JPS60156633A - リポキシゲナーゼ阻害剤としての置換ナフタレン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な合成物を提供する。特に本発明はロイコ
トリエン類の合成の阻害剤そしてまたは乳類の代謝に於
けるリポキシゲナーゼ作用の阻害剤として有用な新規な
置換ナフタレン類、インドール類、ベンゾフラン類及び
ペンツチオフェン類を提供する。

ロイコトリエン類はりボキシゲナーゼの作用によってア
ラキドン酸から誘−“される□不飽和脂肪酸化合物の類
である。例えば、サミュエルシン、１に Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｌ＋ａｒ＋ｗａｃｏｌｏｇｉｃ
ａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　５　：　２２？−、。

（＋９１’ＩＯ）及びサミュエルシン等のＡｎｎｕ、Ｒ
ｅｖ。

Ｂｉｏｃｈｅｓ、　４７　：　９９７−１０２９　（１
９７８）を参照。ロイコトリエン□の命名法□について
はサミュエルシン等□。

Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、１９　：′６４５　（
１９８０）を参照。　□ロイコトリエン類は強力な人の
気管支の収縮剤として発見された。即ち、ある種のロイ
コトリエン類はスローリアクティングサブスタンスオブ
アナフラキシー（ＳＲ５−Ａ）の作用の媒介物である。

例えばＤａ、ｈｌｅｎ、　Ｎａｔｕｒｅ、　２８８　：
４８４　（１９８０）を参照。

これらの化合物類は従って人の気管支収縮の重要な媒介
物である。

ロイコトリエン類の急性過敏症及び他の病理学１目 的症状に於けるアゴニストとしての役割は、ロイコトリ
エン生合成の阻害剤及びロイコトリニレのきっ抗剤の研
究に導いた。例えばＣｏｒｅｙ等のＴ　ｅ　ｔ、　。

Ｌｅｔｔ、　２１　：４２４３　（１９８０）を参照。

　トロイブトリエン類、特にロイコトリエンＣ４’　（
ＬＴＣ４）及びロイコトリＩ　ンＤ４（ＬＴＤａ　）は
強力な粘膜の分泌促進−である。ＬＴＣ４及びＬＴＤ４
の両方とも試験管内での人の気道からの［Ｚ、　Ｍａｒ
ｏｎ等、八−、Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｄｉｓ、　
１２６．４４９−４５１　（１９８２）　；　Ｓ、Ｊ、
　Ｃｏ１ｅｓ等、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　２５
，１５５−１７０（１９８３）］及び生体内での犬の気
管からの［Ｈ，Ｇ。

Ｊｏｈｎｓｏｎ、等、　Ｉｎｔ、ｊ、Ｉｌｕｗｕｎｏｐ
ｈａｒｖａｃｏ１．　５．　１７８（１９８３）：　Ｉ
ｆ、　Ｇ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ、等、Ｐｒｏｓｔａｇｌａ
ｎｄｉｎｓ　２５゜２３７−２４８　（１９８３）］　
粘液の放出を増加する。アラキドン酸、アラキドン酸の
代謝生成物、モノヒドロキシエイコサテトラエン酸、及
びプロスタグランジン類も人の気道から粘液を放出する
。［Ｚ、　Ｍａｒｏｌｌ＋等、、１．ｃＩ　ｉｎ、１ｎ
ｖｅｓｔ、６７．１６９５−１７０２（１９８ｊ）］。

ＬＴＣ４は生体内に於いて猫中で粘液放出を刺激するの
に効果があるが、猫の気管組織ではインビトロでは効果
的でない［Ａ、　Ｃ，Ｐｅａｔｆｉｅｌｄ等、Ｂｒ。

、１．　Ｐｈａｒｗ＋ａｃ、　７７、３９１−３９３　
（＋９８２）］　、　、１．　Ｉｆ、　Ｓｈｅｌｈａｍ
ｅｒは、Ｃｈｅｓｔ　８Ｌ　３６Ｓ　（１９８２）でイ
ンビトロで気道によって発生されるリポキシゲナーゼ生
成物が増大された粘液の放出の原因となっているかもし
れないことを示唆している人手し得る証拠の性質をまと
めている。

０、　Ｃｏｒ＋ｉｗｅｌ１等は、Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ
、　１９８１年７月２５日　１６４１Ｆｉ５頁で嚢胞性
繊維症の患者のたん中にＬＴＣ４とＬＥＤ４を同定し、
従ってリポキシゲナーゼ経路の阻害剤がそのような患者
に於ける気道の閉塞を逆転させる能力があるかもしれな
いと考えた。

Ｔ、　Ａｔｖｅｄ等は、Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉ
ｒ、Ｄｉｓ、　１２４゜１１０−１１４　（＋９８１）
で、抗体挑戦に先だってＬＴＣ４のアゴニストであるＦ
ＰＬ　５５７１２が与えられると気管支ぜんそくの病歴
のある患者に於いて気管の粘液の速度を逆転させるのに
効果があるが、ＦＰＬ　５５７１２の臨床的な重要性は
いまだ実証されないままであると結論づけている。

は乳類の代謝に於いてアラキドン酸は１２−リポキシゲ
ナーゼの作用によって１２−Ｌ−ハイドロパーオキシ−
５，８，１０，１４−エイコサテトラエン酸に変換され
る　（Ｈａｍｂｅｒｇ等Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａ
ｄ、　Ｓｃｉ、　７１：３４００−３４０４　（＋９７
４）参照。同様に５−リポキシゲナーゼはアラキドン酸
を５−５−ヒドロパーオキシ−６，８，１１，１４−エ
イコサテトラエン酸に変換する。従ってリポキシゲナー
ゼの作用を阻害する薬剤はりボキシゲナーゼ生成物に関
連する望ま外ない、症状を治療または予防するのに有用
であろう。

従フてリポキシゲナーゼの作用を阻害する化合物は多形
核白血球の炎症位置への移動を妨げることが望まれる炎
症症状の処置に有用である。

（従来の技術） ベンゾフラン及びヘンジチオフェンのある種のクロミウ
ム錯体かに、　ｔｌ、　ｏ；會２等、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ
、１１１：　２５＋７　（１９７８）に開示されている
。ある種のナツタキノン類が米国特許４３７４７７５及
び４３２００６５中にビタミンに型誘導体の製造の中間
体として開示されている。米国特許４３５８４６１　：
４３８８３１２：４３９３０７５は５Ｒ５−Ａ及びリポ
キシゲナーゼ阻害剤としである種のナツタキノン頻をＩ
ｌｌ示している。これら９後者の化合物の中間体は米国
特許４１９９５３１に開示されている。　Ｌｌｌ、　Ｖ
ｔ＋ｌｆｆ等はフィッシャーカルベン錯体のある種のハ
イドロキノンモノニーチルの製造に於ける使用をワシン
トンａ、Ｃ，でのアメリカンケ・ミカルソサイティー会
合（１９８３年８月１８−１９　）アブストラクツ８８
及び８９に記載してい１．　。

幾つかの置換Ｉ−ヒドロキシ、４−メトキシナフタレン
類が知られている。従ってに、　Ｉｌ、　Ｄｏｔｚ等１
，１゜Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ、　Ｃｈｅｍ、、２４７
（２）：　１８７−２０１　（１９８３）は２及び３算
置でフェニル、置換フェニル、メチル、エチル、オクチ
ル、、及びプロピルで、置、換さオ、した４−メトキシ
−１−、、ナフチノール類を開示している。

４−メトキシ−２−フェニル−１−ナフタレノールはに
。

Ｂｕｇｇｌｅ等１．１．Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　Ｐｅ
ｒｋｉｎ、Ｔｒａｎｓ　ｌ　（６）：　５７２−５７５
　（１９７５）、に斐載されている。４−メトキシ−２
，３−ジフェニル−！−ナフタレノールはに、１１゜Ｄ
ｏｔｚ　、　Ｊ、　Ｏｒｇａｎｍｅｔ、　Ｃｈｅ＋＊、
　１４０（２）：　１７？−８６（＋９７７）に記載さ
れている。４−メトキシ−２，３−ジメチル−１−ナフ
タレノールはに、　Ｈ，ｌ１ｏｔｚ等、Ｃｈｅｓｓ。

Ｂｅｒ、　１１０（Ｑ　：、１５．５５−６．３．（１
９７，７）に記載されている。

２−第三プチル−４−メトキシ−１−ナフトールは日本
特許７０１０３３９に記載されている。米国特許３９４
８９５８は４−メトキシ−３−メチル−１−ナフチノー
ルを記載している。４−メトキシ−２−メチル−１，７
ナフテノールは１．９．５ｙｎｄｅｒ等、Ｊ、　Ａ、ｍ
、、Ｃｂｅｍ、　Ｓｏｃ、、９６（２６）：　８０４６
−５３（１９７４）に記載されている。２，３．−未置
換−４・メトキシ−！−ナフチノール化合物も知られて
いる。例えば英国特許目２２０８５を弁解。

ある種の１−７セトキシー４−メトキシナフタレン類も
知られている。このように４−メトキシ＋ナフチノール
アセテートがドイツ公ＩＩ　２８０２８６８に開示され
ている。対応する２、３−ジメチル化合物がＦ。

Ｍ、Ｄｅａｎ等１．Ｊ、　ｌ”、ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、＋
　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、１（２０）：　２２８９
−９４　（１９７？）に記載されている。４−メトキシ
−２−フェニル−１−ナフタレノールがＯ，Ｇｏｎｃｌ
ａｌｖｅｓ　ｄｅ　Ｌｉｍａ、等、Ｒｅｖ、　１ｎｓｔ
、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、Ｕｎｉｖ、　Ｒｅｃｉｆｅ　
５（１−２）：３−９　（１９６３）に開示されている
。

（問題を解決する手段） 本発明は特に式■の以下の化合物を提供する。

式中 Ｒ１及びＲ２は同し又は異なるものであり、（ａ）水素 （ｂ）　（Ｃａ　〜Ｃｏｏ　）アルキル（Ｃ）　（Ｃ２
〜Ｃ＋ｏ　）アルケニル又は（ｄ）　Ｐｌ＋Ｘ であり、 （ＰｈＸ）は０〜３個の次のもの ＜ｂ＞クロ０１ （ｃ）フルオロ、 （ｄ）ブロモ、 （ｅ）ニトロ、 （ｆ）トリフルオロメチル、又は （ｇ）　ＯＲ４ によって置換されたフェニルであり、 ０は （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−１ （ｂ）　＝Ｎ　（ＣＨａ　）、 （ｃ）−５−１ （ｄ）　−０− であり、 Ｒ３は （ａ）　ＣＨ３−Ｃ（０）− （ｂ）水素、 （ｃ）　−Ｃ（０）−（ＣＲ１７ＲｌＢ　）ＩＩ＋−（
ＣＨ２）ｎ　−ＮＲ１４Ｊ５、（ｄ）　−（Ｃｏ）−Ａ
Ａ　又は ＜ｅ＞　−Ｃ（０）−ＰｈＸ−１４１１２であり、 ′−は１．２．３．　又は４であり、 １・は　０９重、　２．３．、４　又は　５で菖ｊ、−
Ｃ（Ｑ）ＡＡはアミノ酸のアシル部分でありＪＲ１４及
びＲＩ５は同しもの又は異なるものであっＪ ′（ａ）水素 ”　（ｂ）　（Ｃ１〜Ｃ＋ｏ　）アルキル（Ｃ）　’Ｃ
（０）　Ｒ＋ｅ、 ’　（ｄ）−Ｃ（０）−ＰｈＸ又ハ′□（ｅ）　ＰｈＸ そあり、 ”　ＲＩＧは（’Ｃ＋　〜Ｃ４）アルキルでありＲＩ７
及。、１８は同、も。又は異なうも。ｔあ７′そ、 ″′ビａ）水素 ”’　（”ｌ＋’）　（Ｃ’ｓ〜ＣＩ４＋　）アルキル
”　（ｃ）　−Ｃ”１１２’　−ＰｂＸ　又は□璽（＋
Ｉ）　Ｐｌ＋Ｘ で菖り、□゛ 但し各場合に於いてＲ’ｌ？及びＲｌＢは同じ又は異な
るものゼあり、 ｐｈｘ−ＮＨ２は追加的に０〜３個の以下のもの（ａ）
　（Ｃ＊〜Ｃ４）アルキル （ｂ）クロロ、 （Ｃ）′フルオロ、 （ｄ）′ブロモ、 （ｅ）ニトロ、 （ｆ）トリフルオロメチル、又は （ｇ）　ＯＲ４ □で１換されルアミノ置換フェニル基であり、３８、＊
ＷＸＥ、ｔ　′、′。

Ｒ４ム　□ （ｂ）（ε１”　Ｃａ　）アルキル □であるが、値し くｌ）′Ｄが−ＣＩｌ＝Ｃト□又は＝Ｍ（Ｃ１１３＞の
ときはＲ３は水素ではなく、□　１ （２）　Ｄが−（′Ｈ＝ＣＩ＋−テｍ、とＲ２（７）　
−ツｔｆｉ水素又はメチルであるときは他方は水素又は
メチルではなく、　□ （３）Ｄが、Ｎ（ＣＩ＋３　）のときはＲ１とＲ２はフ
ェニルではなく、 （４）０が−（ｌｌ：ｌ”１１−て）２がフェニルであ
るときはＲ１は水素以外のものであり、 又はＲ３が （ｃ）　＝Ｃ（０）−（ＣＲ＋・／Ｒ＋ｅ　）＋ｍ−（
ＣＩＩ２　）ｎ　−’ＮＪ４　Ｒ１５、（ｄ）　−（Ｃ
Ｏ）−ＡＡ　又は （ｅ）−Ｃ（０）−Ｐｌ＋Ｘ−旧１２ のときはそのＩ！薬」皿受は入れられる酸付加塩。

（※々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部
分の炭素原子の最大及び最少の数を示している添字によ
って示され、（Ｃｉ−Ｃｊ）は整数　１から整数ｊ迄の
炭素原子部分を示す□。従って（：ｌ−’ｃ３アルキル
は１〜３個の炭素原子のアルキル又はメチル、エチル、
プロピル、及びイソプロピルをさす。

゛　の例はメチル、 エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オク
チル、ノニル、デシル、及びこれらの異性体彫である。

