JPH04364163A - リポキシゲナ−ゼ阻害剤としての置換インド−ル、ベンゾフラン及びベンゾチオフェン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は新規な合成物を提供する
。特に本発明はロイコトリエン類の合成の阻害剤そして
またほ乳類の代謝に於けるリポキシゲナ−ゼ作用の阻害
剤として有用な新規な置換インド−ル類、ベンゾフラン
類及びベンゾチオフェン類を提供する。ロイコトリエン
類はリポキシゲナ−ゼの作用によってアラキドン酸から
誘導される不飽和脂肪酸化合物の類である。例えば、サ
ミュエルソン、　　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　５　：　２
２７　　（１９８０）　及びサミュエルソン等の　Ａｎ
ｎｕ．　　Ｒｅｖ．　　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　４７　：　
９９７−１０２９　（１９７８）　を参照。ロイコトリ
エンの命名法についてはサミュエルソン等，　Ｐｒｏｓ
ｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，　１９　：６４５　（１９８０
）を参照。ロイコトリエン類は強力な人の気管支の収縮
剤として発見された。即ち、ある種のロイコトリエン類
はスロ−リアクティングサブスタンスオブアナフラキシ
−（ＳＲＳ−Ａ）　の作用の媒介物である。例えばＤａ
ｈｌｅｎ，　Ｎａｔｕｒｅ，　２８８　：４８４　（１
９８０）　を参照。 これらの化合物類は従って人の気管支収縮の重要な媒介
物である。ロイコトリエン類の急性過敏症及び他の病理
学的症状に於けるアゴニストとしての役割は、ロイコト
リエン生合成の阻害剤及びロイコトリエンのきつ抗剤の
研究に導いた。例えばＣｏｒｅｙ　等のＴｅｔ．　Ｌｅ
ｔｔ．　２１　：４２４３　（１９８０）を参照。ロイ
コトリエン類、特にロイコトリエン　Ｃ４　（ＬＴＣ　
４）　及びロイコトリエン　Ｄ４（ＬＴＤ４）　は強力
な粘膜の分泌促進剤である。　ＬＴＣ４及び　ＬＴＤ４
の両方とも試験管内での人の気道からの［　Ｚ．　Ｍａ
ｒｏｎ等、Ａｍ．　Ｒｅｖ．　Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．
　１２６，　４４９−４５１　（１９８２）；　Ｓ．Ｊ
．　Ｃｏｌｅｓ等、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　２
５，１５５−１７０　（１９８３）］　及び生体内での
犬の気管からの［　Ｈ．　Ｇ．　Ｊｏｈｎｓｏｎ，等、
Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．　
５，　１７８　（１９８３）；　Ｈ．　Ｇ．Ｊｏｈｎｓ
ｏｎ，等、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　２５，　２
３７−２４８　（１９８３）］粘液の放出を増加する。 アラキドン酸、アラキドン酸の代謝生成物、モノヒドロ
キシエイコサテトラエン酸、及びプロスタグランジン類
も人の気道から粘液を放出する。［　Ｚ．　Ｍａｒｏｍ
，　等，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６７，１６９５
−１７０２（１９８１）］。　ＬＴＣ４は生体内に於い
て猫中で粘液放出を刺激するのに効果があるが、猫の気
管組織ではインビトロでは効果的でない［　Ａ．　Ｃ．
　Ｐｅａｔｆｉｅｌｄ　等、Ｂｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ
ａｃ．　７７，　３９１−３９３　（１９８２）］　。 Ｊ．　Ｈ．　Ｓｈｅｌｈａｍｅｒ　は、Ｃｈｅｓｔ　８
１，　３６Ｓ　（１９８２）でインビトロで気道によっ
て発生されるリポキシゲナ−ゼ生成物が増大された粘液
の放出の原因となっているかもしれないことを示唆して
いる入手し得る証拠の性質をまとめている。Ｏ．　Ｃｏ
ｒｍｗｅｌｌ　等は、Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ，　１９８
１年　７月２５日　１６４　−１６５　頁で嚢胞性繊維
症の患者のたん中に　ＬＴＣ４と　ＬＥＤ４を同定し、
従ってリポキシゲナ−ゼ経路の阻害剤がそのような患者
に於ける気道の閉塞を逆転させる能力があるかもしれな
いと考えた。Ｔ．　Ａｈｍｅｄ等は、Ａｍ．　Ｒｅｖ．
　Ｒｅｓｐｉｒ．　　Ｄｉｓ．　１２４，　１１０−１
１４　（１９８１）で、抗体挑戦に先だって　ＬＴＣ４
のアゴニストであるＦＰＬ　５５７１２　が与えられる
と気管支ぜんそくの病歴のある患者に於いて気管の粘液
の速度を逆転させるのに効果があるが、ＦＰＬ５５７１
２　の臨床的な重要性はいまだ実証されないままである
と結論づけている。ほ乳類の代謝に於いてアラキドン酸
は１２−リポキシゲナ−ゼの作用によって１２−Ｌ−ハ
イドロパ−オキシ−５，８，１０，１４−エイコサテト
ラエン酸に変換される　（Ｈａｍｂｅｒｇ等　Ｐｒｏｃ
．　Ｎａｔ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　７１：　３４０
０−３４０４　（１９７４）　参照。同様に５−リポキ
シゲナ−ゼはアラキドン酸を５−Ｓ−ヒドロパ−オキシ
−６，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸に変換す
る。従ってリポキシゲナ−ゼの作用を阻害する薬剤はリ
ポキシゲナ−ゼ生成物に関連する望まれない症状を治療
または予防するのに有用であろう。従ってリポキシゲナ
−ゼの作用を阻害する化合物は多形核白血球の炎症位置
への移動を妨げることが望まれる炎症症状の処置に有用
である。

【従来の技術】ベンゾフラン及びベンゾチオフェンのあ
る種のクロミウム錯体が　Ｋ．　Ｈ．　Ｄｏｔｚ等、Ｃ
ｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１１：　２５１７　（１９７８）　
に開示されている。ある種のナフタキノン類が米国特許
４３７４７７５　及び４３２００６５　中にビタミンＫ
　型誘導体の製造の中間体として開示されている。米国
特許４３５８４６１；４３８８３１２；４３９３０７５
　はＳＲＳ−Ａ　及びリポキシゲナ−ゼ阻害剤としてあ
る種のナフタキノン類を開示している。これらの後者の
化合物の中間体は米国特許４１９９５３１　に開示され
ている。Ｗ．Ｄ．　Ｗｕｌｆｆ等はフィッシャ−カルベ
ン錯体のある種のハイドロキノンモノエ−テルの製造に
於ける使用をワシントンＤ．Ｃ．でのアメリカンケミカ
ルソサイティ−会合（１９８３年　８月１８−１９　）
　アブストラクツ８８及び８９に記載している。幾つか
の置換１−ヒドロキシ、４−メトキシナフタレン類が知
られている。従ってＫ．　Ｈ．　Ｄｏｔｚ等、Ｊ．　Ｏ
ｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．　Ｃｈｅｍ．　２４７（２）：
　１８７−２０１　（１９８３）は２及び３位置でフェ
ニル、置換フェニル、メチル、エチル、オクチル、及び
プロピルで置換された４−メトキシ−１−ナフタレノ−
ル類を開示している。４−メトキシ−２−フェニル−１
−ナフタレノ−ルはＫ．　Ｂｕｇｇｌｅ　等、Ｊ．　Ｃ
ｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　１
　（６）：　５７２−５７５　（１９７５）　に記載さ
れている。４−メトキシ−２，３−ジフェニル−１−ナ
フタレノ−ルはＫ．　Ｈ．　Ｄｏｔｚ　、Ｊ．　Ｏｒｇ
ａｎｍｅｔ．　Ｃｈｅｍ．　１４０（２）：１７７−８
６　（１９７７）に記載されている。４−メトキシ−２
，３−ジメチル−１−ナフタレノ−ルは　Ｋ．　Ｈ．　
Ｄｏｔｚ　等、Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．　１１０（４）　
：１５５５−６３　（１９７７）　に記載されている。 ２−第三ブチル−４−メトキシ−１−ナフト−ルは日本
特許７０１０３３９　に記載されている。米国特許３９
４８９５８は４−メトキシ−３−メチル−１−ナフテノ
−ルを記載している。４−メトキシ−２−メチル−１−
ナフテノ−ルはＩ．　Ｄ．　Ｓｙｎｄｅｒ等、Ｊ．　Ａ
ｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，９６（２６）；　８０４
６−５３（１９７４）　に記載されている。２，３−未
置換−４−メトキシ−１−ナフテノ−ル化合物も知られ
ている。例えば英国特許１１２２０８５　を参照。ある
種の１−アセトキシ−４−メトキシナフタレン類も知ら
れている。このように４−メトキシ−１−ナフテノ−ル
アセテ−トがドイツ公開２８０２６６６　に開示されて
いる。対応する２，３−ジメチル化合物がＦ．Ｍ．Ｄｅ
ａｎ等、Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　Ｐｅｒｋｉｎ
　Ｔｒａｎｓ．　１（２０）：　２２８９−９４　（１
９７７）に記載されている。４−メトキシ−２−フェニ
ル−１−ナフタレノ−ルがＯ．　Ｇｏｎｃｌａｌｖｅｓ
　ｄｅ　Ｌｉｍａ，　　等、Ｒｅｖ．　Ｉｎｓｔ．　Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔ．，Ｕｎｉｖ．　Ｒｅｃｉｆｅ　５（１
−２）：　３−９　（１９６３）に開示されている。

【課題を解決する手段】本発明は特に式Ｉの以下の化合
物を提供する。式中Ｒ１及び　Ｒ２は同じ又は異なるも
のであり、 （ａ）　水素 （ｂ）　（Ｃ１〜　Ｃ１０）　アルキル、又は（ｃ）　
フェニルであり、 Ｄは （ａ）　＝Ｎ（ＣＨ３）、 （ｂ）　−Ｓ−、 （ｃ）　−Ｏ−、 であり、Ｒ３は （ａ）　ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）− （ｂ）　水素、 （ｃ）　−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｍ−（ＣＨ２
）ｎ　−ＮＲ１４Ｒ１５、又は（ｄ）　−（ＣＯ）−Ａ
Ａ であり、ｍは１，　２，　３，　　又は　４であり、ｎ
は　０，　１，　２，　３，，　４　又は　５であり、
−Ｃ（Ｏ）ＡＡはバリン、アラニン又はフェニルアラニ
ンからなるアミノ酸のアシル部分であり、Ｒ１４及び　
Ｒ１５は同じもの又は異なるものであって、（ａ）　水
素又は （ｂ）　（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル であり、Ｒ１７及び　Ｒ１８は同じもの又は異なるもの
であって、 （ａ）　水素又は （ｂ）　（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル である。またＲ３が （ｃ）　−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｍ−（ＣＨ２
）ｎ　−ＮＲ１４Ｒ１５、又は（ｄ）　−（ＣＯ）−Ａ
Ａ のときはその製薬上受け入れられる酸付加塩も含まれる
。種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部
分の炭素原子の最大及び最少の数を示している添字によ
って示され、（Ｃｉ−Ｃｊ）　は整数　ｉから整数　ｊ
迄の炭素原子部分を示す。従って　Ｃ１−Ｃ３アルキル
は１〜３個の炭素原子のアルキル又はメチル、エチル、
プロピル、及びイソプロピルをさす。１〜１０個の炭素
原子のアルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、
及びこれらの異性体形である。塩形成に一般に使用され
る酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、燐
酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、パラトルエンスル
ホン酸、マレイン酸、酒石酸、及び乳酸である。−Ｃ（
Ｏ）−ＡＡは、バリン、アラニン又はフェニルアラニン
からなるアミノ酸のアシル部分を意味する。これらの化
合物は、Ｌ−又はＤ−立体配置であり得、よくしられて
おり、当業者に容易に入手し得る。従って、ＡＡ−ＣＯ
ＯＨはアミノ酸それ自体を意味する。Ｒ３が（ｃ）又は
（ｄ）の定義の時は、置換基は　Ｄ及び／　又はＬ　立
体配置のアミノ酸誘導体で、ここで添字”Ｄ”　及び”
Ｌ”　は種々の光学活性化合物、特に炭水化物の相対立
体配置を示す手段である。化合物グリセルアルデヒドＣ
Ｈ２ＯＨ・ＣＨＯＨ・ＣＨＯ　は参照の基準として選ば
れるが、これは光学活性の可能なアルドトリオ−スの最
も簡単な炭水化物であるからである。（＋）−グリセル
アルデヒドはある立体配置を任意に与えられＤ−グリセ
