｆｂｌＲ４とＲ５が各々の
結合している炭素原子と一緒にエポキシドを形成し、ｐ
Ｌ３はエチルである；Ｒ７は−ｃｏｏ）１、−ＣＯＯＲ
８または−〇〇Ｒ９であり、ここにに８はＣ−Ｃアルキ
ルであり、Ｒ９は３ ＮＨＮＨＲ８、−ＮＨＣＩ（Ｃ）Ｉ　Ｃ１゜２ゝ　２２ −ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＹＣＨ３（但しＹは硫黄または酸素
原子である）、ｌ−ピロリジルまたはｌ−ピペリジニル
である〕 で示される。
７　２ 上記の式ｌこおいて、ｋ　が（：００ＣＨ３、ｋがメチ
ル、ｋ　がヒドロキシル、Ｒ４がエチル、そしてＲ５が
水素の場合は、４−デスアセチルＶＬＢ（４−デスアセ
チルビンブラスチン）であす、Ｒ７がＣ００Ｃ）Ｉ　Ｒ
２がホルミル、Ｒ３がヒドロキシ３′ ル、Ｒ４がエチル、そしてに５が水素の場合は４−デス
アセチルピンクリスチンであり、＝Ｒが、Ｃ００ＣＲ’
　Ｒ２がメチル、Ｒ３がエチル、Ｒ４３ゝ がヒドロキシル、そしてＲ５が水素の場合は４−デスア
セチルデオキシジンであり、；ｋ　がｃｏｏｃｔ−ｔつ
、Ｒ２がメチルまたはホルミル、Ｒ３５ がエチル、そしてｋとＲがそれぞれの結合している炭素
原子と一緒にアルファーエポキシド環ヲ形成してｌ／）
る場合はそれぞれ４−デスアセチルデオキシンオヨび４
−デスアセチルロイロホルミン２ テアリ、；　ＲカＣ００Ｃ）Ｉ　Ｒカｊ　ｆ　＃、Ｒ３
３ゝ ５ がエチル、そして■（およびｋが水素の場合は４−デス
アセチルデオキシＶＬＢ’Ｂ”（４−デスアそしてに３
とに５が水素の場合は４−デスアセチル誘導体、ＶＬＢ
’Ａ”（４７”Ｘ７（＝チｚ。４′−ヒ１（５が水素の
場合は４−デスアセチル−４′−エピデオキシピンクリ
スチン（４−デスアセチル−１−ホルミル−１−デスメ
チルロイロシジン）で合はビンデシン（４−デスアセチ
ル−ＶＬＢ３−アセチルインドール−ジヒドロインドー
ルアルカロイド化合物の３−カルボキサミド誘導体は、
各々そのＲ７のアミド基に対応して以下の７口く命名さ
れる；即ち、３−〔２−クロロエチル〕カルボキサミド
、３−（２−メトキシ）エチルカルボキサミド、３−（
２−メチルチオ〕エチルカルボキサミド、３−ピロリジ
ニル誘導体、およびＮ−メチルカルボキサミド誘導体等
々である。Ｒ７がカルボキシルである化合物は「何々酸
」、即ち、４−デスアセチルビンブラスチン酸、４−デ
スアセｆ）Ｖロイロジン酸および４−デスアセチルビン
クリスチン酸等の如く称される。４−デスアセチルビン
ブラスチン酸誘導体の生成においては、還元に先立って
数多くの一般的なカルボキシ保護基の内のどれかを用い
て３−カルボキシルを保護しなければならない、という
ことは当業者ならば理解し得るであろう。
４−デスアセチル誘導体の元のアルカロイド類は以下の
文献にみられる：ロイロシン（アメリカ杵築３．０９７
．１３７号）、ロイロシジン（ビンロシジン）およびロ
イロクリスチン（ビンクリスチン）（アメリカ特許第３
．２０５．２２０号）、デスメチルＶＬＢ　（アメリカ
特許第３，３５４．１６３号）、ビンデシンおよび他の
３−カルボキサミド類（アメリカ特許第４．２０４．８
９８号）、ビンブラスチン酸およびビンクリスチン酸（
アメリカ特許第４．０１２．３９０号）、４−エビビン
クリスチン（アメリカ特許第４．１４３．０４１号）、
ロイロホルミンおよびホルミルロイロジン（アメリカ特
許第４．２７９．８１６号）、並びにデオキシＶＬＢ’
Ａ”オヨヒ’Ｂ”（−１’ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ、　７８３（１９５８））。