Ｃ２〜ＣｊＯアルケニルの例はアリル、ｌ−メチルアリ
ル、２−メチルアリルＩ、　（メタリル）、２−ブテニ
ル（クロチル）、３−ブテニル、１．２−ジメチルアリ
ル、ｌ、１−ジメチルアリル、′２−エチルアリル、ｌ
−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、
３−メチル−２−ブテニル、３−ペンチル、２，３−ジ
メチル−２−ブテニル、１山′２−トリメチルアリル、
１，３−ジメチル−２−ブテニル、ｌ−エチル−２−ブ
テニル、４−メチル−２−ペンテニル、２−エチル−２
−ペシテニ□ル、４−４−ジメチル−２−ペンテニル、
２−へブテニル、２−オクテニル、５−オクテニル、１
．１−ジメチル−１−へＰｈｘの例はフェニル、ｐ−ク
ロロフエ′三ル、ｍ−ブロモフェニル、２，４−ジフノ
しオロフェニル、２．４．６−トリクロロフエ□ニル、
ｐ−）リル、閘−トリル、′０−トリル、ｐ−エチルフ
ェニル、ｐ−第三ブチルフェニル、２．５−ジメチルフ
ェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２．トリク
ロロ−３−メチルフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−
メトキシラエニル、３−トリプルオロフェニル、及びト
ヒドロキシフェニルである。

塩形成に一般に使用される酸の例は塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、メタンスルホン酸、エタ□ンスルホン酸
、ベンゼンスルホレ酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、こ
はく酸、バラト□ルエンスル系ン酸、マレイン酸、酒石
酸、及び乳酸である。

−Ｃ（０）−ＡＡは例えば、グリシン、アラニン、バリ
ン、ロイレジ、イソロイシン、フェニルアラニン、リジ
ン、プロリン、トリプロファン、メチオニン、セリン、
スレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グ
ルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニし
、オル誓チン、及びヒスチしンなμの天然の酸及び”そ
オ讐らの器成ｉ一体−含１　：　′　、・　、、　・ めたアミノ酸のアシル部分を意味する。これらの化合物
は、Ｌ−又は０−立体配置であり得、よくしろれて哀り
、当業者に容易に入手し得る。従って、ＡＡ−ＣＯＯ１
１はアミノ酸それ自体を意−する。　□Ｒ３が（ｃ）　
、（ｄ）又は（ｅ）の定義の時は、置換−は０及びｌ′
又は１門抹配置のアミノ酸−−−で、１　・　シ・、　
□１・　１ ここで添字”Ｄ”及び”し”は種々の光学活性化合物、
特に炭水化物の相対立ＵＧｌａ′−を示す手段セある。

化合物グリセルアルデヒドＣＨ２０Ｈ・ＣＨＯＨ□・Ｃ
ＨＯは参照の基準として選ばれるが、これは光学活性の
可能なアルドトリオースの最も簡□単な炭水化物そある
からである。（÷）−グリセルアルデヒド龜ある立体配
置を任意に与えられＤ−グリセルアルデヒドと命名され
た。そして（−）−グリセルアルデヒドは第二の立体配
置が与えられＬ−グリセルアルデヒドと命名された。Ｒ
，Ｔ、ＭｏｒｒｉｓｏｎとＲ，Ｎ、Ｂｏｙｄ、　Ｏｒｇ
ａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｊｒｙ　１０８７−８８　’（１
９７Ｂ）。トグリ□セルアルデヒドに立体配置が一連す
る（１合物は０と合議され、しグリセルアルデヒドに関
蓮子る化合物はＬと命８よｔ、う。。ｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　１０８゜。オ、ｉ　：ｙｓｒｔ−Ｒ
Ｕｏ−ｉｌＭａｒｌｌｒｙ＞ｍアカ１１１０１１１　＠
’ｈ　４　カＩ　Ｌｉ体配−は−勢であつ１て好ましい
。” ′　オー、。、ｉ□；ユニ３．ｉ男７．アワ・７１゜ト
の番号付は系′ｉ使用して命名される　（第９回集中期
閏の間のＮａｍｉｎｇ　ａｎｄ　Ｉｎｄｅｘｉｎｇ　ｏ
ｆ　Ｃ１＋ｅｍｉｃａｌＳｕｂｓｔａｎｃｅｓ　ｆｏｒ
　Ｃｈｅ＋ｗｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　（１９７２
−１９７６）、インデックスガイド７６巻から第■章の
りプリント）。Ｄが−ＣＨ・Ｃトであ□るときは化各−
はナフタレン類として命名される。Ｕが＝Ｎ（ＣＨ３）
であるときは、化合物はＮ−メチルインドールとして命
名され、そして０が一〇−及び−５−であるときは化合
物はペンツフラン及びペンゾチオフエントして夫々命名
される。

上記のように本発明の化合物はスローリアクティングサ
ブスタンオブスーアナフラキシー（ＳＲ５−Ａ）の生成
、従ってその平滑筋収縮及び分泌効果をを阻害するのに
有用である。

本発明の化合物の５Ｒ５−Ａ阻害活性を実証するために
本発明の化０合物は標準の実験室試験でＩｆ１価された
。この試験はシスティンの存在下で培養され、そしてカ
ルシウムイオン浸透（これは５Ｒ５−Ａの生成を誘導す
る）の挑戦のされた鼠の単核細胞中で実施された。本発
明の非アミノ化合物のうちこの試験系に於いてｌ−７セ
トキシー２−　ｎ−ブチル−トメ！・キシナフタレン（
実施例３）及びｌ−アセトキシ−２，３−ジエチル−４
−メトキシナフタレン（実施例４）、が好ましい。１０
ｇｇ　／ｍｌの濃度でこれらの化合物は５Ｒ５−Ａの合
成を夫々　１００Ｘ及び９５χ阻害する。

本発明のアミノ酸化合物のあるもの（Ｒ３がＣ（０）−
（ＣＲ＋７Ｒ＋ｅ　）＋ｗ−（ＣＨ２）ｎ　−ＮＲ１４
Ｒｙｅ、−Ｃ（０）−ＡＡ、又は−Ｃ（０）−Ｐｈｘ−
Ｎｏ２であるとき）はロイコトリエン合成の阻害を測定
する標準の実験室試験で評価した。本発明のアミノ型化
合物の４個がこの試験で好ましかった。特定していえば
、この試験でし一バリン、２，３−ジエチル−４−メト
キシナフト−１−イルエステル塩酸塩、し−バリン、２
−ｎ−ブチル−４−メトキシナフト−１−イルエステル
、し・バリン、２−ｎ−ブチル−４−メトキシナフトー
トイルエステル塩酸塩、及びＬ−アラニン、２−ｎ−ブ
チル−４−メトキシナフト−１−イルエステルが好まし
かった。１８ｇ、／　ｍｌの濃度でこれらの化合物がロ
イコトリエンの合成を夫々　１００　Ｌ　９７χ、　９
３　Ｌ及び９８χ阻害した。

ｌＯμｇ　／　ｗ＋ｌの濃度でこれらの化合物がロイコ
トリエンの合成を完全に阻害した。

本発明のアミノアシル化合物は、Ｒ３がＣ（０）−（Ｃ
Ｊｙ　Ｒｙｅ　）ｍ−（ＣＨ２）ｎ　−ＮＲ１４Ｒｙｅ
　、−Ｃ（０）−ＡＡ又バーＣ（０）−ＰｈＸ−Ｎｔ１
２テあるとき、それらがより容−に結晶化され（特に塩
の場合、）・より水に解け、るので薬惣形−により好ま
いテ、・生物学的活、性及び生成の容易さを基にしてｌ
、７１”、　ＩＪン、Ｌ−２，３−ジ汗、チル中メト、
キ９ナフト＋イル、±ステル塩酸塩、が最も好ましい。

　。

本発明の化合物、はリポキシ、ゲナーゼ阻害についても
試験された・アラキトンシ゛洗、１．われた人の血しょ
う板に加えら、れオキジグ、ラフセルを用いて酸、素消
費が測定される・酸素消讐の讐少対対シルはリポキシゲ
ナーゼ阻害を夢ず、、。亨全なこの男順の記載について
はＷａｌｌａｃｂ等、、Ｂｉ、ｏｃｌ＋ｉｍ、Ｂｉｏｐ
ｌｔｙｓ。

静門・　２３１：　４４５　（１９７（３）を参ｉ二こ
の系を使用してトアセトキシー２−ｎ−ブチル−４−メ
トキシナフタレン（実ｆ！　ｆＮ　３　）及びｌ−７セ
トキシー２，３−ジエチル−４−メトキシナフタレン（
実、施Ｗ４４）が好まし≦両方の化合物とも１０ｇ台に
於いて５°ＩＩ　Ｅ　Ｔ　Ｅ生産を完全に阻害、シタ・
前者の化合、、惣はＩｃ、凡そ　１０　Ｍを示し、た・
、、。

、　こ、のように本発明の新規焦合−の幾つかはロイコ
トリエン生産の阻害剤として活性であり本発明の化合物
の一つかはりボキシゲナーゼ酵素系の阻害剤と９′ｒ７
活性であることが示された。これらの化合物の幾つかは
両方９系に於いて効果的である。

本発明の（１合物の全ては少なくともこれらの系のうち
雫一つの阻害剤として活性がある。従ってこ、れらの新
規化合物は杼、れらの系のいずれかを医学　二］的に阻
害するときが望まれるときは何時も人を含、むは乳類に
投与する。ために有用である。これらの　、′いずれか
の系の阻害！はぜんそくの治療に有用である。　。

、　従っ工、本発明の隻金物の全てはぜんそくの治　二
療に有用″！卆る。例界ばこれらの化合物は気管支拡張
剤又はｍＷ抗体複合体によ−て活性化された細胞から放
出される！Ｒ５，−Ａなどの媒介物の阻害剤として有用
である。この、ようにこれらの化合物は発作を抑制し、
そし、て気管支ぜんそく、気管支炎、気、管支拡！％、
壺、肺炎１．気、ｌＩ！などの症状に於ける呼吸、を容
易にする。これらの１的には化合物は種々の投与彎、！
えば錠剤、カプセル、又は液体の形で径口的に、座薬の
形でこう門から、非径口的に又は皮下的に又は筋肉内な
どで投与され、静脈内投与が緊急の場合には好ましく、
又はエロゾル又はネブライザーの為の溶液の形で吸入に
より、又は粉末の形で通気により投与される。体重Ｋｇ
当たり薬０．０１〜５０　ｍｇの範囲の投与量が１日ｌ
〜４回使用され正確な投与量は、患者の年齢、体重、症
状、投与の頻度及び経路に依存する。上記の使用の為に
はこれらの化合物は有利には他のぜんそく剤例えば交感
神経刺激剤（イソプロテレノール、フェニルエフリン、
エフェドリンなど）、キサンチン誘導体類（テオフィリ
ン及びアミノフィリン）、コルチコステロイド類（ＡＣ
ＴＨ及びプレドニソロン）などと組み合わせることが出
来る。

上で分かるように本発明の化合物は特にぜんそくの治療
に有用であるが、スロリアクテイングサブスタンスオブ
アナフラキシ−（ＳＲ５−Ａ）が薬理学的アナフラキシ
ーの媒介物として関与すると考えられる任意のアレルギ
ーが治療できる。例えば化合物はアレルギー性鼻炎、食
物アレルギー、及びしん麻疹並びにぜんぞくなどの症状
の治療に使用できる。

本発明の化合物は径口吸入、エロゾル吸入、非径口、（
径口、静脈内、腹腔内）、径皮、局所的などの都合のよ
い任意の経路によって人のぜんそく患者に効果的に投与
される。

本発明のアミノアシル化合物は静脈内注入などに好まし
い。特にこの点に間して好ましいのはＬ−バリン　２−
ｎ−ブチル−４−メトキシ−１−ナフタレニルエステル
モノ塩酸塩である。本発明の非アシルアミノ化合物は局
所投与に好ましい。

慣用のネブライザーでの径口吸入経路による投与又は酸
素エロゾルによる投与に対しては、本活性成分を希釈溶
液中、好ましくは全溶液重量の約１００〜２００重量部
を生成する為の約１部の薬物の濃度で提供するのが都合
がよい。これらの溶液を安定化させるか又は等張の媒体
を与えるために全゛く慣用の添加物を使用できる。例え
ば塩化ナトリウム、くえん酸ナトリウム、くえん酸、重
亜硫酸ナトリウムなどを使用できる。

自噴射投与単位として吸入治療に適したエロゾル形に於
いて活性成分を投与するためには、組成物ζ；エタノー
ルなどの共溶媒、香味削り及び安定１１ 剤と共に、゛ネ活性噴射剤（ジクロロジフルオロメタン
やジクロロテトラフル斉ロエタンの一合物など）中に懸
濁された活性成分からな得る。′共漕□媒の代わりにル
ーイルアルコールなと６分配剤を使用できる。＝ｔｉゾ
ノ１吸入ｆｔｈ　ｍ　ｔｊｔ術に使用する適当な手段は
、例えば米国特許２８６８６９１に十分一記載されてい
る。

本発明のりボキシゲナーゼ阻−剤化合物は血しょう板ｉ
集を阻會Ｃ血しよう板の粘着性を減少させそして人、兎
、犬、及び臘を含む□は乳−中の血栓の生成を防ぐとき
は何時も有用て−るす例えばこれらの化合物は心筋梗塞
の予防、手術後の血栓□の−１、手−の瘉ア血管ｉｉの
閏存め促違丸びア皐ロー云ｆ！：ｌｌＪ＋ｌ１１ｆｆ（
ヒ症Ｊ’Ｍ−化Ｊ麹肪面症による血液の凝固め欠陥及び
他の臨床症状などの処置に有ｍｖ’ｓ杷。巨れへの目的
に□１！これ？＞（Ｊ）４１：、合物は全身的例えｔｆ
　ｉＩ％瞭丙、皮１’　、”””ｆｈ肉内に投＋１れ、
また長期的に活性である無菌の移植片の形で投与される
。迅速な応答、特に緊急の場合には静脈内経路が好まし
い。−日体重ｋｇ当たり約０　、６０’５〜約５〜約′
１ｇ□め範−□の岐与量が□使用され□、″正−な投与
１−は、　＊、者の年齢、体−１症状、投与の頻度ｉび
□経路に依存する。　□　□ これらリボギシゲナーゼ阻害剤化合物ｉ、元の体に行い
ているものであれ、離れているものであれ、移植のため
に保存−たは−製されてい□るものであれ、□又は新し
い体に付けられたものであれ、四肢ＭＵ臓器な２６□単
漬さ□れ１抹の部分の人口的□な体ＩＡｔｔａｍ又□は
潅流中ぞ使用きれる血液、：血＃−製□品、祝１血液、
□又は他窃流□体へ”の添加剤として更に有用ｔある。

これらの循環及び潅流の間、凝集した血しょう板は血管
及び循環装置の□部分を封じ易い。この封鎖はこれらの
化合物□の存在ｄよって１□ｊ１！け獣れる゛。こ□の
目的ア為に化谷セは徐々に又は□単−又は複数の部分に
分けて循環される門液、□与’４るーｄ動物、’Ｍ’ｖ
っけられそいるが又は離れている潅流されて”Ｌζる体
あ□部分、移植な受（プる箸又ｊこ籠ら゛の二つ又６岑
てに、□循環さｔ′Ｍる詠′□株１すットル当たり約０
．００１−１０　ｍｇの全体の定常的な状態の投与量で
加えられる。これらの化合物を動物実験、例えば猫、犬
、兎、猿及びラットなどの実験動物中で臓器及び四肢の
移植の新たな方法および技術を開発するためにこられの
目的のため使用するのに特に有用である。

