JPH04364163A - リポキシゲナ−ゼ阻害剤としての置換インド−ル、ベンゾフラン及びベンゾチオフェン類 - Google Patents
リポキシゲナ−ゼ阻害剤としての置換インド−ル、ベンゾフラン及びベンゾチオフェン類Info
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- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【産業上の利用分野】本発明は新規な合成物を提供する
。特に本発明はロイコトリエン類の合成の阻害剤そして
またほ乳類の代謝に於けるリポキシゲナ−ゼ作用の阻害
剤として有用な新規な置換インド−ル類、ベンゾフラン
類及びベンゾチオフェン類を提供する。ロイコトリエン
類はリポキシゲナ−ゼの作用によってアラキドン酸から
誘導される不飽和脂肪酸化合物の類である。例えば、サ
ミュエルソン、 Trends in Pharma
cological Sciences, 5 : 2
27 (1980) 及びサミュエルソン等の An
nu. Rev. Biochem. 47 :
997−1029 (1978) を参照。ロイコトリ
エンの命名法についてはサミュエルソン等, Pros
taglandins, 19 :645 (1980
)を参照。ロイコトリエン類は強力な人の気管支の収縮
剤として発見された。即ち、ある種のロイコトリエン類
はスロ−リアクティングサブスタンスオブアナフラキシ
−(SRS−A) の作用の媒介物である。例えばDa
hlen, Nature, 288 :484 (1
980) を参照。 これらの化合物類は従って人の気管支収縮の重要な媒介
物である。ロイコトリエン類の急性過敏症及び他の病理
学的症状に於けるアゴニストとしての役割は、ロイコト
リエン生合成の阻害剤及びロイコトリエンのきつ抗剤の
研究に導いた。例えばCorey 等のTet. Le
tt. 21 :4243 (1980)を参照。ロイ
コトリエン類、特にロイコトリエン C4 (LTC
4) 及びロイコトリエン D4(LTD4) は強力
な粘膜の分泌促進剤である。 LTC4及び LTD4
の両方とも試験管内での人の気道からの[ Z. Ma
ron等、Am. Rev. Respir.Dis.
126, 449−451 (1982); S.J
. Coles等、Prostaglandins 2
5,155−170 (1983)] 及び生体内での
犬の気管からの[ H. G. Johnson,等、
Int. J. Immunopharmacol.
5, 178 (1983); H. G.Johns
on,等、Prostaglandins 25, 2
37−248 (1983)]粘液の放出を増加する。 アラキドン酸、アラキドン酸の代謝生成物、モノヒドロ
キシエイコサテトラエン酸、及びプロスタグランジン類
も人の気道から粘液を放出する。[ Z. Marom
, 等,J.Clin.Invest.67,1695
−1702(1981)]。 LTC4は生体内に於い
て猫中で粘液放出を刺激するのに効果があるが、猫の気
管組織ではインビトロでは効果的でない[ A. C.
Peatfield 等、Br. J. Pharm
ac. 77, 391−393 (1982)] 。 J. H. Shelhamer は、Chest 8
1, 36S (1982)でインビトロで気道によっ
て発生されるリポキシゲナ−ゼ生成物が増大された粘液
の放出の原因となっているかもしれないことを示唆して
いる入手し得る証拠の性質をまとめている。O. Co
rmwell 等は、The Lancet, 198
1年 7月25日 164 −165 頁で嚢胞性繊維
症の患者のたん中に LTC4と LED4を同定し、
従ってリポキシゲナ−ゼ経路の阻害剤がそのような患者
に於ける気道の閉塞を逆転させる能力があるかもしれな
いと考えた。T. Ahmed等は、Am. Rev.
Respir. Dis. 124, 110−1
14 (1981)で、抗体挑戦に先だって LTC4
のアゴニストであるFPL 55712 が与えられる
と気管支ぜんそくの病歴のある患者に於いて気管の粘液
の速度を逆転させるのに効果があるが、FPL5571
2 の臨床的な重要性はいまだ実証されないままである
と結論づけている。ほ乳類の代謝に於いてアラキドン酸
は12−リポキシゲナ−ゼの作用によって12−L−ハ
イドロパ−オキシ−5,8,10,14−エイコサテト
ラエン酸に変換される (Hamberg等 Proc
. Nat. Acad. Sci. 71: 340
0−3404 (1974) 参照。同様に5−リポキ
シゲナ−ゼはアラキドン酸を5−S−ヒドロパ−オキシ
−6,8,11,14−エイコサテトラエン酸に変換す
る。従ってリポキシゲナ−ゼの作用を阻害する薬剤はリ
ポキシゲナ−ゼ生成物に関連する望まれない症状を治療
または予防するのに有用であろう。従ってリポキシゲナ
−ゼの作用を阻害する化合物は多形核白血球の炎症位置
への移動を妨げることが望まれる炎症症状の処置に有用
である。
。特に本発明はロイコトリエン類の合成の阻害剤そして
またほ乳類の代謝に於けるリポキシゲナ−ゼ作用の阻害
剤として有用な新規な置換インド−ル類、ベンゾフラン
類及びベンゾチオフェン類を提供する。ロイコトリエン
類はリポキシゲナ−ゼの作用によってアラキドン酸から
誘導される不飽和脂肪酸化合物の類である。例えば、サ
ミュエルソン、 Trends in Pharma
cological Sciences, 5 : 2
27 (1980) 及びサミュエルソン等の An
nu. Rev. Biochem. 47 :
997−1029 (1978) を参照。ロイコトリ
エンの命名法についてはサミュエルソン等, Pros
taglandins, 19 :645 (1980
)を参照。ロイコトリエン類は強力な人の気管支の収縮
剤として発見された。即ち、ある種のロイコトリエン類
はスロ−リアクティングサブスタンスオブアナフラキシ
−(SRS−A) の作用の媒介物である。例えばDa
hlen, Nature, 288 :484 (1
980) を参照。 これらの化合物類は従って人の気管支収縮の重要な媒介
物である。ロイコトリエン類の急性過敏症及び他の病理
学的症状に於けるアゴニストとしての役割は、ロイコト
リエン生合成の阻害剤及びロイコトリエンのきつ抗剤の
研究に導いた。例えばCorey 等のTet. Le
tt. 21 :4243 (1980)を参照。ロイ
コトリエン類、特にロイコトリエン C4 (LTC
4) 及びロイコトリエン D4(LTD4) は強力
な粘膜の分泌促進剤である。 LTC4及び LTD4
の両方とも試験管内での人の気道からの[ Z. Ma
ron等、Am. Rev. Respir.Dis.
126, 449−451 (1982); S.J
. Coles等、Prostaglandins 2
5,155−170 (1983)] 及び生体内での
犬の気管からの[ H. G. Johnson,等、
Int. J. Immunopharmacol.
5, 178 (1983); H. G.Johns
on,等、Prostaglandins 25, 2
37−248 (1983)]粘液の放出を増加する。 アラキドン酸、アラキドン酸の代謝生成物、モノヒドロ
キシエイコサテトラエン酸、及びプロスタグランジン類
も人の気道から粘液を放出する。[ Z. Marom
, 等,J.Clin.Invest.67,1695
−1702(1981)]。 LTC4は生体内に於い
て猫中で粘液放出を刺激するのに効果があるが、猫の気
管組織ではインビトロでは効果的でない[ A. C.
Peatfield 等、Br. J. Pharm
ac. 77, 391−393 (1982)] 。 J. H. Shelhamer は、Chest 8
1, 36S (1982)でインビトロで気道によっ
て発生されるリポキシゲナ−ゼ生成物が増大された粘液
の放出の原因となっているかもしれないことを示唆して
いる入手し得る証拠の性質をまとめている。O. Co
rmwell 等は、The Lancet, 198
1年 7月25日 164 −165 頁で嚢胞性繊維
症の患者のたん中に LTC4と LED4を同定し、
従ってリポキシゲナ−ゼ経路の阻害剤がそのような患者
に於ける気道の閉塞を逆転させる能力があるかもしれな
いと考えた。T. Ahmed等は、Am. Rev.
Respir. Dis. 124, 110−1
14 (1981)で、抗体挑戦に先だって LTC4
のアゴニストであるFPL 55712 が与えられる
と気管支ぜんそくの病歴のある患者に於いて気管の粘液
の速度を逆転させるのに効果があるが、FPL5571
2 の臨床的な重要性はいまだ実証されないままである
と結論づけている。ほ乳類の代謝に於いてアラキドン酸
は12−リポキシゲナ−ゼの作用によって12−L−ハ
イドロパ−オキシ−5,8,10,14−エイコサテト
ラエン酸に変換される (Hamberg等 Proc
. Nat. Acad. Sci. 71: 340
0−3404 (1974) 参照。同様に5−リポキ
シゲナ−ゼはアラキドン酸を5−S−ヒドロパ−オキシ
−6,8,11,14−エイコサテトラエン酸に変換す
る。従ってリポキシゲナ−ゼの作用を阻害する薬剤はリ
ポキシゲナ−ゼ生成物に関連する望まれない症状を治療
または予防するのに有用であろう。従ってリポキシゲナ
−ゼの作用を阻害する化合物は多形核白血球の炎症位置
への移動を妨げることが望まれる炎症症状の処置に有用
である。
【従来の技術】ベンゾフラン及びベンゾチオフェンのあ
る種のクロミウム錯体が K. H. Dotz等、C
hem.Ber.111: 2517 (1978)
に開示されている。ある種のナフタキノン類が米国特許
4374775 及び4320065 中にビタミンK
型誘導体の製造の中間体として開示されている。米国
特許4358461;4388312;4393075
はSRS−A 及びリポキシゲナ−ゼ阻害剤としてあ
る種のナフタキノン類を開示している。これらの後者の
化合物の中間体は米国特許4199531 に開示され
ている。W.D. Wulff等はフィッシャ−カルベ
ン錯体のある種のハイドロキノンモノエ−テルの製造に
於ける使用をワシントンD.C.でのアメリカンケミカ
ルソサイティ−会合(1983年 8月18−19 )
アブストラクツ88及び89に記載している。幾つか
の置換1−ヒドロキシ、4−メトキシナフタレン類が知
られている。従ってK. H. Dotz等、J. O
rganometal. Chem. 247(2):
187−201 (1983)は2及び3位置でフェ
ニル、置換フェニル、メチル、エチル、オクチル、及び
プロピルで置換された4−メトキシ−1−ナフタレノ−
ル類を開示している。4−メトキシ−2−フェニル−1
−ナフタレノ−ルはK. Buggle 等、J. C
hem. Soc., Perkin Trans 1
(6): 572−575 (1975) に記載さ
れている。4−メトキシ−2,3−ジフェニル−1−ナ
フタレノ−ルはK. H. Dotz 、J. Org
anmet. Chem. 140(2):177−8
6 (1977)に記載されている。4−メトキシ−2
,3−ジメチル−1−ナフタレノ−ルは K. H.