本発明組成物の第２の成分はトランスフェリン、好まし
くはヒト−トランスフェリンである。トランスフェリン
は市販品から容易に入手し得る（例えばＳｉｇｍａ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｓｔ、　Ｌａｕｉ
ｓ　。
Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）。
本発明の組成物中ζこは、平均してトランスフェリン１
分子に対して少なくとも１分子のビンカアルカロイドが
必要であり、通常、ビンカアルカロイドとトランスフェ
リンの比率はモル比にして、約に１〜約２５：１の範囲
である。組成物中にはビンカアルカロイドがトランスフ
ェリン１モルに対して通常約５〜約２０モルの過剰ｌで
含有されていることが好ましい。
本発明を構成する２つの成分であるとンカアルカロイド
とトランスフェリンとは、カップリング剤（／ｉｎｋｉ
ｎｇ　ａｇｅｎｔ　）　を介して共有結合的に結合して
いる。この共有結合は、前記の構造の４−デスアセチル
インドール−ジヒドロインドールアルカロイドの４−ヒ
ドロキシル位を修飾して式（： ％式％（１） Ｃ式中、Ｒは４−デスアセチルインドール−ジヒドロイ
ンドールアルカロイドの４位の水酸基を欠いた部分を表
わす） で示される物質を生成させることにより、容易に行なう
ことができる。
式（■）においてＸは例えば次の各群から選ばれる任意
のものを表わすニーＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ２−１−Ｃ
Ｈ２Ｃ１（２ＣＨ２−・−（Ｃ）１２）４−・−〇Ｈ２
Ｃ１−１（ＣＨ３）Ｃｋ−１２−５−Ｃ）１　（ＣＨ３
）　Ｃ１−１２ＣＨ２−等のｃｌ−Ｃ４アルキレンｉ　
Ｃ１−１−ＣＨ−１ｔ＝ｔ２ｃｃ＝Ｃｔｔ−１１−ＩＣ
＝　ＣＩ−Ｉ　Ｃｌ−１２−１−ｃｌ−ｔ＝ｃ（ＣＨ３
）　、、−ＣＩ−１，＝ＣＨＣ：ｌ−１２ＣＩ−１２−
、−ＣＨ２Ｃ）ｉ＝ＣＩ−１（：ｌ−１２−等のＣｚ　
Ｃ４アルケニレン；−Ｃ＝Ｃ−１−ＣＩ′１２ＣＩＣ−
１−ｃ＝ｃｃｉ−ｉ２−１　Ｃ＝ＣＣ１−１２ＣＨ２−
１ｃ＝ｃｃｔ−ｉ２ｃｈ２゜−ＣＨ２ｃ三ＣＣＨ２−等
のＣ’２　Ｃ４アルキニレン；ｌ、２−シクロプロピレ
ン、１．２または１．３−シクロブチレン、１．２−４
たは１，３−シクロペンチレン、ｌ、２−１１．３−５
または１．４−シクロヘキシレン等のＣａ　Ｃ６シクロ
アルキレン；０−１Ｐ−またはｍ（Ｃ６Ｈ４）−の７口
きフェニレン。ＸはＣ−アルキレン（−〇８２ＣＨ２−
）、即ちスクシネート部分であることが好ましい。Ｚは
トランスフェリンが結合する位置を提供する脱離基であ
って、例えば、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ク
ロロ、ブロモ、Ｎ３、スクシンイミドキシ、フタルイミ
ドキシ、ベンゾトリアゾリルオキシ、メタンスルホニル
オキシ、トシルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、２
．２．２−１−　リクロロエトキシ、２．２．２−）リ
ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、ベンジルオキシ
、メチルベンジルオキシ、【−ブチル、アリルメトキシ
ベンジルオキシ、Ｐ−メチルフェナシル、ジフェニルメ
チル、トリチル、トリフェニルメチルおよびトリメチル