Ｈａｓｍｅｒｓｔｒｉ５ｍ等、５ｃｉｅｎｃｅ　１９７
　：９９４−９９６　（１９７？）は、１２−リポキシ
ゲナーゼの乾せんに於ける役割を述べている。Ｌｌｏｉ
ｇ等、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄ、ｉｎｓ　２０：ｌ００
７−１０１９　（１９８０）及び　Ｌｉｎ等、ｊ、　Ｃ
ｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、　７０：１０５Ｂ　（１９８２
）は訃リポキシゲナーゼ阻害剤類が血しょう板の血栓形
成を封しろことを開示している。

Ｄｏｗｓｏ、ｎ等、ｉｎ　５Ｒ５−Ａ　ａｎｄ　Ｌｅｕ
ｋｏｔｒｉｅｎｅｓ、　２１９°２２６（Ｗｉｌｅｙ　
ａｎｄ　５ｏｎｓ　１９８１）はリュウマチなどの炎症
性の病気の間に訃すボシキゲナーゼ阻害剤が好中球「リ
クルートメント」を封じることを述べている。

更に５−リポキシゲナーゼ阻害剤がロイコトリエン類の
混合物であると知られているスローリアクティングサブ
スタンスオブアナフラキシス（ＳＲ５−＾）の生産を妨
げる（ロイコトリエンは５−リポキシゲナーゼを使用し
て合成される）。５Ｒ５−Ａはぜんそくの症状及び病理
生理学を媒介する。Ｍｕｒｐｈｙ等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａ
ｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕｓａ、　４２７５−４
２７９　（１９７９）参照。従ってここに開示した５−
リポキシゲナーゼ阻害類はぜんそくの治療に有用である
。

５−リポキシゲナーセ生成物は、本態性高血圧（Ｃｈａ
ｎｄ等、旧ｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｉ：　ｌ１
ｌ−１２３（１９８１））及び痛風（Ｒａｅ等、Ｌａｎ
ｃｅｔ　１１２２−１１２４　（１９８２年１１月２０
日）と関係があるとされていて、ここに開示された５−
リポキシゲナーゼ阻害剤がこれらの症状も治療するのに
有用であることを示している。更に５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤によって誘導される好中球枯渇は回旋動脈開基
に続く梗塞寸法のかなりの減少を生じることが示されて
いる。ＲｏＩＩｌｓｏｎ等Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　６
６　：８５　（１９８２）を参照。従ってここに記載し
た５−リポキシゲナーゼ阻害剤は梗塞に続く心筋の保護
に有用である。

本発明のりボキシゲナーゼ阻害剤は深部静脈血栓症（Ｄ
ＶＴ）　ｇ）予防及び治療に対しても有用である。

、：、こ、、の方法は式、１の集合物をＤＶＴに感受性
のは乳類！４．投与することからなる。。　、　。

、深、ｌ！静脈血栓症（ＱＶＴ）、、とは、下肢の深部
静脈の血、栓（、凝固生成）を意味する。こ、の、よう
な血栓竺屡々大手術、重い外傷、心筋梗塞１．所生物及
び、妊娠雫結果牢しるものである。深部静脈血栓又はＤ
ＶＴと言、う用語は、これら又は任、率の他の原因に占
っ、て牢じる血栓を単味する。、１　、。

午こで予防とは、は乳類９ｔＩ１．、部、静脈中で全て
の、又鱒部分的な轡栓形成ｌｉ１！け、ることを意畔ず
や。

、、、、、杢発明では人を含めた種夕のは乳動物種の各
々の、、処置を含む。人間品性に―しては特に家畜、！
、え、、ば牛１．木、猫、及び豚の処置に間するも？で
ある。

人は本些明の方法、で処置されるの、に最も好ましい、
は乳類である。　、１．、。

、　任意９都合のよい経路が、！用される。従って、径
、、、口処方、及び径口投与は例えば人、、で、の使用
に岬ましい経路であるが、非径口≦例えば静脈、内、腹
腔内及び筋肉内）投与も用い、られる。

、　深部静脈血栓の治療に使用されるリポキシゲナーゼ
阻害剤化合物の投与レギメンは種類、年齢、体重、性５
．及びは乳類の医学的症状、及び最も重、要なこ、とと
して深部静脈血−〇危険性及び予想さ、れる影響を含め
た種々の要因に依存する。深部静、、脈血栓の危険性を
決寓したこに請求されるリポキシゲナーゼ阻害剤の効！
的な量を処方することは　□患者をみている医員又は獣
医の技術内に属することである。ｌ−アセトキシ−２−
ブチル−４−メトキシナフタレン又は１−アセトキシ−
２，３−ジエチル−４−メトキシナフタレンが使用され
るときは約０．Ｏ１〜約１　ｙａｇｉＫｇ１分の範囲の
静脈内注入による投ダ量、又は約、０．１〜約５０　ｍ
ｇ／に８１日の径口投与である。

他の投与経路にき相当する投与量も使用される。

同様に他のりボキシゲナーゼ阻害剤が使用されるとき畔
１．μ下の実施！２０に記載されるように標準の実験声
試験で実証される化合物の相対的な効力、←基づく等し
い効力の投与量が投与される。

１．　最４！鼾ましいこれら、の化合物の使用は５Ｒ５
−Ａ　＠　□害Ｍ２．Ｌｔ”Ｃ１例えばぜんそくの治療
に於いてであ　：る。

本発明の化合物は反応式Ａ及び反応式Ｂに於いて描かれ
る方法で造ら些る。　、、、。

反応式Ａに於いて、式Ａ−１のカルベン錯体、を式Ａ−
２（好ましくは１．５当ｆｆ１）ので七チレ、ンと、無
水酢酸（及び好ましくは、トリ１チルアミン）の遍在下
で、温和な加熱（好ましく、は。浴温−６０−６５℃）
をしながら反応させて式Ａ−３の生成物を生じる。

この反応は好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）な
との溶媒中で不活性雰囲気（例えばアルゴン）中で実施
される。

反応式Ａの化合物を生成する方法はより詳しくは以下の
実施例に記載される。式Ａ−１のｉｔｉ囲内のクロム錯
体は良く知られており容易に入手し得るか又は既知の方
法で造られる。従ってアリル部分がフェニル、２−（Ｎ
−メチルピロリル）、２−フリル、又は２−チェニルで
あるペンタカルボニル［アリール（メトキシ）カルベ、
ン］クロミウムが　Ｅ、０゜Ｆｉｓｌ＋ｅｒ、　、１．
Ｉｌｒｇａｎｏｍｅｔａｌ、Ｃｈｅｗ、１６：　２９　
（１９６９）：　に−Ｉｆ、　Ｄｉ、Ｌｚ等、　ＣＩ＋
ｅ１１．　Ｈｅｒ、ＩＩＩ：　２５１７　（１９７Ｂ）
！　Ａ、Ｙａ＋５ａｓｂｉ　ｔ、ａ等、　Ｔｅｔ、Ｌｅ
ｔｔ、２３：　３７６ｊ（１９８２）、及びＣｉｔｉｌ
ａｍ　等、Ｉｎｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　＋？：　９５
　（１９７７）ハ記載されてふ）る。これらの化合物は
以下の調製例１〜４に記載の様にしても調製される。

、同様に式Ａ−２のアルキンがよく知られており容易に
入手し得る化合物であるか又は既知の手段によって、調
製できる。

反応式Ｂに於いて式Ｂ−１のフェノール性ヒドロキシル
基は弐〇−２のアミノ酸（アミノ基は保護されている。

か保護されていない）で　＾、　ｌ１ａｓｓｎｅｒ。

Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、　４４７５　（１９７Ｂ）の方法
を使用してアセチル化される。特定的には弐〇−１のフ
ェノールが室温で、乾燥溶媒（例１えば塩化メチレン、
エーテル）中の式ト２のアミノ酸及びジシクロへキシル
カルボジイミドと、触媒（例えば４−ジメチルアミノピ
リジン、４−ピロリジノピリジン）の存在下で、アルゴ
ン下で、２４時間攪はんされて式Ｂ−３のアミンを生成
する・式Ｂ１２のアミノ酸のアミノ基が保護されて、い
るときは保護基は標準的な方法で除かれる。例えば第三
ブチルオキシカルボニル（、ｔ４ｏｃ）基は乾燥塩、化
メチレン中でトリフルオロ酢酸によって取り除かれベン
ジル基は接触水素添加によって除かれる。

弐〇−３のアミンは適当な酸での処理竪よって弐〇−４
の薬理学的に受け入れられ、る塩に変換される。

塩形成□に一般的に使用・される酸は塩、酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヘンゼンスルホン酸、燐酸、酢酸１．プロピオン酸
、コハク酸、パラトルエンスルホン酸、マレイン酸、酒
石酸、及び乳酸を含む。

本発明のある種の化合物が好ましい。従って、弐１の化
合物てＲ１及びＲ２がエチル又はＲ２がｎ−ブチルそし
てＲ１が水素であるのが好：ましい。

より好ましい化合物はＯが−ＣＩｌ＝ＣＩ＋−であるこ
の、後者の類のものである。よ、り好ましいものは、そ
、れらの処方特性のために３がＣ（０）−（ＣＲ１７Ｒ
＋ｅ）ｑ−（ＣＨ２）ｎ　”ＮＲ＋４Ｒ＋ｓ　、−’二
（０）−ＡＡ、又は−Ｃ（θ）−ＰｈＸ−Ｎｌ２　テあ
るときのこの後者の類Φものであ邊。１−アセトキシ−
２−１１−ブチル−４−メトキシナフタレン（、実施例
３）及びトアセトキシー２．３−ジ、エチル、、−トメ
トキシナ・・フタレン（実施例４）はこの発明のより、
：好ましい化合物である。Ｌ−バリン　２．３−ジエ、
チルー４−メトキシナフト−■−イルニステール塩酸塩
（実施例１１）　、Ｌ−バリン　２−ｎ−ブチル−４−
メトキシナフト−１−イルエステル塩酸塩（実施例１６
）及び、Ｌ−アラニン、　２−＋１−プチルートメトキ
シナフｌ−、−１−・イルエステル塩酸塩（実施例Ｉ７
）は本発明、の最、も好ましい化合物で・ある。　： （好ましい具体例の記載）　。

本発明は以下の実施例によ、りもつと十分に、・理、解
されるであろう。

攪はん棒、Ｒ壁キヤ・ツブ、及びアルゴ、ン、、バ：、
キューム入り口・を備えた・５００１の二首丸、底フラ
スコを脱気しアルゴンを三回満たした。新たに廊、留し
たテトラヒドロフラン１００．ｓｌとフラン、、（７，
５ｍｌ。

０；、１１．ｔｌｌ）　゛をフラスコに入れこれを次に
一７８℃に、ドライアイス−アセ、トン、浴で冷却した
・。ｎ−フ：チルリチウム（６２ｍｌ、　１．６０・ｌ
【ル／４．．＋＋ヘキサン溶液）を注　□射、Ｗ・から
フラン溶液、にゆっくりと　１５−２０・分間かけて−
７８℃で導入した。生じる溶液を一２０℃に温めこの温
度で１５時間（−夜）アルゴン下で攪はんした。１００
０　ｍｌの三糖丸底フラスコに攪はん棒、隔壁キャップ
、及びアルゴンバキューム人口を備えつけた。クロミウ
ムヘキサ力ルボニル（２２ｇ＋０．１ｔル）をこのフラ
スコに入れ、これを脱気して五目アルゴンで満たした。

乾燥エーテル２００１を加え、この懸濁液に冷却した（
−２０℃）２−リチオフランの溶液を室温で加えた。こ
の手順の閏りロミウムヘキサ力ルボニルは溶解し、溶液
は深い赤色に変わった。生じる溶液を室温で１時間アル
ゴン下て攪はんし、次に回転蒸発器を用いてタール状の
残さになるまで濃縮した（ｉｌｌ！縮の間浴温度は４０
℃より下に保たれた）。深い赤色の残さを２００−１の
水に溶解し、トリメチロキソニウムテトラブルオ［１ボ
レート（（Ｃ１１３）　３０．８Ｆ４）　（固体）を水
溶液にやや酸性となるまで（約ｐｉ　＝５．５　）加え
たく１５８の（ＣＨａ　）　３０．８Ｆ４を使ワた）。

水相を五目２５０１のエーテルで抽出し、−緒にした抽
出物を一度３００１の飽和塩水で、一度３００　ｍｌの
飽和炭酸ナトリウム溶液で、そして再度五目３００１の
飽和塩水で洗い無水硫酸ナトリウム上でアルゴン雰囲気
下で乾燥し、ろ過した。溶媒を回転蒸発器を用いて除去
し、深い赤色の油を得、これを少量の塩化メチレンに溶
解しフラッシュクロマトグラフィー装置を用いてシリカ
ゲルカラム（２００ｇ）上にかけた。生成物のカラムク
ロマトグラフィーによる分離は窒素雰囲気下で行なった
。ｎ−ヘキサン中の５ｚエーテルによる溶離は２７．５
　ｇ（９０，９χ）のペンタカルボニル［２−フリル（
メトキシ）カルベン］クロミウムを深い赤色の結晶とし
て、モしてｎ−ヘキサン中の２０！エーテルによる溶離
は０．９ｇ（’２４　Ｘ）のペンタカルボニル［２−フ
リル（メトキシブトキシ）カルベン］クロミウムを深い
赤色の油として与えた。

両物質の物理的性質は次の通りであった。

質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）：３０２，２７４，２４
６，２１８．１９０゜１６２．１４７，１３２，１１９
及び５２ＩＲ（ｃｒ’　）　：　２０６０．１９９２．
１４４３．１３８６．１２２４．及び１２１Ｂ １　Ｈ−ＮＭＲ（δ、Ｃｌ１Ｃ１３）　：　７．８２．
　７．０２．　６．９７゜６．６０．６．５６及び４．
８１ 分析　Ｃ１１１１８１）’７　Ｃｒ　の計算ｍ　：Ｃ，
４３，４２；　Ｈ。

２．００実測値：Ｃ，４４，１１：　Ｈ，２，１７・質
□量分析スペクトル（ｓｉ／ｅ）　：３？４”、３１８
，２９０，２６２，２３４、１７８．１４８及び５２ １　トＮＭＲ：　７．８３．６．９９．〜６．９４．６
．５９．６”、５４゜５．１１．３．４３．・３．３５
及Ｕ　２．ｌ’０−１．ＴＯ攪はん□棒、隔壁キャップ
、及びアルゴンバキューム人口を備えた５００１の二酋
丸底フラスコを゛脱気してアル・ボンを五目満たした。