ルアルデヒドと命名された。 そして（−）−グリセルアルデヒドは第二の立体配置が
与えられＬ−グリセルアルデヒドと命名された。Ｒ．Ｔ
．ＭｏｒｒｉｓｏｎとＲ．Ｎ．Ｂｏｙｄ，　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１０８７−８８　（１９７
８）。Ｄ−グリセルアルデヒドに立体配置が関連する化
合物はＤ　と命名され、Ｌ　グリセルアルデヒドに関連
する化合物はＬ　と命名される。Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　１０８９。本発明に於いてＬ−及びＤ
−立体配置の両方が観測されるが　Ｌ立体配置は優勢で
あって好ましい。本発明の化合物はここにケミカルアブ
ストラクトの番号付け系統使用して命名される　（第９
回集中期間の間の　Ｎａｍｉｎｇ　ａｎｄ　Ｉｎｄｅｘ
ｉｎｇ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ
ｓｆｏｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　（１
９７２−１９７６）　，　インデックスガイド７６巻か
ら第ＩＶ章のリプリント）　。Ｄが＝Ｎ（ＣＨ３）であ
るときは、化合物はＮ−メチルインド−ルとして命名さ
れ、そして　Ｄが−Ｏ−及び−Ｓ−であるときは化合物
はベンソフラン及びベンゾチオフェントして夫々命名さ
れる。上記のように本発明の化合物はスロ−リアクティ
ングサブスタンオブス−アナフラキシ−（ＳＲＳ−Ａ）
　の生成、従ってその平滑筋収縮及び分泌効果をを阻害
するのに有用である。本発明の化合物のＳＲＳ−Ａ阻害
活性を実証するために本発明の化合物は標準の実験室試
験で評価された。この試験はシステインの存在下で培養
され、そしてカルシウムイオン浸透（これはＳＲＳ−Ａ
の生成を誘導する）の挑戦のされた鼠の単核細胞中で実
施された。１０μｇ／ｍｌの濃度でこれらの化合物はＳ
ＲＳ−Ａの合成を夫々１００％及び９５％阻害する。本
発明のアミノ酸化合物のあるもの（Ｒ３がＣ（０）−（
ＣＲ１７Ｒ１８）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４Ｒ１５、
又は−Ｃ（０）−ＡＡであるとき）　はロイコトリエン
合成の阻害を測定する標準の実験室試験で評価した。本
発明には含まれないが、本発明と関連する非複素環化合
物の場合には、アミノ型化合物の４個がこの試験で好ま
しかった。特定していえば、この試験でＬ−バリン，２
，３−ジエチル−４−メトキシナフト−１−イルエステ
ル塩酸塩、Ｌ−バリン，２−ｎ−ブチル−４−メトキシ
ナフト−１−イルエステル、Ｌ−バリン，２−ｎ−ブチ
ル−４−メトキシナフト−１−イルエステル塩酸塩、及
びＬ−アラニン，２−ｎ−ブチル−４−メトキシナフト
−１−イルエステルが好ましかった。１μｇ／ｍｌの濃
度でこれらの化合物がロイコトリエンの合成を夫々　１
００　％，　９７％，　９３　％，　及び　９８　％　
阻害した。１０μｇ／ｍｌの濃度でこれらの化合物がロ
イコトリエンの合成を完全に阻害した。本発明のアミノ
アシル化合物は、Ｒ３がＣ（０）−（ＣＲ１７Ｒ１８）
ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４Ｒ１５、又は−Ｃ（０）−
ＡＡであるとき、それらがより容易に結晶化され（特に
塩の場合）、より水に解けるので薬物形成により好まし
い。本発明の化合物はリポキシゲナ−ゼ阻害についても
試験された。アラキドン酸が洗われた人の血しょう板に
加えられオキシグラフセルを用いて酸素消費が測定され
る。酸素消費の減少対対照セルはリポキシゲナ−ゼ阻害
を示す。完全なこの手順の記載についてはＷａｌｌａｃ
ｈ　等、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ
．　２３１：　４４５　（１９７６）を参照。 この系を使用して本発明に含まれないＤを−ＣＨ＝ＣＨ
−と置き換えたナフタレン化合物の例では、１−アセト
キシ−２−ｎ−ブチル−４−メトキシナフタレン（参考
例１）及び１−アセトキシ−２，３−ジエチル−４−メ
トキシナフタレン（参考例２）が好ましく両方の化合物
とも１０μＭに於いて５−ＨＥＴＥ生産を完全に阻害し
た。前者の化合物はＩＣ５０凡そ１０−７Ｍを示した。 このように本発明の新規化合物の幾つかはロイコトリエ
ン生産の阻害剤として活性であり本発明の化合物の幾つ
かはリポキシゲナ−ゼ酵素系の阻害剤として活性である
ことが示された。これらの化合物の幾つかは両方の系に
於いて効果的である。本発明の化合物の全ては少なくと
もこれらの系のうちの一つの阻害剤として活性がある。 従ってこれらの新規化合物はこれらの系のいずれかを医
学的に阻害するときが望まれるときは何時も人を含むほ
乳類に投与するために有用である。これらのいすれかの
系の阻害剤はぜんそくの治療に有用である。 従って、本発明の化合物の全てはぜんそくの治療に有用
である。例えばこれらの化合物は気管支拡張剤又は抗原
抗体複合体によって活性化された細胞から放出されるＳ
ＲＳ−Ａ　などの媒介物の阻害剤として有用である。こ
のようにこれらの化合物は発作を抑制し、そして気管支
ぜんそく、気管支炎、気管支拡張症、肺炎、気腫などの
症状に於ける呼吸を容易にする。これらの目的には化合
物は種々の投与形、例えば錠剤、カプセル、又は液体の
形で経口的に、座薬の形でこう門から、非経口的に又は
皮下的に又は筋肉内などで投与され、静脈内投与が緊急
の場合には好ましく、又はエロゾル又はネブライザ−の
為の溶液の形で吸入により、又は粉末の形で通気により
投与される。体重Ｋｇ当たり薬　０．０１〜５０ｍｇの
範囲の投与量が１日１〜４回使用され正確な投与量は、
患者の年齢、体重、症状、投与の頻度及び経路に依存す
る。上記の使用の為にはこれらの化合物は有利には他の
ぜんそく剤例えば交感神経刺激剤（イソプロテレノ−ル
、フェニルエフリン、エフェドリンなど）、キサンチン
誘導体類（テオフィリン及びアミノフィリン）、コルチ
コステロイド類（ＡＣＴＨ及びプレドニソロン）などと
組み合わせることが出来る。上で分かるように本発明の
化合物は特にぜんそくの治療に有用であるが、スロリア
クティングサブスタンスオブアナフラキシ−（ＳＲＳ−
Ａ）が薬理学的アナフラキシ−の媒介物として関与する
と考えられる任意のアレルギ−が治療できる。例えば化
合物はアレルギ−性鼻炎、食物アレルギ−、及びじん麻
疹並びにぜんぞくなどの症状の治療に使用できる。本発
明の化合物は経口吸入、エロゾル吸入、非経口、（経口
、静脈内、腹腔内）、経皮、局所的などの都合のよい任
意の経路によって人のぜんそく患者に効果的に投与され
る。本発明のアミノアシル化合物は静脈内注入などに好
ましい。本発明の非アシルアミノ化合物は局所投与に好
ましい。慣用のネブライザ−での経口吸入経路による投
与又は酸素エロゾルによる投与に対しては、本活性成分
を希釈溶液中、好ましくは全溶液重量の約　１００〜　
２００重量部を生成する為の約１部の薬物の濃度で提供
するのが都合がよい。これらの溶液を安定化させるか又
は等張の媒体を与えるために全く慣用の添加物を使用で
きる。例えば塩化ナトリウム、くえん酸ナトリウム、く
えん酸、重亜硫酸ナトリウムなどを使用できる。自噴射
投与単位として吸入治療に適したエロゾル形に於いて活
性成分を投与するためには、組成物はエタノ−ルなどの
共溶媒、香味剤、及び安定剤と共に、不活性噴射剤（ジ
クロロジフルオロメタンやジクロロテトラフルオロエタ
ンの混合物など）中に懸濁された活性成分からな得る。 共溶媒の代わりにオレイルアルコ−ルなとの分配剤を使
用できる。エロゾル吸入治療技術に使用する適当な手段
は、例えば米国特許２８６８６９１　に十分に記載され
ている。本発明のリポキシゲナ−ゼ阻害剤化合物は血し
ょう板凝集を阻害し血しょう板の粘着性を減少させそし
て人、兎、犬、及び鼠を含むほ乳類中の血栓の生成を防
ぐときは何時も有用である。例えばこれらの化合物は心
筋梗塞の予防、手術後の血栓の防止、手術の後の血管移
植の開存の促進及びアテロ−ム性動脈硬化症、動脈硬化
、脂肪血症による血液の凝固の欠陥及び他の臨床症状な
どの処置に有用である。これらの目的にはこれらの化合
物は全身的例えば静脈内、皮下、筋肉内に投与され、ま
た長期的に活性である無菌の移植片の形で投与される。 迅速な応答、特に緊急の場合には静脈内経路が好ましい
。一日体重　ｋｇ　当たり約　０．００５〜約２０　ｍ
ｇの範囲の投与量が使用され、正確な投与量は、患者の
年齢、体重、症状、投与の頻度及び経路に依存する。こ
れらリポキシゲナ−ゼ阻害剤化合物は、元の体に付いて
いるものであれ、離れているものであれ、移植のために
保存または調製されているものであれ、又は新しい体に
付けられたものであれ、四肢及び臓器などの単離された
体の部分の人口的な体外循環又は灌流中で使用される血
液、血液製品、代用血液、又は他の流体への添加剤とし
て更に有用である。これらの循環及び灌流の間、凝集し
た血しょう板は血管及び循環装置の部分を封じ易い。こ
の封鎖はこれらの化合物の存在によって避けられる。こ
の目的の為に化合物は徐々に又は単一又は複数の部分に
分けて循環される血液、与える側の動物、取りつけられ
ているか又は離れている灌流されている体の部分、移植
を受ける者又はこれらの二つ又は全てに、循環される流
体１リットル当たり約　０．００１〜１０　ｍｇの全体
の定常的な状態の投与量で加えられる。これらの化合物
を動物実験、例えば猫、犬、兎、猿及びラットなどの実
験動物中で臓器及び四肢の移植の新たな方法および技術
を開発するためにこられの目的のため使用するのに特に
有用である。Ｈａｍｍｅｒｓｔｒｏｍ等、Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ　１９７　：９９４−９９６　（１９７７）は、１２
−リポキシゲナ−ゼの乾せんに於ける役割を述べている
。Ｄｏｉｇ等、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　２０：
１００７−１０１９　（１９８０）及び　Ｌｉｎ等、Ｊ
．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．　７０：　１０５８　
（１９８２）は５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤類が血しょ
う板の血栓形成を封じることを開示している。Ｄｏｗｓ
ｏｎ等、ｉｎ　ＳＲＳ−Ａ　ａｎｄＬｅｕｋｏｔｒｉｅ
ｎｅｓ，　２１９−２２６　（Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓ
ｏｎｓ　１９８１）はリュウマチなどの炎症性の病気の
間に５−リポシキゲナ−ゼ阻害剤が好中球「リクル−ト
メント」を封じることを述べている。更に５−リポキシ
ゲナ−ゼ阻害剤がロイコトリエン類の混合物であると知
られているスロ−リアクティングサブスタンスオブアナ
フラキシス（ＳＲＳ−Ａ）　の生産を妨げる（ロイコト
リエンは５−リポキシゲナ−ゼを使用して合成される）
。ＳＲＳ−Ａ　はぜんそくの症状及び病理生理学を媒介
する。Ｍｕｒｐｈｙ等、Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔ．Ａｃａｄ
．　Ｓｃｉ．Ｕｓａ，　４２７５−４２７９　（１９７
９）　参照。従ってここに開示した５−リポキシゲナ−
ゼ阻害類はぜんそくの治療に有用である。５−リポキシ
ゲナ−ゼ生成物は、本態性高血圧（Ｃｈａｎｄ等、Ｍｉ
ｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　１：１１１−１２３　
（１９８１））　及び痛風（Ｒａｅ等、Ｌａｎｃｅｔ　
１１２２−１１２４　（１９８２年１１月２０日）　と
関係があるとされていて、ここに開示された５−リポキ
シゲナ−ゼ阻害剤がこれらの症状も治療するのに有用で
あることを示している。更に５−リポキシゲナ−ゼ阻害
剤によって誘導される好中球枯渇は回旋動脈閉塞に続く
梗塞寸法のかなりの減少を生じることが示されている。 Ｒｏｍｓｏｎ等Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　６６　：８５
　（１９８２）　を参照。従ってここに記載した５−リ
ポキシゲナ−ゼ阻害剤は梗塞に続く心筋の保護に有用で
ある。本発明のリポキシゲナ−ゼ阻害剤は深部静脈血栓
症（ＤＶＴ）　の予防及び治療に対しても有用である。 この方法は式Ｉの化合物をＤＶＴ　に感受性のほ乳類に
投与することからなる。深部静脈血栓症（ＤＶＴ）　と
は下肢の深部静脈の血栓（凝固生成）を意味する。この
ような血栓は屡々大手術、重い外傷、心筋梗塞、新生物
及び妊娠の結果生じるものである。深部静脈血栓又はＤ
ＶＴと言う用語は、これら又は任意の他の原因によって
