JPS60172993A - ジョサマイシンの（―）―シス―１，４―エポキシプロピルホスホネートおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明はマクロライド系抗生物質であるジョサマイシン
（Ｊｏｓａｍｙｃｉｎ）と（−）−シス−１，４−エポ
キシプロビルホスホニックアシッド（（−）−ｃｔｓ−
ｉ、ａ−ｅｐｏｘｙｐｒｏｐｙ＋ｐｈｏｓｐｈｏｎｔｃ
　ａｃｉｄ１以下ホスホマイシンという）との新規な塩
、その製造法およびそれを有効成分とする抗菌剤に関す
る。

［従来の技術］ ジョサマイシンは治療に広く用いられている抗生物質で
あり、西独特許公開用１，４９２，０３５号公報で初め
て開示され、その薬理学上の性質は、たとえば「ドラッ
グズ　オプ　ツデイ（ＤｒｕＯ８ｏｆ　Ｔｏｄａｙ）Ｊ
　１３．８頁（１９７７）に記載されている。

またホスホマイシンも長い間抗菌剤として使用されてお
り、ベルギー特許第７２３．０７２号および同第７２３
，０７３号各明細書に記載されているように化学合成に
よっても’１４３＆できるし、ベルギー特許第７１８．
５０７号明細書に記載きれているようにストレプトマイ
セス・フラディアエ （Ｓｔｒｅｐｔｏｉｙｃｅｓ　Ｆｒａｄｉａｅ）の培養
和−よる生物学的な方法でも製造できる。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明はより一層すぐれた薬力学的特性を有する物質を
提供することを目的とする。

Ｅ問題点を解決するための手段］ 本発明は、式（■）： （式中、ＪＯ８はジョサマイシンを示す）で表わされる
ジョサマイシンの（−）−シス−１，４−エポキシプロ
ピルホスホネート［（−）−ｃｉｓ−１，４−ｅｐｏｘ
ｙｐｒｏｐｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ　ｏｆ　Ｊｏｓ
ａｉｙｃｉｎ　］に関する。

し作用および実施例コ 本発明のジョサマイシンの塩（Ｉｌは経口投与において
高い吸収率を示し、組織中および血中の残留時間がきわ
めて長く、当量のジョサマイシンを投与したばあいのそ
れらよりも２倍近く長い。両者とも遊離の塩基としてで
あり対応するプロピオン酸エステルの形である。さらに
本発明の塩（Ｉｌは水に対して高い溶解性を示し、した
がって側管外投与も可能である。そのうえジョサマイシ
ンの抗菌スペクトルに匹敵するにもがかわらず毒性がき
わめて低いので、ジョサマイシン感作閑により惹起され
る感染症の治療に有利に使用できる。

本発明の塩（Ｉｌは抗生活性を有しており、抗菌剤の有
効成分として有用である。本発明の抗菌剤は通常の薬理
上許容しうるキャリヤを用いて錠剤、カプセル剤、顆粒
剤などの経口投与用製剤、坐剤などの直腸内投与用製剤
、軟膏などの局所用製剤、バイアル剤、用時溶解剤など
の賜管外投与用製剤などに製剤化できる。これらの製剤
中には約１０〜１ｓｏｏｑの塩（１）を含有させること
ができる。つぎに代表的な処方例をあげるが、かかる処
方例に限定されるものではない。

（１）有効成分として塩（１）を１２５■、５００Ｒｇ
または１０００η含有する錠剤、カプセル剤、糖衣状（
投与量：１〜２個を３〜４回／日） （２）有効成分として塩（１）を０．２５　ｇ、０．５
ｇ、１９または２９含有する坐剤（投与量：１〜３個／
日） （３）有効成分として塩（Ｉ）を１０〜２５重量％含有
する軟膏剤、クリーム、ローション （４）有効成分として塩（Ｉ）を５００〜２０００Ｍ含
有する腸管外投与用バイアル剤 なお、本発明の塩（Ｉ）の投与量は治療目的により異な
る。また、顆粒剤のばあいは３〜６サジ７日、バイアル
剤のばあいは１〜２ｄ、２〜５−またはＩｈｔｅのもの
を筋肉内、静脈内または低速潅流投与により１日２回以
上投与すればよい。

本発明の塩（■）はジョサマイシンの塩基とホスホマイ
シンの酸とをアセトン中で反応させることにより容易に
えられる。ホスホマイシンの酸はナトリウム　ホスホマ
イシンをイオン交換樹脂で処理することによりえられる
。

つぎに本発明を実施例、試験例をあげて説明するが、本
発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。

実施例 ジナトリウム　ホスホマイシン１．１ｇ（０，００６モ
ル）をメタノール５０ＩＩｆｔに溶解し、この溶液にア
ンバーライト２００を１０ｇ加えて約１０分間攪拌した
。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させてホスホマイシンを
油状の残渣としてえた。