新たに蒸留したテトラヒドロフ□ラン１００　ｍｌチオ
フェン（８，旧−１′）をフラスコに入れこれを次に−
７・８℃にドライアイス−アセトン浴で冷却した。ｎ−
ブチルリチウム（６２ｍｌ、　１．６０　ｗｔｌｌ／ｍ
ｌ、ｎ−ヘキサン溶液）を注射器からチオフェン溶液に
ゆっくりと２０分間かけて一７８℃で導入した一生じる
溶液を一３０℃で１０時間アル：ボン下で攪はん七た。

１０００　ｗ＋Ｉの三糖丸底フラスコに攪はん棒、隔壁
キャップ、及びアルゴンバキュ−ム人口を備えつけ、ク
ロミウムヘキサ力ルボニル（２２ｇｔ　Ｏ，１１Ｍ）を
このフラスコに入れ、これを脱気して五目アルゴーｙ　
Ｔ満たした。乾燥エーテル２００１をフラスコに考″人
した。２−リチオチオ・・フェン（−３０・℃・）の溶
液を注射器からエーテル中めクロミウムヘキサ力ルボニ
ルの懸濁液に室温で□導入した。この手順の間クロミウ
ムヘキサ力ルボニルのほとんどは溶解し、溶液は深い赤
色に変わった。生じる溶液を室温で１時間アルゴン下で
攪はんし、回転蒸発器（浴温度は４０℃より下に保らた
）を用いて溶液が濃厚なタール状残さに変わるまで濃縮
したー黒い残さを２００１の水に溶解し、そして（ＣＨ
３）・ｓ　Ｏ，ＢＦａ　（固体）を溶液にやや酸性とな
るまで（約ｐＨ＝５．５）加えた。水溶液を五目２５０
１のエーテルで抽出し、抽出物を−緒にして一度３００
　ｍｌの飽和塩水で、一度３００１の飽和重炭酸ナトリ
ウ１１水溶液で、そして三回３００　ｍｌの飽和塩水で
洗い無水硫酸ナトリウム上でアルゴン流下で乾燥した。

溶液をろ過し、溶媒を回転蒸発器（浴温度は４０℃より
下に保った）を用いて除去した。暗い赤い油状残さを少
量の塩化メチレンに溶解し窒素雰囲気下でフラッシュク
ロマトグラフィー装置を用いてシリカゲルカラム（２０
０ｇ）上にかけた。＋１−ヘキサン中の５ｚエーテルに
よる溶離は、２５．８　ｇ　（８１，ＯＸ）の深赤色の
結晶のペンタカルボニル［２−チェニル（メトキシ）カ
ルベン］クロミウムを、そして１．２２　ｇ　（３，１
３χ）のペンタカルボニル［２−チェニル（メトキシブ
トキシ）カルヘン］クロミウムを深赤色結晶として与え
た。

両生酸物の物理的性質は次の通りであった。

質量分析スペクトル（＋＋＋／ｅ）　：３１８．２９０
．２６２．２３４゜２０６、１７８．１６３．１４８及
び５２ＩＲ（ｃｍ−’　）：２０５６．１９９１．　１
４０２．　１３５２及び　１２３８１　１１−ＮＭＲ（
δ、ＣＤＣｌ３　’）　：　８．２８．　８．２２．　
７．７３゜７．６７、７．２３．７．１８及び　４．８
３分析　Ｃ１ｌ　Ｈｅ　θ６　ＳＣｒ　の計算値：Ｃ，
４１，５２；Ｈ，１，９０；　Ｓ、　１０．０８実測値
：Ｃ，４１，８１；　Ｈ，２，０４；Ｓ、９．２５ 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　Ｃｌ５　８Ｉ４０？　
ＳＣｒの計算値：　３８９．９８７実測値３８９．９８
５ＩＲ（ｃｒ’　）　：　２０５９．１９８９．１４０
７１　Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ３　）　：　８．２
Ｂ、　８．２３．７．７１゜７．６５．７．２５．　〜
７．１５．５．１４．３．４９．３．３８及び２．２５
−１．７０ 分析　Ｃｌ５　ＨＩ３０７　ＳＣｒの計算値：Ｃ，４６
，１５；　Ｈ。

３．６１；　Ｓ、　８．２２　実測値：Ｃ，４６，７２
；　Ｈ，３，６８；　Ｓ、　７．７１ エーテル中の２２　ｇ（０，１ｔｌｌ）のクロミウムヘ
キサカルボニルの懸濁液に、ゆっくりとフェニルリチウ
ム（５１ｍｌ、　０．Ｉ　Ｅｌ、シクワ、ヘキサン：エ
テル溶液）を注射器から１５−２（７，分の、時間をか
けてアルゴン下で室温で加え、生じる深い赤色溶液を声
温で１時間攪はんした。減圧下で溶媒竺除き（浴温度は
４０℃より下であるへきである）、黒い残さを２００１
の水に溶かした。、＜ＣＨａ　）、３０．８Ｆａ（約１
５ｇ）を溶液に僅かに酸性（ｐＨ５，５＞になるまで滴
下した。水相を三回７００■１のエーテルで抽出し、−
緒にした抽出物を３００１の飽和塩水溶液で一度、３０
０、　ｍ、Ｉの飽和炭酸ナトリ？本溶液マ一度、３０〇
−１の飽和塩水溶液で三回洗い、無水畔酸ｊ）リウム上
で乾燥しろ過した。溶媒を回転蒸発器を用いて除去し、
深い、赤色のタフル状の残さをシリカゲルカラム（２０
０ｇ）によりフラッシュクロマドグラフイーを用いて精
製した。ｎ、、、−ヘキサン中の−ＩＯ！エーテルでの
溶離、は深い赤郷のシロッ７を４禿、これは冷却すると
固化した０石油エーテルから（ｐ−７０℃で再結晶させ
ると２５．１２　ｇ（８０，５Ｋ）のペンタカルボニル
［）Ｉニル（メトキシ）カルベン］クロミウムを深い赤
色結、竺と、して得た。　。

、、生成物の、物理的性質はこれらの文献に記載された
ものと一致した。

、攪はん棒、、隔壁キャップ、及びアルゴビバキューム
入口を備えた５０．（１，ｍｌの二首丸煕、）、ラスコ
を輯、気しアルゴビを五目満たした。テトラヒドロフラ
ン１０（ｌ　ｇ＋、ＩとＮ−イチルビロール（９，、Ｏ
ｗ＋ｌ、　Ｏ，日露）をフ？スコに入れこれを一７８℃
にドライアイス−アセト、ン浴！、冷即し乍、。ｎ−ブ
チルリチウム、　（！３２ｍ１．１．６．Ｏｍｔｌｌ／
　１　！ＩＩ　１１−ヘキサン溶液）を注射器からピロ
ール８１液にゆっくりと　１５分閘がけ下−７８℃で導
入した。生じる薄質溶液を一２０℃に温め１ この温度で１５１＋！閏アルゴン’Ｆ？攪はんしｊ、：
、ｌ０００−１の三首丸底フラスコに攪はん棒、Ｆｉ％
！キャップ、牟びアルゴン、バキューム人口を備えつけ
、クロミウム会キサ７カルボニル（２２ｇ＋　ｏ、ｔ　
Ｅｌｌ）、をこのフラスコに査れ、÷れ、を脱気して三
回アルゴン、で満たした。乾燥エーテル２００　ｍｌを
加え、この懸濁液に冷却した（−２０℃）２−リチオ−
Ｎ−メチルビロールの溶液を室温で注射器から加えた。

この手順の問りロミウムヘキサ力ルボニルの殆どは溶解
し、溶液を室温で１時間アルゴン下で攪はんし、次に回
転蒸発器を用いて溶液がタール状の残さになるまで濃縮
した（濃縮の間浴温度は４０℃より下であるへきである
）。深い赤色の残さを２００　ｍｌの水に溶解し、（Ｃ
１１３）　３０．ＢＦａ　（固体）を溶液にやや酸性と
なるまで（約ｐｌ＋　＝５．５　）加えた（１５ｇの（
ＣＨ３）　３０．８Ｆ４が用いられた）。水溶液を五目
２５０１のエーテルで抽出し、−緒にした抽出物を一度
３００　ｍｌの飽和塩水で、一度３００　ｍｌの飽和炭
酸ナトリウム溶液で、五目３００１の飽和塩水で洗い、
最後に無水硫酸ナトリウム上でアルゴン雰囲気下で乾１
ｍ　シ、ろ過した。溶媒を回転蒸発器を用いて除去した
（浴温度は４０℃より下であるべきである）。暗い赤色
の残さを少量の塩化メチレンに溶解し、フラ・ンシュク
ロマトグラヴイー装置を用いてシリカゲルカラム（２０
０ｇ）上にかけた。

生成物のカラムクロマトグラフィーによる分離は窒素雰
囲気下で行なった。ｎ−ヘキサン中のＩＯＸエーテルに
よる溶離は少量のペンタカルボニル［ｎ−ブチル−（メ
トキシ）カルベン］クロミウムを黄色の油として、モし
てｎ−ヘキサン中の４０χエーテルによる溶離は１９．
６３　ｇ　（６２，３χ）のペンタカルボニル［２−Ｎ
−メチルビロール（メトキシ）カルベン］クロミウムを
オレンジ色の結晶として与えた。

エーテル及びｎ−ヘキサンのｌ：ｌ混合物による溶離は
更に少量のペンタカルボニル［２−トメチルピロール（
メトキシブトキシ）カルベン］クロミウムを深い赤色の
油として与えた。望む生成物の物理的性質は次の通りで
あフた。

質量分析スペクトル（ａ＋／ｅ）　：　３１５．２８？
、　２５９．２３１、２０３．１７５．１６０．１４５
．１３２．及び５２ＩＲ（ｃｒ’　）　：　２０５３．
　＋９８４．１４００．１３４３及び１３２３’　Ｈ−
ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ３　）　：　７．７５．７．７
０．６．７９゜６．２９．６．２７．４．７１及び３．
７３分析　Ｃ１２Ｈｓ　ＮＯｓ　Ｃｒの計算値：　Ｃ，
４５，７５；　１１゜２．８８；　Ｎ、　４．４４実測
値：Ｃ，４５，８２；　Ｈ，３，０２；　Ｎ。

４．３８ 実施例１５−　レーー　”９−−べゝゝ　−ノ二二ルｌ
：Ｉ：ＩＩ　は−ｏ−、””　ｉ”３”’□は□水素、
　Ｒ２□：はｎ−ブチル、そしてＲ１は水素）″　□ 唄ンタカルボニル［２−プリル（メトキシ）カル、ｃ′
１ッ］、０．つ、。０１、箪ッ・・、ッ８゜ワ、テトラ
ヒドロフラン中のＩＬＯ云３．３ミリモル）のカルヘン
錯体□及□びＩ　＋ｗｌ　（２，６’′当ｍ＞のｌ−ヘ
キシンのｉ合物を６５℃で６時間アル□ゴン雰囲気下で
加熱した。冷却後溶媒を除き、生□酸物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリ□カゲル）で５駕ｎ−へ
ｉサン中エーテルで溶−し゛て精−し、無色の油として
表題１成物５５２　ｗ＋ｇ（７６，６０を得たが、これ
は冷却すると固１ヒしル。　□ ゛　生成物の物理的梅質は次のとうり。

１ｆｆｉ４析スヘク）　ル（＊／ｅ）　：’　２２０：
”　２０５．１７７　及Ｕ６３ ＩＲ（ｃ＋ｗ−’　）　：　３２Ｇ０．１６３４．１４
６５．及び１３４′６＋　１１−ＮＭＲ（δ、　ｃｏｃ
ｋ３＞：　；’；ｓ２．６．７？、’　ｅ、ｓｅ。

４’、６５．’３．９５．２．８０−２．５０及び１゜
９０−０．８５゛４析　Ｃ１タ　ＩＩ’ｓ　０３の計算
値：Ｃ，７０，８８；　ＩＩ、　’７．３２実測値：Ｃ
９會１．０１：　Ｈ，７，３６′実施＠２　ε二ｌｌＪ
シ二しニジ仁上」Ｌツーへ２１９１１１党 □　゛−−＝１．（式′Ｉ：Ｄは−５−１Ｒ３は水素、
　、、ハ。

Ｒ２ムｎ−ブチル、そしてＲ，は水素）、・、″、：。

ペンタカルボニル［２：チェニル（ハキシ）力　、″パ
ルベン］クロミウムの１−ヘキシンとの反応１アルゴン
雰囲気乍で調製した、テトラヒドロフ、）Ｉｔ１０２０
０　ｍｇ（０，６２＝’＋Ｊｔｌｌ）　ｃＪ）カｔＬ＝
Ｊ＜　＞ＧＩＮ。。　：１−べ□キシン（１，５当ｍ＞
のｆｌ液を６０℃で４時間加熱　、。

した、ＩＩ液を室温に冷却後、反応混合物を室温で　、
。

アルゴン下で二夜攪はんした。溶媒を減圧下で除　１１
・□ □き、：残きを厚層り口々トゲラフイーの為にシリカ　
、、□。

ゲルプレート（ｔｊｏＯミリロン）上にかけた。ｎ−−
へ牟すシ：エーテル１：４混合物による五目の展ＩＪＦ
Ｊ′で６４−ｇ　（４３，８りめ表題生成物を生成した
。　“□ 生成物の物理的性質は次のとうり。

質量必析スペクトル（ｓ／’ｅ）　：　２３６．２２１
．１９３及び　゛””ｘ７ｍ　−□　□ ｌ’Ｒ”（ｃｉｗ−１）”’：３２８２’、　１５７９
．１５＋６．１４６５．及び１４４７！　ニド１１ＭＲ
’（ε　、むＤＣ＋　３　）ニア、５０−７．２０．　
６．５４．　３ン９３．　″２．７５−２．５０及び２
．００−０．７５分析　Ｃ１０＋１１６　０２　Ｓの計
算値：　Ｃ，６６，０７；　Ｈ。

６．８３；　Ｓ、　１３．５７　実測値：Ｃ，６５，７
０：　Ｈ，６，８６；Ｓ、１３．１９ 実施例３２ニア”）　）Ｌ６−団−９−−し二先、ｌ」
五二土（式Ｉ：Ｄは−ＣＨ＝ＣＨ−１Ｒ３はＣ１１３−
Ｃ（０）−１Ｒ２は１１−ブチル、そしてＲ１は水素）
ペンタカルボニル［フェニル（メトキシ）カルベン］ク
ロミウムの１−ヘキシンとの反応Ｎ那 テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中のカルベン錯体（１
，ＯＢ　３．２ミリｔル）、ｌ−ヘキシン（２，６当ｆ
ＩＬ）、無水酢酸（１，０当ｍｌ）及びトリエチルアミ
ン（１，０当量）の混合物を６５℃でアルゴン雰囲気下
で１時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮して黒色の残さ
な得、これをシリカゲル（２００ｇ＞カラムを通してフ
ラッシュクロマトグラフィーを用いてクロマトグラフィ
ーにかるすた。１１−ヘキサン中のＩＯＸエーテルによ
る溶離は７１５　ｍｇ　（８２，２χ）の表題生成物を
与え、これは固化した０石油エーテルから再結晶させる
と融点４９℃の白色結晶を与えた。