Dotz 等、Chem. Ber. 110(4)
:1555−63 (1977) に記載されている。 2−第三ブチル−4−メトキシ−1−ナフト−ルは日本
特許7010339 に記載されている。米国特許39
48958は4−メトキシ−3−メチル−1−ナフテノ
−ルを記載している。4−メトキシ−2−メチル−1−
ナフテノ−ルはI. D. Synder等、J. A
m. Chem. Soc.,96(26); 804
6−53(1974) に記載されている。2,3−未
置換−4−メトキシ−1−ナフテノ−ル化合物も知られ
ている。例えば英国特許1122085 を参照。ある
種の1−アセトキシ−4−メトキシナフタレン類も知ら
れている。このように4−メトキシ−1−ナフテノ−ル
アセテ−トがドイツ公開2802666 に開示されて
いる。対応する2,3−ジメチル化合物がF.M.De
an等、J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1(20): 2289−94 (1
977)に記載されている。4−メトキシ−2−フェニ
ル−1−ナフタレノ−ルがO. Gonclalves
de Lima, 等、Rev. Inst. A
ntibiot.,Univ. Recife 5(1
−2): 3−9 (1963)に開示されている。
る種のクロミウム錯体が K. H. Dotz等、C
hem.Ber.111: 2517 (1978)
に開示されている。ある種のナフタキノン類が米国特許
4374775 及び4320065 中にビタミンK
型誘導体の製造の中間体として開示されている。米国
特許4358461;4388312;4393075
はSRS−A 及びリポキシゲナ−ゼ阻害剤としてあ
る種のナフタキノン類を開示している。これらの後者の
化合物の中間体は米国特許4199531 に開示され
ている。W.D. Wulff等はフィッシャ−カルベ
ン錯体のある種のハイドロキノンモノエ−テルの製造に
於ける使用をワシントンD.C.でのアメリカンケミカ
ルソサイティ−会合(1983年 8月18−19 )
アブストラクツ88及び89に記載している。幾つか
の置換1−ヒドロキシ、4−メトキシナフタレン類が知
られている。従ってK. H. Dotz等、J. O
rganometal. Chem. 247(2):
187−201 (1983)は2及び3位置でフェ
ニル、置換フェニル、メチル、エチル、オクチル、及び
プロピルで置換された4−メトキシ−1−ナフタレノ−
ル類を開示している。4−メトキシ−2−フェニル−1
−ナフタレノ−ルはK. Buggle 等、J. C
hem. Soc., Perkin Trans 1
(6): 572−575 (1975) に記載さ
れている。4−メトキシ−2,3−ジフェニル−1−ナ
フタレノ−ルはK. H. Dotz 、J. Org
anmet. Chem. 140(2):177−8
6 (1977)に記載されている。4−メトキシ−2
,3−ジメチル−1−ナフタレノ−ルは K. H.
Dotz 等、Chem. Ber. 110(4)
:1555−63 (1977) に記載されている。 2−第三ブチル−4−メトキシ−1−ナフト−ルは日本
特許7010339 に記載されている。米国特許39
48958は4−メトキシ−3−メチル−1−ナフテノ
−ルを記載している。4−メトキシ−2−メチル−1−
ナフテノ−ルはI. D. Synder等、J. A
m. Chem. Soc.,96(26); 804
6−53(1974) に記載されている。2,3−未
置換−4−メトキシ−1−ナフテノ−ル化合物も知られ
ている。例えば英国特許1122085 を参照。ある
種の1−アセトキシ−4−メトキシナフタレン類も知ら
れている。このように4−メトキシ−1−ナフテノ−ル
アセテ−トがドイツ公開2802666 に開示されて
いる。対応する2,3−ジメチル化合物がF.M.De
an等、J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1(20): 2289−94 (1
977)に記載されている。4−メトキシ−2−フェニ
ル−1−ナフタレノ−ルがO. Gonclalves
de Lima, 等、Rev. Inst. A
ntibiot.,Univ. Recife 5(1
−2): 3−9 (1963)に開示されている。
【課題を解決する手段】本発明は特に式Iの以下の化合
物を提供する。式中R1及び R2は同じ又は異なるも
のであり、 (a) 水素 (b) (C1〜 C10) アルキル、又は(c)
フェニルであり、 Dは (a) =N(CH3)、 (b) −S−、 (c) −O−、 であり、R3は (a) CH3−C(O)− (b) 水素、 (c) −C(O)−(CR17R18)m−(CH2
)n −NR14R15、又は(d) −(CO)−A
A であり、mは1, 2, 3, 又は 4であり、n
は 0, 1, 2, 3,, 4 又は 5であり、
−C(O)AAはバリン、アラニン又はフェニルアラニ
ンからなるアミノ酸のアシル部分であり、R14及び
R15は同じもの又は異なるものであって、(a) 水
素又は (b) (C1〜C10)アルキル であり、R17及び R18は同じもの又は異なるもの
であって、 (a) 水素又は (b) (C1〜C10)アルキル である。またR3が (c) −C(O)−(CR17R18)m−(CH2
)n −NR14R15、又は(d) −(CO)−A
A のときはその製薬上受け入れられる酸付加塩も含まれる
。種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部
分の炭素原子の最大及び最少の数を示している添字によ
って示され、(Ci−Cj) は整数 iから整数 j
迄の炭素原子部分を示す。従って C1−C3アルキル
は1〜3個の炭素原子のアルキル又はメチル、エチル、
プロピル、及びイソプロピルをさす。1〜10個の炭素
原子のアルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、
及びこれらの異性体形である。塩形成に一般に使用され
る酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、燐
酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、パラトルエンスル
ホン酸、マレイン酸、酒石酸、及び乳酸である。−C(
O)−AAは、バリン、アラニン又はフェニルアラニン
からなるアミノ酸のアシル部分を意味する。これらの化
合物は、L−又はD−立体配置であり得、よくしられて
おり、当業者に容易に入手し得る。従って、AA−CO
OHはアミノ酸それ自体を意味する。R3が(c)又は
(d)の定義の時は、置換基は D及び/ 又はL 立
体配置のアミノ酸誘導体で、ここで添字”D” 及び”
L” は種々の光学活性化合物、特に炭水化物の相対立
体配置を示す手段である。化合物グリセルアルデヒドC
H2OH・CHOH・CHO は参照の基準として選ば
れるが、これは光学活性の可能なアルドトリオ−スの最
も簡単な炭水化物であるからである。(+)−グリセル
アルデヒドはある立体配置を任意に与えられD−グリセ
ルアルデヒドと命名された。 そして(−)−グリセルアルデヒドは第二の立体配置が
与えられL−グリセルアルデヒドと命名された。R.T
.MorrisonとR.N.Boyd, Organ
ic Chemistry 1087−88 (197
8)。D−グリセルアルデヒドに立体配置が関連する化
合物はD と命名され、L グリセルアルデヒドに関連
する化合物はL と命名される。Organic Ch
emistry 1089。本発明に於いてL−及びD
−立体配置の両方が観測されるが L立体配置は優勢で
あって好ましい。本発明の化合物はここにケミカルアブ
ストラクトの番号付け系統使用して命名される (第9
回集中期間の間の Naming and Index
ing of Chemical Substance
sfor Chemical Abstract (1
972−1976) , インデックスガイド76巻か
ら第IV章のリプリント) 。Dが=N(CH3)であ
るときは、化合物はN−メチルインド−ルとして命名さ
れ、そして Dが−O−及び−S−であるときは化合物
はベンソフラン及びベンゾチオフェントして夫々命名さ
れる。上記のように本発明の化合物はスロ−リアクティ
ングサブスタンオブス−アナフラキシ−(SRS−A)
の生成、従ってその平滑筋収縮及び分泌効果をを阻害
するのに有用である。本発明の化合物のSRS−A阻害
活性を実証するために本発明の化合物は標準の実験室試
験で評価された。この試験はシステインの存在下で培養
され、そしてカルシウムイオン浸透(これはSRS−A
の生成を誘導する)の挑戦のされた鼠の単核細胞中で実
施された。10μg/mlの濃度でこれらの化合物はS
RS−Aの合成を夫々100%及び95%阻害する。本
発明のアミノ酸化合物のあるもの(R3がC(0)−(
CR17R18)m−(CH2)n−NR14R15、
又は−C(0)−AAであるとき) はロイコトリエン
合成の阻害を測定する標準の実験室試験で評価した。本
発明には含まれないが、本発明と関連する非複素環化合
物の場合には、アミノ型化合物の4個がこの試験で好ま
しかった。特定していえば、この試験でL−バリン,2
,3−ジエチル−4−メトキシナフト−1−イルエステ
ル塩酸塩、L−バリン,2−n−ブチル−4−メトキシ
ナフト−1−イルエステル、L−バリン,2−n−ブチ
ル−4−メトキシナフト−1−イルエステル塩酸塩、及
びL−アラニン,2−n−ブチル−4−メトキシナフト
−1−イルエステルが好ましかった。1μg/mlの濃
度でこれらの化合物がロイコトリエンの合成を夫々 1
00 %, 97%, 93 %, 及び 98 %
阻害した。10μg/mlの濃度でこれらの化合物がロ