生じる血栓を意味する。 ここで予防とは、ほ乳類の深部静脈中で全ての又は部分
的な血栓形成を避けることを意味する。本発明では人を
含めた種々のほ乳動物種の各々の処置を含む。人間以外
に関しては特に家畜、例えば牛、犬、猫、及び豚の処置
に関するものである。人は本発明の方法で処置されるの
に最も好ましいほ乳類である。任意の都合のよい経路が
使用される。従って経口処方、及び経口投与は例えば人
での使用に好ましい経路であるが、非経口（例えば静脈
内、腹腔内及び筋肉内）投与も用いられる。深部静脈血
栓の治療に使用されるリポキシゲナ−ゼ阻害剤化合物の
投与レギメンは種類、年齢、体重、性、及びほ乳類の医
学的症状、及び最も重要なこととして深部静脈血栓の危
険性及び予想される影響を含めた種々の要因に依存する
。深部静脈血栓の危険性を決定しここに請求されるリポ
キシゲナ−ゼ阻害剤の効果的な量を処方することは患者
をみている医者又は獣医の技術内に属することである。 約０．０１〜約１ｍｇ／Ｋｇ／分の範囲の静脈内注入に
よる投与量、又は約０．１〜約５０ｍｇ／Ｋｇ／日の経
口投与である。他の投与経路にき相当する投与量も使用
される。同様に他のリポキシゲナ−ゼ阻害剤が使用され
るときは、以下の実施例２０に記載されるように標準の
実験室試験で実証される化合物の相対的な効力に基づく
等しい効力の投与量が投与される。最も好ましいこれら
の化合物の使用はＳＲＳ−Ａ阻害剤として、例えばぜん
そくの治療に於いてである。本発明の化合物は反応式Ａ
及び反応式Ｂに於いて描かれる方法で造られる。反応式
Ａに於いて、式Ａ−１　のカルベン錯体を式Ａ−２（好
ましくは１．５　当量）のアセチレンと、無水酢酸（及
び好ましくはトリエチルアミン）の存在下で、温和な加
熱（好ましくは浴温度６０−６５　℃）をしながら反応
させて式Ａ−３　の生成物を生じる。この反応は好まし
くはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　などの溶媒中で不
活性雰囲気（例えばアルゴン）中で実施される。反応式
Ａの化合物を生成する方法はより詳しくは以下の実施例
に記載される。式Ａ−１の範囲内のクロム錯体は良く知
られており容易に入手し得るか又は既知の方法で造られ
る。従ってアリル部分がフェニル、２−（Ｎ−メチルピ
ロリル）　、２−フリル、又は２−チエニルであるペン
タカルボニル　［アリ−ル　（メトキシ）　カルベン］
　クロミウムが　　Ｅ．　Ｏ．　Ｆｉｓｈｅｒ，　　Ｊ
．　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．　Ｃｈｅｍ．　１６：　
２９　（１９６９）　；　　Ｋ．Ｈ．　Ｄｏｔｚ等、Ｃ
ｈｅｍ．　Ｂｅｒ．　１１１：　２５１７　（１９７８
）；　　Ａ．　Ｙａｍａｓｈｉｔａ等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ
ｔ．２３：　３７６５　（１９８２）、及び　Ｃｉｔｉ
ｌａｍ　　等、Ｉｎｏｒｇ．　Ｓｙｎｔｈ．　１７：　
９５　（１９７７）　に記載されている。これらの化合
物は以下の調製例１〜４に記載の様にしても調製される
。同様に式Ａ−２　のアルキンがよく知られており容易
に入手し得る化合物であるか又は既知の手段によって調
製できる。反応式Ｂに於いて式Ｂ−１　のフェノ−ル性
ヒドロキシル基は式Ｂ−２のアミノ酸（アミノ基は保護
されているか保護されていない）で　　Ａ．　Ｈａｓｓ
ｎｅｒ，　Ｔｅｔ．　Ｌｅｔｔ．　４４７５　（１９７
８）の方法を使用してアセチル化される。特定的には式
Ｂ−１のフェノ−ルが室温で、乾燥溶媒（例えば塩化メ
チレン、エ−テル）中の式Ｂ−２のアミノ酸及びジシク
ロヘキシルカルボジイミドと、触媒（例えば４−ジメチ
ルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン）の存在下
で、アルゴン下で、２４時間攪はんされて式Ｂ−３のア
ミンを生成する。式Ｂ−２のアミノ酸のアミノ基が保護
されているときは保護基は標準的な方法で除かれる。例
えば第三ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）基は乾
燥塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸によって取り除か
れベンジル基は接触水素添加によって除かれる。式Ｂ−
３のアミンは適当な酸での処理によって式Ｂ−４　の薬
理学的に受け入れられる塩に変換される。塩形成に一般
的に使用される酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、パラトル
エンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、及び乳酸を含む
。本発明のある種の化合物が好ましい。従って、式Ｉの
化合物で　Ｒ１及び　Ｒ２がエチル又はＲ２がｎ−ブチ
ルそしてＲ１が水素であるのが好ましい。より好ましい
ものはそれらの処方特性のため　Ｒ３がＣ（０）−（Ｃ
Ｒ１７Ｒ１８）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４Ｒ１５、−
Ｃ（０）−ＡＡ、であるときのこの後者の類のものであ
る。

【実施例】本発明は以下の実施例によりもっと十分に理
解されるであろう。 調製例１　　　　ペンタカルボニル　［２−フリル　（
メトキシ）　カルベン］クロミウムの調製 攪はん棒、隔壁キャップ、及びアルゴンバキュ−ム入り
口を備えた　５００　ｍｌ　の二首丸底フラスコを脱気
しアルゴンを三回満たした。新たに蒸留したテトラヒド
ロフラン１００　ｍｌとフラン（　７．５　ｍｌ，　０
．１　モル）　をフラスコに入れこれを次に−７８　℃
にドライアイス−アセトン浴で冷却した。ｎ−ブチルリ
チウム（６２　ｍｌ，　１．６０　ｍモル／ｍｌ，ヘキ
サン溶液）　を注射器からフラン溶液にゆっくりと　１
５−２０　分間かけて−７８℃で導入した。生じる溶液
を−２０　℃に温めこの温度で１５時間（一夜）アルゴ
ン下で攪はんした。１０００　ｍｌ　の三首丸底フラス
コに攪はん棒、隔壁キャップ、及びアルゴンバキュ−ム
入口を備えつけた。クロミウムヘキサカルボニル（２２
　ｇ，　０．１モル）　をこのフラスコに入れ、これを
脱気して三回アルゴンで満たした。乾燥エ−テル２００
　ｍｌを加え、この懸濁液に冷却した（−２０　℃）２
−リチオフランの溶液を室温で加えた。この手順の間ク
ロミウムヘキサカルボニルは溶解し、溶液は深い赤色に
変わった。生じる溶液を室温で１時間アルゴン下で攪は
んし、次に回転蒸発器を用いてタ−ル状の残さになるま
で濃縮した（濃縮の間浴温度は４０℃より下に保たれた
）。 深い赤色の残さを２００　ｍｌの水に溶解し、トリメチ
ロキソニウムテトラフルオロボレ−ト（（ＣＨ３）　３
Ｏ．ＢＦ４）　（固体）を水溶液にやや酸性となるまで
（約ｐＨ　＝５．５　）加えた（１５　ｇの　（ＣＨ３
）　３Ｏ．ＢＦ４を使った）。水相を三回　２５０　ｍ
ｌ　のエ−テルで抽出し、一緒にした抽出物を一度　３
００　ｍｌ　の飽和塩水で、一度３００ｍｌの飽和炭酸
ナトリウム溶液で、そして再度三回３００　ｍｌの飽和
塩水で洗い無水硫酸ナトリウム上でアルゴン雰囲気下で
乾燥し、ろ過した。溶媒を回転蒸発器を用いて除去し、
深い赤色の油を得、これを少量の塩化メチレンに溶解し
フラッシュクロマトグラフィ−装置を用いてシリカゲル
カラム（２００　ｇ）　上にかけた。生成物のカラムク
ロマトグラフィ−による分離は窒素雰囲気下で行なった
。ｎ−ヘキサン中の　５％　エ−テルによる溶離は２７
．５　ｇ（９０．９％）　のペンタカルボニル　［２−
フリル　（メトキシ）　カルベン］　クロミウムを深い
赤色の結晶として、そしてｎ−ヘキサン中の２０％エ−
テルによる溶離は０．９ｇ　（２４　％）　のペンタカ
ルボニル　［２−フリル　（メトキシブトキシ）　カル
ベン］　クロミウムを深い赤色の油として与えた。両物
質の物理的性質は次の通りであった。 ペンタカルボニル　［２−フリル　（メトキシ）　カル
ベン］クロミウム 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）：３０２，２７４，２４
６，２１８，１９０，１６２，１４７，１３２，１１９
　及び５２ ＩＲ　（ｃｍ−１）　：　２０６０，　１９９２，　１
４４３，　１３８６，　１２２４，　及び１２１８１Ｈ
−ＮＭＲ　　（δ，　ＣＤＣｌ３）　　：　　７．８２
，７．０２，　６．９７，　６．６０，　６．５６及び
４．８１ 分析　　　Ｃ１１Ｈ６Ｏ７Ｃｒ　　の計算値　：Ｃ，　
４３．４２；　Ｈ，　２．００　実測値　：Ｃ，　４４
．１１；　Ｈ，　２．１７　ペンタカルボニル　［２−
フリル　（メトキシブトキシ）　カルベン］　クロミウ
ム 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：３７４，３１８，２
９０，２６２，２３４，１７８，１４８及び５２ １Ｈ−ＮＭＲ　　：　　７．８３，　６．９９，　〜　
６．９４，　６．５９，　６．５４，　５．１１，　３
．４３，　３．３５　及び　２．１０−１．７０調製例
２　　　　ペンタカルボニル　［２−チエニル　（メト
キシ）　カルベン］　クロミウムの調製 攪はん棒、隔壁キャップ、及びアルゴンバキュ−ム入口
を備えた　５００　ｍｌ　の二首丸底フラスコを脱気し
てアルゴンを三回満たした。新たに蒸留したテトラヒド
ロフラン１００　ｍｌとチオフェン（８．０１　ｍｌ）
　をフラスコに入れこれを次に−７８　℃にドライアイ
ス−アセトン浴で冷却した。ｎ−ブチルリチウム　（　
６２　ｍｌ，　１．６０　ｍモル／ｍｌ，ｎ−ヘキサン
溶液）　を注射器からチオフェン溶液にゆっくりと２０
分間かけて−７８　℃で導入した。生じる溶液を−３０
　℃で１０時間アルゴン下で攪はんした。１０００　ｍ
ｌ　の三首丸底フラスコに攪はん棒、隔壁キャップ、及
びアルゴンバキュ−ム入口を備えつけ、クロミウムヘキ
サカルボニル　（２２　ｇ，　０．１　モル）　をこの
フラスコに入れ、これを脱気して三回アルゴンで満たし
た。乾燥エ−テル２００　ｍｌをフラスコに導入した。 ２−リチオチオフェン（−３０　℃）の溶液を注射器か
らエ−テル中のクロミウムヘキサカルボニルの懸濁液に
室温で導入した。この手順の間クロミウムヘキサカルボ
ニルのほとんどは溶解し、溶液は深い赤色に変わった。 生じる溶液を室温で１時間アルゴン下で攪はんし、回転
蒸発器（浴温度は４０℃より下に保った）を用いて溶液
が濃厚なタ−ル状残さに変わるまで濃縮した。黒い残さ
を　２００ｍｌの水に溶解し、そして（ＣＨ３）３Ｏ．
ＢＦ４（固体）を溶液にやや酸性となるまで　（約ｐＨ
＝５．５）加えた。水溶液を三回　２５０　ｍｌ　のエ
−テルで抽出し、抽出物を一緒にして一度　３００ｍｌ
　の飽和塩水で、一度　３００ｍｌ　の飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で、そして三回３００ｍｌ　の飽和塩水で
洗い無水硫酸ナトリウム上でアルゴン流下で乾燥した。 溶液をろ過し、溶媒を回転蒸発器（浴温度は４０℃より
下に保った）を用いて除去した。暗い赤い油状残さを少
量の塩化メチレンに溶解し窒素雰囲気下でフラッシュク
ロマトグラフィ−装置を用いてシリカゲルカラム（２０
０　ｇ）　上にかけた。ｎ−ヘキサン中の　５％　エ−
テルによる溶離は、　２５．８　ｇ　（８１．０％）　
の深赤色の結晶のペンタカルボニル　［２−チエニル　
（メトキシ）　カルベン］　クロミウムを、そして１．
２２　ｇ　（３．１３　％）　のペンタカルボニル　［
２−チエニル　（メトキシブトキシ）　カルベン］　ク
ロミウムを深赤色結晶として与えた。両生成物の物理的
性質は次の通りであった。 ペンタカルボニル　［２−チエニル　（メトキシ）　カ
ルベン］　クロミウム 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：３１８，　２９０，
　２６２，　２３４，２０６，　１７８，　１６３，　
１４８　及び５２ ＩＲ　（ｃｍ−１）：２０５６，　１９９１，　１４０
２，　１３５２及び　１２３８１Ｈ−ＮＭＲ　　（δ，
　ＣＤＣｌ３）　：　　　８．２８，　８．２２，　７
．７３，　７．６７，　７．２３，　７．１８及び　４
．８３ 分析　　　Ｃ１１　Ｈ６　Ｏ６ＳＣｒ　　　の計算値　
：Ｃ，　４１．５２；　Ｈ，　１．９０；　Ｓ，　１０
．０８　実測値　：Ｃ，　４１．８１；　Ｈ，　２．０
４；　Ｓ，　９．２５ペンタカルボニル　［２−チエニ
ル　（メトキシブトキシ）　カルベン］　クロミウム 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　　Ｃ１５Ｈ１４Ｏ７Ｓ
Ｃｒ　の計算値：　３８９．９８７　実測値　３８９．
９８５ ＩＲ　（ｃｍ−１）　：　２０５９，　１９８９，　１
４０７１Ｈ−ＮＭＲ　　（δ，　ＣＤＣｌ３）　：　　
　８．２８，　８．２３，　７．７１，　７．６５，　