物理的性質は次のとうり。

質量分析スペクトル（ＩＩｌ／ｅ）　：　２７２．２３
０及び１８７Ｃ１？　Ｒ２００，３の計算値２７２．ｔ
４ｉ２：実測１＋Ｗ２７２．１４１２ＩＲ（ｃ「１）　
：　１７６１．　＋５９７．１３７０．１２０２．１１
６２及び７６５ Ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ１３）：８．２５−８．
１０．７．７５−７．４０゜６．６５．３．９８．２．
７５−２．５０．２．４５及び１．８０−０．８０分析
Ｃ，？　＋＋２００３の計算値：Ｃ，７４，９７：　Ｈ
，７，４１実測［：Ｃ，７５，０２；　ＩＩ、　７．４
０別の方法として、テトラヒドロフラン中のカルベン錯
体２．Ｏｇ（６，４ミリモル）、アセチレン（２，０当
量）、及び酢酸の混合物を６５℃でアルゴン雰囲気下で
２時間加熱した。冷却後、反応溶液を濃縮して黒色の残
さをシリカゲル（２００ｇ’）カラムを通してフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけた。ｎ−ヘキサン中の１０
％エーテルによる溶離は８９５　Ｂ（５１，４Ｋ）の表
題生成物を与えた。

生成物の物理的性質は上に記載したものと同じでであっ
た。

実施例４１カＬ九亙」二差上土ｌヨニュＵｋムー先、ヱ
土ｌ二」（式Ｉ　：　０は−ＣＩｌ＝ＣＨ−１Ｒ３はＣ
Ｈａ−Ｃ（０）−１Ｒ２及びＲ，はエチル）ペンタカル
ボニル［フェニル（メトキシ）カルベン］クロミウムの
３−ヘキシンとの無水酢酸及びトリエチルアミンの存在
下での反応 テトラヒドロフラン（＋８０　＋ｗｌ）中のカルベン錯
体（２，０ｇ、　Ｌ４ミリ【８）、３−ヘキシン（２，
０ｍｌ、２．８当量）、無水酢酸（０，６５ｍｌ、　１
．１当量）及びトリエチルアミン（０，９剛＋、　＋、
ｏ、ｍ１ｔ）払混合物を６５℃でアルゴン雰囲気下で２
時１８１加熱した。冷却後、゛溶媒を除き、−色の残さ
をシリカゲルカラム；黄色の油として表題生成物７４．
７　Ｘの為にかけた。

物理的性質は次のとうり□。

質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　２７２．２３０及
昼２１５Ｃ１７’　１１２ｏ　０３の計ｉ値２７り、■
２：実測ｄｉ２７２．１４１２ＩＲ（ｃ＋ｗ”　）　：
　ＩＴ（５２，１５９４’、１３５７’、　’１２０８
及び１０９６１１１−ＮＭＲ（δ、　ＣＤ（１３”）：
　８．１０−７．８５．７．７０−７．３０’。

３．９４．２．４７．２ン８０−２’、’　５０　、”
”　１　、２５及び１．２０”分耐ＣＩ？　Ｒ２０ｏ３
の計算値：Ｃ，７４，９７；　Ｈ，７，４０実測値：Ｃ
，？５．３５；　Ｈ，７，５６’実施例５　Ｌ左ｔ１ダ
ｍニグユエニ基」ニュ１り」Ｌソニ二ｉエニ乙」Ｌテニ
−］−（式Ｉ：Ｄは−Ｃ）ｉ＝ＣＩ＋−１Ｒ３′はＣＨ
ａ−’Ｃ（”Ｏ）’−１Ｒ２及ＵＲｔはフェニル）ペン
タカルボニル［フェニル（メトキシ）カルベン］クロミ
ウムのジフヱ三ルアセチレツと１無水酢酸及びトリエチ
ルアミンの存在下÷の反応９６１のテトラヒドロフラン
中のカルベン錯体０：ｏ　ｇ、　３．２ミリ＊ｎ＞　、
アセチＬｚン（１，０ｇ、１．８当量）。

無永酢−（０’、３　’ｍｌ　、’　Ｉ　、’０当ｆｆ
１）及七トリエヂルアミレと０．４□５１．　１．０当
ｉ〉の混合□物□を６５℃妃７ノしボン雰囲気下で２時
間油漬した。冷却後反応溶液を濃縮しａａ′□残さを得
、これをシリカゲル（２００ｇ’）カラム通′□してフ
ラッシュクロマトグラフィーな用いてクロマトグラフィ
ーにかけた。ｎ−ヘキサン中０）　２０！　：Ｌ　ｆ　
ルＩＺ　Ｊ：　４溶離ハ、６２０　ｗｈｇ　＜５３：ｏ
ｘ＞ノ□表題生成物を黄色の油として与えた。

□　物理□的性＊ζ、ｔ　”羨；））　４　”ｌす。

質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　＋　３６８．３６２及
び３■Ｃ２Ｓ　）＋２００３　ｃＤ計算１［３６８，１
４１２；実測１ｄ１３６８．１４２２ＩＲ（ｃｒ’　）
：　１７６８ １　Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３　）：　８．２５−８
．００，７．８０−７．４０゜７．１５．３．５１及び
２．０４ 分析Ｃｐｓ　ＩＬ！Ｉｔ　０３の計Ｗ埴：（、８１，４
０；　Ｉｔ、　５．４７実測値：Ｃ，８１，１０：　１
１．５．（３０（式ｌ：Ｄは＝Ｎ（ＣＩＩ３　）、Ｒ３
はＣ１１３・Ｃ（０）−１ｋ２は＋１−ブチル及びＲ１
は水素） ペンタカルボニル［２−（Ｎ−メチル）ピロリル（メト
キシ）カルヘン］−クロミウムの１−ヘキシンとの無水
Ｉ）酸及びトリエチルアミンの存在下での反応 １８０　ｓｏｌのテトラヒドロフラン中のカルヘン錐体
（２，０ｇ、６．４ミリ（ル）、アセチレン（２ｓｏｌ
、　２．６当量）、無水酢１ｆｉ（０，７ｍｌ、　１．
１当量）及びトリエチルアミン（０，９ｍｌ、　１．１
当ｆｆ１）の混合物を６５℃でアルゴン雰囲気下で１〜
２時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残さをシリ
カゲル（４８０ｍｌ）カラム上でフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、茶色の油として表題生成物を生成した
。

物理的性質は次のとうり。

質量分析スペクトル（＊／ｅ）　：　２’７５．２３３
及び１９０ＩＲ（ｃｒ’　）　：　１７５９．　１５８
１．　１５０２．　１２０７及び１０Ｉ３１　トＮＭＲ
（δ、　ＣＤＣｌ３　）：　６．８４．６．３９．６．
１４．３．９７゜３．８８．２．６０−２．３０．２．
３６及び１．７５−０．．７５分析Ｃ＋ｅ　Ｒ２１ＮＯ
３の計算値：Ｃ，６９，７９；　Ｉｆ、　？、６９；Ｎ
、５．０９　実測［：Ｃ，？０．００　；　Ｈ，？、８
１；　Ｎ、　５．００ル）−（式に〇は＝Ｎ（Ｃｌｌａ
　）、Ｒ３はＣＨ３−Ｃ（０）−１Ｒ２及びＲ１エチル
） ペンタカルボニル［２−（Ｎ−メチル）ピロリル（メト
キシ）カルベン］−クロミウムの３−ヘキシンとの無水
酢酸の存在下での反応 Ｎ蟇 ２００１のテトラヒドロフラン中のカルベン錯体（２，
５ｇ、　７．９ミリモｎ）、３−ヘキシン（２，５，ｍ
ｌ、　２．８当量）及び無水酢酸（０，７５ｍｌ、　１
．１当ＩＩ）の混合物を６０〜６５℃でアル１ン雰！気
下で５時間加熱した。反応溶液を冷却し、て濃警した。

黒色の残さく　ＴＬＣで１スポツト）をシリカゲル（２
２０ｇ＞カラムを通してフラッシュクロマトグラフィー
を用いてクロマトグラ、フィーにかけた。１１−ヘキサ
ン中ｑ）　２５Ｘｚ　−テルニよる溶離は、２．１？ｇ
　（４２，４Ｋ）（７）表題生成物を黄色の油として与
えた。

−理的性質は次のとうり。

質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　２７５．２３３及
び２１８、、Ｃ，＋ｅ　Ｒ２１ＮＯ３（Ｄ　ｉｔ　ｕ　
ｔｒｉ　、　２７５．１５７１；、、Ｊ　＠値２７５．
．１５１５ＩＲ（ｃｍ’　）　：　１７６鳳、１４８８
．　１２９５．１２１６及び１１．９６．。

、’　ｊｌ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ３　）：　６．８
４．６．１４．３．９７．３．８５゜２、、、？８−３
．６２．　１．２２及び１．４４　。

分析Ｃ，＋！１１２．　ＮＯ，の計算値：Ｃ，６９，７
９：　Ｈ，７，６９；、、Ｎ、５．０９実＃＆Ｉ：Ｃ，
６９，６０：　Ｈ，７，４（３；　Ｎ、　５．１０、、
几１ 別の方法として、１３．０讃ｌのテトラヒドロフラン中
の１．５　ｇ　（４，８ミリモル）のカルベン錯体、１
．５岬嘗■　１■・ の３−ヘキシン、０．９１の無水酢−及び０．７議！の
トリエチルアミンの混合物を６５′ｃで６時開１４−１
のアルゴン雰囲気下で加熱した。反応を上記と同じ方眸
で実施した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィーは５９Ｇ、ｓ＋ｇ　（４４，７り　０）表題生成
物を生成した。

チル）（式Ｉ：０は、＝Ｎ（ＣＨａ　）、　Ｒ３はＣ１
１３−Ｃ（０）−。

Ｒ１及、びＲ２フェニル） ペンタカルボニル［２−（Ｎ−メチル）ピロリル　″（
メトキ、シ）力９ルベンコークロミウムのジフェニルア
セオし′との無水酢、ｒＩｌｉ及びトノ１チ″アゝン、
！、存在下での反応　。

〒トラヒドロフラ”／　（１５０ｍｌ）中のカルベン、
！１体（１，，５ｇ、　４．８ミリモｎ≧１．アセチレ
ン（１，８当量）、無水酢酸（２，０当量、）、及びト
リエチルアミン０・０岸、量）の混合物を６５℃で７７
１．　ｆ　：′雰囲気下！５時間加熱した。冷却構、溶
媒を除去し、生成物をトｉノ力ゲルフラ・？シュ、クロ
マトグラフィーで精Ｉｔ　シｊａ　＠　ｎ−ヘキサン中
９５０％エーテルによる溶離は、３９０　ｍｇ　（２２
，０りの表題生成物を黄色の結晶として与えた。

物理的性質は次のとうり。

融点　１５８−１５９．５℃ 質量分析スペクトル（ｙｇ／ｅ＞　：　３７１．３２９
及び３１４Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ３の計算値３７１．１５２
１：実測値３７１．１５１・ｌＩＲ（ｃｒ’　）　：　
１７６１．　１５９９及び１２０２　□Ｌ　Ｈ−ＮＭＲ
（δ、　ＣＤＣｌ３　）：　７．１３．　Ｇ、９９．”
６．３２．４．０３゜３．３６及び２．０１ 分析Ｃ２４１１２，１ｌｌ）３の計１′ｉ、値：Ｃ，？
？、＋３１：　Ｈ，５，７０；Ｎ、　３．７７　実　洞
　伽ｑ：Ｃ，Ｔ１す２７　：　Ｉｆ、　５．７３：　Ｎ
、３．６７実施例９　ト１１ＪＬニー上ＵヨＬタニに５
之Ｊｌｊ２仁二ＪＬ工二乙士−□−１（式Ｉ：Ｄは−０
−１Ｒ３はＣＨ３−Ｃ（０）−１Ｒ２が０−ブチルＲ，
が水素〉ペンタカルボニル［２−フリル（メトキシ）カ
ルベン］−クロミウムのｌ−ヘキシンとの無水酢酸及び
トリエチルアミンの存在下での反応 アルゴン雰囲気下でｓｎｔされたテトラヒドロフラン（
９０ｍｌ）中のカルベン錯体（１ｇ、３．３ミリモル）
、ｌ−ヘキシン（０，５７畷１．１．５当量）、無水酢
酸（１，０当量）及びトリエチルアミン（１，０当量）
の混合物を６５℃でアルゴン下で６時間加熱した。追加
の１−ヘキシン（１，０当量）を反応混合物に加え、こ
れを６５℃で更に１７時間加熱した。生しる黒色の溶液
を冷却し、回転蒸発器を用いて溶媒を除去した。

黒色の残さをフラッシュカラムクロマトグラフィーを通
して（２５０ｇのシリカゲル）クロマトグラフにかけた
。ｎ−ヘキサン中の３０％エーテルによる溶離は、５９
０　ｗａｇ　（６８，２χ）の表題生成物を薄いこはく
色の固体として生成した。

物理的性質は次のとうり。

融点　４９−５０℃ 質量分析スペクトル（１／ｅ）　：　２６２．２２０及
び１７？ＣＩ５　）Ｉｔ８ｏ、、の計算［２６２，１２
０５：実測値２６２．１２１１１Ｒ＜ｃｖｉ−’　）：
ｌ７６１．　１４９０．　１４４６．　１３４９及び　
１２０８星　ＨＬＮＭＲ（δ　、Ｃ［ｌＣ＋３　）：　
７．５４．　６．６３．　６．５５．　３．９９゜２．
７５−２．４５．２．３７及び１．７５−０．８０分析
Ｃ１５Ｈｌｅ　ｏ、、の計算値：Ｃ，６Ｂ、６９；　Ｈ
，６，９２；実測値：Ｃ，６８，８０；　Ｈ，７，００
・実施例１０５−　Ｌ−−Ｊ−べｂ ゝ−−−ト　−−（式１：ｏは−ｓ−。