アセチル等の基である。
式Ｒ−０−Ｃ０−Ｘ−Ｃ０−Ｚテ示さレル化合物を製造
するには、）ｉａｒｇｒｏｖｅ　（アメリカ特許第３．
３９２．１７３号〕の方法に従って製造し得る４−デス
アセチルインドールージヒドロインドール化会物を、式
： （式中、Ｘは前記の定義に従う〕 で示されるカルボン酸無水物でアシル化すればＺがヒド
ロキシルである化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
Ｚが一〇−（Ｃ□−Ｃ３アルキル）である化合物は、半
−酸（ｈａｌｆ　ａｃｉｄ　）Ｒ−０−ＣＯ−Ｘ　−Ｃ
ＯＯ）ｉからよく知られたエステル化によって製造する
ことができる。メチルエステルが好ましい。
別法として、式： ％式％ 示される化合物群は、アシル化剤として半エステル、半
−酸クロライド（即ち、Ｃ１−ＣＯ−Ｘ−Ｃ０−Ｏ−（
Ｃ，−Ｃ３アルキル〕）を用いて直接得ることができる
。その他のアシル化グループを、Ｃｅの代りに用いるこ
とができ、そのアシル化部分は、一般に式： ％式％） （式中、Ｘは前記の定義と同意義であり、ＺｌはＣｅ、
Ｒｒ、　Ｎａ、スクシンイミドキシ、フタルイミドキシ
、メタンスルホニルオキシ、トシルオキシ、フェニルス
ルホニルオキシ、ベンゾトリアゾリルオキシ、その他の
アシル化部分である〕で表わすことができる。別法とし
て、式：ｚ”−ｃ。
Ｘ−Ｇｏ−２２（式中、Ｚ２ハ；’Ｊ　ル；ｆ：＋シ保
ｆｌｉ基を表わす）で示されるアシル化剤を使用するこ
ともでき、このカルボキシ保護基を除去することにより
、式：　Ｒ−０−Ｇｏ−Ｘ−ＣＯＯｔｌ　で示される化
合物を得ることができる。
また、式（ＩＩＩ）で示されるある種の化合物は、へ、
Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）＋Ｎ−
エトキシカルボニルー２−エトキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン（ＥＥＤＱ）等のカップリング剤を使用し、無
水反応条件下に式＋ＨＯＣＯＸ−ＣＯ−Ｚ（式中、Ｚ２
はカルボキシ保護基を表わす〕で示される半−酸と反応
させる方法で製造することもできる。例えば、最初に４
−デスアセチルインドール−ジヒドロインドニルおよび
ＨＯ−ＣＯ−Ｃ）１−Ｃ）１−ＣＯＺ２から、ＤＣＣの
存在　２ 下で反応させて４−スクシンオキシ誘導体：Ｒ−０−Ｇ
Ｏ−Ｘ−ＧＯ−２２ を得ることができる。このカルボキシ保護基を除去すれ
ば、Ｚがヒドロキシである式（Ｉ［［）の化合物が得ら
れる〜 Ｚがヒドロキシルであるこの化合物を、例えばヒドロキ
シフタルイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび
ヒドロキシスクシンイミド等と反応させることによって
、それぞれＺがフタルイミドキシ、ベンゾトリアゾリル
オキシおよびスクシンイミドキシである、対応する生成
物を得、これを中間体として使用することもできる。
本発明の組成物はペプチド結合の合成における常法４こ
従って好都合に調製することができる。例えば、式：　
ＲＯＣｏ　Ｘ　ＣＯＺ　テ示すｈ、Ｚがヒドロキシルで
ある化合物は、Ｎ−メチルモルホリンおよびクロロギ酸
インブチルによって活性化される。この活性化された分
子を、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させ
ることにより、対応するスクシンイミドキシ化合物に変
換することができる。次いで、得られた反応性の中本発