７．２５，　〜７．１５，　５．１４，　３．４９，　
３．３６及び２．２５−１．７０分析　　　Ｃ１５Ｈ１
４Ｏ７ＳＣｒ　の計算値　：Ｃ，　４６．１５；　Ｈ，
　３．６１；　Ｓ，　８．２２　　実測値　：Ｃ，　４
６．７２；　Ｈ，　３．６８；　Ｓ，　７．７１調製例
３　　　　ペンタカルボニル　［フェニル　（メトキシ
）　カルベン］　クロミウムの調製 エ−テル中の２２　ｇ（０．１モル）　のクロミウムヘ
キサカルボニルの懸濁液に、ゆっくりとフェニルリチウ
ム（５１　ｍｌ，　０．１　モル，　シクロヘキサン：
エ−テル溶液）を注射器から１５−２０　分の時間をか
けてアルゴン下で室温で加え、生じる深い赤色溶液を室
温で１時間攪はんした。減圧下で溶媒を除き（浴温度は
４０℃より下であるべきである）、黒い残さを２００　
ｍｌの水に溶かした。　（ＣＨ３）　３Ｏ．ＢＦ４（約
１５　ｇ）　を溶液に僅かに酸性（ｐＨ　５．５）にな
るまで滴下した。水相を三回　２００　ｍｌ　のエ−テ
ルで抽出し、一緒にした抽出物を３００　ｍｌの飽和塩
水溶液で一度、３００　ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液
で一度、　３００　ｍｌ　の飽和塩水溶液で三回洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥しろ過した。溶媒を回転蒸
発器を用いて除去し、深い赤色のタ−ル状の残さをシリ
カゲルカラム（２００ｇ）によりフラッシュクロマトグ
ラフィ−を用いて精製した。ｎ−ヘキサン中の〜１０％
　エ−テルでの溶離は深い赤色のシロップを与えこれは
冷却すると固化した。石油エ−テルからの−７０　℃で
再結晶させると２５．１２　ｇ（８０．５％）のペンタ
カルボニル　［フェニル　（メトキシ）　カルベン］　
クロミウムを深い赤色結晶として得た。生成物の物理的
性質はこれらの文献に記載されたものと一致した。 調製例４　　　　ペンタカルボニル　［２−Ｎ−メチル
ピロリル　（メトキシ）　カルベン］　クロミウムの調
製攪はん棒、隔壁キャップ、及びアルゴンバキュ−ム入
口を備えた　５００　ｍｌ　の二首丸底フラスコを脱気
しアルゴンを三回満たした。テトラヒドロフラン１００
　ｍｌとＮ−メチルピロ−ル（　９．０　ｍｌ，　０．
１　モル）　をフラスコに入れこれを−７８　℃にドラ
イアイス−アセトン浴で冷却した。ｎ−ブチルリチウム
（６２　ｍｌ，　１．６０　ｍモル／　１　ｍｌ　ｎ−
ヘキサン溶液）　を注射器からピロ−ル溶液にゆっくり
と　１５　分間かけて−７８　℃で導入した。生じる薄
黄溶液を−２０℃に温めこの温度で１５時間アルゴン下
で攪はんした。１０００　ｍｌの三首丸底フラスコに攪
はん棒、隔壁キャップ、及びアルゴンバキュ−ム入口を
備えつけ、クロミウムヘキサカルボニル（２２　ｇ，　
０．１　モル）　をこのフラスコに入れ、これを脱気し
て三回アルゴンで満たした。乾燥エ−テル２００　ｍｌ
を加え、この懸濁液に冷却した（−２０　℃）２−リチ
オ−Ｎ−メチルピロ−ルの溶液を室温で注射器から加え
た。この手順の間クロミウムヘキサカルボニルの殆どは
溶解し、溶液を室温で１時間アルゴン下で攪はんし、次
に回転蒸発器を用いて溶液がタ−ル状の残さになるまで
濃縮した（濃縮の間浴温度は４０℃より下であるべきで
ある）。深い赤色の残さを２００　ｍｌの水に溶解し、
　（ＣＨ３）　３Ｏ．ＢＦ４（固体）を溶液にやや酸性
となるまで（約ｐＨ　＝５．５　）加えた（１５　ｇの
　（ＣＨ３）　３Ｏ．ＢＦ４が用いられた）。水溶液を
三回　２５０　ｍｌ　のエ−テルで抽出し、一緒にした
抽出物を一度　３００ｍｌ　の飽和塩水で、一度３００
　ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液で、三回　３００　ｍ
ｌ　の飽和塩水で洗い、最後に無水硫酸ナトリウム上で
アルゴン雰囲気下で乾燥し、ろ過した。溶媒を回転蒸発
器を用いて除去した（浴温度は４０℃より下であるべき
である）。暗い赤色の残さを少量の塩化メチレンに溶解
し、フラッシュクロマトグラフィ−装置を用いてシリカ
ゲルカラム（２００　ｇ）　上にかけた。生成物のカラ
ムクロマトグラフィ−による分離は窒素雰囲気下で行な
った。ｎ−ヘキサン中の　１０％エ−テルによる溶離は
少量のペンタカルボニル　［ｎ−ブチル−（メトキシ）
　カルベン］クロミウムを黄色の油として、そしてｎ−
ヘキサン中の　４０％エ−テルによる溶離は１９．６３
　ｇ　（６２．３　％）　のペンタカルボニル　［２−
Ｎ−メチルピロ−ル　（メトキシ）　カルベン］　クロ
ミウムをオレンジ色の結晶として与えた。 エ−テル及びｎ−ヘキサンの１：１　混合物による溶離
は更に少量のペンタカルボニル　［２−Ｎ−メチルピロ
−ル　（メトキシブトキシ）　カルベン］　クロミウム
を深い赤色の油として与えた。望む生成物の物理的性質
は次の通りであった。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　３１５，　２８７
，　２５９，　２３１，　２０３，　１７５，　１６０
，　１４５，　１３２，及び　５２ＩＲ　（ｃｍ−１）
　：　２０５３，　１９８４，　１４００，　１３４３
及び１３２３１Ｈ−ＮＭＲ　　（δ，　ＣＤＣｌ３）　
：　　　７．７５，　７．７０，　６．７９，　６．２
９，　６．２７，　４．７１及び　３．７３ 分析　　　Ｃ１２Ｈ９ＮＯ６Ｃｒの計算値　：　Ｃ，　
４５．７５；　Ｈ，　２．８８；　Ｎ，　４．４４　実
測値　：Ｃ，　４５．８２；Ｈ，　３．０２；　Ｎ，　
４．３８実施例１　　５−ブチル−７−メトキシ−４−
ベンゾフラノ−ル（式Ｉ：　Ｄ　は−Ｏ−、Ｒ３は水素
、Ｒ２はｎ−ブチル、そしてＲ１は水素） ペンタカルボニル［２−フリル（メトキシ）カルベン］
　クロミウムの１−ヘキシンとの反応 テトラヒドロフラン中の１．０　ｇ（３．３　ミリモル
）　のカルベン錯体及び　１　ｍｌ　（２．６当量）　
の１−ヘキシンの混合物を６５℃で６　時間アルゴン雰
囲気下で加熱した。冷却後溶媒を除き、生成物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル）で５％　
ｎ−ヘキサン中エ−テルで溶離して精製し、無色の油と
して表題生成物５５２　ｍｇ（７６．０％）　を得たが
、これは冷却すると固化した。生成物の物理的性質は次
のとうり。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　２２０，　２０５
，　１７７　及び１６３ＩＲ　（ｃｍ−１）　：　３２
００，　１６３４，　１４６５，　及び１３４６１Ｈ−
ＮＭＲ　　（δ，　ＣＤＣｌ３）：　　　　７．５２，
　６．７７，　６．５６，　４．６５，　３．９５，　
２．８０−２．５０　及び１．９０−０．８５分析　　
　Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３の計算値　：Ｃ，　７０．８８；Ｈ
，　７．３２　実測値　：Ｃ，　７１．０１；　Ｈ，　
７．３６ 実施例２　　５−ブチル−７−メトキシベンゾ（ｂ）チ
オフェン−４−オ−ル（式Ｉ：　Ｄは−Ｓ−、Ｒ３は水
素、Ｒ２はｎ−ブチル、そしてＲ１は水素） ペンタカルボニル［２−チエニル（メトキシ）カルベン
］　クロミウムの１−ヘキシンとの反応 アルゴン雰囲気下で調製した、テトラヒドロフラン中の
２００　ｍｇ（０．６２　ミリモル）　のカルベン錯体
及び１−ヘキシン（１．５当量）の溶液を６０℃で　４
時間加熱した。溶液を室温に冷却後、反応混合物を室温
でアルゴン下で一夜攪はんした。溶媒を減圧下で除き、
残さを厚層クロマトグラフィ−の為にシリカゲルプレ−
ト（１５００ミクロン）上にかけた。　ｎ−ヘキサン：
エ−テル　１：４混合物による三回の展開で６４ｍｇ　
（４３．８％）　の表題生成物を生成した。生成物の物
理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　２３６，　２２１
，　１９３　及び１７９ＩＲ　（ｃｍ−１）：３２８２
，　１５７９，　１５１６，　１４６５，　及び１４４
７１Ｈ−ＮＭＲ　　（δ，ＣＤＣｌ　３）：７．５０−
７．２０，　６．５４，　３．９３，　２．７５−２．
５０及び２．００−０．７５ 分析　　　Ｃ１３Ｈ１６Ｏ２Ｓ　の計算値　：　　Ｃ，
６６．０７；　Ｈ，　６．８３；　　Ｓ，　１３．５７
　　　実測値　：Ｃ，　６５．７０；　Ｈ，　６．８６
；　Ｓ，　１３．１９参考例１　　２−ブチル−４−メ
トキシ−１−ナフタレノ−ル，アセテ−ト（式Ｉ：　Ｄ
は−ＣＨ＝ＣＨ−、　Ｒ３はＣＨ３−Ｃ（０）−、　Ｒ
２はｎ−ブチル、そして　Ｒ１は水素） ペンタカルボニル［フェニル（メトキシ）カルベン］　
クロミウムの１−ヘキシンとの反応 Ａ部 テトラヒドロフラン（９０　ｍｌ）　中のカルベン錯体
（１．０　ｇ　３．２ミリモル）　、１−ヘキシン（２
．６当量）　、無水酢酸（１．０当量）　及びトリエチ
ルアミン（１．０当量）　の混合物を６５℃でアルゴン
雰囲気下で　１時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮して
黒色の残さを得、これをシリカゲル（２００　ｇ）　カ
ラムを通してフラッシュクロマトグラフィ−を用いてク
ロマトグラフィ−にかけた。　ｎ−ヘキサン中の１０％
　エ−テルによる溶離は７１５　ｍｇ　（８２．２％）
の表題生成物を与え、これは固化した。石油エ−テルか
ら再結晶させると融点４９℃の白色結晶を与えた。物理
的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　２７２，　２３０
及び１８７Ｃ１７Ｈ２０Ｏ３の計算値２７２．１４１２
；　実測値２７２．１４１２ＩＲ　（ｃｍ−１）　：　
１７６１，　１５９７，　１３７０，　１２０２，　１
１６２　　及び　７６５１Ｈ−ＮＭＲ　　（δ，　ＣＤ
Ｃｌ３）：８．２５−８．１０，　７．７５−７．４０
，　６．６５，　３．９８，　２．７５−２．５０，　
２．４５　及び１．８０−０．８０分析　Ｃ１７Ｈ２０
Ｏ３の計算値　：Ｃ，７４．９７；　Ｈ，　７．４１　
　実測値　：Ｃ，　７５．０２；　Ｈ，　７．４０ Ｂ部 別の方法として、テトラヒドロフラン中のカルベン錯体
　２．０　ｇ（６．４ミリモル）　、アセチレン（２．
０当量）　、及び酢酸の混合物を６５℃でアルゴン雰囲
気下で　２時間加熱した。冷却後、反応溶液を濃縮して
黒色の残さをシリカゲル（２００　ｇ）　カラムを通し
てフラッシュクロマトグラフィ−にかけた。　ｎ−ヘキ
サン中の　１０　％　エ−テルによる溶離は　８９５　
ｍｇ　　（５１．４％）の表題生成物を与えた。生成物
の物理的性質は上に記載したものと同じでであった。 参考例２　　２，３−ジエチル−４−メトキシ−１−ナ
フタレノ−ル，　アセテ−ト（式Ｉ　：Ｄ　は−ＣＨ＝
ＣＨ−、　Ｒ３はＣＨ３−Ｃ（０）−、　Ｒ２及び　Ｒ
１はエチル） ペンタカルボニル［フェニル（メトキシ）カルベン］　
クロミウムの３−ヘキシンとの無水酢酸及びトリエチル
アミンの存在下での反応 テトラヒドロフラン（１８０　ｍｌ）中のカルベン錯体
（２．０　ｇ，　６．４ミリモル）、３−ヘキシン（　
２．０　ｍｌ，２．８当量）　、無水酢酸（０．６５　
ｍｌ，　１．１　当量）　及びトリエチルアミン（　０
．９　ｍｌ，　１．０　当量）　の混合物を６５℃でア
ルゴン雰囲気下で　２時間加熱した。冷却後、溶媒を除
き、黒色の残さをシリカゲルカラム、黄色の油として表
題生成物　７４．７　％　の為にかけた。物理的性質は
次のとうり。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　２７２，　２３０
及び２１５Ｃ１７Ｈ２０Ｏ３の計算値２７２．１４１２
；　実測値２７２．１４１２ＩＲ　（ｃｍ−１）　：　
１７６２，　１５９４，　１３５７，　１２０８及び１
０９６１Ｈ−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ３）：　　８．１
０−７．８５，　７．７０−７．３０，　３．９４，　
２．４７，　２．８０−２．５０，　１．２５　及び１
．２０分析　Ｃ１７Ｈ２０Ｏ３の計算値　：Ｃ，７４．
９７；　Ｈ，　７．４０　　実測値　：Ｃ，　７５．３
５；　Ｈ，　７．５６ 参考例３　　４−メトキシ−２，３−ジフェニル−１−
ナフタレノ−ル，　アセテ−ト（式Ｉ：Ｄ　は−ＣＨ＝
ＣＨ−、　Ｒ３はＣＨ３−Ｃ（０）−、　Ｒ２及び　Ｒ
１はフェニル） ペンタカルボニル［フェニル（メトキシ）カルベン］　
クロミウムのジフェニルアセチレンとの無水酢酸及びト
リエチルアミンの存在下での反応 ９０　ｍｌ　のテトラヒドロフラン中のカルベン錯体（
１．０　ｇ，　３．２ミリモル），　アセチレン（１．
０　ｇ，１．８当量），無水酢酸（０．３　ｍｌ，　１
．０当量）　及びトリエチルアミン（　０．４５　ｍｌ
，１．０当量）　の混合物を６５℃でアルゴン雰囲気下
で　２時間加熱した。冷却後反応溶液を濃縮し黒色残さ