Ｒ３はＣ１１３−Ｃ（０）−、Ｒ２がｎ−ブチル＋”Ｒ
”１が水素）ペンタカルボニル［２−チェニル（メトキ
シ）カルベン］−クロミウムの１−ヘキシンとの無水酢
酸及゛　びトリエチルアミンの存在下での反応アルゴン
雰囲気下で調製されたテトラヒドロフラン（９０＋ｍｌ
）中のカルベン錯体（１，０ｇ、　３．１ミリｔＳ）、
１−ヘ＊シ：ｉ　（０，５３ｍｌ、１．５当″ＩＩＬ）
、無水酢酸（１，０当量〉及びトリエチルアミン（１，
θ当ＩＩＬ）の混合物を６５℃でアルゴン下で加熱□し
た。この□温度で４時間加熱後、更に０．２ｆｉ　ｍｌ
のトヘキシン（１，０当屯）を反Ｊｇ”混合−に導入し
、□これ番６５℃にアルゴン雰囲気下で更に１６時間□
加熱した′。・生じる黒色の溶液を冷却し、向転簾漬器
の助けによって濃縮乾固したり黒色の残さをフラッシュ
カラムクロマトグラフィーを用いて（３００ｇのシリカ
ゲル）クロマトグラフにかけた゛。１１−へキサン中の
１５％ニー　チルＬ　、ｋ　；Ｓ　０１　ＩＩＩ　ハ、
　５７０　ｍｇ　（６６，１Ｘ）（Ｄ表′題”生成物を
薄黄色の固体として□生成した。１物理的性質は次のど
うり。□ 融点　５１−５２℃（冷石油エーテル／ｎ−へキサンか
ら再結晶） 質量□分′□析□スペクトル＜Ｈｌｅ＞　：　２７８７
２３６及び　１９３ＩＲ（ｃｒ’　）　：□１７６２．
　１５１０．’　１４Ｇ５□、１４３６．　１３７５及
□び１２０２′ ｌ　トＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ３　）：　７．３６．７
．１３．６．６１．３．９６゜２．３９．２．７５−２
．４０及び１．８０−０．８０　’　′分析Ｃｐｓ　Ｈ
ｏｅ　０３　Ｓの計算値：Ｃ，６４，４９；Ｈ，６，５
５；Ｓす１１．５２実測値　：Ｃ，６４，７・５；　Ｈ
，１３，５５；　Ｓ、１１−□６９ｔは−ＣＨ：Ｃ＋１
−　’、Ｒ、””′は−Ｃ（０）−（ＣＲＩ？　ＲＩｅ
　）ｓ−（ＣＨ２）ｒｉ　−ＮＲ１４ＲＩｅ、Ｒ２５′
はエチル、Ｒ，はエチルＲ’Ｉ？が水素、Ｒ１１ｌイソ
プロピル、Ｒ，４が水素、Ｒ’１５水□素、ｎがθ′そ
して霧が１） ■　′　□ □乾燥′塩化メチルン（１５ｍｌ）を２．３−ジエチル
ート□メ１キジ：ナフトール（＋０６　ｍｇ、０．４４
ミリモル）、ｔ−Ｂｏｃ−一〔−バリ□ン　（２当□量
’、１８９□ｍｇ、”０．”’８８ミリ［ル）、１ジシ
クロへキシルカルボジイミド　（２当量、１ＢＯｎ＋ｇ
、０．８８ミリｌ１ｌ）及び４−ジメチルアミノピリジ
ン（１当量、５５冒１（、０，４４ミ１１１８）の混合
物に室温でアルゴン雰囲気下で導入した。生じる溶液を
室温でアルゴン下で２０時間攪はんし１次に１００１の
塩化メチレンで希釈した。白色の沈殿をろ過して除き、
モしてろ液を一度５０　＋＋＋Ｉの水で、二度５０−１
の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、そして三度５０１の
水で洗フた。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
ろ過して濃縮した。１：４のエーテル：ｎ−ヘキサン混
合物で展開する厚層クロマトグラフィー（シリカゲル）
は２００　ｖｇｇ　（定量的収率）のｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−
バリン、２，３−ジエチル−４−メトキシナフト−１−
イルエステルを無色シ１フップ状で単離した。

物理的性質は次のとうり。

ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ５）　：　８−ＩＯ−
７−９０，？−７０−７．５０＋７．５０４．３０．５
．２０−４．９０．４．７０−４．５０．３．９３．３
．００−２．５０．１．４９ｙ１．び１．４０−１．０
０１都 トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を乾燥塩化メチレン（Ｔ
ｏ　ｍｌ）中のｔ−Ｒｏｅ−Ｌ−バリン、２，３−ジエ
チル−４−メトキシナフト−１−イルエステル（，２，
６８ｇ、　６＝２ミリｔＳ）の水浴中溶液にアルゴン下
でゆっくりと加えた。水浴を除去し、生じる黄色の溶液
を室温で１時間アルゴン下で攪はんした。溶媒を回転蒸
発器を用いて除き、残さを塩化メチレンに溶解した。

塩化メチレン抽出物を一度思炭酸ナトリウム水溶液で、
三度２００１の水で洗い、無水硫酸すトリウム上で乾燥
し、ろ過して濃縮した。残留物をシリガゲル（２００ｇ
）フラッシュカラムを用いて塩化メチレン中の１０！メ
タノールで溶離してクロマトグラフィーにかけ無色の油
として２．０９８のし一バリン、２．３−ジエチル−４
−メトキシナフト・１−イルエステル（定量的収率）を
与えた。

物理的性質は次のとうり。

質量分析スペクトル（＋ｍ／ｅ）　：　３２９．２：３
０．２１４及Ｕ２ ＩＲ（ＣＩ−１’）　：　３３９４．１？５５．１３５
９．１１３３’　ＩＩ−ＨＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ、、　
）：　８．１５−７．９０．７．７０−７．３０゜３．
９４．３．８６．３．００−２．４５及び１．４０−１
．００分析Ｃ２６８Ｎ、０３　ノ計Ｗｍ　３２９．１９
１１　：　実測４ｕＩ７ ３２９．１９９３ 脱保護したし一バリン、２．３−ジエチル−４−メトキ
シナフト−１−イルエステルを、、少量、の乾燥塩化メ
チ：レンに溶解し、無水エーテルで３．和した塩酸で処
理した。ｎ−ヘキサン中のエーテルで再結晶すると塩酸
塩を与えた。

物理的性質は次のとうり。

融点　１８３−１８６℃　。

質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　３２９．２３０．
２１５及、Ｕ７２・　・　１　・ ＩＲ（ＣＩ−１）　：　１７６１．１４０３．　１３５
７及び！１９１、分１析（：２Ｑ　ｌＩ２１　Ｎ０３　
Ｃｌの計算１ｉｌａｃ、　ｅｓ、ａｓ；　ＩＩ、　？、
７１；Ｎ門・３．８３：　Ｃ１，９，６５３実測値：Ｃ
，６５，７０：　ＩＩ、　８．０１；　Ｎ、　３．７８
；　Ｃ１，９，５４。

実施例１２１Ｚ−プ；工ｌ工り上ｊエール−シーｒニー
ｆｆ−Ｊニー−１ゴー−イー）呟２４［１スｊトル　（
弐　厘　：　譬）　は−ＣＨ：、（：Ｈ−１Ｒ３は−Ｃ
（０）−（ＣＲＩ７　ＲＩＦＩ　）Ｉｌ＋−＜（１１２
）ｎ　−ＮＲ１４Ｒ＋ｓ１、Ｒ２はエチル、Ｒ，はエチ
ルＲ１７は水素、Ｒ＋ｅはメチル、ＩＩ４は水素、Ｒ１
５は水・素・、ｎは０、■は・ｌ〉 ＡＪ。

乾燥塩化メチレン（３５ｍｌ）を２．３−ジエチル−４
−メト：キクナフトール（２００ｍｇ、０．８７　ミリ
モル）、ｔ−Ｂｏｃ−、、Ｌ−バ、リン　（２当ｆｌｔ
、３２６　ｔａｔ＜、１．７４ミリモル）、ジシクロへ
キシルカルボジイミド（２，当Ｉｋ　、　３６０　ｍｇ
、　１．７４．ミリモル）及び４−ヅメ。チルアミノピ
リジン（１当量、　、１ｊＱ　ｓｇ、　０．８７％リモ
ル）の混合物に室温でアルゴン雰囲気下で加えた。生し
る溶液を室温でアル：ボン下で、２．０時間攪はんし、
次に塩化メチレンで希、釈した。、白色の沈殿をろ去し
、モしてろ液を一度水で、二度飽和ｌｉ度酸す、トリウ
ム水溶液で、そして三度水で洗った。抽出、物を無水硫
酸すトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。１：４の
エーテル：ｎ−ヘキサン混合物で、、ｒ！１：ｗｌする
厚層クロマトグラフィー（２０００ミクロン、のシリカ
ゲル）は３２６　ｍｇ（９３，５Ｘ）　ｃＤ　ｔ−Ｂｏ
ｃ−Ｌ−７ラ＝　＞　、　２．３−ジエチル−４−メト
キシナフト−１−イルエステルを無色油として単離した
。

物理的性質は次のとうり。

質量分析スペクトル（ｓ／ｅ）　：　４０１．３２８．
２３０及び、、＋　２１５ １　Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ１３）：　８．１５−７
．８５．７．７５−７．５５゜２．４５．１．７０．１
．４８．１．２４．及冒、２８和１ トリフルオロ酸＃（５０ｍｌ）をｉ２燥塩化メチレン（
７０＋ｍｌ）中のｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニレ、２，３−
ジエチル−４−メトキシナフト−１−イルエステル（２
，７０ｇ、６．７０ミ１７　ｔル）の冷却した氷浴漕法
にアルゴン下でゆっくりと導入した。水浴を除去し、生
じる黄色の溶液を室温で　１．５時間アルゴン下で攪は
んした。溶媒を回転蒸発器を用いて除き、残さを４００
１の塩化メチレン中に溶解した。塩化メチレン抽出物を
一度重炭酸→”トリウム水溶ｉ夜で、三層水で洗い、無
水破門ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残さ
をシリガゲル（２００ｇ＞フラッシュカラムを通じるク
ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中（Ｊ）　２！
　メ９）−ル’Ｔ？溶離しＴ：　１．９７　ｇ（９７，
５’りの黄色の油を得た。

物理的性質は次のとうり。

質量分析スペクトル（ｓ＋／ｅ）　：　３０１．２３０
　、２１５及び＋４４ ＩＲ（ｃｍ−’　）：３４８２．　”１７５７．　１６
６０．　１４５１．　’１３７６、　１３５９’　トＮ
Ｍ’Ｒ（δ、　ＣＤＣ１３）’：　８．２０’−’？’
、９５．７．７０−７．３０゜４．０５，３．９３．　
３．００−２．５０．　１．０？、１．１８及び１．１
５□１ 分析Ｃ１，８２３ＮＯ３の計算値３０１．１６７８；　
実測値３０１．１６８５ −ＣＩ＝ＣＨ−１Ｒ３バーＣ（０）−（ＣＲＩ７　Ｒｙ
ｅ　）＝（ＣＨ２）’ｎ　−Ｎ　Ｒ１４Ｒ１５、Ｒ２は
エチル、Ｒ１はエチル、ＲＩ７は水素、６，８は、ッジ
兄、Ｒ１４は水素、Ｒ１５は水素、１１は０そして−は
り １ 乾燥塩化メチレン（１００１ｍ１）を２，３−ジエチル
十メトキシナフト−ｋ　（Ｉ　ｇ、　４．３　ミ！ｊ’
ｔｊｌ）’、ｔ”−’Ｂｏｃ−Ｌ−１ｘ二ｔＬ？−ｙニ
レ（１，５当ｍ、　１．７　ｇ、　８．４ミ＋Ｊモル）
、ジシクロヘキシルカル某ジイミド　（１，５当量、　
１．４　ｇ、　６．４ミリ［８）及び４−ジメチルア□
ミノピリジン（０，３７当量、　０．２　ｇ、　１．６
ミ：出）の混合□物に室温でアルコン雰囲気下で導入し
た。生しる溶液を室温でアルゴン下で２０時間攪はんし
た。白色の沈殿をろ去し、モしてろ液な二層１００−ｌ
の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、そして三層１００■
１の水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し
て濃縮した。残さをシリカゲル（２００ｇ）のフラッシ
ュカラムに通してクロマトグラフィーにかけ、ＩＯ〜＋
５Ｘ　ｎ−ヘキサン中のエーテルによって溶離して　１
．７８のｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニル、アラニン、２，３
−ジエチル−４−メトキシナフト−１−イルエステルを
無色無定形の結晶として得た。

物理的性質は次のとうり。

ａｍ分析スペクトル（＋ｗ／ｅ）：４０４．２３０及び
＋２１５ＩＲ（ｃｒ’　）：１７Ｇ２’、１７１’６．
　１６８９．　ｌ’４５５及び　１３６７＋　ｕ−ＮＭ
Ｒ（δ、　Ｃｌ１ＣＩ３　＞：　８．１５−７．１９０
．７．６０−７．３０゜５．２０！、９０．３．９３．
３．５０−３．２０．３．００−２．４０．１．４４及
び１．４０−１．００ ′　分析Ｃ２ｑ　Ｉｆ　ＩｇＨＯｓの計算１ｉＩＣ，？
２．９３；　Ｈ，？、３９；　Ｎ。

２；９３：実測ｍ　Ｃ，？２．１３３：　１１．？、４
５：　Ｎ、　２．８８、ａＪ　・　・　・ 乾燥塩化★チしン（４０ｍｌ’＞中のｔ−ｇ’ｏｃ−Ｌ
−フェニルアラニン、２，３−ジエチル′−４−□メト
犀ジナフト−１−イルエステル□しく１．６　ｇ、　３
．４ミリモル）のアノ１ゴンｆで調製した溶液を、トリ
フルオロ酢酸（ｔｏ’ｗ＋＋＞で０℃（水浴）で処理し
て、黄色の溶□液を０℃で３０分アルゴ□ン下で攪は′
んした。水浴を除いて１液ｉ室温で更に４５５分ナルボ
ッ下紐−□んした。溶媒を回転蒸発器を翔いて除ｉ、残
さを３００　ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。塩化メ
チレン抽出物を三層２００■１の氷で洗い、−水硫酸子
トリウム上で乾燥し、ろ過して一縮し・た。□残さをし
りガゲ元〈２００ｇ）フラッシュカラム□を通じる“ク
ロマ□トゲラフ４−”にかけ、−化メチレン中のｌ〜２
ｚメタノールで溶離して１．１１　ｇ（ａｃｔ、７χ）
のし−ラ王ニルナラ三ン：２゜３−ジエチル−４−メト
キシナ：フドー！−イルエステルを薄黄色の油として得
た。