イコトリエンの合成を完全に阻害した。本発明のアミノ
アシル化合物は、R3がC(0)−(CR17R18)
m−(CH2)n−NR14R15、又は−C(0)−
AAであるとき、それらがより容易に結晶化され(特に
塩の場合)、より水に解けるので薬物形成により好まし
い。本発明の化合物はリポキシゲナ−ゼ阻害についても
試験された。アラキドン酸が洗われた人の血しょう板に
加えられオキシグラフセルを用いて酸素消費が測定され
る。酸素消費の減少対対照セルはリポキシゲナ−ゼ阻害
を示す。完全なこの手順の記載についてはWallac
h 等、Biochim.Biophys. Acta
. 231: 445 (1976)を参照。 この系を使用して本発明に含まれないDを−CH=CH
−と置き換えたナフタレン化合物の例では、1−アセト
キシ−2−n−ブチル−4−メトキシナフタレン(参考
例1)及び1−アセトキシ−2,3−ジエチル−4−メ
トキシナフタレン(参考例2)が好ましく両方の化合物
とも10μMに於いて5−HETE生産を完全に阻害し
た。前者の化合物はIC50凡そ10−7Mを示した。 このように本発明の新規化合物の幾つかはロイコトリエ
ン生産の阻害剤として活性であり本発明の化合物の幾つ
かはリポキシゲナ−ゼ酵素系の阻害剤として活性である
ことが示された。これらの化合物の幾つかは両方の系に
於いて効果的である。本発明の化合物の全ては少なくと
もこれらの系のうちの一つの阻害剤として活性がある。 従ってこれらの新規化合物はこれらの系のいずれかを医
学的に阻害するときが望まれるときは何時も人を含むほ
乳類に投与するために有用である。これらのいすれかの
系の阻害剤はぜんそくの治療に有用である。 従って、本発明の化合物の全てはぜんそくの治療に有用
である。例えばこれらの化合物は気管支拡張剤又は抗原
抗体複合体によって活性化された細胞から放出されるS
RS−A などの媒介物の阻害剤として有用である。こ
のようにこれらの化合物は発作を抑制し、そして気管支
ぜんそく、気管支炎、気管支拡張症、肺炎、気腫などの
症状に於ける呼吸を容易にする。これらの目的には化合
物は種々の投与形、例えば錠剤、カプセル、又は液体の
形で経口的に、座薬の形でこう門から、非経口的に又は
皮下的に又は筋肉内などで投与され、静脈内投与が緊急
の場合には好ましく、又はエロゾル又はネブライザ−の
為の溶液の形で吸入により、又は粉末の形で通気により
投与される。体重Kg当たり薬 0.01〜50mgの
範囲の投与量が1日1〜4回使用され正確な投与量は、
患者の年齢、体重、症状、投与の頻度及び経路に依存す
る。上記の使用の為にはこれらの化合物は有利には他の
ぜんそく剤例えば交感神経刺激剤(イソプロテレノ−ル
、フェニルエフリン、エフェドリンなど)、キサンチン
誘導体類(テオフィリン及びアミノフィリン)、コルチ
コステロイド類(ACTH及びプレドニソロン)などと
組み合わせることが出来る。上で分かるように本発明の
化合物は特にぜんそくの治療に有用であるが、スロリア
クティングサブスタンスオブアナフラキシ−(SRS−
A)が薬理学的アナフラキシ−の媒介物として関与する
と考えられる任意のアレルギ−が治療できる。例えば化
合物はアレルギ−性鼻炎、食物アレルギ−、及びじん麻
疹並びにぜんぞくなどの症状の治療に使用できる。本発
明の化合物は経口吸入、エロゾル吸入、非経口、(経口
、静脈内、腹腔内)、経皮、局所的などの都合のよい任
意の経路によって人のぜんそく患者に効果的に投与され
る。本発明のアミノアシル化合物は静脈内注入などに好
ましい。本発明の非アシルアミノ化合物は局所投与に好
ましい。慣用のネブライザ−での経口吸入経路による投
与又は酸素エロゾルによる投与に対しては、本活性成分
を希釈溶液中、好ましくは全溶液重量の約 100〜
200重量部を生成する為の約1部の薬物の濃度で提供
するのが都合がよい。これらの溶液を安定化させるか又
は等張の媒体を与えるために全く慣用の添加物を使用で
きる。例えば塩化ナトリウム、くえん酸ナトリウム、く
えん酸、重亜硫酸ナトリウムなどを使用できる。自噴射
投与単位として吸入治療に適したエロゾル形に於いて活
性成分を投与するためには、組成物はエタノ−ルなどの
共溶媒、香味剤、及び安定剤と共に、不活性噴射剤(ジ
クロロジフルオロメタンやジクロロテトラフルオロエタ
ンの混合物など)中に懸濁された活性成分からな得る。 共溶媒の代わりにオレイルアルコ−ルなとの分配剤を使
用できる。エロゾル吸入治療技術に使用する適当な手段
は、例えば米国特許2868691 に十分に記載され
ている。本発明のリポキシゲナ−ゼ阻害剤化合物は血し
ょう板凝集を阻害し血しょう板の粘着性を減少させそし
て人、兎、犬、及び鼠を含むほ乳類中の血栓の生成を防
ぐときは何時も有用である。例えばこれらの化合物は心
筋梗塞の予防、手術後の血栓の防止、手術の後の血管移
植の開存の促進及びアテロ−ム性動脈硬化症、動脈硬化
、脂肪血症による血液の凝固の欠陥及び他の臨床症状な
どの処置に有用である。これらの目的にはこれらの化合
物は全身的例えば静脈内、皮下、筋肉内に投与され、ま
た長期的に活性である無菌の移植片の形で投与される。 迅速な応答、特に緊急の場合には静脈内経路が好ましい
。一日体重 kg 当たり約 0.005〜約20 m
gの範囲の投与量が使用され、正確な投与量は、患者の
年齢、体重、症状、投与の頻度及び経路に依存する。こ
れらリポキシゲナ−ゼ阻害剤化合物は、元の体に付いて
いるものであれ、離れているものであれ、移植のために
保存または調製されているものであれ、又は新しい体に
付けられたものであれ、四肢及び臓器などの単離された
体の部分の人口的な体外循環又は灌流中で使用される血
液、血液製品、代用血液、又は他の流体への添加剤とし
て更に有用である。これらの循環及び灌流の間、凝集し
た血しょう板は血管及び循環装置の部分を封じ易い。こ
の封鎖はこれらの化合物の存在によって避けられる。こ
の目的の為に化合物は徐々に又は単一又は複数の部分に
分けて循環される血液、与える側の動物、取りつけられ
ているか又は離れている灌流されている体の部分、移植
を受ける者又はこれらの二つ又は全てに、循環される流
体1リットル当たり約 0.001〜10 mgの全体
の定常的な状態の投与量で加えられる。これらの化合物
を動物実験、例えば猫、犬、兎、猿及びラットなどの実
験動物中で臓器及び四肢の移植の新たな方法および技術
を開発するためにこられの目的のため使用するのに特に
有用である。Hammerstrom等、Scienc
e 197 :994−996 (1977)は、12
−リポキシゲナ−ゼの乾せんに於ける役割を述べている
。Doig等、Prostaglandins 20:
1007−1019 (1980)及び Lin等、J
. Clin. Invest. 70: 1058
(1982)は5−リポキシゲナ−ゼ阻害剤類が血しょ
う板の血栓形成を封じることを開示している。Dows
on等、in SRS−A andLeukotrie
nes, 219−226 (Wiley and S
ons 1981)はリュウマチなどの炎症性の病気の
間に5−リポシキゲナ−ゼ阻害剤が好中球「リクル−ト
メント」を封じることを述べている。更に5−リポキシ
ゲナ−ゼ阻害剤がロイコトリエン類の混合物であると知
られているスロ−リアクティングサブスタンスオブアナ
フラキシス(SRS−A) の生産を妨げる(ロイコト
リエンは5−リポキシゲナ−ゼを使用して合成される)
。SRS−A はぜんそくの症状及び病理生理学を媒介
する。Murphy等、Proc. Nat.Acad
. Sci.Usa, 4275−4279 (197
9) 参照。従ってここに開示した5−リポキシゲナ−
ゼ阻害類はぜんそくの治療に有用である。5−リポキシ
ゲナ−ゼ生成物は、本態性高血圧(Chand等、Mi
crocirculation 1:111−123
(1981)) 及び痛風(Rae等、Lancet
1122−1124 (1982年11月20日) と
関係があるとされていて、ここに開示された5−リポキ
シゲナ−ゼ阻害剤がこれらの症状も治療するのに有用で
あることを示している。更に5−リポキシゲナ−ゼ阻害
剤によって誘導される好中球枯渇は回旋動脈閉塞に続く
梗塞寸法のかなりの減少を生じることが示されている。 Romson等Circulation 66 :85
(1982) を参照。従ってここに記載した5−リ
ポキシゲナ−ゼ阻害剤は梗塞に続く心筋の保護に有用で
ある。本発明のリポキシゲナ−ゼ阻害剤は深部静脈血栓
症(DVT) の予防及び治療に対しても有用である。 この方法は式Iの化合物をDVT に感受性のほ乳類に
投与することからなる。深部静脈血栓症(DVT) と
は下肢の深部静脈の血栓(凝固生成)を意味する。この
ような血栓は屡々大手術、重い外傷、心筋梗塞、新生物
及び妊娠の結果生じるものである。深部静脈血栓又はD
VTと言う用語は、これら又は任意の他の原因によって
生じる血栓を意味する。 ここで予防とは、ほ乳類の深部静脈中で全ての又は部分
的な血栓形成を避けることを意味する。本発明では人を
含めた種々のほ乳動物種の各々の処置を含む。人間以外
に関しては特に家畜、例えば牛、犬、猫、及び豚の処置
に関するものである。人は本発明の方法で処置されるの
に最も好ましいほ乳類である。任意の都合のよい経路が
使用される。従って経口処方、及び経口投与は例えば人
での使用に好ましい経路であるが、非経口(例えば静脈
内、腹腔内及び筋肉内)投与も用いられる。深部静脈血
栓の治療に使用されるリポキシゲナ−ゼ阻害剤化合物の
投与レギメンは種類、年齢、体重、性、及びほ乳類の医
学的症状、及び最も重要なこととして深部静脈血栓の危
険性及び予想される影響を含めた種々の要因に依存する
。深部静脈血栓の危険性を決定しここに請求されるリポ
キシゲナ−ゼ阻害剤の効果的な量を処方することは患者
をみている医者又は獣医の技術内に属することである。 約0.01〜約1mg/Kg/分の範囲の静脈内注入に