を得、これをシリカゲル　（２００　ｇ）カラム通して
フラッシュクロマトグラフィ−を用いてクロマトグラフ
ィ−にかけた。ｎ−ヘキサン中の２０％　エ−テルによ
る溶離は、６２０　ｍｇ　（５３．０％）の表題生成物
を黄色の油として与えた。物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　３６８，　３６２
及び３１１Ｃ２５Ｈ２０Ｏ３の計算値３６８．１４１２
；　実測値３６８．１４２２ＩＲ　（ｃｍ−１）　：　
１７６８ １Ｈ−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ３）　：　８．２５−８
．００，　７．８０−７．４０，　７．１５，　３．５
１及び２．０４ 分析　Ｃ２５　Ｈ２０Ｏ３の計算値　：Ｃ，　８１．４
０；Ｈ，　５．４７　　　実測値　：Ｃ，　８１．１０
；　Ｈ，　５．６０実施例３　　５−ブチル−７−メト
キシ−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−４−オ−ル，　
アセテ−ト（エステル）（式Ｉ：　Ｄは＝Ｎ（ＣＨ３）
，　Ｒ３はＣＨ３−Ｃ（０）−、　Ｒ２はｎ−ブチル及
び　Ｒ１は水素）ペンタカルボニル［２−（Ｎ−メチル
）　ピロリル（メトキシ）カルベン］−クロミウムの１
−ヘキシンとの無水酢酸及びトリエチルアミンの存在下
での反応 １８０　ｍｌのテトラヒドロフラン中のカルベン錯体（
　２．０　ｇ，　６．４ミリモル）　、アセチレン（　
２　ｍｌ，　２．６　当量）　、無水酢酸（０．７　ｍ
ｌ，　１．１当量）　及びトリエチルアミン（　０．９
　ｍｌ，　１．１　当量）　の混合物を６５℃でアルゴ
ン雰囲気下で　１〜２　時間加熱した。溶液を冷却し、
濃縮した。残さをシリカゲル　（４８０　ｍｌ）　カラ
ム上でフラッシュクロマトグラフィ−にかけ、茶色の油
として表題生成物を生成した。物理的性質は次のとうり
。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　２７５，　２３３
及び１９０ＩＲ　（ｃｍ−１）：　１７５９，　１５８
１，　１５０２，　１２０７及び１０１３１Ｈ−ＮＭＲ
（δ，ＣＤＣｌ３）：　６．８４，　６．３９，　６．
１４，　３．９７，　３．８８，　２．６０−２．３０
，　２．３６及び１．７５−０．７５分析　Ｃ１６Ｈ２
１ＮＯ３の計算値　：Ｃ，　６９．７９；　Ｈ，　７．
６９；Ｎ，５．０９　　実測値：Ｃ，　７０．００　；
　Ｈ，７．８１；　Ｎ，　５．００実施例４　　５，６
−ジエチル−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インド
−ル−４−オ−ル，　アセテ−ト（エステル）（式Ｉ：
Ｄは　＝Ｎ（ＣＨ３）　、Ｒ３はＣＨ３−Ｃ（０）−、
Ｒ２及び　Ｒ１エチル）ペンタカルボニル［２−（Ｎ−
メチル）ピロリル（メトキシ）カルベン］−クロミウム
の３−ヘキシンとの無水酢酸の存在下での反応 Ａ部 ２００　ｍｌのテトラヒドロフラン中のカルベン錯体（
　２．５　ｇ，　７．９ミリモル）　、３−ヘキシン（
　２．５　ｍｌ，　２．８　当量）　及び無水酢酸（０
．７５　ｍｌ，　１．１　当量）　の混合物を６０〜６
５℃でアルゴン雰囲気下で　５時間加熱した。反応溶液
を冷却して濃縮した。黒色の残さ（ＴＬＣ　で１スポッ
ト）をシリカゲル　（　２２０　ｇ）　カラムを通して
フラッシュクロマトグラフィ−を用いてクロマトグラフ
ィ−にかけた。ｎ−ヘキサン中の　２５％エ−テルによ
る溶離は、　２．１７ｇ　（４２．４％）の表題生成物
を黄色の油として与えた。物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　２７５，　２３３
及び２１８Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ３の計算値　２７５．１５
７１；実測値２７５．１５１５ＩＲ　（ｃｍ−１）　：
　１７６１，　１４８８，　１２９５，１２１６及び１
１９６１Ｈ−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ３）：　６．８４
，　６．１４，　３．９７，　３．８５，　２．７８−
３．６２，　１．２２及び１．４４ 分析　Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ３の計算値　：Ｃ，　６９．７
９；　Ｈ，　７．６９；　Ｎ，５．０９　実測値：Ｃ，
　６９．６０；　　Ｈ，７．４６；　Ｎ，　５．１０Ｂ
部 別の方法として、１３０　ｍｌのテトラヒドロフラン中
の１．５　ｇ　（４．８　ミリモル）　のカルベン錯体
、１．５　ｍｌの３−ヘキシン、０．９　ｍｌの無水酢
酸及び　０．７　ｍｌ　のトリエチルアミンの混合物を
６５℃で　６時間１．３　ｍｌのアルゴン雰囲気下で加
熱した。反応を上記と同じ方法で実施した。シリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィ−は　５９０ｍｇ　
（４４．７％）　の表題生成物を生成した。 実施例５　　７−メトキシ−１−メチル−５，６−ジフ
ェニル−１Ｈ−インド−ル−４−オ−ル，　アセテ−ト
（エステル）（式Ｉ：Ｄは＝Ｎ（ＣＨ３），　Ｒ３はＣ
Ｈ３−Ｃ（０）−，　Ｒ１及びＲ２はフェニル）　　ペ
ンタカルボニル［２−（Ｎ−メチル）　ピロリル（メト
キシ）カルベン］−クロミウムのジフェニルアセチレン
との無水酢酸及びトリエチルアミンの存在下での反応テ
トラヒドロフラン　（１５０　ｍｌ）　中のカルベン錯
体　（１．５　ｇ，　４．８ミリモル）　、アセチレン
（　１．８　当量）　、無水酢酸　（２．０　当量）　
及びトリエチルアミン　　（１．０当量）　の混合物を
６５℃でアルゴン雰囲気下で　５時間加熱した。冷却後
、溶媒を除去し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィ−で精製した。ｎ−ヘキサン中の　５０％エ
−テルによる溶離は、３９０　ｍｇ（２２．０％）の表
題生成物を黄色の結晶として与えた。物理的性質は次の
とうり。 融点　　１５８−１５９．５　℃ 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　３７１，　３２９
及び３１４Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ３の計算値３７１．１５２
１；　実測値３７１．１５１１ＩＲ　（ｃｍ−１）　：
　１７６１，　１５９９及び１２０２１Ｈ−ＮＭＲ（δ
，　ＣＤＣｌ３）：　７．１３，　６．９９，　６．３
２，　４．０３，　３．３６　及び２．０１ 分析　Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ３の計算値　：Ｃ，　７７．６
１；　Ｈ，　５．７０；Ｎ，　３．７７　実測値：Ｃ，
　７７．２７　；　Ｈ，５．７３；　Ｎ，　３．６７実
施例６　　５−ブチル−７−メトキシ−４−ベンゾフラ
ノ−ル，　アセテ−ト（式Ｉ：Ｄは−Ｏ−、Ｒ３はＣＨ
３−Ｃ（０）−、Ｒ２がｎ−ブチル　Ｒ１が水素） ペンタカルボニル［２−フリル（メトキシ）カルベン］
−クロミウムの１−ヘキシンとの無水酢酸及びトリエチ
ルアミンの存在下での反応 アルゴン雰囲気下で調製されたテトラヒドロフラン　（
９０　ｍｌ）中のカルベン錯体（１　ｇ，３．３ミリモ
ル）、１−ヘキシン　（０．５７ｍｌ，１．５　当量）
　、無水酢酸（１．０当量）　及びトリエチルアミン　
（１．０　当量）　の混合物を６５℃でアルゴン下で　
６時間加熱した。追加の１−ヘキシン（１．０当量）　
を反応混合物に加え、これを６５℃で更に１７時間加熱
した。生じる黒色の溶液を冷却し、回転蒸発器を用いて
溶媒を除去した。黒色の残さをフラッシュカラムクロマ
トグラフィ−を通して（２５０　ｇ　のシリカゲル）ク
ロマトグラフにかけた。ｎ−ヘキサン中の　３０％エ−
テルによる溶離は、５９０　ｍｇ（６８．２％）の表題
生成物を薄いこはく色の固体として生成した。 物理的性質は次のとうり。 融点　　４９−５０　℃ 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　２６２，　２２０
及び　１７７Ｃ１５Ｈ１８Ｏ４の計算値２６２．１２０
５；　実測値２６２．１２１１ＩＲ　（ｃｍ−１）：１
７６１，　１４９０，　１４４６，　１３４９及び　１
２０８１Ｈ−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ３）：　７．５４
，　６．６３，　６．５５，　３．９９，　２．７５−
２．４５，　２．３７及び１．７５−０．８０分析　Ｃ
１５Ｈ１８Ｏ４の計算値　：Ｃ，　６８．６９；　Ｈ，
　６．９２；実測値　：Ｃ，　６８．８０　；　Ｈ，　
７．００実施例７　　５−ブチル−７−メトキシ−ベン
ゾ（ｂ）チオフェン−４−オ−ル，アセテ−ト（式Ｉ：
Ｄは−Ｓ−，　Ｒ３はＣＨ３−Ｃ（０）−，　Ｒ２がｎ
−ブチル，　Ｒ１が水素） ペンタカルボニル［２−チエニル（メトキシ）カルベン
］−クロミウムの１−ヘキシンとの無水酢酸及びトリエ
チルアミンの存在下での反応 アルゴン雰囲気下で調製されたテトラヒドロフラン　（
９０　ｍｌ）中のカルベン錯体（　１．０　ｇ，　３．
１ミリモル）、１−ヘキシン　（０．５３　ｍｌ，１．
５　当量）　、無水酢酸　（１．０　当量）及びトリエ
チルアミン　（１．０　当量）　の混合物を６５℃でア
ルゴン下で加熱した。この温度で　４時間加熱後、更に
　０．２６　ｍｌの　１−ヘキシン（１．０当量）　を
反応混合物に導入し、これを６５℃にアルゴン雰囲気下
で更に１６時間加熱した。生じる黒色の溶液を冷却し、
回転蒸発器の助けによって濃縮乾固した。黒色の残さを
フラッシュカラムクロマトグラフィ−を用いて（３００
　ｇ　のシリカゲル）クロマトグラフにかけた。ｎ−ヘ
キサン中の　１５％エ−テルによる溶離は、　５７０　
ｍｇ　　（６６．１％）の表題生成物を薄黄色の固体と
して生成した。物理的性質は次のとうり。 融点　　５１−５２　℃（冷石油エ−テル／　ｎ−ヘキ
サンから再結晶） 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　２７８，　２３６
及び　１９３ＩＲ　（ｃｍ−１）　：　１７６２，　１
５１０，　１４６５，　１４３６，　１３７５及び　１
２０２１Ｈ−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ３）：　７．３６
，　７．１３，　６．６１，　３．９６，　２．３９，
　２．７５−２．４０及び１．８０−０．８０分析　Ｃ
１５　Ｈ１８Ｏ３Ｓ　の計算値　：Ｃ，６４．４９；Ｈ
，　６．５５；Ｓ，　１１．５２実測値　：Ｃ，　６４
．７５；　Ｈ，６．５５；　Ｓ，１１．６９参考例４　
　Ｌ−バリン，　２，３−ジエチル−４−メトキシナフ
ト−１−イルエステル及びその塩酸塩（式Ｉ：　Ｄは−
ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ３は−Ｃ（０）−（ＣＲ１７Ｒ１８）
ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｒ２はエチル、Ｒ
１はエチル、Ｒ１７が水素、Ｒ１８イソプロピル、Ｒ１
４が水素、Ｒ１５水素、ｎが０そしてｍが１） Ａ部 乾燥塩化メチレン（１５　ｍｌ）　を２，３−ジエチル
−４−メトキシナフト−ル（１００　ｍｇ，０．４４　
ミリモル）、ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン　（２　当量，　
１８９　ｍｇ，　０．８８ミリモル）　、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド　（２　当量，１８０　ｍｇ，０．
８８ミリモル）　及び４−ジメチルアミノピリジン（１
当量，５５　ｍｇ，　０．４４　ミリモル）の混合物に
室温でアルゴン雰囲気下で導入した。生じる溶液を室温
でアルゴン下で　２０　時間攪はんし、次に　１００　
ｍｌ　の塩化メチレンで希釈した。白色の沈殿をろ過し
て除き、そしてろ液を一度　５０　ｍｌの水で、二度　
５０　ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、そして三
度　５０　ｍｌの水で洗った。抽出物を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。１：４　のエ−テ
ル：ｎ−ヘキサン混合物で展開する厚層クロマトグラフ
ィ−（シリカゲル）は２００　ｍｇ（定量的収率）のｔ
−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン，　２，３−ジエチル−４−メト
キシナフト−１−イルエステルを無色シロップ状で単離