明の組成物を得ることができる。
本発明の組成物は、トランスフェリン受容体を有するタ
イプの細胞を特異的かつ選択的に殺す目的で一般的に適
用することができる。それ故、本発明組成物は例えばが
んの免疫療法、特に白血病の治療に有用である。という
のは、それらの細胞は多くのトランスフェリン受容体を
有するからである。更に本発明の組成物は、例えば骨髄
の自家移植に先立って、骨髄中の白血病細胞を消滅させ
る等の種々のインビトロにおける適用性をも有している
。
本発明の組成物は種々の医薬組成物および製剤中に使用
でき、筋肉内、静脈内、皮下および腹腔内等、種々の通
常の経路から投与し得る。ハ［」ぢ本発明は、トランス
フェリン−ビンカアルカロイド複合物を活性成分とし、
該活性成分を１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担
体または賦形剤と共に含有する医薬製剤を提供するもの
である。
本発明組成物を非経口または腹腔内投与、する際分散液
、並びに滅菌した注射用溶液または分散液に再調製する
ための滅菌粉末が含まれる。担体は、例えば水、エタノ
ール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール
、液状ポリエチルグリコール等）、それらの適当な混合
物並ひに植物油を含む溶Ｂまたは分散媒であってよい。
例えはレシチンの様な被膜（コーティング）を用いたり
、分散液の場合に必要な粒径を保持したり、あるいは界
面活性剤を使用することにより、適度の流動性を維持す
ることができる。例えばパラベン、クロロブタノール、
フェノールおよびソルビン酸等０種々の抗細菌性並びに
抗真菌性物質を使用することによって、微生物の作用を
確実に阻止することができる。多くの場合、例えは砂糖
や塩化すｌ−ＩＪウム等の等張剤を含有させるのが好ま
しい。注射製剤の吸収を長引かせるには、例えばモノス
テアリン酸アルミニウムやゼラチンの如き、吸収を遅延
させる物質を用いるとよい。
滅菌注射用液は、本発明の組成物を、所望によりその他
の種々の成分と共に必要量の適当な溶媒中に混入するこ
とにより、調製することができる。
所望により、より有効な分布を達成するために、本発明
組成物をポリマーマトリックス、リポソームおよび小球
体の如き徐放系システムに混合することもできる。更に
、本発明の組成物は単独でも、または複数の活性成分の
混合物としても投与できる。
治療的な応答が必要な期間、本発明組成物を受容体に投
与する。受容体の体重および投与方法は、特定の応答を
惹起させるに必要な用量の多少に影響を及ぼす。
投与を容易にし投薬量を一様にするために、本発明の組
成物は投与単位剤形に製剤化することが特に好ましい。
本明細書において、投与単位剤形とは、治療対象に単位
投与量を与えるのに適した物理的に分けられた単位を指
す。各単位中には、予め決められた所望の治療効果を現
わす計算量の組成物と、薬学的に許容し得る担体とが含
まれている。個々の投与単位剤形は、（ａｌ特定の組成
物の特有の性質、および（ｂｌ達成すべき特定の治療効
果によって指定され、かつそれらに直接依存している。
以下に実施例（ただし、制御艮的な意味をもたない）を
挙げ、本発明を更に詳しく説明する。
実施例１　ヒト−トランスフェリンとビンブラスチン・
コハク酸モノエステルとの複合物の製造４−デヌアセチ
ルピンブラスチンのコハク酸モノエステル３００〜を塩
化メチレン６ｎｔｌに溶かし、Ｎ−メチルモルホリン（