よる投与量、又は約0.1〜約50mg/Kg/日の経
口投与である。他の投与経路にき相当する投与量も使用
される。同様に他のリポキシゲナ−ゼ阻害剤が使用され
るときは、以下の実施例20に記載されるように標準の
実験室試験で実証される化合物の相対的な効力に基づく
等しい効力の投与量が投与される。最も好ましいこれら
の化合物の使用はSRS−A阻害剤として、例えばぜん
そくの治療に於いてである。本発明の化合物は反応式A
及び反応式Bに於いて描かれる方法で造られる。反応式
Aに於いて、式A−1 のカルベン錯体を式A−2(好
ましくは1.5 当量)のアセチレンと、無水酢酸(及
び好ましくはトリエチルアミン)の存在下で、温和な加
熱(好ましくは浴温度60−65 ℃)をしながら反応
させて式A−3 の生成物を生じる。この反応は好まし
くはテトラヒドロフラン(THF) などの溶媒中で不
活性雰囲気(例えばアルゴン)中で実施される。反応式
Aの化合物を生成する方法はより詳しくは以下の実施例
に記載される。式A−1の範囲内のクロム錯体は良く知
られており容易に入手し得るか又は既知の方法で造られ
る。従ってアリル部分がフェニル、2−(N−メチルピ
ロリル) 、2−フリル、又は2−チエニルであるペン
タカルボニル [アリ−ル (メトキシ) カルベン]
クロミウムが E. O. Fisher, J
. Organometal. Chem. 16:
29 (1969) ; K.H. Dotz等、C
hem. Ber. 111: 2517 (1978
); A. Yamashita等、Tet.Let
t.23: 3765 (1982)、及び Citi
lam 等、Inorg. Synth. 17:
95 (1977) に記載されている。これらの化合
物は以下の調製例1〜4に記載の様にしても調製される
。同様に式A−2 のアルキンがよく知られており容易
に入手し得る化合物であるか又は既知の手段によって調
製できる。反応式Bに於いて式B−1 のフェノ−ル性
ヒドロキシル基は式B−2のアミノ酸(アミノ基は保護
されているか保護されていない)で A. Hass
ner, Tet. Lett. 4475 (197
8)の方法を使用してアセチル化される。特定的には式
B−1のフェノ−ルが室温で、乾燥溶媒(例えば塩化メ
チレン、エ−テル)中の式B−2のアミノ酸及びジシク
ロヘキシルカルボジイミドと、触媒(例えば4−ジメチ
ルアミノピリジン、4−ピロリジノピリジン)の存在下
で、アルゴン下で、24時間攪はんされて式B−3のア
ミンを生成する。式B−2のアミノ酸のアミノ基が保護
されているときは保護基は標準的な方法で除かれる。例
えば第三ブチルオキシカルボニル(t−Boc)基は乾
燥塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸によって取り除か
れベンジル基は接触水素添加によって除かれる。式B−
3のアミンは適当な酸での処理によって式B−4 の薬
理学的に受け入れられる塩に変換される。塩形成に一般
的に使用される酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、パラトル
エンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、及び乳酸を含む
。本発明のある種の化合物が好ましい。従って、式Iの
化合物で R1及び R2がエチル又はR2がn−ブチ
ルそしてR1が水素であるのが好ましい。より好ましい
ものはそれらの処方特性のため R3がC(0)−(C
R17R18)m−(CH2)n−NR14R15、−
C(0)−AA、であるときのこの後者の類のものであ
る。
物を提供する。式中R1及び R2は同じ又は異なるも
のであり、 (a) 水素 (b) (C1〜 C10) アルキル、又は(c)
フェニルであり、 Dは (a) =N(CH3)、 (b) −S−、 (c) −O−、 であり、R3は (a) CH3−C(O)− (b) 水素、 (c) −C(O)−(CR17R18)m−(CH2
)n −NR14R15、又は(d) −(CO)−A
A であり、mは1, 2, 3, 又は 4であり、n
は 0, 1, 2, 3,, 4 又は 5であり、
−C(O)AAはバリン、アラニン又はフェニルアラニ
ンからなるアミノ酸のアシル部分であり、R14及び
R15は同じもの又は異なるものであって、(a) 水
素又は (b) (C1〜C10)アルキル であり、R17及び R18は同じもの又は異なるもの
であって、 (a) 水素又は (b) (C1〜C10)アルキル である。またR3が (c) −C(O)−(CR17R18)m−(CH2
)n −NR14R15、又は(d) −(CO)−A
A のときはその製薬上受け入れられる酸付加塩も含まれる
。種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部
分の炭素原子の最大及び最少の数を示している添字によ
って示され、(Ci−Cj) は整数 iから整数 j
迄の炭素原子部分を示す。従って C1−C3アルキル
は1〜3個の炭素原子のアルキル又はメチル、エチル、
プロピル、及びイソプロピルをさす。1〜10個の炭素
原子のアルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、
及びこれらの異性体形である。塩形成に一般に使用され
る酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、燐
酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、パラトルエンスル
ホン酸、マレイン酸、酒石酸、及び乳酸である。−C(
O)−AAは、バリン、アラニン又はフェニルアラニン
からなるアミノ酸のアシル部分を意味する。これらの化
合物は、L−又はD−立体配置であり得、よくしられて
おり、当業者に容易に入手し得る。従って、AA−CO
OHはアミノ酸それ自体を意味する。R3が(c)又は
(d)の定義の時は、置換基は D及び/ 又はL 立
体配置のアミノ酸誘導体で、ここで添字”D” 及び”
L” は種々の光学活性化合物、特に炭水化物の相対立
体配置を示す手段である。化合物グリセルアルデヒドC
H2OH・CHOH・CHO は参照の基準として選ば
れるが、これは光学活性の可能なアルドトリオ−スの最
も簡単な炭水化物であるからである。(+)−グリセル
アルデヒドはある立体配置を任意に与えられD−グリセ
ルアルデヒドと命名された。 そして(−)−グリセルアルデヒドは第二の立体配置が
与えられL−グリセルアルデヒドと命名された。R.T
.MorrisonとR.N.Boyd, Organ
ic Chemistry 1087−88 (197
8)。D−グリセルアルデヒドに立体配置が関連する化
合物はD と命名され、L グリセルアルデヒドに関連
する化合物はL と命名される。Organic Ch
emistry 1089。本発明に於いてL−及びD
−立体配置の両方が観測されるが L立体配置は優勢で
あって好ましい。本発明の化合物はここにケミカルアブ
ストラクトの番号付け系統使用して命名される (第9
回集中期間の間の Naming and Index
ing of Chemical Substance
sfor Chemical Abstract (1
972−1976) , インデックスガイド76巻か
ら第IV章のリプリント) 。Dが=N(CH3)であ
るときは、化合物はN−メチルインド−ルとして命名さ
れ、そして Dが−O−及び−S−であるときは化合物
はベンソフラン及びベンゾチオフェントして夫々命名さ
れる。上記のように本発明の化合物はスロ−リアクティ
ングサブスタンオブス−アナフラキシ−(SRS−A)
の生成、従ってその平滑筋収縮及び分泌効果をを阻害
するのに有用である。本発明の化合物のSRS−A阻害
活性を実証するために本発明の化合物は標準の実験室試
験で評価された。この試験はシステインの存在下で培養
され、そしてカルシウムイオン浸透(これはSRS−A
の生成を誘導する)の挑戦のされた鼠の単核細胞中で実
施された。10μg/mlの濃度でこれらの化合物はS
RS−Aの合成を夫々100%及び95%阻害する。本
発明のアミノ酸化合物のあるもの(R3がC(0)−(
CR17R18)m−(CH2)n−NR14R15、
又は−C(0)−AAであるとき) はロイコトリエン
合成の阻害を測定する標準の実験室試験で評価した。本
発明には含まれないが、本発明と関連する非複素環化合
物の場合には、アミノ型化合物の4個がこの試験で好ま
しかった。特定していえば、この試験でL−バリン,2
,3−ジエチル−4−メトキシナフト−1−イルエステ
ル塩酸塩、L−バリン,2−n−ブチル−4−メトキシ
ナフト−1−イルエステル、L−バリン,2−n−ブチ
ル−4−メトキシナフト−1−イルエステル塩酸塩、及
びL−アラニン,2−n−ブチル−4−メトキシナフト
−1−イルエステルが好ましかった。1μg/mlの濃
度でこれらの化合物がロイコトリエンの合成を夫々 1
00 %, 97%, 93 %, 及び 98 %
阻害した。10μg/mlの濃度でこれらの化合物がロ
イコトリエンの合成を完全に阻害した。本発明のアミノ
アシル化合物は、R3がC(0)−(CR17R18)
m−(CH2)n−NR14R15、又は−C(0)−
AAであるとき、それらがより容易に結晶化され(特に
塩の場合)、より水に解けるので薬物形成により好まし
い。本発明の化合物はリポキシゲナ−ゼ阻害についても
試験された。アラキドン酸が洗われた人の血しょう板に
加えられオキシグラフセルを用いて酸素消費が測定され
る。酸素消費の減少対対照セルはリポキシゲナ−ゼ阻害
を示す。完全なこの手順の記載についてはWallac
h 等、Biochim.Biophys. Acta
. 231: 445 (1976)を参照。 この系を使用して本発明に含まれないDを−CH=CH