した。物理的性質は次のとうり。 １Ｈ−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ３）　　：　８．１０−
７．９０，　７．７０−７．５０，７．５０−７．３０
，　５．２０−４．９０，　４．７０−４．５０，　３
．９３，　３．００−２．５０，　１．４９及び１．４
０−１．００ Ｂ部 トリフルオロ酢酸（５０　ｍｌ）　を乾燥塩化メチレン
（７０　ｍｌ）　中のｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン，２，３
−ジエチル−４−メトキシナフト−１−イルエステル（
２．６８　ｇ，　６．２ミリモル）　の氷浴中溶液にア
ルゴン下でゆっくりと加えた。氷浴を除去し、生じる黄
色の溶液を室温で１時間アルゴン下で攪はんした。溶媒
を回転蒸発器を用いて除き、残さを塩化メチレンに溶解
した。塩化メチレン抽出物を一度重炭酸ナトリウム水溶
液で、三度２００　ｍｌ　の水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をシリガゲ
ル　（２００　ｇ）フラッシュカラムを用いて塩化メチ
レン中の　１０％メタノ−ルで溶離してクロマトグラフ
ィ−にかけ無色の油として　２．０９　ｇ　のＬ−バリ
ン，２，３−ジエチル−４−メトキシナフト−１−イル
エステル（定量的収率）を与えた。物理的性質は次のと
うり。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　　３２９，　２３
０，　２１４及び７２ＩＲ　（ｃｍ−１）　：　３３９
４，　１７５５，　１３５９，　１１３３１Ｈ−ＮＭＲ
（δ，　ＣＤＣｌ３）：　８．１５−７．９０，　７．
７０−７．３０，　　３．９４，　３．８６，　３．０
０−２．４５　及び１．４０−１．００分析　Ｃ２０Ｈ
２７ＮＯ３の計算値　３２９．１９１１　；実測値　３
２９．１９９３脱保護したＬ−バリン，　２，３−ジエ
チル−４−メトキシナフト−１−イルエステルを少量の
乾燥塩化メチレンに溶解し、無水エ−テルで飽和した塩
酸で処理した。ｎ−ヘキサン中のエ−テルで再結晶する
と塩酸塩を与えた。物理的性質は次のとうり。 融点　　１８３−１８６　℃ 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　３２９，　２３０
，　２１５　及び７２ＩＲ　（ｃｍ−１）　：　１７６
１，　１４６３，　　１３５７　及び　１１９１分析　
Ｃ２０Ｈ２８ＮＯ３Ｃｌの計算値：Ｃ，　６５．６５；
　Ｈ，　７．７１；　Ｎ，　３．８３；　Ｃｌ，　９．
６９　実測値：Ｃ，６５．７０；　Ｈ，　８．０１；　
Ｎ，　３．７８；　Ｃｌ，　９．５４ 参考例５　　Ｌ−アラニン、２，３−ジエチル−４−メ
トキシナフト−１−イルエステル（式Ｉ：　Ｄは−ＣＨ
＝ＣＨ−、Ｒ３は−Ｃ（０）−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｍ−
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｒ２はエチル、Ｒ１は
エチル、Ｒ１７は水素、Ｒ１８はメチル、Ｒ１４は水素
、Ｒ１５は水素、ｎは０、ｍは１） Ａ部 乾燥塩化メチレン（３５　ｍｌ）　を　２，３−ジエチ
ル−４−メトキシナフト−ル（２００　ｍｇ，　０．８
７　ミリモル）　、ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン　（２　当
量，　　３２６　ｍｇ，　１．７４ミリモル）、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド　（　２当量，　３６０　ｍ
ｇ，１．７４　ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン（１当量，　１１０　ｍｇ，　０．８７　ミリモル
）の混合物に室温でアルゴン雰囲気下で加えた。生じる
溶液を室温でアルゴン下で　２０　時間攪はんし、次に
塩化メチレンで希釈した。白色の沈殿をろ去し、そして
ろ液を一度水で、二度飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、
そして三度水で洗った。抽出物を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ろ過して濃縮した。　１：４のエ−テル：ｎ
−ヘキサン混合物で展開する厚層クロマトグラフィ−（
２０００ミクロンのシリカゲル）は　３２６　ｍｇ　（
９３．５％）　のｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン，　２，３
−ジエチル−４−メトキシナフト−１−イルエステルを
無色油として単離した。物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　　４０１，　３２
８，　２３０及び２１５１Ｈ−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ
３）：　　８．１５−７．８５，　７．７５−７．５５
，　７．５０−７．３０，　５．２０−５．００，　４
．９０−４．６０，　３．９３，　３．０５−２．４５
，　１．７０，　１．４８，　１．２４，　及び１．２
８ Ｂ部 トリフルオロ酢酸（５０　ｍｌ）　を乾燥塩化メチレン
（７０　ｍｌ）　中のｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン，　２
，３−ジエチル−４−メトキシナフト−１−イルエステ
ル（２．７０　ｇ，６．７０ミリモル）　の冷却した氷
浴溶液にアルゴン下でゆっくりと導入した。氷浴を除去
し、生じる黄色の溶液を室温で　１．５時間アルゴン下
で攪はんした。溶媒を回転蒸発器を用いて除き、残さを
　４００　ｍｌ　の塩化メチレン中に溶解した。塩化メ
チレン抽出物を一度重炭酸ナトリウム水溶液で、三度水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮
した。残さをシリガゲル　（２００　ｇ）フラッシュカ
ラムを通じるクロマトグラフィ−にかけ、塩化メチレン
中の　２％　メタノ−ルで溶離して１．９７　ｇ（９７
．５％）　の黄色の油を得た。物理的性質は次のとうり
。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　　３０１，　２３
０　，　２１５　及び４４ＩＲ　（ｃｍ−１）：３４８
２，　１７５７，　１６６０，　１４５１，　１３７６
，　１３５９及び　１１５３ １Ｈ−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ３）：　　８．２０−７
．９５，　７．７０−７．３０，　４．０５，３．９３
，　３．００−２．５０，　１．６７，　１．１８及び
１．１５分析　Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ３の計算値　３０１．
１６７８；　実測値　３０１．１６８５参考例６　　Ｌ
−フェニルアラニン、２，３−ジエチル−４−メトキシ
ナフト−１−イルエステル（式Ｉ：Ｄは−ＣＨ＝ＣＨ−
、Ｒ３は−Ｃ（０）−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｍ−（ＣＨ２
）ｎ−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｒ２はエチル、Ｒ１はエチル、
Ｒ１７は水素、Ｒ１８はベンジル、Ｒ１４は水素、Ｒ１
５は水素、ｎは０そしてｍは１） Ａ部 乾燥塩化メチレン（１００ｍｌ）を２，３−ジエチル−
４−メトキシナフト−ル（１ｇ，４．３ミリモル），ｔ
−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（１．５当量，１．７
ｇ，６．４ミリモル），ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（１．５当量，　１．４　ｇ，　６．４ミリモル）及
び４−ジメチルアミノピリジン（０．３７当量，　０．
２ｇ，　１．６　ミリモル）の混合物に室温でアルゴン
雰囲気下で導入した。生じる溶液を室温でアルゴン下で
２０時間攪はんした。白色の沈殿をろ去し、そしてろ液
を二度１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、そ
して三度１００ｍｌの水で洗い、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲル（２０
０ｇ）のフラッシュカラムに通してクロマトグラフィ−
にかけ、１０〜１５％ｎ−ヘキサン中のエ−テルによっ
て溶離して１．７ｇのｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニ
ン，２，３−ジエチル−４−メトキシナフト−１−イル
エステルを無色、無定形の結晶として得た。 物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）：４０４，　２３０及び
２１５ＩＲ　（ｃｍ−１）：１７６２，　１７１６，　
１６８９，　１４５５及び　１３６７１Ｈ−ＮＭＲ（δ
，　ＣＤＣｌ３）：　　８．１５−７．９０，　７．６
０−７．３０，　５．２０−４．９０，　３．９３，　
３．５０−３．２０，　３．００−２．４０，　１．４
４　及び１．４０−１．００分析　Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ５
の計算値Ｃ，　７２．９３；　Ｈ，７．３９；　Ｎ，　
２．９３：実測値　Ｃ，　７２．６３；　Ｈ，７．４５
；Ｎ，　２．８８Ｂ部 乾燥塩化メチレン（４０　ｍｌ）　中のｔ−Ｂｏｃ−Ｌ
−フェニルアラニン，　２，３−ジエチル−４−メトキ
シナフト−１−イルエステル（１．６　ｇ，　３．４ミ
リモル）のアルゴン下で調製した溶液を、トリフルオロ
酢酸（１０　ｍｌ）　で　０℃（氷浴）で処理して、黄
色の溶液を　０℃で３０分アルゴン下で攪はんした。氷
浴を除いて溶液を室温で更に４５分アルゴン下で攪はん
した。溶媒を回転蒸発器を用いて除き、残さを　３００
　ｍｌ　の塩化メチレン中に溶解した。塩化メチレン抽
出物を三度　２００　ｍｌ　の水で洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残さをシリガゲ
ル（２００ｇ）フラッシュカラムを通じるクロマトグラ
フィ−にかけ、塩化メチレン中の　１〜２％メタノ−ル
で溶離して１．１１　ｇ（８６．７％）　のＬ−フェニ
ルアラニン，　２，３−ジエチル−４−メトキシナフト
−１−イルエステルを薄黄色の油として得た。物理的性
質は次のとうり。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　３７７，　２３０
，　２１５，　１２０及び　９１ ＩＲ　（ｃｍ−１）　　：　　３３８０，　３３２０，
　３０６０，　３０３０，　２８７０，　２８３０，　
　２７７０，　１７５５，　　１６８５，　１６６０，
　１５９５，　１５７５，　１４９５，　１４５５，　
１３６０，　１１４５，　１１０５，　１０２０，　７
６０，　７４５及び７００１Ｈ−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣ
ｌ３）：　　８．１５−７．８５，　７．５０−７．２
５，　４．３０−４．０５，　１．９４，　３．５０−
２．９５，　２．９５−２．４５，　１．２４　及び１
．１６分析　Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ３の計算値　３７７．１
９９１：　実測値　３７７．１９８８参考例６のＢ部の
手順に従って遊離アミンを塩酸塩に変換し、ｎ−ヘキサ
ン中の無水エタノ−ル及びエ−テルから再結晶した。物
理的性質は次のとうり。 融点　　２１８−２００　℃ 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　３７７，　２４９
，　２３０，　２１５及び　１２０ ＩＲ　（ｃｍ−１）：３０６０，　３０３０，　２７２
０，　２６３０，　１７５５，１５９５，　１５７５，
　１５１０，　１４９５，　１２００，７６０，　及び
　７０５分析　Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮＯ３の計算値：Ｃ，
　６９．６４；　Ｈ，６．８２；Ｎ，　３．３８；　Ｃ
ｌ，　８．５７　実測値：Ｃ，　６９．４８；　Ｈ　，
６．６３；　Ｎ，　４．０６；　Ｃｌ，　８．０３ 参考例７　　３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピロ
ン酸、２，３−ジエチル−４−メトキシナフト−１−イ
ルエステル（式Ｉ：Ｄは−ＣＨ＝ＣＨ−、　Ｒ３は−Ｃ