えられたホスホマイシンの油状物をアセトン１０＃！！
！に溶解し、アセトン５０〆にジョサマイシン５．０ｇ
（０，００６モル）を溶解した溶液を加えた。

１０分間攪拌したのち、減圧下に溶媒を留去した。

えられた結晶状の残渣を無水ジエチルエーテルで洗浄し
、濾過して白色結晶状のジョサマイシンのホスホマイシ
ン塩を６ｆｉえた。融点は１４９〜１５８℃であった。

ＩＲスペクトル分析にュジョール、ｃｍ−）　。

３４５０．１７３０．１６００．１５１０．１４６ＯＮ
ＨＲスペクトル分析［δ（ｐｐｍ）　ＤＭＳＯ−ｄＢ中
、６０ＨＨ２、標準：ＴＭ０１ ０．０９　（ｉ）、２．０１（Ｓ）、２．４（ｓ））、
３．４（ｓ）　、　４．１５（ｓ）、５（Ｓ）、　９．
６（Ｓ）つぎに本発明の塩（Ｉ）の急性毒性、慢性毒性
、催奇性、薬力学活性および抗菌活性を調べた。

［急性毒性］ 本発明の塩（Ｉ）を経口および静脈内投与により雌雄両
性のスライス種マウスと雌雄両性のウィスタ一種ラット
に投与して行なった。

リッチフィールド（Ｌｉｃｈｔｆｉｅｌｄ）とウィルコ
クスン（Ｉｌｉｌｃｏｘｏｎ）の方法に従ってＬ０５ｏ
値を計算したところ、静脈内投与で４１８ｙｔｙ／Ｋｙ
＜ラット）および３８６Ｒｇ／４ｙ（マウス）であった
。経口投与でのＬ［１５−は、５０００η／醇投与して
も死亡例がなかったので決定できなかった。

［慢性毒性］ ３群の雄性ウィスタ一種ラット（平均体重１５５ｇ）を
用いて行なった。第１群には１日あたり２５０■／Ｋｇ
を経口投与し、第２群には１日あたり５０■／Ａｙを皮
下投与し、第３群には何も投与せずコントロールとした
。投与は３力月間連続して行なった。

各群のラットの体重増加、血液クリーゼ、尿排出および
各種生化学的パラメータを投与開始から投与中はもちろ
ん投与後も追跡した。処置後、全ラットを解剖して病理
解剖学的な調査を行なった。以上の検査の結果、第１群
および第２群共、本発明の塩（１）の投与に起因する有
毒性の変化はまったく見られなかった。

［催奇性および新生児の検査］ 妊娠したラットに妊娠時から１５日目まで１日あたり５
０■／１（９（皮下投与）および３００■／Ｋｙ（経口
投与）し、さらに妊娠したラビットに妊娠７日日から１
５日目まで１日あたり５０ｍｙ／にり（皮下投与）およ
び３ｏｏＲｉ／Ｋｙ（経口投与）した。胚芽および胎児
の生長は正常であった。

３０日後の生育状態および生存数はコントロールと変わ
らなかった。

［吸収テストおよび血中レベルコ 本発明の塩ｆｉｌは当量のジョサマイシンを投与したば
あいの２倍の血中レベルをうろことができる。それらは
いずれも遊離の塩として相当するプロピオン酸エステル
の形である。

テストはニューシランドラビットを用いて行ない、ジョ
サマイシンの２０１１１１！！　／幻と７５１１＋３１
　／鮪に相当する量の塩（１）を経口投与したところ、
塩［１）では０．７９４μｇ／Ｉｄ、ジョサマイシンで
は０．４０７μｇ／−と塩（Ｉ）を投与した方がより高
い血中レベルを有していた。

さらに投与６時間後に血中レベルを調べたところ塩（１
）を投与したばあいでは０．２９７μｇ／ｄであり、ジ
ョサマイシンを投与したばあいでは０、１３９μｇ／ｄ
であり、塩ｍの方が高い残存率を示していた。

血中レベルの測定は生物学的方法（グローブ、ディ・シ
ー、アンド　ランドール、ダブリュ・エイ、１９５５（
Ｇｒｏｖｅ、Ｄ、Ｃ６，ａｎｄ　Ｒａｎｄａｌｌ、１４
．Ａ、。

１９５５）および高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ
）によって行なった。

［微生物的テスト］ アガー希釈法により試験管内試験を行ない、感染マウス
について生体内試験を行なったところ、ジョサマイシン
に匹敵する抗菌スペクトルかえられた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（Ｉ）： （式中、Ｊｏｓはジョサマイシンを示す）で表わされる
   ジョサマイシンのく−〉−シス−１，４−エポキシプロ
   ピルホスホネート。 ２　（−）−シス−１，４−エポキシプロピルホスホニ
   ックアシッドとジョサマイシン塩基とを反応させること
   を特徴とする式（■）： （式中、Ｊｏｓはジョサマイシンを示す）で表わされる
   ジョサマイシンのく−）−シス−１，４−エポキシプロ
   ピルホスホネートの製造法。 ３　アセトン中で行なう特許請求の範囲第２項記載の製
   造法。 ４　式（１）： （式中、ＪＯ８はジョサマイシンを示す）で表わされる
   ジョサマイシンのく−）−シス−１，４−エポキシプロ
   ピルホスホネートを有効成分とする抗菌剤。 ５　１１０ｌ１１／日〜１０９／日の投与量となるよう
   な剤形に製剤化されてなる特許請求の範囲第４項記載の
   抗菌剤。 ６　経口投与、直賜内投与、局所投与または腸管外投与
   の形に適する錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤
   またはバイアル剤に製剤化されてなる特許請求の範囲第
   ４項または第５項記載の抗菌剤。