−と置き換えたナフタレン化合物の例では、1−アセト
キシ−2−n−ブチル−4−メトキシナフタレン(参考
例1)及び1−アセトキシ−2,3−ジエチル−4−メ
トキシナフタレン(参考例2)が好ましく両方の化合物
とも10μMに於いて5−HETE生産を完全に阻害し
た。前者の化合物はIC50凡そ10−7Mを示した。 このように本発明の新規化合物の幾つかはロイコトリエ
ン生産の阻害剤として活性であり本発明の化合物の幾つ
かはリポキシゲナ−ゼ酵素系の阻害剤として活性である
ことが示された。これらの化合物の幾つかは両方の系に
於いて効果的である。本発明の化合物の全ては少なくと
もこれらの系のうちの一つの阻害剤として活性がある。 従ってこれらの新規化合物はこれらの系のいずれかを医
学的に阻害するときが望まれるときは何時も人を含むほ
乳類に投与するために有用である。これらのいすれかの
系の阻害剤はぜんそくの治療に有用である。 従って、本発明の化合物の全てはぜんそくの治療に有用
である。例えばこれらの化合物は気管支拡張剤又は抗原
抗体複合体によって活性化された細胞から放出されるS
RS−A などの媒介物の阻害剤として有用である。こ
のようにこれらの化合物は発作を抑制し、そして気管支
ぜんそく、気管支炎、気管支拡張症、肺炎、気腫などの
症状に於ける呼吸を容易にする。これらの目的には化合
物は種々の投与形、例えば錠剤、カプセル、又は液体の
形で経口的に、座薬の形でこう門から、非経口的に又は
皮下的に又は筋肉内などで投与され、静脈内投与が緊急
の場合には好ましく、又はエロゾル又はネブライザ−の
為の溶液の形で吸入により、又は粉末の形で通気により
投与される。体重Kg当たり薬 0.01〜50mgの
範囲の投与量が1日1〜4回使用され正確な投与量は、
患者の年齢、体重、症状、投与の頻度及び経路に依存す
る。上記の使用の為にはこれらの化合物は有利には他の
ぜんそく剤例えば交感神経刺激剤(イソプロテレノ−ル
、フェニルエフリン、エフェドリンなど)、キサンチン
誘導体類(テオフィリン及びアミノフィリン)、コルチ
コステロイド類(ACTH及びプレドニソロン)などと
組み合わせることが出来る。上で分かるように本発明の
化合物は特にぜんそくの治療に有用であるが、スロリア
クティングサブスタンスオブアナフラキシ−(SRS−
A)が薬理学的アナフラキシ−の媒介物として関与する
と考えられる任意のアレルギ−が治療できる。例えば化
合物はアレルギ−性鼻炎、食物アレルギ−、及びじん麻
疹並びにぜんぞくなどの症状の治療に使用できる。本発
明の化合物は経口吸入、エロゾル吸入、非経口、(経口
、静脈内、腹腔内)、経皮、局所的などの都合のよい任
意の経路によって人のぜんそく患者に効果的に投与され
る。本発明のアミノアシル化合物は静脈内注入などに好
ましい。本発明の非アシルアミノ化合物は局所投与に好
ましい。慣用のネブライザ−での経口吸入経路による投
与又は酸素エロゾルによる投与に対しては、本活性成分
を希釈溶液中、好ましくは全溶液重量の約 100〜
200重量部を生成する為の約1部の薬物の濃度で提供
するのが都合がよい。これらの溶液を安定化させるか又
は等張の媒体を与えるために全く慣用の添加物を使用で
きる。例えば塩化ナトリウム、くえん酸ナトリウム、く
えん酸、重亜硫酸ナトリウムなどを使用できる。自噴射
投与単位として吸入治療に適したエロゾル形に於いて活
性成分を投与するためには、組成物はエタノ−ルなどの
共溶媒、香味剤、及び安定剤と共に、不活性噴射剤(ジ
クロロジフルオロメタンやジクロロテトラフルオロエタ
ンの混合物など)中に懸濁された活性成分からな得る。 共溶媒の代わりにオレイルアルコ−ルなとの分配剤を使
用できる。エロゾル吸入治療技術に使用する適当な手段
は、例えば米国特許2868691 に十分に記載され
ている。本発明のリポキシゲナ−ゼ阻害剤化合物は血し
ょう板凝集を阻害し血しょう板の粘着性を減少させそし
て人、兎、犬、及び鼠を含むほ乳類中の血栓の生成を防
ぐときは何時も有用である。例えばこれらの化合物は心
筋梗塞の予防、手術後の血栓の防止、手術の後の血管移
植の開存の促進及びアテロ−ム性動脈硬化症、動脈硬化
、脂肪血症による血液の凝固の欠陥及び他の臨床症状な
どの処置に有用である。これらの目的にはこれらの化合
物は全身的例えば静脈内、皮下、筋肉内に投与され、ま
た長期的に活性である無菌の移植片の形で投与される。 迅速な応答、特に緊急の場合には静脈内経路が好ましい
。一日体重 kg 当たり約 0.005〜約20 m
gの範囲の投与量が使用され、正確な投与量は、患者の
年齢、体重、症状、投与の頻度及び経路に依存する。こ
れらリポキシゲナ−ゼ阻害剤化合物は、元の体に付いて
いるものであれ、離れているものであれ、移植のために
保存または調製されているものであれ、又は新しい体に
付けられたものであれ、四肢及び臓器などの単離された
体の部分の人口的な体外循環又は灌流中で使用される血
液、血液製品、代用血液、又は他の流体への添加剤とし
て更に有用である。これらの循環及び灌流の間、凝集し
た血しょう板は血管及び循環装置の部分を封じ易い。こ
の封鎖はこれらの化合物の存在によって避けられる。こ
の目的の為に化合物は徐々に又は単一又は複数の部分に
分けて循環される血液、与える側の動物、取りつけられ
ているか又は離れている灌流されている体の部分、移植
を受ける者又はこれらの二つ又は全てに、循環される流
体1リットル当たり約 0.001〜10 mgの全体
の定常的な状態の投与量で加えられる。これらの化合物
を動物実験、例えば猫、犬、兎、猿及びラットなどの実
験動物中で臓器及び四肢の移植の新たな方法および技術
を開発するためにこられの目的のため使用するのに特に
有用である。Hammerstrom等、Scienc
e 197 :994−996 (1977)は、12
−リポキシゲナ−ゼの乾せんに於ける役割を述べている
。Doig等、Prostaglandins 20:
1007−1019 (1980)及び Lin等、J
. Clin. Invest. 70: 1058
(1982)は5−リポキシゲナ−ゼ阻害剤類が血しょ
う板の血栓形成を封じることを開示している。Dows
on等、in SRS−A andLeukotrie
nes, 219−226 (Wiley and S
ons 1981)はリュウマチなどの炎症性の病気の
間に5−リポシキゲナ−ゼ阻害剤が好中球「リクル−ト
メント」を封じることを述べている。更に5−リポキシ
ゲナ−ゼ阻害剤がロイコトリエン類の混合物であると知
られているスロ−リアクティングサブスタンスオブアナ
フラキシス(SRS−A) の生産を妨げる(ロイコト
リエンは5−リポキシゲナ−ゼを使用して合成される)
。SRS−A はぜんそくの症状及び病理生理学を媒介
する。Murphy等、Proc. Nat.Acad
. Sci.Usa, 4275−4279 (197
9) 参照。従ってここに開示した5−リポキシゲナ−
ゼ阻害類はぜんそくの治療に有用である。5−リポキシ
ゲナ−ゼ生成物は、本態性高血圧(Chand等、Mi
crocirculation 1:111−123
(1981)) 及び痛風(Rae等、Lancet
1122−1124 (1982年11月20日) と
関係があるとされていて、ここに開示された5−リポキ
シゲナ−ゼ阻害剤がこれらの症状も治療するのに有用で
あることを示している。更に5−リポキシゲナ−ゼ阻害
剤によって誘導される好中球枯渇は回旋動脈閉塞に続く
梗塞寸法のかなりの減少を生じることが示されている。 Romson等Circulation 66 :85
(1982) を参照。従ってここに記載した5−リ
ポキシゲナ−ゼ阻害剤は梗塞に続く心筋の保護に有用で
ある。本発明のリポキシゲナ−ゼ阻害剤は深部静脈血栓
症(DVT) の予防及び治療に対しても有用である。 この方法は式Iの化合物をDVT に感受性のほ乳類に
投与することからなる。深部静脈血栓症(DVT) と
は下肢の深部静脈の血栓(凝固生成)を意味する。この
ような血栓は屡々大手術、重い外傷、心筋梗塞、新生物
及び妊娠の結果生じるものである。深部静脈血栓又はD
VTと言う用語は、これら又は任意の他の原因によって
生じる血栓を意味する。 ここで予防とは、ほ乳類の深部静脈中で全ての又は部分
的な血栓形成を避けることを意味する。本発明では人を
含めた種々のほ乳動物種の各々の処置を含む。人間以外
に関しては特に家畜、例えば牛、犬、猫、及び豚の処置
に関するものである。人は本発明の方法で処置されるの
に最も好ましいほ乳類である。任意の都合のよい経路が
使用される。従って経口処方、及び経口投与は例えば人
での使用に好ましい経路であるが、非経口(例えば静脈
内、腹腔内及び筋肉内)投与も用いられる。深部静脈血
栓の治療に使用されるリポキシゲナ−ゼ阻害剤化合物の
投与レギメンは種類、年齢、体重、性、及びほ乳類の医
学的症状、及び最も重要なこととして深部静脈血栓の危
険性及び予想される影響を含めた種々の要因に依存する
。深部静脈血栓の危険性を決定しここに請求されるリポ
キシゲナ−ゼ阻害剤の効果的な量を処方することは患者
をみている医者又は獣医の技術内に属することである。 約0.01〜約1mg/Kg/分の範囲の静脈内注入に
よる投与量、又は約0.1〜約50mg/Kg/日の経
口投与である。他の投与経路にき相当する投与量も使用
される。同様に他のリポキシゲナ−ゼ阻害剤が使用され
るときは、以下の実施例20に記載されるように標準の
実験室試験で実証される化合物の相対的な効力に基づく
等しい効力の投与量が投与される。最も好ましいこれら
の化合物の使用はSRS−A阻害剤として、例えばぜん
そくの治療に於いてである。本発明の化合物は反応式A
及び反応式Bに於いて描かれる方法で造られる。反応式
Aに於いて、式A−1 のカルベン錯体を式A−2(好
ましくは1.5 当量)のアセチレンと、無水酢酸(及
び好ましくはトリエチルアミン)の存在下で、温和な加
熱(好ましくは浴温度60−65 ℃)をしながら反応
させて式A−3 の生成物を生じる。この反応は好まし