（０）−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｍ−（ＣＨ２）ｎ　−ＮＲ
１４Ｒ１５、　Ｒ２はエチル、　Ｒ１はエチル　Ｒ１７
は水素、　Ｒ１８は水素、　Ｒ１４はエチル、　Ｒ１５
はエチル、ｎ　は１　そして　ｍは１　）乾燥塩化メチ
レン　（３０　ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．３３
　ｍｌ，　２．３４　ミリモル）を　２，３−ジエチル
−４−メトキシナフト−ル　（　１８０　ｍｇ，　０．
７８　ミリモル）　、ジメチルアミノプロピオン酸塩酸
塩（２当量，　２８３　ｍｇ，　１．５６　ミリモル）
、ジシクロヘキシルカルボジイミド（　２当量，　３２
２　ｍｇ，　１．５６ミリモル）　及び４−ジメチルア
ミノピリジン　（　１当量，　　９５　ｍｇ，　０．７
８ミリモル）　の混合物に室温でアルゴン下で加え、生
じる懸濁液を室温でアルゴン下で二日間攪はんした。白
色の沈殿をろ去し、そしてろ液を濃縮した。９：１　エ
−テル：ｎ−ヘキサン混合物によって展開する厚層クロ
マトグラフィ−（シリカゲル２０００ミクロン）は　１
４４　ｍｇ（５１．８％）の３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ）　プロピロン酸、２，３−ジエチル−４−メトキ
シナフト−１−イルエステルを無色の油として単離した
。物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　３５７，　２８４
，　２３０，　２１５及び　８６ ＩＲ　（ｃｍ−１）：１７５８，　１６６０，　１５９
５，　１４５１及び　１３６０１Ｈ−ＮＭＲ（δ，　Ｃ
ＤＣｌ３）：　　８．１０−７．７０，　７．５０−７
．３０，　３．９４，　３．００−２．４５　及び　１
．４０−０．９０分析　Ｃ２２Ｈ３１Ｏ３Ｎ　の計算値
　３５７．２３０４　実測値　３５７．２２９２参考例
８　　Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸、２，３−ジエチル
−４−メトキシナフト−１−イルエステル（式Ｉ：　Ｄ
は−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ３は−Ｃ（０）−（ＣＲ１７Ｒ１
８）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｒ２はエチル
、Ｒ１はエチルＲ１７は水素、Ｒ１８は水素、Ｒ１４は
メチル、Ｒ１５はメチル、ｎは０そしてｍは１） トリエチルアミン（３当量）及び乾燥塩化メチレン（１
５０　ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で調製した２，３−ジ
エチル−４−メトキシナフト−ル（１．５９ｇ，　６．
５ミリモル）、ジメチルアミノ酢酸塩酸塩（２当量，１
．８ｇ，１３．０ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（２当量，　２．７　ｇ，１３．０ミリモル）
及び４−ジメチルアミノピリジン（１当量，　２．７　
ｍｌ，　１９．５ミリモル）の混合物に室温でアルゴン
下で導入した。生じる懸濁液を室温でアルゴン下で２０
時間攪はんし、次に３００　ｍｌの塩化メチレンで希釈
した。塩化メチレン抽出物を十分に飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液と水で洗って、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過して濃縮した。残さをシリガゲル（２００　ｇ
）フラッシュカラムを通じるクロマトグラフィ−にかけ
、エ−テルで溶離して１．４８　ｇ（７２．２％）のＮ
，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸、２，３−ジエチル−４−メ
トキシナフト−１−イルエステルを黄色味ががった茶色
の油として得た。物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）：　３１５，　２８７，
　２２９及び　５８ＩＲ　（ｃｍ−１）：１７７５，　
１５９５，　１４５２，　１３５８及び　１１３１１Ｈ
−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ３）：　　８．２０−７．９
０，　７．６５−７．３０，　３．９３，　３．６７，
　３．００−２．５０，　２．５３，　１．２４　及び
　１．１９　分析　Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ３の計算値　３１
５．１８３４　　　実測値　３１５．１８４５参考例９
　　Ｌ−バリン，２−ｎ−ブチル−４−メトキシナフト
−１−イルエステル及びその塩酸塩（式Ｉ：　Ｄ　は−
ＣＨ＝ＣＨ−、　Ｒ３は−Ｃ（０）−（ＣＲ１７Ｒ１８
）ｍ−（ＣＨ２）ｎ　−ＮＲ１４Ｒ１５、　Ｒ２はブチ
ル、　Ｒ１は水素、　Ｒ１７は水素、　Ｒ１８イソプロ
ピル、Ｒ１４は水素、　Ｒ１５は水素、ｎは０　そして
　ｍは１　）Ａ部 乾燥塩化メチレン　（２０　ｍｌ）をアルゴン雰囲気下
で調製した２−ｎ−ブチル−４−メトキシナフト−ル　
（１．０　ｇ，　４．３５ミリモル）、ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ
−バリン　（１．１　当量，　１．０４　ｇ）　、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド　　（　１．１　当量，　
０．９８５　ｇ）の混合物に　０℃（氷浴）で加えた。 氷浴を除き、生じる溶液を室温でアルゴン下で　１８　
時間攪はんした。白色の沈殿をセライトを通すろ過で除
き、これを　２００　ｍｌ　のエ−テルで洗った。ろ液
を　５０　ｍｌの塩水で二度洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、ろ過して濃縮した。黄色の残さをシリガゲ
ルフラッシュカラムを通じるクロマトグラフィ−にかけ
、ｎ−ヘキサン中の１０　％エ−テルで溶離して　１．
２９　ｇ（６９．０％）　のｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン，
２−ｎ−ブチル−４−メトキシナフト−１−イルエステ
ルを白黄色シロップとして得た。　　物理的性質は次の
とうり。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　　３５６，　２８
６，　２３０及び１８７ＩＲ　（ｃｍ−１）　　：　　
１７６０，　１７１８，　１６３５，　１６０１，　１
５０９，　１４６２１Ｈ−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ３）
：　　８．３０−８．１０，　７．７５−７．３５，　
６．６４，　５．００，　４．７５−４．５５，　３．
９８，　２．７０−２．４５，　１．４８，　１．７０
−１．４０　及び１．３０−０．９０ Ｂ部 トリフルオロ酢酸（２５　ｍｌ）　を、乾燥塩化メチレ
ン　（５０　ｍｌ）中のｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン，２−
ｎ−ブチル−４−メトキシナフト−１−イルエステル　
（１．２４　ｇ，　２．８９ミリモル）　のアルゴン雰
囲気下で調製した冷却（氷浴）溶液に加えた。氷浴を除
いて生じる溶液を室温で１時間アルゴン下で攪はんした
。溶媒を回転蒸発器を用いて除き、残さを　１５０　ｍ
ｌ　の塩化メチレン中に溶解した。塩化メチレン抽出物
を　７５　ｍｌの水で洗い、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液　（７５　ｍｌ）で洗い、　７５　ｍｌの水で二度洗
って、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮し
た。残さをシリガゲルフラッシュカラムを通してクロマ
トグラフィ−にかけ、塩化メチレン中の　０．３％　メ
タノ−ルで溶離して　　０．９４　ｇ（９９．０％）　
のＬ−バリン，２−ｎ−ブチル−４−メトキシナフト−
１−イルエステルを白色固体として得た。物理的性質は
次の通り。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　３２９，　２３０
，　１８７，　１７３及び　７２ ＩＲ　（ｃｍ−１）　：　３４１１，　１７５１，　１
４６６，　１３７９，　１２２４及び　１１３７１Ｈ−
ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ３）：　　８．３５−８．１０
，　７．７５−７．３０，　６．６５，　３．９９，　
３．７６，　２．７０−２．３５，　１．７０−１．４
０　　及び１．３５−０．９０遊離アミンを無水エ−テ
ル中塩化水素ガス処理し、生じる塩化水素酸塩を塩化メ
チレンとｎ−ヘキサンから参考例６Ｂ部手順に従い再結
晶した。物理的性質は以下の通り。 融点　　２０５−２０９　℃ 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　３２９，　２３０
，　２１５，　１８７及び　７８ ＩＲ　（ｃｍ−１）　：　１７５６，　１６３５，　１
４６３，　１３７７及び１２１３分析　Ｃ２０Ｈ２８Ｎ
Ｏ３Ｃｌの計算値：Ｃ，　６５．６５；　Ｈ，　７．７
１；　　Ｎ，　３．８３；　Ｃｌ，　９．６９　　実測
値：Ｃ，　６６．０１　；　Ｈ，　７．９９；　Ｎ，　
３．６８；　Ｃｌ，　９．４５ 参考例１０　　Ｌ−アラニン　２−ｎ−ブチル−４−メ
トキシナフト−１−イルエステル及びその塩酸塩（式Ｉ
：　Ｄは−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ３は−Ｃ（０）−（ＣＲ１
７Ｒ１８）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｒ２は
ブチル、Ｒ１は水素、Ｒ１７は水素、Ｒ１８はメチル、
Ｒ１４は水素、Ｒ１５は水素、ｎは０、ｍは１） Ａ部 乾燥塩化メチレン（３０　ｍｌ）を２−ｎ−ブチル−４
−メトキシナフト−ル（１．６９７　ｇ，　７．３７ミ
リモル）　、ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（１．１当量，
　１．５６　ｇ）　、ジシクロヘキシルカルボジイミド
　（１．１　当量，　１．６８　ｇ）　及び４−ジメチ
ルアミノピリジン（０．１当量，　９３　ｍｇ）の混合
物にアルゴン雰囲気下で　０℃（氷浴）で加えた。氷浴
を除き、生じる溶液を室温でアルゴン下で　１８　時間
攪はんした。白色の沈殿をセライトを通して除き、これ
を　２００　ｍｌ　の塩化メチレンで洗った。一緒にし
たろ液を三度水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ
過して濃縮した。残さをシリガゲルフラッシュカラムを
通じるクロマトグラフィ−にかけ、ｎ−ヘキサン中の２
０−３５％エ−テルで溶離して２．５１ｇ　（８４．８
％）のｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン，２−ｎ−ブチル−４
−メトキシナフト−１−イルエステルを無色シロップと
して得た。物理的性質は次の通り。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）：　２３０，　１８７　
及び　５７ＩＲ　（ｃｍ−１）　：　３４７４，　１７
５１，　１６７９，　１５１８，　１３７５及び　１２
９８１Ｈ−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ３）：　　８．２５
−８．１５，　７．７５−７．３０，　６．６４，　５
．２０−５．００，　４．８５−４．５５，　３．９９
，　２．７５−２．４０，　１．７０，　１．４８　及
び１．１０−０．８５ Ｃ２３　Ｈ　　ＮＯ５の計算値　：Ｃ，　６８．８０；
　Ｈ，　７．７８；　Ｎ，　３．４７　　実測値　：Ｃ
，　６８．９５　；　Ｈ，７．９７；　Ｎ，　３．４２
Ｂ部 トリフルオロ酢酸（２５　ｍｌ）　を、アルゴン雰囲気
下で、乾燥塩化メチレン　（２５　ｍｌ）中のｔ−Ｂｏ
ｃ−Ｌ−アラニン，２−ｎ−ブチル−４−メトキシナフ
ト−１−イルエステル　（２．５　ｇ，　６．２３ミリ
モル）の冷却（氷浴）溶液に導入した。氷浴を除いて生
じる溶液を室温で１時間アルゴン下で攪はんし、溶媒を
回転蒸発器を用いて除き、残さを塩化メチレン中に溶解
した。塩化メチレン抽出物を一度水で、一度飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で洗い、そして二度水で洗って、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残さを