物理的性質は欣めどうり。□　□　□ 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　３７７、２３０．
２１５．１２０及び９１・　・・・　・ ＩＲ（ｃｍ−１）　：　３３８Ｇ、’３３２，０．３０
６０．３６３０．２８７０゜２８３０、　２７７０．　
１７５５．　１６８５．　１６６０．　１５９５．　１
５７５゜＋４９５．　１４５５．　＋３６０．　１１４
５．　１１０５．　１０２０．７６０．７４５及び７０
０ ’　Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ３　）：　８．１５−
７．８５．７．５０−７．２５゜４．３０−４．０５．
　１．９４．　３．５０−２．９５．　２．９５−２．
４５．　１．２４及び！、１６ 分析Ｃ２４１１２７ＮＯ３（Ｄ計算１ｇ　３７７．１９
９１：　実測値３７７、１９８８ 実施例１３のＩの手順に従って遊離アミンを塩酸塩に変
換し、＋１−ヘキサン中の無水エタノール及びエーテル
から再結晶した。

物理的性質は次のとうり。

融点　２１Ｂ−２００℃ 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　３７７、２４９．
２３０．２１５及び＋２０ ＩＲ（ｃｓ＋−１）＋３０６０．３０３０．２７２０．
２６３０．　１？５５．１５９５゜＋５７５．１５１０
．１４９５．１２００．７６０．及び７０５分析Ｃ２４
Ｈ２ＪｉＣＩＮＯ３，０）計算４１ｎ：Ｃ，６９，６４
：　ＩＩ、６．８２；Ｎ、　：Ｃ３８：　Ｃ１，８，５
７実測Ｗ：Ｃ，６９，４８；　ＩＩ　、８．６３；Ｎ、
　４．０６；　Ｃ１，８，０３ 実施例１４　ｍ　エ　し　ミ　ロ　ロ　ゝ左至五（式Ｉ
：０は−ＣＨ＝ＣＨ−１Ｒ３は−Ｃ（０）−（ＣＲＩ７
Ｒ１ｓ）＋ｗ−（ＣＨ２）ｎ　−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｒ２
はエチル、Ｒ。

はエチルＲ１７は水素、ＲＩ［ｌは水素、Ｒ１４はエチ
ル、ＲＩ５はエチル、ｎはｌそして剛はｌ）乾燥塩化メ
チレン（３０ｍｌ）及びトリエチルアミン（０，３３ｍ
ｊ、　２．３４ミリモル）を２，３−ジエチル−４−メ
トキシナフトール（１８０ｌｌ１ｇ、　０．７８ミリモ
ル）、ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩（２当１１　
＋　２８３１ｇ。

１．５６　ミ１７１＋１）、ジシクロ↑キシルカルボジ
イミド　（２当量、　３２２　ｍｇ、　１．５６ミリ【
ル）及び４−ジメチルアミノピリジン（ｌ当量、９５　
ｙａｇ、　０．７８ミリモ８）の混合物に室温でアルゴ
ン下で加え、生じる懸濁液を室温でアルゴン下で二日間
撹はんした。白色の沈殿をろ去し、モしてろ液を濃縮し
た。９：ｌエーテル：ｎ−ヘキサン混合物によって展開
する厚層クロマトグラフィー（シリカゲル２０００ミク
ロン）は　１４４１１８（５１，８χ）の３−（Ｎ、Ｎ
−ジエチルアミノ）プロピロン酸、２，３−ジエチル十
メトキシナフト十、イルエステルを無色の油として単離
した。

物理的性質は次のとうり。

質量分析スヘ’）　トル（＋ｗ／ｅ）　：　、３５？、
　２８４．２３０．２１５及び８６　、　、　、Ｉ ＩＲ（ｃ「Ｉ）：ｌ７５８０６６０．１ｆｉ９，５．　
ｌ、４５１及び１３６０’、　ＩＩ−ＮＭＲ（δ、　Ｃ
Ｄ（１：＋３）：　８．、ｌｏ−７，７０，？、５．０
”？、３０゜３．９４．３．００−２．４５及び１．４
０−０．９０分析Ｃ２２ｎ　Ａ１１１３Ｎの計算１！！
ｌ３５７．２３０４　実１１１ｇｌ３５７、．２２９２
　、、、−”。

Ｄ　バーＣＨ＝Ｃ１ｌ−１Ｒ３！、ｔ−Ｃ（０）−（Ｃ
Ｒ１７Ｒ１１１１）Ｉ−（ＣＨ２）、ｎ　、−ＮＲ１４
ＲＩｓ、Ｒ２はエチノ！ＳＲ，はエチ）ｐ　Ｒ，７は水
素、Ｒ１８は水素、Ｒ１４はメチル、ＲＩ５はメチル、
ｎは０そして鋼はｌ）５゜ トリエチルアミン（３当量）及び乾燥塩化メチレン（１
５０ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で調製した２、３、−ジ
エチル＋、メトキシナフトール（１，５９ｇ、　、６．
５　・ミリ■）、ジメチルアミノ酢酸塩酸塩（２当量比
８ｇ。

１３．０ミリモ藤）、ジシクロへキシルカルボジイミド
　（２当量、　２．７　ｇ、　１３．０ミリｔル）及び
４−ジメチルアミノピリジン（１当量、２．７　ｍｌ、
　１９．５ミリモル）の混合物に室温で・アルゴン下で
導入した。生じる！Ｌｆ！濁液を室温でアルゴン下で・
、２０時間攪はんし、次に３００１の塩化メチレンで希
釈した。塩化メチレン抽出物を・十分に飽和重炭酸ナト
リウム水溶液と水で洗って、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過し・て濃縮した。残さをシリガゲル（２０
０ｇ）フラッシュカラムを通じる５クロマトグラフイー
にかけ、エーテルで溶離して１．４８　ｇ（７２，２χ
）、のＮ、Ｎ−ジメチルアミノ酢酸、２，３−ジエチル
−４−メトキシナフト−１−イルエステルを黄色味がか
った茶色の油として得た。

物理的性質は次のとうり。

質量分析スペクトル（ａ＋／ｅ）　：　３１５．２８７
．２２９及び５８　。

ＩＲ（ｃｍ−’　）：１７？５．　１５９５．　１４５
２．　１３５８及び　１１３＋’、：Ｉｌ＝ＮＭＲ（δ
、　ＣＤＣ１ａ　）：　８．２Ｇ−７，９０，７，６５
−７，３０゜３．９３．．３．６７、３．・００−２．
５０．２，５３．１．２４　及Ｕ　１．１９分析ＣＩ９
．　Ｒ２５ＮＯａ　（Ｄ計１”［３１５，１８３４実ｆ
ｌＡ４ｆｌｌ３１５．１８４５ は−ＣＩＩ＝ＣＨ−、Ｒ３は−Ｃ（０）−（ＣＲＩ？　
Ｒ１１１１）ｌ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ　Ｒ１４Ｒ＋５、Ｒ
２はブチル、Ｒ１は水素、ＲＩ’７は水素、Ｒ１１ｌイ
ソプロピル、Ｒ＋４は水素、Ｒ１５は水素、１１は０そ
して剛はｌ） ■那 乾燥塩化メチレン（２０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で調
製した２−ｎ−ブチル−４−メトキシナフトール（１，
０ｇ、　４．３５ミリｔル）、ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン
　（１，１当量。

１．０４　ｇ）　、ジシクロへキシルカルボジイミド・
′（１，１当量、　０．９８５　ｇ）の混合物に０℃（
水浴）で加えた。水浴を除き、生じる溶液を室温でアル
ゴン下で　１８時間攪はんした。白色の沈殿をセライト
を通する過で除き、これを２００１のエーテルで洗った
。ろ液を５０　ｍｌの塩水で二層洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。黄色の残さをシリ
ガゲルフラッシュ力ラムを通じるクロマトグラフィーに
かけ、ｎ−ヘキサン中の１０　Ｘエーテルで溶離し’Ｔ
：　１．２９　ｇ　（６９，０％）　（Ｄｔ−Ｂｏｃ−
Ｌ−バリン、２−ｎ−ブチル−４−メトキシナフト−１
−イルエステルを白黄色シロップとして得た。

物理的性質は次のとうり。

質量分析スペクトル（＊／ｅ）　：　３５６．２８６．
２３０及び８７ ＩＲ（ｃｒ’　）　：　１７６０．１？１８．１６３５
．１６０１．１５０９゜４６２ １　Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ３　）：　８．３０−
８．１０．７．７５−７．３５゜６．６４．５．００．
４．７５−４．５５．３．９８．２．７０−２．４５．
１．４８、１．７０−１．４０及び１．３０−０．９０
１ トリフルオロ酢酸（２５ａ＋Ｉ）を、乾燥塩化メチレン
（５０ｍｌ）中のｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン、２−ｎ−ブ
チル−４−メトキシはブト−１−イルエステル（１，２
４ｇ、・２．８９ミリモＳ）のアルゴン雰囲気下で調製
した冷却（水浴）溶液に加えた。水浴を除いて生じる溶
液を室温で１時間□アルゴン下で攪はんした。溶媒を回
転蒸発器を用いて除き、残さを　１５０　ｍｌの塩化メ
チレン中に溶解した。塩化メチレン抽出物を７５１０水
で洗い、飽和重炭酸ナトリウム水溶ＷＩ（７５ｍｌ）’
ｔ’洗い、７５−１の水で二層洗って□、無水−酸ナト
リウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残さをシ□リガ
ゲルフラッシュ力ラムを通して□クロマトグラフィーに
かけ、塩化メチレン中の０．３ｚメタノールで溶離して
　０．９４　ｇ（９９，Ｏりのし一バリン、２−ｎ−ブ
チル−４−メトキシナフト＝１−イルエステルを白色固
体として得た。

物理的性質は次の通り。

質量分析スペクトル（ｗ／ｅ）　：　３２’９．’　２
３０．　’１８７．’　１７３及び７２ ＩＲ（ｃｒ’　）　：　３４１１．１７５１．１４６６
’、１３７９．　’１２２４及び１３７ Ｉ　トＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ３　）：　８．３５−８
．１０．７．７５−７．３０゜６．６５．３．９９．３
．７ｆｌ、　２．’７０−″２．’３５．　’１．７０
−１．４０　及び１．３５−０．９０ 遊離アミンを無水エージ１゛示中□塩化水素ガス処理し
、生しる塩化水素−塩を塩化メチレンと。−ヘキサンか
ら実施ＩＭ１３ＬＪ葬手順に従い再結晶し蒼。

物理的性質は以下の通り、　゛ 融点　２０５−２０９℃□ 質量分析スペクトル（＊／ｅ）　：　３２９．２３０．
２！５．１Ｂ７及１び′７８′　□　。

ＩＲ（ｃｒｌ）　：　１７５６．１６３５．１４６３．
１３７７及び１２１３分析Ｃ２０１１ｇＮＯ３Ｃｌの計
算値：Ｃ，６５，６５；　ＩＩ、　？、７１；　Ｎ、　
３．８３；　Ｃ１，□９．６９　実Ｉｐｌ値暑Ｃ，６６
，０１□；■。

？、９９；　Ｎ、３．６８；　Ｃ１，９，４５Ｄは−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−１Ｒ３は−Ｃ（０）−（ＣＲＩ７Ｒｙｅ　）
■−（””ＣＩ　’２）ｎ　−ＮＲ１４Ｒ＋ｓ、Ｒ２は
ブチル、Ｒ，は水素、ＲＩ７は水素、ｋ；８−はメチル
、Ｒ１４は水素、Ｒ他□は水素、ｎは０％　祷は１　） ＡＪＩ　′　□ 乾−塩（ヒヌチレン（３ｃｉ　ＩＩＩ）を２−′ｎ−ブ
チルー４−メトキシナフトール（１，６９７ｇ、　７．
３７ミリＬＭ）　、”’　ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ・アラニン（
’ｔｌ当量＋　１．５６　ｇ）　、ジシクｄＫギシルカ
ルボジイミド（１，ト”当・量、　１．８８　ｇ＞及び
４−ジメチノｉアミノ□ビリ□ジン（０，１当ｍ”’Ｌ
　９：３　＋ｇｇ）の混合物：屈アノしボン□雰囲気下
で０℃（水浴）で加★た。□氷浴を除き、生しるｉｆＪ
液を室温でアルゴン下で１８時閘攪はんした。白色の沈
殿をセライトを通して除き、これを２００１の塩化メチ
レンで洗った。

−緒にしたろ液を三層水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過して濃縮した。残さをシリガゲルフラッシュ
力ラムを通じるクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサ
ン中の２０−３５１エーテルで溶離して２．５１　ｇ　
（８４，８りのｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン、２−ｎ−ブ
チル−４−メトキシナフト−１−イルエステルを無色シ
ロップとして得た。

物理的性質は次の通り。

１ｊｌ１分析スペクトル（ｍ／ｅ）：　２３０．　＋８
７及び５７ｒＲ（ｃｍ−’　）　：　３４７４．　＋７
５１．　１６７９．　１５１８．　１３７５及び２９８ Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ５）：　８．２５−８
．１５．７．７５−７．３０゜６．６４．５゜２０−５
．００．４．８５１．５５．３．９９．２．７５−２．
４０゜１．７０．１．４８及び１．１０−０．８５Ｃ２
ｐ　Ｈ３１ＮＯ５の計算１ａ　：Ｃ，６８，８０；　Ｉ
ｌ、　７．７８；　Ｎ。

３．４７　実測値：Ｃ，６８，９５；　ＩＩ、　７．９
７；　Ｎ、　３．４２１ トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下で
、乾燥塩化メチレン（２５ｍｌ）中のｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−
アラニン、２−ｎ−ブチル−４−メトキシナフト−１−
イルエステル（２，５ｇ、　６．２３ミ’７モル）の冷
却（水浴）溶液に導入した。水浴を除いて生じる溶液を
室温で１時間アルゴン下で攪はんし、溶媒を回転蒸発器
を用いて除き、残さを塩化メチレン中に溶解した。

塩化メチレン抽出物を一度水で、一度飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗い、そして二層水で洗フて、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残さをシリガ
ゲル（２２５ｇ）フラッシュカラムを通してクロマトグ
ラフィーにかけ、塩化メチレン中の３０χ酢酸エチルで
溶離して１．６４　ｇ（’８７．３１）のし−アラニン
、２−ｎ−ブチル−４−メトキシナフト−↓ｌ−イルエ
ステルを無色の油として得た。

物理的性質は次の通り。

質量分析スペクトル（＋ｗ／ｅ）：３０１．２３０及び
１８７ＩＲ（ｃｒ’、）：３３８０．１？５６．　＋６
０１．１４６１．１３７０．１２２１及び１１６１ １．８−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ１ａ　）：　８．３５−
８．１０．７．７５−７．３０゜０．６４，３．９９，
４．１５−３．９０，２．７５−２．４５，１．６７．
１．９０−１．２０及び、１．ｌｏ−０，８０、，５分
析ｃ１８１１２３　ＮＯ３の計算値：　３０１．１６７
８　；実測値３０１．１６８２ 、実施例１３ＬＭ！の手、順に従ってアラニンエステル
を塩酸塩に変換し、メタノール及びエーテルから再結晶
した。