くはテトラヒドロフラン(THF) などの溶媒中で不
活性雰囲気(例えばアルゴン)中で実施される。反応式
Aの化合物を生成する方法はより詳しくは以下の実施例
に記載される。式A−1の範囲内のクロム錯体は良く知
られており容易に入手し得るか又は既知の方法で造られ
る。従ってアリル部分がフェニル、2−(N−メチルピ
ロリル) 、2−フリル、又は2−チエニルであるペン
タカルボニル [アリ−ル (メトキシ) カルベン]
クロミウムが E. O. Fisher, J
. Organometal. Chem. 16:
29 (1969) ; K.H. Dotz等、C
hem. Ber. 111: 2517 (1978
); A. Yamashita等、Tet.Let
t.23: 3765 (1982)、及び Citi
lam 等、Inorg. Synth. 17:
95 (1977) に記載されている。これらの化合
物は以下の調製例1〜4に記載の様にしても調製される
。同様に式A−2 のアルキンがよく知られており容易
に入手し得る化合物であるか又は既知の手段によって調
製できる。反応式Bに於いて式B−1 のフェノ−ル性
ヒドロキシル基は式B−2のアミノ酸(アミノ基は保護
されているか保護されていない)で A. Hass
ner, Tet. Lett. 4475 (197
8)の方法を使用してアセチル化される。特定的には式
B−1のフェノ−ルが室温で、乾燥溶媒(例えば塩化メ
チレン、エ−テル)中の式B−2のアミノ酸及びジシク
ロヘキシルカルボジイミドと、触媒(例えば4−ジメチ
ルアミノピリジン、4−ピロリジノピリジン)の存在下
で、アルゴン下で、24時間攪はんされて式B−3のア
ミンを生成する。式B−2のアミノ酸のアミノ基が保護
されているときは保護基は標準的な方法で除かれる。例
えば第三ブチルオキシカルボニル(t−Boc)基は乾
燥塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸によって取り除か
れベンジル基は接触水素添加によって除かれる。式B−
3のアミンは適当な酸での処理によって式B−4 の薬
理学的に受け入れられる塩に変換される。塩形成に一般
的に使用される酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、パラトル
エンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、及び乳酸を含む
。本発明のある種の化合物が好ましい。従って、式Iの
化合物で R1及び R2がエチル又はR2がn−ブチ
ルそしてR1が水素であるのが好ましい。より好ましい
ものはそれらの処方特性のため R3がC(0)−(C
R17R18)m−(CH2)n−NR14R15、−
C(0)−AA、であるときのこの後者の類のものであ
る。
【実施例】本発明は以下の実施例によりもっと十分に理
解されるであろう。 調製例1 ペンタカルボニル [2−フリル (
メトキシ) カルベン]クロミウムの調製 攪はん棒、隔壁キャップ、及びアルゴンバキュ−ム入り
口を備えた 500 ml の二首丸底フラスコを脱気
しアルゴンを三回満たした。新たに蒸留したテトラヒド
ロフラン100 mlとフラン( 7.5 ml, 0
.1 モル) をフラスコに入れこれを次に−78 ℃
にドライアイス−アセトン浴で冷却した。n−ブチルリ
チウム(62 ml, 1.60 mモル/ml,ヘキ
サン溶液) を注射器からフラン溶液にゆっくりと 1
5−20 分間かけて−78℃で導入した。生じる溶液
を−20 ℃に温めこの温度で15時間(一夜)アルゴ
ン下で攪はんした。1000 ml の三首丸底フラス
コに攪はん棒、隔壁キャップ、及びアルゴンバキュ−ム
入口を備えつけた。クロミウムヘキサカルボニル(22
g, 0.1モル) をこのフラスコに入れ、これを
脱気して三回アルゴンで満たした。乾燥エ−テル200
mlを加え、この懸濁液に冷却した(−20 ℃)2
−リチオフランの溶液を室温で加えた。この手順の間ク
ロミウムヘキサカルボニルは溶解し、溶液は深い赤色に
変わった。生じる溶液を室温で1時間アルゴン下で攪は
んし、次に回転蒸発器を用いてタ−ル状の残さになるま
で濃縮した(濃縮の間浴温度は40℃より下に保たれた
)。 深い赤色の残さを200 mlの水に溶解し、トリメチ
ロキソニウムテトラフルオロボレ−ト((CH3) 3
O.BF4) (固体)を水溶液にやや酸性となるまで
(約pH =5.5 )加えた(15 gの (CH3
) 3O.BF4を使った)。水相を三回 250 m
l のエ−テルで抽出し、一緒にした抽出物を一度 3
00 ml の飽和塩水で、一度300mlの飽和炭酸
ナトリウム溶液で、そして再度三回300 mlの飽和
塩水で洗い無水硫酸ナトリウム上でアルゴン雰囲気下で
乾燥し、ろ過した。溶媒を回転蒸発器を用いて除去し、
深い赤色の油を得、これを少量の塩化メチレンに溶解し
フラッシュクロマトグラフィ−装置を用いてシリカゲル
カラム(200 g) 上にかけた。生成物のカラムク
ロマトグラフィ−による分離は窒素雰囲気下で行なった
。n−ヘキサン中の 5% エ−テルによる溶離は27
.5 g(90.9%) のペンタカルボニル [2−
フリル (メトキシ) カルベン] クロミウムを深い
赤色の結晶として、そしてn−ヘキサン中の20%エ−
テルによる溶離は0.9g (24 %) のペンタカ
ルボニル [2−フリル (メトキシブトキシ) カル
ベン] クロミウムを深い赤色の油として与えた。両物
質の物理的性質は次の通りであった。 ペンタカルボニル [2−フリル (メトキシ) カル
ベン]クロミウム 質量分析スペクトル(m/e):302,274,24
6,218,190,162,147,132,119
及び52 IR (cm−1) : 2060, 1992, 1
443, 1386, 1224, 及び12181H
−NMR (δ, CDCl3) : 7.82
,7.02, 6.97, 6.60, 6.56及び
4.81 分析 C11H6O7Cr の計算値 :C,
43.42; H, 2.00 実測値 :C, 44
.11; H, 2.17 ペンタカルボニル [2−
フリル (メトキシブトキシ) カルベン] クロミウ
ム 質量分析スペクトル(m/e) :374,318,2
90,262,234,178,148及び52 1H−NMR : 7.83, 6.99, 〜
6.94, 6.59, 6.54, 5.11, 3
.43, 3.35 及び 2.10−1.70調製例
2 ペンタカルボニル [2−チエニル (メト
キシ) カルベン] クロミウムの調製 攪はん棒、隔壁キャップ、及びアルゴンバキュ−ム入口
を備えた 500 ml の二首丸底フラスコを脱気し
てアルゴンを三回満たした。新たに蒸留したテトラヒド
ロフラン100 mlとチオフェン(8.01 ml)
をフラスコに入れこれを次に−78 ℃にドライアイ
ス−アセトン浴で冷却した。n−ブチルリチウム (
62 ml, 1.60 mモル/ml,n−ヘキサン
溶液) を注射器からチオフェン溶液にゆっくりと20
分間かけて−78 ℃で導入した。生じる溶液を−30
℃で10時間アルゴン下で攪はんした。1000 m
l の三首丸底フラスコに攪はん棒、隔壁キャップ、及
びアルゴンバキュ−ム入口を備えつけ、クロミウムヘキ
サカルボニル (22 g, 0.1 モル) をこの
フラスコに入れ、これを脱気して三回アルゴンで満たし
た。乾燥エ−テル200 mlをフラスコに導入した。 2−リチオチオフェン(−30 ℃)の溶液を注射器か
らエ−テル中のクロミウムヘキサカルボニルの懸濁液に
室温で導入した。この手順の間クロミウムヘキサカルボ
ニルのほとんどは溶解し、溶液は深い赤色に変わった。 生じる溶液を室温で1時間アルゴン下で攪はんし、回転
蒸発器(浴温度は40℃より下に保った)を用いて溶液
が濃厚なタ−ル状残さに変わるまで濃縮した。黒い残さ
を 200mlの水に溶解し、そして(CH3)3O.
BF4(固体)を溶液にやや酸性となるまで (約pH
=5.5)加えた。水溶液を三回 250 ml のエ
−テルで抽出し、抽出物を一緒にして一度 300ml
の飽和塩水で、一度 300ml の飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で、そして三回300ml の飽和塩水で
洗い無水硫酸ナトリウム上でアルゴン流下で乾燥した。 溶液をろ過し、溶媒を回転蒸発器(浴温度は40℃より
下に保った)を用いて除去した。暗い赤い油状残さを少
量の塩化メチレンに溶解し窒素雰囲気下でフラッシュク
ロマトグラフィ−装置を用いてシリカゲルカラム(20
0 g) 上にかけた。n−ヘキサン中の 5% エ−
テルによる溶離は、 25.8 g (81.0%)
の深赤色の結晶のペンタカルボニル [2−チエニル
(メトキシ) カルベン] クロミウムを、そして1.
22 g (3.13 %) のペンタカルボニル [
2−チエニル (メトキシブトキシ) カルベン] ク
ロミウムを深赤色結晶として与えた。両生成物の物理的
性質は次の通りであった。 ペンタカルボニル [2−チエニル (メトキシ) カ
ルベン] クロミウム 質量分析スペクトル(m/e) :318, 290,
262, 234,206, 178, 163,
148 及び52 IR (cm−1):2056, 1991, 140
2, 1352及び 12381H−NMR (δ,
CDCl3) : 8.28, 8.22, 7
.73, 7.67, 7.23, 7.18及び 4
.83 分析 C11 H6 O6SCr の計算値
:C, 41.52; H, 1.90; S, 10
.08 実測値 :C, 41.81; H, 2.0
4; S, 9.25ペンタカルボニル [2−チエニ
ル (メトキシブトキシ) カルベン] クロミウム 質量分析スペクトル(m/e) C15H14O7S
Cr の計算値: 389.987 実測値 389.