ＮＭＭ）５０μｅを加えた。得られた混合物を攪拌し、
水浴中で０”Ｃに冷却した。クロロギ酸イソブチル５０
μｅを加え、得られた混合物をＯ″Ｃで約１５分間攪拌
した。ヘーヒドロキシスクシンイミド５０〜を加え、こ
の混合物を温水浴中で約２０分間加温した。次いでこの
反応混合物から溶媒を蒸発させ、黄褐色の残留物を得た
。
ヒト−トランスフェリン１ｇを水約２０　ｍ１ＩＣ溶か
した。ビンカ−含有残留物をジオキサン約３ｍｌに溶か
し、得られた溶液をトランスフェリン溶液に加えた。ト
ランスフェリン溶液のＰ”　（’　ＦＩ８．５　）はビ
ンカ溶液の添加によって約６．５に下り、混合物に濁り
が生じた。この反応混合物を攪拌し、０５後、水約１０
ｍ１を加えた。約２０分間攪拌すると、この混合物は澄
明ｔこなった。室温で約２時間攪拌し続けた（最終ｐ）
１＝７．４）。
次いでこの混合物を分子量限界（ｃａｔ−ｏｆｆ）が約
１２，０００〜１４０００　である半透膜に入れた。
冷却下、１４の脱イオン水に対し、毎日この水を替えな
がら９日間透析した。凍結乾燥し、平均のモル比率がト
ランスフェリン部分に対してビンカ部分が約２０である
複合生成物７５０〜を回収した。
Ｗｍ例２　ヒト−トランスフェリンとビンデシン・コハ
ク酸モノエステルとの複合物の製造ヒト−トランスフェ
リン１００〜を０．３４Ｍホウ酸緩衝液１３ゴに溶かし
た。この混合物のＰ）−１は８．６であった。Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド１２．４〜と反応させて活性化さ
せた４−スクシニルビンデシンを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド０．２ｍｌに溶かし、この混合物を攪拌下
のヒト−トランスフェリン溶液に加えた。得られた混合
物は殆んど、または全（ｐＨ変化を来すことなく濁りを
生じてきた。０．ＩＮ−Ｈｃ７７を加えてｐｌ（を約６
．０に下げると溶液は澄明になった。次いでこの混合物
を室温で約２時間攪拌した（最終、ｈ＝６．１）。
やや濁った混合物を半透膜（分子量の限界：１２，００
０〜１４．０００　）に入れた。冷却下、毎日水を替え
なから５００ｔｔｔｌの脱イオン水に対して約７日間透
析を行なった。次いでこの混合物を凍結乾燥して複合生
成物６７〜を得た。
ビンカ−トランスフェリン複合物のＰ１５３４Ｊリンパ
性白血病（ソリッドフオーム）に対する活性をテストし
た。このソリッドフオームの白血病は１９７３年にＪａ
ｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　（ＢａｒＨａｒｂ
ｏｒ。
Ｍａｉｎ）　から得られた。継代接種した動物から腫瘍
をとり出し、無菌的手法によって１〜３闘四方の大きさ
の切片に刻んだ。腫瘍片を、抗生物質培地１およびＢｒ
ａｉｎ　）ｌｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　（Ｄｉｆｃ
ｏ；Ｄｅｔｒｏｉ５　Ｍｉｃｈｉｇａｎ　）の両者を用
いてソノ無菌性を検査した。受容体マウスの毛をそり、
トレーサーによって腋下部分に腫瘍片を移植した。腫瘍
移植の翌日に食塩水に入れたｌ用量の被検化合物を静脈
内投与した。食物と水は任意に摂取させた。
試験期間の開始時および終了時に全動物の体重を測定し
た。１０日目止１２日日月全腫瘍の二次元的な大きさく
巾と長さ）を副尺付カリパス（ノギス）で測った。これ
らの測定に基づき、以下の式に従って腫瘍重量を計算し
た； 最大耐容用量における腫瘍増殖阻止率が２５％以上に達