シリガゲル（２２５　ｇ）　フラッシュカラムを通して
クロマトグラフィ−にかけ、塩化メチレン中の　３０％
酢酸エチルで溶離して　１．６４　ｇ（８７．３％）の
Ｌ−アラニン，２−ｎ−ブチル−４−メトキシナフト−
１−イルエステルを無色の油として得た。　　物理的性
質は次の通り。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）：３０１，　２３０及び
　１８７ＩＲ　（ｃｍ−１）：３３８０，　１７５６，
　１６０１，　１４６１，　１３７６，　１２２１及び
　１１６１ １Ｈ−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ３）：　　８．３５−８
．１０，　７．７５−７．３０，　６．６４，　３．９
９，　４．１５−３．９０，　２．７５−２．４５，　
１．６７，　１．９０−１．２０　及び１．１０−０．
８０ 分析　Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ３の計算値：　３０１．１６７
８；　実測値　３０１．１６８２参考例６Ｂ部の手順に
従ってアラニンエステルを塩酸塩に変換し、メタノ−ル
及びエ−テルから再結晶した。物理的性質は以下の通り
であった。 融点　　１８５−１８７　℃ 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　　３０１，　２３
０，　２１５及び１８７ＩＲ　（ｃｍ−１）　：　１７
６５，　１６３８，　１５０４，　１４６０，　１３７
６及び　１１８８分析　Ｃ１８Ｈ２４ＮＣｌＯ３の計算
値：Ｃ，　６３．９９；　Ｈ，７．１６；Ｎ，　４．１
５；　Ｃｌ，１０．４９　　　実測値：Ｃ，６３．８９
；　Ｈ，　７．３８；　Ｎ，　４．０５；　Ｃｌ，　９
．８５ 参考例１１　　Ｌ−フェニルアラニン、２−ｎ−ブチル
−４−メトキシナフト−１−イルエステル及びその塩酸
塩（式Ｉ：　Ｄ　は−ＣＨ＝ＣＨ−、　Ｒ３は−Ｃ（０
）−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４Ｒ
１５、　Ｒ２はブチル、　Ｒ１は水素、　Ｒ１７は水素
、　Ｒ１８はベンジル、　Ｒ１４は水素、　Ｒ１５は水
素、ｎ　は０そして　ｍは１　）Ａ部 乾燥塩化メチレン　（３０　ｍｌ）を２−ｎ−ブチル−
４−メトキシナフト−ル（１．０　ｇ，　４．３ミリモ
ル）、ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（１．５当量
，　１．７　ｇ，　６．４ミリモル）　、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド　（１．５　当量，１．４ｇ，６．
４ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．７
４　当量，　０．０４　ｇ，　３．２　ミリモル）　の
混合物にアルゴン雰囲気下で室温で加えた。生じる溶液
を室温でアルゴン下で　２０　時間攪はんした。白色の
沈殿をろ過し除いた後、ろ液を二度　１００　ｍｌ　の
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、三度１００　ｍｌの水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮
した。残さをシリガゲル（２００　ｇ）　フラッシュカ
ラムを通じるクロマトグラフィ−にかけ、ｎ−ヘキサン
中の　　１０−１５％エ−テルで溶離して　１．７８　
ｇ　（８６．８％）　のｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラ
ニン，２−ｎ−ブチル−４−メトキシナフト−１−イル
エステルを白色無定形結晶として得た。物理的性質は次
の通り。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）：　　４０４，　２３０
及び　１８７ＩＲ　（ｃｍ−１）　：　３３４４，　１
７７０，　１６９５，　１５３５，　１４６３　　及び
　１１５６ １Ｈ−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ３）：　　８．２５−８
．００，　７．５０−７．２０，　６．６３，　５．２
０−４．９０，　３．９８，　３．６０−３．２０，　
２．６０−２．４０，　１．４３，　１．６０−１．３
０及び１．５０−０．８５ 分析　Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ５の計算値：　Ｃ，　７２．９
３；　Ｈ，７．３９；　Ｎ，　２．９３：実測値　Ｃ，
　７２．８８；　Ｈ，７．６５；　Ｎ，　２．８３Ｂ部 乾燥塩化メチレン　（４０　ｍｌ）中のｔ−Ｂｏｃ−Ｌ
−フェニルアラニン，２−ｎ−ブチル−４−メトキシナ
フト−１−イルエステル（１．６８　ｇ，　３．５ミリ
モル）のアルゴン雰囲気下で調製した冷却（氷浴）溶液
をトリフルオロ酢酸（１０　ｍｌ）　で処理した。生じ
る黄色の溶液を０℃で３０分間アルゴン下で攪はんした
。 氷浴を除いて反応溶液を室温で更に４５分間アルゴン下
で攪はんした。溶媒を回転蒸発器を用いて除き、残さを
　３００　ｍｌ　の塩化メチレン中に溶解した。塩化メ
チレン抽出物を３回　２００　ｍｌ　の水で洗って、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残さ
をシリガゲル（２００　ｇ）フラッシュカラムを通して
クロマトグラフィ−にかけ、塩化メチレン中の　１％　
メタノ−ルで溶離して　１．３　ｇ（９８．５％）　の
Ｌ−フェニルアラニン，２−ｎ−ブチル−４−メトキシ
ナフト−１−イルエステルを薄黄色の油として得た。物
理的性質は次の通り。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：　　２３０，　２１
４，　１２０及び９１ＩＲ　（ｃｍ−１）：３３８０，
　３３２０，　３０６０，　３０３０，　３０００，　
２９６０，　２９４０，　２８６０，　１７７５，　１
６３５，　２６００，　１５８５，　１５１０，　１４
９５，　１４６０，　１３７５，　１２２０，　７００
，　７５０及び７００１Ｈ−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ３
）：　　８．３０−８．１５，　７．６５−７．２５，
　６．６４，　４．３０−４．００，　３．９９，　３
．６０−２．９０，　２．６５−２．４０，　１．７０
−１．２０及び１．００−０．７５ 参考例６Ｂ部の手順に従って遊離アミンを塩酸塩に変換
し、ｎ−ヘキサン中の無水エタノ−ル及びエ−テルから
再結晶した。物理的性質は以下の通り。 融点　　２２５−２２７　℃ 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）　：３７７，　３４９，
　２３０，　１８７　及び　１２０ ＩＲ　（ｃｍ−１）：３０６０，　２８００，　２７２
０，　２６６０，　２６５０，　２０６０，　１７６０
，　１６３５，　１６００，　１５２５，　１２２０，
　１１９０，　１１６５，　１１２０，　７７０，　７
５５，　７３０　及び　７００ 分析　Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮＯ３の計算値：Ｃ，　６９．
６４；　Ｈ，　６．８２；　　Ｎ，　３．３８；　Ｃｌ
，　８．５７　　　　実測値：Ｃ，　６９．３９；　Ｈ
，　６．９１；　Ｎ，　３．４６；　Ｃｌ，　８．６４ 参考例１２　　前実施例及び参考例、及び反応式Ａに記
す手順に従い、本発明の全ての化合物を造った。 参考例１３　　２，３−ジエチル−４−メトキシ−１−
ナフタレノ−ル，　アセテ−トを使う深部静脈血栓の処
置　　４．５　〜５　ｋｇの　９匹の成長した愛玩用の
短髪の猫をナトリウムペントバルビタ−ル（２５〜３０
ｍｇ／ｋｇ　静脈内）で麻酔した。頸の区域を滅菌カッ
トダウン手順の用意をし、頸静脈を露出させた。静脈露
出後、各動物をエプシロンアミノカプロン酸（ｅａｃａ
）を注射してプラスミノ−ゲン活性化を阻止した（　タ
イロ−ド溶液中の２．５　ｇ，静脈内）　。これを通常
は非常に活性である猫の繊維素溶解機構を減少するため
行ない、かく血管内で形成されるかも知れぬフィブリン
血栓の溶解を減少させた。猫６匹は２，３−ジエチル−
４−メトキシ−１−ナフタレノ−ル，　アセテ−トで処
理した。猫３匹は静脈内　１　ｍｇ／ｋｇを与え、猫３
匹は静脈内５　ｍｇ／ｋｇを静脈の閉塞前に与えた。頸
部静脈を周りの結合組織を取除くよう注意深く切開し、
静脈を３−０　デクソンで胸部入口で結さつした。皮膚
の切開を閉じ、動物を２時間手術の麻酔で保った。２時
間待った後、頸部静脈を再度露出させた。２５ゲ−ジの
バタフライニ−ドルを内腔中に置き、血液をヘパリン化
タイロ−ド溶液（１Ｕ　ヘパリン／　ｍｌ）　で血管か
ら溢れ出させた。血管を結び放し生理学的圧力下で除い
た。固定の為タイロ−ド溶液中で調製した２．５％グル
タルアルデヒド中に血管を即座に浸漬させた。 血管を　５℃で一夜固定し、１％四酸化オスミウム中で
一夜後固定し、エタノ−ルで脱水し酢酸アミルで置換し
た。 全血管はデントンＤＣＰ−１　臨界点乾燥装置を用い二
酸化炭素から臨界点乾燥した。血管をスタバス上に取り
つけデントンＤＶ−５０２改造真空蒸発器上で金被覆し
、ケンブリッジステレオスキャン１５０　走査電子顕微
鏡上で調べた。切開の外傷に続く頸静脈体液流停止２時
間は大量の白血球が未処理猫の血管内皮へ付着及び血管
内皮下への移動を生じ、内皮の脱落及び基部膜の露出を
生じた。この損傷は血栓開始に十分だった。基部膜の多
くの露出区域は付着性の血しょう板を有していた。血し
ょう板は単一層又は凝集物として付着性であった。幾つ
かの区域でフィブリンが内皮又は露出した基部膜上に沈
着しているのが発見された。白血球は時折フィブリンと
関係していた。２，３−ジエチル−４−メトキシ−１−
ナフタレノ−ル，　アセテ−トは上記の導管の変化に対
し投与量依存の効果を有した。 　１　ｍｇ／ｋｇの投与量は白血球の付着又は移動を減
少しなかった。この群で調べた全血管の表面の多くは、
無傷の内皮下に見うる白血球の複数の凝集物を有してい
た。白血球の移動は阻止されなかったが、加水分解酵素
の白血球放出及びス−パ−オキサイド生産が明らかに阻
止された。離れた内皮細胞又は露出した基部膜の区域は
この群では少ししか見出されなかった。５　ｍｇ／Ｋｇ
の投与量は白血球によって媒介される損傷に対しより大
きな阻止効果を有した。この群で付着性の白血球のつぎ
様の所々の区域しか観察されなかった。これらの区域の
多くでは白血球は内皮下でも発見された。しかし内皮細
胞の損失及び血しょう板の沈着が観察されたのはこれら
の区域のみだった。この群でみられた付着したそして移
動する白血球の数は対照又は１ｍｇ／ｋｇ処理群の何れ
より少なかった。一つの血管を除き、導管表面のほぼ半
分又はそれ以上が少しの付着性の白血球とともに無傷の
内皮細胞覆いを有していた。この群ではフィブリン沈着
の小区域がたまにしかみつからなかった。

【２】

【化２】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式Ｉ 【化１】 の化合物｛式中Ｒ１及び　Ｒ２は同じ又は異なるもので
   あり、 （ａ）　水素 （ｂ）　（Ｃ１〜　Ｃ１０）　アルキル、又は（ｃ）　
   Ｄが＝Ｎ（ＣＨ３）でない場合には、フェニルであり、
   Ｄは （ａ）　＝Ｎ（ＣＨ３）、 （ｂ）　−Ｓ−、又は （ｃ）　−Ｏ−、 であり、Ｒ３は （ａ）　ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）− （ｂ）　Ｄが＝Ｎ（ＣＨ３）でない場合には、水素、（
   ｃ）　−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｍ−（ＣＨ２）
   ｎ−ＮＲ１４Ｒ１５、又は（ｄ）　−（ＣＯ）−ＡＡ であり、ｍは１，　２，　３　又は　４であり、ｎは　
   ０，１，　２，　３，　４又は　５であり、−Ｃ（Ｏ）
   ＡＡはα−アミノ酸のアシル部分であり、Ｒ１４及び　
   Ｒ１５は同じもの又は異なるものであって、（ａ）　水
   素又は （ｂ）　（Ｃ１〜　Ｃ１０）　アルキルであり、Ｒ１７
   及び　Ｒ１８は同じもの又は異なるものであって、 （ａ）　水素又は （ｂ）　（Ｃ１〜　Ｃ１０）　アルキルである｝又はＲ
   ３が （ｃ）　−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｍ−（ＣＨ２
   ）ｎ　−ＮＲ１４Ｒ１５、（ｄ）　−（ＣＯ）−ＡＡ又
   は のときはその製薬上受け入れられる酸付加塩。