985 IR (cm−1) : 2059, 1989, 1
4071H−NMR (δ, CDCl3) :
8.28, 8.23, 7.71, 7.65,
7.25, 〜7.15, 5.14, 3.49,
3.36及び2.25−1.70分析 C15H1
4O7SCr の計算値 :C, 46.15; H,
3.61; S, 8.22 実測値 :C, 4
6.72; H, 3.68; S, 7.71調製例
3 ペンタカルボニル [フェニル (メトキシ
) カルベン] クロミウムの調製 エ−テル中の22 g(0.1モル) のクロミウムヘ
キサカルボニルの懸濁液に、ゆっくりとフェニルリチウ
ム(51 ml, 0.1 モル, シクロヘキサン:
エ−テル溶液)を注射器から15−20 分の時間をか
けてアルゴン下で室温で加え、生じる深い赤色溶液を室
温で1時間攪はんした。減圧下で溶媒を除き(浴温度は
40℃より下であるべきである)、黒い残さを200
mlの水に溶かした。 (CH3) 3O.BF4(約
15 g) を溶液に僅かに酸性(pH 5.5)にな
るまで滴下した。水相を三回 200 ml のエ−テ
ルで抽出し、一緒にした抽出物を300 mlの飽和塩
水溶液で一度、300 mlの飽和炭酸ナトリウム溶液
で一度、 300 ml の飽和塩水溶液で三回洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥しろ過した。溶媒を回転蒸
発器を用いて除去し、深い赤色のタ−ル状の残さをシリ
カゲルカラム(200g)によりフラッシュクロマトグ
ラフィ−を用いて精製した。n−ヘキサン中の〜10%
エ−テルでの溶離は深い赤色のシロップを与えこれは
冷却すると固化した。石油エ−テルからの−70 ℃で
再結晶させると25.12 g(80.5%)のペンタ
カルボニル [フェニル (メトキシ) カルベン]
クロミウムを深い赤色結晶として得た。生成物の物理的
性質はこれらの文献に記載されたものと一致した。 調製例4 ペンタカルボニル [2−N−メチル
ピロリル (メトキシ) カルベン] クロミウムの調
製攪はん棒、隔壁キャップ、及びアルゴンバキュ−ム入
口を備えた 500 ml の二首丸底フラスコを脱気
しアルゴンを三回満たした。テトラヒドロフラン100
mlとN−メチルピロ−ル( 9.0 ml, 0.
1 モル) をフラスコに入れこれを−78 ℃にドラ
イアイス−アセトン浴で冷却した。n−ブチルリチウム
(62 ml, 1.60 mモル/ 1 ml n−
ヘキサン溶液) を注射器からピロ−ル溶液にゆっくり
と 15 分間かけて−78 ℃で導入した。生じる薄
黄溶液を−20℃に温めこの温度で15時間アルゴン下
で攪はんした。1000 mlの三首丸底フラスコに攪
はん棒、隔壁キャップ、及びアルゴンバキュ−ム入口を
備えつけ、クロミウムヘキサカルボニル(22 g,
0.1 モル) をこのフラスコに入れ、これを脱気し
て三回アルゴンで満たした。乾燥エ−テル200 ml
を加え、この懸濁液に冷却した(−20 ℃)2−リチ
オ−N−メチルピロ−ルの溶液を室温で注射器から加え
た。この手順の間クロミウムヘキサカルボニルの殆どは
溶解し、溶液を室温で1時間アルゴン下で攪はんし、次
に回転蒸発器を用いて溶液がタ−ル状の残さになるまで
濃縮した(濃縮の間浴温度は40℃より下であるべきで
ある)。深い赤色の残さを200 mlの水に溶解し、
(CH3) 3O.BF4(固体)を溶液にやや酸性
となるまで(約pH =5.5 )加えた(15 gの
(CH3) 3O.BF4が用いられた)。水溶液を
三回 250 ml のエ−テルで抽出し、一緒にした
抽出物を一度 300ml の飽和塩水で、一度300
mlの飽和炭酸ナトリウム溶液で、三回 300 m
l の飽和塩水で洗い、最後に無水硫酸ナトリウム上で
アルゴン雰囲気下で乾燥し、ろ過した。溶媒を回転蒸発
器を用いて除去した(浴温度は40℃より下であるべき
である)。暗い赤色の残さを少量の塩化メチレンに溶解
し、フラッシュクロマトグラフィ−装置を用いてシリカ
ゲルカラム(200 g) 上にかけた。生成物のカラ
ムクロマトグラフィ−による分離は窒素雰囲気下で行な
った。n−ヘキサン中の 10%エ−テルによる溶離は
少量のペンタカルボニル [n−ブチル−(メトキシ)
カルベン]クロミウムを黄色の油として、そしてn−
ヘキサン中の 40%エ−テルによる溶離は19.63
g (62.3 %) のペンタカルボニル [2−
N−メチルピロ−ル (メトキシ) カルベン] クロ
ミウムをオレンジ色の結晶として与えた。 エ−テル及びn−ヘキサンの1:1 混合物による溶離
は更に少量のペンタカルボニル [2−N−メチルピロ
−ル (メトキシブトキシ) カルベン] クロミウム
を深い赤色の油として与えた。望む生成物の物理的性質
は次の通りであった。 質量分析スペクトル(m/e) : 315, 287
, 259, 231, 203, 175, 160
, 145, 132,及び 52IR (cm−1)
: 2053, 1984, 1400, 1343
及び13231H−NMR (δ, CDCl3)
: 7.75, 7.70, 6.79, 6.2
9, 6.27, 4.71及び 3.73 分析 C12H9NO6Crの計算値 : C,
45.75; H, 2.88; N, 4.44 実
測値 :C, 45.82;H, 3.02; N,
4.38実施例1 5−ブチル−7−メトキシ−4−
ベンゾフラノ−ル(式I: D は−O−、R3は水素
、R2はn−ブチル、そしてR1は水素) ペンタカルボニル[2−フリル(メトキシ)カルベン]
クロミウムの1−ヘキシンとの反応 テトラヒドロフラン中の1.0 g(3.3 ミリモル
) のカルベン錯体及び 1 ml (2.6当量)
の1−ヘキシンの混合物を65℃で6 時間アルゴン雰
囲気下で加熱した。冷却後溶媒を除き、生成物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル)で5%
n−ヘキサン中エ−テルで溶離して精製し、無色の油と
して表題生成物552 mg(76.0%) を得たが
、これは冷却すると固化した。生成物の物理的性質は次
のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 220, 205
, 177 及び163IR (cm−1) : 32
00, 1634, 1465, 及び13461H−
NMR (δ, CDCl3): 7.52,
6.77, 6.56, 4.65, 3.95,
2.80−2.50 及び1.90−0.85分析
C13H16O3の計算値 :C, 70.88;H
, 7.32 実測値 :C, 71.01; H,
7.36 実施例2 5−ブチル−7−メトキシベンゾ(b)チ
オフェン−4−オ−ル(式I: Dは−S−、R3は水
素、R2はn−ブチル、そしてR1は水素) ペンタカルボニル[2−チエニル(メトキシ)カルベン
] クロミウムの1−ヘキシンとの反応 アルゴン雰囲気下で調製した、テトラヒドロフラン中の
200 mg(0.62 ミリモル) のカルベン錯体
及び1−ヘキシン(1.5当量)の溶液を60℃で 4
時間加熱した。溶液を室温に冷却後、反応混合物を室温
でアルゴン下で一夜攪はんした。溶媒を減圧下で除き、
残さを厚層クロマトグラフィ−の為にシリカゲルプレ−
ト(1500ミクロン)上にかけた。 n−ヘキサン:
エ−テル 1:4混合物による三回の展開で64mg
(43.8%) の表題生成物を生成した。生成物の物
理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 236, 221
, 193 及び179IR (cm−1):3282
, 1579, 1516, 1465, 及び144
71H−NMR (δ,CDCl 3):7.50−
7.20, 6.54, 3.93, 2.75−2.
50及び2.00−0.75 分析 C13H16O2S の計算値 : C,
66.07; H, 6.83; S, 13.57
実測値 :C, 65.70; H, 6.86
; S, 13.19参考例1 2−ブチル−4−メ
トキシ−1−ナフタレノ−ル,アセテ−ト(式I: D
は−CH=CH−、 R3はCH3−C(0)−、 R
2はn−ブチル、そして R1は水素) ペンタカルボニル[フェニル(メトキシ)カルベン]
クロミウムの1−ヘキシンとの反応 A部 テトラヒドロフラン(90 ml) 中のカルベン錯体
(1.0 g 3.2ミリモル) 、1−ヘキシン(2
.6当量) 、無水酢酸(1.0当量) 及びトリエチ
ルアミン(1.0当量) の混合物を65℃でアルゴン
雰囲気下で 1時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮して
黒色の残さを得、これをシリカゲル(200 g) カ
ラムを通してフラッシュクロマトグラフィ−を用いてク
ロマトグラフィ−にかけた。 n−ヘキサン中の10%
エ−テルによる溶離は715 mg (82.2%)
の表題生成物を与え、これは固化した。石油エ−テルか
ら再結晶させると融点49℃の白色結晶を与えた。物理
的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 272, 230
及び187C17H20O3の計算値272.1412
; 実測値272.1412IR (cm−1) :
1761, 1597, 1370, 1202, 1
162 及び 7651H−NMR (δ, CD
Cl3):8.25−8.10, 7.75−7.40
, 6.65, 3.98, 2.75−2.50,
2.45 及び1.80−0.80分析 C17H20
O3の計算値 :C,74.97; H, 7.41
実測値 :C, 75.02; H, 7.40 B部 別の方法として、テトラヒドロフラン中のカルベン錯体
2.0 g(6.4ミリモル) 、アセチレン(2.
0当量) 、及び酢酸の混合物を65℃でアルゴン雰囲
気下で 2時間加熱した。冷却後、反応溶液を濃縮して
黒色の残さをシリカゲル(200 g) カラムを通し
てフラッシュクロマトグラフィ−にかけた。 n−ヘキ
サン中の 10 % エ−テルによる溶離は 895
mg (51.4%)の表題生成物を与えた。生成物
の物理的性質は上に記載したものと同じでであった。 参考例2 2,3−ジエチル−4−メトキシ−1−ナ
フタレノ−ル, アセテ−ト(式I :D は−CH=
CH−、 R3はCH3−C(0)−、 R2及び R
1はエチル) ペンタカルボニル[フェニル(メトキシ)カルベン]
クロミウムの3−ヘキシンとの無水酢酸及びトリエチル
アミンの存在下での反応 テトラヒドロフラン(180 ml)中のカルベン錯体
(2.0 g, 6.4ミリモル)、3−ヘキシン(
2.0 ml,2.8当量) 、無水酢酸(0.65
ml, 1.1 当量) 及びトリエチルアミン( 0
.9 ml, 1.0 当量) の混合物を65℃でア
ルゴン雰囲気下で 2時間加熱した。冷却後、溶媒を除
き、黒色の残さをシリカゲルカラム、黄色の油として表
題生成物 74.7 % の為にかけた。物理的性質は
次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 272, 230
及び215C17H20O3の計算値272.1412
; 実測値272.1412IR (cm−1) :
1762, 1594, 1357, 1208及び1
0961H−NMR(δ, CDCl3): 8.1
0−7.85, 7.70−7.30, 3.94,
2.47, 2.80−2.50, 1.25 及び1
.20分析 C17H20O3の計算値 :C,74.