した場合には、その化合物を活性とみなした。結果を表
１に示す。
表　１　抗腫瘍試験 １、被検化合物は以下の通りである： Ａ、ヒト−トランスフェリンと４−デスアセチルビンブ
ラスチンΦコハク酸モノエステルとの複合物（モル比、
ビンカ：トランスフェリン約２０＝１） Ｂ、ビンブラスチン ０．４−デスアセチルビンブラスチン Ｄ、４−デスアセチルビンブラスチン・コハク酸モノエ
ステル 特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、トランスフェリンとビンカアルカロイドとが共有結
    合的に結合してなる細胞毒性物質。 ２、式（Ｉ）： （Ｒ−０−ＧＯ−Ｘ−ＣＯ）ｎ−トランスフェリン（■
    ）〔式中、Ｒ−０−は式（■）： （ＩＩ） （式中、ｋ２は水素、メチルまたはポルミルで３　４　
    ５ あり；ｋ、１（およびｋ　は次の関係にある：（ａ）ｋ
    ５が水素のとき工（３およびに４の一方はエチルであり
    、他方は水素才たはヒドロキシである、または（ｂｌＲ
    ４とＲ５が各々の結合している炭素原子と一緒になって
    エポキシドを形成し、ｋ　はエチルである。１（は−Ｃ
    ＯＯＨｌ−ＧＯ’ＯＲ８または−ＣＯＲであり；ここに
    Ｒ８はＣ−Ｃアルキル３ テアリ、ＲハＮ）１　−ＮＨＫ　、　−ＮＨＣ）Ｉ　Ｃ
    １（Ｃ１゜２１　２　２ −Ｎ１−１ｃｌ−１□Ｃ’ｔ（２ＹＣＩ−１３（但しＹ
    ４を硫黄または酸素原Ｐである）、１−ピロリジルまた
    はｌ−ピペリジニルを表わす） て示されるビンカアルカロイド残基ヲ表わし、Ｘはｃｌ
    　Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、Ｃ２−Ｃ
    ４アルキニレン、Ｃ３Ｃ６シクロアルキレンまたはフェ
    ニレンを表わし、ｎは１〜２５を表わす〕 で示される細胞毒性物質。 ３、ビンカアルカロイド残基がビンデシン、ビンブラス
    チンまたはビンクリスチンから誘導されるものである第
    １項または第２項に記載の細胞毒性物質。 ４、ビンカアルカロイド残基がスクシネート結合を介し
    てトランスフェリンと結合している第１項〜第３項のい
    ずれかに記載の細胞毒性物質。 ５、ビンカアルカロイドとトランスフェリンとのモル比
    率が約１：１〜約２５＝１である第１項に記載の細胞毒
    性物質。 ６、トランスフェリンと式（■〕： ＲＯＣＯＸ−ＧＯ−Ｚ　（１） 〔式中、ＲおよびＸは第２項の定義と同意義であり、Ｚ
    は脱離基を表わす〕 で示される化合物とを反応させることからなる第２項に
    記載の式（Ｉ）で示される細胞毒性物質の製造方法。 ７、活性成分である第１項〜第５項のいずれかに記載の
    トランスフェリン−ビンカアルカロイド細胞毒性物質と
    、ｌまたはそれ以上の薬学的に許容し得る担体または賦
    形剤とを含有する医薬製剤。 ８、細胞母集団を、第１項〜第５項のいずれかに記載の
    トランスフェリン−ビンカアルカロイド−細胞標的性物
    質に接触させることにより、ｍ胞母集団中から標的細胞
    を選択的に除去する方法。
JP60033637A 1984-02-21 1985-02-20 トランスフエリン‐ビンカアルカロイド細胞毒性組成物 Pending JPS60193924A (ja)

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