物理的性質は以下の通りであった。　。

融点　１８ラ一１８７℃ 質量分析スペクトル（ｓ／ｅ）　：　３０１１２３０．
２１５及び１Ｂ？　・ ＩＲ（ｃｒ’　）：　１７６５．　＋６３８．．１５．
０４，１４６０，１３７６及、、び１８Ｂ 分析Ｃ１ｅ　１１２４　ＭＣＩＯ３の計算値：Ｃ，６３
，９９：　Ｈ，？、１６；Ｎ、　、４．１．５：　Ｃ１
，１０，４９実測１１１：Ｃ，６３，８９；　Ｈ，？、
３８：　Ｎ、４．０５；　Ｃｌ、９．８５ 、（式Ｉ　：　Ｄ　Ｅａｔ−ＣＩｌ＝Ｃ１１−１Ｒ３Ｃ
，ｔ−１：、（０）−（ＣＲＩ？　Ｒ，＋ｅ）ｍ、−（
、ＣＨ２）ｎ　−ＮＮＯ４ＮＯ５、Ｒ２は、ブチル、Ｒ
１は水素５．、Ｒ１？は、水素、ＮＯ８はベンジル、Ｎ
Ｏ４は水素、ＮＯ５は水素、ｎは０そし、て−はｌ）■
、　。

乾燥塩化メチレン（門ｍｌ）を２−１１−ブチル十メ１
　キシナ１フ　ト　−ル（１，、Ｏｇ、４．３ミ１Ｈ１
１）、　ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（１，５当
長、　１．７　ｇ、　６．４ミ川？、ジシ、′！口へ、
キシル、カルボ、ジイミド　（１，５当ｆｆｉ山４ｇ。

６．４ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０
，７４当量、　０．０４　ｇ、　３．２　ミＩＪモｇ）
の混合物にアルゴン雰囲、気下で卒温、で加、えた・り
る溶液を室温でアル／ン下で２０時間攪はんした。白色
の沈殿をろ過し除、いた後１．ろ液を、二層、１００　
ｍｌの飽和重炭酸ブー□トリウム水溶液で、二度ｌ００
１の水で洗い、無水硫酸ナトリ？ム上で畔燥、、シ、ろ
過、して濃縮した。残さタシ、リガゲノー（２００ｇ）
、、、フラッシュカラムを通じるクロマトグラフィーに
かけ、ｎ−ヘキサン中の、、１９．５７１５キエーテル
で、、溶離して　１・７８　ｇ　（８６・８χ）のｔ−
、、Ｂｏ、ｃ−、Ｌ−フ髭ニルア、う斤ン、、、２：ｎ
−ブチル十メトキシナフト、−１−イルエ不、、チルを
白色無定形結晶として得た。

物理的性電ム次の□通り。

質量分析スペクトル（ｗ／ｅ）：　４０４．２３０及Ｕ
　１８７１Ｒ（ｃ＋ｗ−’　）　：　３″３４４．１７
７０．　ｔｉ９ｓ、′１ｓ３ｓ、　Ｉ”４６３及び＋１
５６ ’　トＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ３　）：　８．２５−８
．００．７．５０−７．２’０゜６．６３，５．２０−
４．９０，３．９８，３．６０−３．２０，２．６０−
２．４０゜１．４３．　１．６０−１．３０及び１．５
０−０．８５分析Ｃλ９１１３夕Ｎ’０５の計算ｉｌｌ
：　Ｃ，？２．９３：　１１，７．３９；Ｎ、　２．９
３：実測値Ｃ，７２゜８８；　Ｈ，？、（３５：　Ｎ、
　２．８３旦」■ 乾燥塩化メチレン（４０＋ｗｌ）中のｔ−Ｒｏｅ−Ｌ−
フェニルアラニン、　２−　ｎ−ブチル−４−メトキシ
ナフト−１−イルエステル（１，６８ｇ、　３．５ミリ
Ｅｌ）のアルゴン雰囲気下で調製した冷却（氷ｔｉ　）
　”　’１１　ｍをトリフルオロ酢ｆｌ＆（１０ｓ＋ｌ
）で処理した。生じる負色の溶ｉαを０℃で３０分間ア
ルゴン下で攪はんした。水浴を除いて反応溶液を室温で
更に４５分間アルゴン下で攪はんした。溶媒を回転蒸発
器を用いて除き、残さを３００１の塩化メチレン中に溶
解した。塩化メチレン抽出物を３回２００１の水で洗っ
て、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した
。残さをシリガゲル（２００ｇ＞フラッシュカラムを通
してクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中のｌＺ
ｌ、９つ−ルテ溶離シｔ　ｔ、３’ｇ（９Ｂ、ｓＸ）　
（７）’Ｌニー７エ三ルアラニニレ２−ｎ−ブチル−４
−メトキシナフト−１Ｊイルニスデルを薄黄色の油とし
て得た。

物理的性質は次の通り。

質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　２３０．２１４．
１２’６７ｆび１ ＩＲ（ｃｍ（）：３３Ｂ０，３３２０，３０６０．３０
３０．３０００，２９６０、２９４０．２８６０．１７
７５．　ｌｅ３’ｉ、　２６００．１ｉｓ５．　ｔｓ＋
’ｏ。

１４９５、　１４６０，１３７５．　１２２０，７００
．７５泊及□び７００１　ＩＩ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ
５　）：　８．３０−８．１５．７．６５−７．２５゜
６．６４．４．３０−４．’００，３．９９’、　３．
６０−２．９０．２’、６５−ラ、４０゜！、７０・１
．２０及び１．σ６二０り７５′実−例ｔ３ｉＪｇｃ６
手順に従って遊離アミン編地酸塩に変換し、ｎ−へキリ
ン中の無水エタノール及び□エーテル□から再−晶した
。□　□ 物理□的佳質□は以下の通り。−−□゛融点２２５−２
２７℃°　□ ＊ｗ分析スペクトル（ｗ＋／ｅ）　：３７７、３４９．
２：３０．１８７及び　１２０ ＩＲ（ｃｒ’　）：３０６０．　２８００．　２７２０
．　２６６０．　２６５０．２０６０、１７６０．１６
３５．　＋６００．１５２５．１２２０．１１９０．１
１６５゜１１２０、７７０．７５５．７３０及び７００
分析Ｃ２４ＨよｇＣＩＮＯ３の計算［：Ｃ，６９，６４
；　Ｈ，６，８２；　Ｎ、　３．３８：　Ｃ１，８，５
７実測値：Ｃ，６９，３９；　Ｈ。

６．９１；　Ｎ、　３．４６：　Ｃ１，８，ｆ１４実施
例＋９　前実施例及び反応式Ａに記す手順に従い、本発
明の全ての化合物を造った。

４．５〜５　ｋｇの一１匹の成長した愛玩用の短髪の猫
をナトリウムペンドパルビタール（２５〜３０Ｂ／ｋｇ
静脈内）で麻酔した。頚の区域を滅菌カットダウン手順
の用意をし、頚静脈を露出させた。静脈露出後、各動物
をニブシロンアミノカブロン酸（ｅａｃａ）を汁射して
プラスミノーゲン活性化を阻止した（タイロード溶液中
の２．５　ｇ、静脈内）。これを通常は非常に活性であ
る猫の繊維素溶解機構を減少するため行ない、かく血管
内で形成されるかも知れぬフィブリン血栓の溶解を畔少
させた。猫６匹は２，３・ジエチル−４−メトキシ−１
−ナフタレノール、アセテートで処理した。褥３匹は静
黙内１　ｍｇ／ｋｇを与え、猫３匹は静脈内５　ｐ＋４
／ｋｇを静脈の１１１寒前に与えた。頚部静脈を周りの
結合組織を取除くよう注意深く切開し、静脈を３−０デ
クソンで胸部入口で結さつした。皮膚の切開を閉じ、動
物を２時間手術の麻酔で保った。２時間待フた後、頚部
静脈を再度露出させた。２５ゲージのバタフライニード
ルを内腔中に置き、血液をヘパリン化タイロー、、ド溶
１（１０ヘパリン／Ｌｌ）で血管から溢れ出させた。ｍ
−を結：′び放！生理学的圧力下で除いた。

固定の為タイロード溶液中で調製した２、５χグルタル
アルデヒド中に血管を即率に浸漬させた。血管を５℃で
一夜固定し、ＩＸ四酸化オスミウム中で一夜後固定し、
エタノールで脱水し酢酸アミルで置換した。全血管はデ
ントンＤＣＰ−１臨界点乾燥装厘を用い二酸化炭素から
臨界点乾燥した。血管をスタバス上シこ取りつけデント
ンＤＶ−５０２改造真空蒸発器上で金被覆し、ケンブリ
ッジステレオスキャン１５０走査電子顕微鏡上で調べた
。

切開の外１社に続く頚静脈体液流停止２時間は大量の白
血球が未処理猫の血管内皮へ付着及び血管内皮下への移
動を生し、内皮の脱落及び基部膜の露出を生した。この
損傷は血栓開始に十分だフた。

基部膜の多くの露出区域は付着性の血しよう板を有して
いた。血しよう板は単一層又は凝集物として付着性であ
った。幾つかの区域でフィブリンが内皮又は露出した基
部膜上に沈着しているのが発見された。白血球は時折フ
ィブリンと関係していた。

２．３−ジエチル−４−メトキシ−１−ナフタレノール
、アセテートは上記の導管の変化に対し投与量依存の幼
果を有した。１　ｍｇ／ｋｇの投与量は白血球の付着又
は移動を減少しなかった。この群で調べた全血管の表面
の多くは、無傷の内皮下に見うる白血球の複数の凝集物
を有していた。白血球の移動は阻止されなかったが、加
水分解酵素の白血球放出及びスーパーオキサイド生産が
明らかに阻止された。離れた内皮細胞又は露出した基部
膜の区域はこの群では少ししか見出されなかった。

５　ｓａｇ／Ｋｇの投与量は白血球によって媒介される
損傷に対しより大きな阻止効果を有した。この群で付着
性の白血球のつぎ様の所々の区域しか観察されなかった
。これらの区域の多くでは白血球は内皮下でも発見され
た。しかじ内皮細胞の損失及び血しょう板の沈着が観察
されたのはこれらの区域のみだった。この群でみられた
付着したそして移動する白血球の数は対照又はＩ＋ｉｇ
／ｋｇ処理群の何れ処理費なかフた。一つの血管を除き
、導管表面のほぼ半分又はそれ以上が少しの付着性の白
血球とともに無傷の内皮細胞覆いを有していた。この群
ではフィブリン沈着の小区域がたまにしかみつからなか
フた。

反応式Ａ （式り　・ −２ ＾−１ 反応式Ｂ ロー −１ −２ □　・　↓ ′８−３ Ｂ−３＋　ＩＩＸ ↓ １ −４ 出願人　シアツブジョンカンパニー 代理人　佐々井弥太部 （外１名） 第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式　■ の化合物（式中 Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なるものであり、（ａ）水素 （ｂ）　（Ｃ１〜ＣＩＯ＞アルキル □ （Ｃ）　（Ｃ２〜Ｃｏｏ　）　アルケニル又は（ｄ）　
   Ｐｌ＋Ｘ であり、 （１’　ｈ　Ｘ　）は０〜３＠（Ｄ次のもの（ａ）　（
   Ｃ亀〜Ｃ４）アルキル □ （ｂ）クロロ、 （ｃ）フルオロ、 （ｄ）ブロモ、 （ｅ）ニトロ、 （ｆ）トリフルオロメチル、又は （ｇ）　ＯＲ４ によフて置換されたフェニルであり、 ０は （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−１ （ｂ）　二Ｎ　（ＣＨ３）、 （ｃ）−５−１ （ｄ）　−０− であり、 Ｒ３は （ａ）　ＣＨａ　−Ｃ（０）− （ｂ）水素、 （ｃ）　−Ｃ（０）−（ＣＲＩ？　Ｒｙｅ　）＋ｗ−（
   ＣＩＩ２　）’ｎ　−ＮＲ１４Ｊ５、（ｄ）　−（ＣＯ
   ）−Ａ＾　又は １　１　１　１１ （ｅ）　−Ｃ（０）−ＰｈＸ−Ｎｌ２ であり、 −はＪ、　２．３．　又は４であり、 ｎは　０．　Ｉ、　２．３．４又は　５であり、−Ｃ（
   ０）ＡＡはアミノ酸のアシル部分であり、Ｒ１４及びＲ
   Ｉ５は同しもの又は異なるものであって、 （ａ）水素 （ｂ　）　（Ｃｔ〜（、θ）アルキル （ｃ　）　−Ｃ（０）　Ｒ１Ｂ、 （＋１）−Ｃ（０）−ＰｂＸ叉は （ｅ）　Ｐｌ＋Ｘ であり、 ＲＩＢは（（：１〜Ｃ４）アルキルでありＲ１？及びＲ
   Ｉｅは同しもの又は異なるものであって、 （ａ）水素 （ｂ）　（Ｃｔ　〜Ｃ＋ｏ　）アルキル（Ｃ）　−Ｃ１
   １２−ＰｈＸ　又は （ｄ　）　Ｐ　ｂ　Ｘ であり、 但し各場合に於いてＲ１？及びＲＩＢは同じ又は異なる
   ものであり得、 ＰｈＸ−Ｎｌ２は追加的に０〜３個の以下のもの（ａ）
   ’（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル （１＋）クロロ、 （ｃ）フルオロ、 （ｄ）ブロモ、 （ｅ）ニトロ、 （ｆ）トリフルオロメチル、又は ＜ｇ”）　ＯＲ４ で置換されたアミノ置換フエ□ニル基であり、Ｒ４は （ａ）水素又は （ｂ）　（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル であるが、但し く１）　Ｄが−ＣＨ＝ＣＨ−又は＝Ｎ（ＣＨ３）のとき
   はＲ３は水素ではなく、 （２）Ｄが−ＣＩｌ＝ＣトでＲ１とＲ２の一つが水素又
   はメチルであるときは他方は水素又はメチルではなく、 （３）Ｄが＝Ｎ（ＣＨａ　）のときはＲ１とＲ２はフェ
   ニルではなく、 （４）Ｄが−１，：　１１　：　１．Ｉ　ＩＩ−でＲ２
   がフェニルであるときはＲ１は水素以外のものである） 又はＲ３が （ｃ）　−Ｃ（０）　−（ＣＪ・２　Ｒｙｅ　）ａ＋−
   （ＣＩ＋２　）ｎ　−ＮＪ４　Ｒ１５、（ｄ）　−（Ｃ
   ｏ）−ＡＡ　又は （ｅ）　−Ｃ（０）−ＰｂＸ−８１１２のときはその製
   薬上受は入れられる酸封加塩。