97; H, 7.40 実測値 :C, 75.3
5; H, 7.56 参考例3 4−メトキシ−2,3−ジフェニル−1−
ナフタレノ−ル, アセテ−ト(式I:D は−CH=
CH−、 R3はCH3−C(0)−、 R2及び R
1はフェニル) ペンタカルボニル[フェニル(メトキシ)カルベン]
クロミウムのジフェニルアセチレンとの無水酢酸及びト
リエチルアミンの存在下での反応 90 ml のテトラヒドロフラン中のカルベン錯体(
1.0 g, 3.2ミリモル), アセチレン(1.
0 g,1.8当量),無水酢酸(0.3 ml, 1
.0当量) 及びトリエチルアミン( 0.45 ml
,1.0当量) の混合物を65℃でアルゴン雰囲気下
で 2時間加熱した。冷却後反応溶液を濃縮し黒色残さ
を得、これをシリカゲル (200 g)カラム通して
フラッシュクロマトグラフィ−を用いてクロマトグラフ
ィ−にかけた。n−ヘキサン中の20% エ−テルによ
る溶離は、620 mg (53.0%)の表題生成物
を黄色の油として与えた。物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 368, 362
及び311C25H20O3の計算値368.1412
; 実測値368.1422IR (cm−1) :
1768 1H−NMR(δ, CDCl3) : 8.25−8
.00, 7.80−7.40, 7.15, 3.5
1及び2.04 分析 C25 H20O3の計算値 :C, 81.4
0;H, 5.47 実測値 :C, 81.10
; H, 5.60実施例3 5−ブチル−7−メト
キシ−1−メチル−1H−インド−ル−4−オ−ル,
アセテ−ト(エステル)(式I: Dは=N(CH3)
, R3はCH3−C(0)−、 R2はn−ブチル及
び R1は水素)ペンタカルボニル[2−(N−メチル
) ピロリル(メトキシ)カルベン]−クロミウムの1
−ヘキシンとの無水酢酸及びトリエチルアミンの存在下
での反応 180 mlのテトラヒドロフラン中のカルベン錯体(
2.0 g, 6.4ミリモル) 、アセチレン(
2 ml, 2.6 当量) 、無水酢酸(0.7 m
l, 1.1当量) 及びトリエチルアミン( 0.9
ml, 1.1 当量) の混合物を65℃でアルゴ
ン雰囲気下で 1〜2 時間加熱した。溶液を冷却し、
濃縮した。残さをシリカゲル (480 ml) カラ
ム上でフラッシュクロマトグラフィ−にかけ、茶色の油
として表題生成物を生成した。物理的性質は次のとうり
。 質量分析スペクトル(m/e) : 275, 233
及び190IR (cm−1): 1759, 158
1, 1502, 1207及び10131H−NMR
(δ,CDCl3): 6.84, 6.39, 6.
14, 3.97, 3.88, 2.60−2.30
, 2.36及び1.75−0.75分析 C16H2
1NO3の計算値 :C, 69.79; H, 7.
69;N,5.09 実測値:C, 70.00 ;
H,7.81; N, 5.00実施例4 5,6
−ジエチル−7−メトキシ−1−メチル−1H−インド
−ル−4−オ−ル, アセテ−ト(エステル)(式I:
Dは =N(CH3) 、R3はCH3−C(0)−、
R2及び R1エチル)ペンタカルボニル[2−(N−
メチル)ピロリル(メトキシ)カルベン]−クロミウム
の3−ヘキシンとの無水酢酸の存在下での反応 A部 200 mlのテトラヒドロフラン中のカルベン錯体(
2.5 g, 7.9ミリモル) 、3−ヘキシン(
2.5 ml, 2.8 当量) 及び無水酢酸(0
.75 ml, 1.1 当量) の混合物を60〜6
5℃でアルゴン雰囲気下で 5時間加熱した。反応溶液
を冷却して濃縮した。黒色の残さ(TLC で1スポッ
ト)をシリカゲル ( 220 g) カラムを通して
フラッシュクロマトグラフィ−を用いてクロマトグラフ
ィ−にかけた。n−ヘキサン中の 25%エ−テルによ
る溶離は、 2.17g (42.4%)の表題生成物
を黄色の油として与えた。物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 275, 233
及び218C16H21NO3の計算値 275.15
71;実測値275.1515IR (cm−1) :
1761, 1488, 1295,1216及び1
1961H−NMR(δ, CDCl3): 6.84
, 6.14, 3.97, 3.85, 2.78−
3.62, 1.22及び1.44 分析 C16H21NO3の計算値 :C, 69.7
9; H, 7.69; N,5.09 実測値:C,
69.60; H,7.46; N, 5.10B
部 別の方法として、130 mlのテトラヒドロフラン中
の1.5 g (4.8 ミリモル) のカルベン錯体
、1.5 mlの3−ヘキシン、0.9 mlの無水酢
酸及び 0.7 ml のトリエチルアミンの混合物を
65℃で 6時間1.3 mlのアルゴン雰囲気下で加
熱した。反応を上記と同じ方法で実施した。シリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィ−は 590mg
(44.7%) の表題生成物を生成した。 実施例5 7−メトキシ−1−メチル−5,6−ジフ
ェニル−1H−インド−ル−4−オ−ル, アセテ−ト
(エステル)(式I:Dは=N(CH3), R3はC
H3−C(0)−, R1及びR2はフェニル) ペ
ンタカルボニル[2−(N−メチル) ピロリル(メト
キシ)カルベン]−クロミウムのジフェニルアセチレン
との無水酢酸及びトリエチルアミンの存在下での反応テ
トラヒドロフラン (150 ml) 中のカルベン錯
体 (1.5 g, 4.8ミリモル) 、アセチレン
( 1.8 当量) 、無水酢酸 (2.0 当量)
及びトリエチルアミン (1.0当量) の混合物を
65℃でアルゴン雰囲気下で 5時間加熱した。冷却後
、溶媒を除去し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィ−で精製した。n−ヘキサン中の 50%エ
−テルによる溶離は、390 mg(22.0%)の表
題生成物を黄色の結晶として与えた。物理的性質は次の
とうり。 融点 158−159.5 ℃ 質量分析スペクトル(m/e) : 371, 329
及び314C24H21NO3の計算値371.152
1; 実測値371.1511IR (cm−1) :
1761, 1599及び12021H−NMR(δ
, CDCl3): 7.13, 6.99, 6.3
2, 4.03, 3.36 及び2.01 分析 C24H21NO3の計算値 :C, 77.6
1; H, 5.70;N, 3.77 実測値:C,
77.27 ; H,5.73; N, 3.67実
施例6 5−ブチル−7−メトキシ−4−ベンゾフラ
ノ−ル, アセテ−ト(式I:Dは−O−、R3はCH
3−C(0)−、R2がn−ブチル R1が水素) ペンタカルボニル[2−フリル(メトキシ)カルベン]
−クロミウムの1−ヘキシンとの無水酢酸及びトリエチ
ルアミンの存在下での反応 アルゴン雰囲気下で調製されたテトラヒドロフラン (
90 ml)中のカルベン錯体(1 g,3.3ミリモ
ル)、1−ヘキシン (0.57ml,1.5 当量)
、無水酢酸(1.0当量) 及びトリエチルアミン
(1.0 当量) の混合物を65℃でアルゴン下で
6時間加熱した。追加の1−ヘキシン(1.0当量)
を反応混合物に加え、これを65℃で更に17時間加熱
した。生じる黒色の溶液を冷却し、回転蒸発器を用いて
溶媒を除去した。黒色の残さをフラッシュカラムクロマ
トグラフィ−を通して(250 g のシリカゲル)ク
ロマトグラフにかけた。n−ヘキサン中の 30%エ−
テルによる溶離は、590 mg(68.2%)の表題
生成物を薄いこはく色の固体として生成した。 物理的性質は次のとうり。 融点 49−50 ℃ 質量分析スペクトル(m/e) : 262, 220
及び 177C15H18O4の計算値262.120
5; 実測値262.1211IR (cm−1):1
761, 1490, 1446, 1349及び 1
2081H−NMR(δ, CDCl3): 7.54
, 6.63, 6.55, 3.99, 2.75−
2.45, 2.37及び1.75−0.80分析 C
15H18O4の計算値 :C, 68.69; H,
6.92;実測値 :C, 68.80 ; H,
7.00実施例7 5−ブチル−7−メトキシ−ベン
ゾ(b)チオフェン−4−オ−ル,アセテ−ト(式I:
Dは−S−, R3はCH3−C(0)−, R2がn
−ブチル, R1が水素) ペンタカルボニル[2−チエニル(メトキシ)カルベン
]−クロミウムの1−ヘキシンとの無水酢酸及びトリエ
チルアミンの存在下での反応 アルゴン雰囲気下で調製されたテトラヒドロフラン (
90 ml)中のカルベン錯体( 1.0 g, 3.
1ミリモル)、1−ヘキシン (0.53 ml,1.
5 当量) 、無水酢酸 (1.0 当量)及びトリエ
チルアミン (1.0 当量) の混合物を65℃でア
ルゴン下で加熱した。この温度で 4時間加熱後、更に
0.26 mlの 1−ヘキシン(1.0当量) を
反応混合物に導入し、これを65℃にアルゴン雰囲気下
で更に16時間加熱した。生じる黒色の溶液を冷却し、
回転蒸発器の助けによって濃縮乾固した。黒色の残さを
フラッシュカラムクロマトグラフィ−を用いて(300
g のシリカゲル)クロマトグラフにかけた。n−ヘ
キサン中の 15%エ−テルによる溶離は、 570
mg (66.1%)の表題生成物を薄黄色の固体と
して生成した。物理的性質は次のとうり。 融点 51−52 ℃(冷石油エ−テル/ n−ヘキ
サンから再結晶) 質量分析スペクトル(m/e) : 278, 236
及び 193IR (cm−1) : 1762, 1
510, 1465, 1436, 1375及び 1
2021H−NMR(δ, CDCl3): 7.36
, 7.13, 6.61, 3.96, 2.39,
2.75−2.40及び1.80−0.80分析 C
15 H18O3S の計算値 :C,64.49;H
, 6.55;S, 11.52実測値 :C, 64
.75; H,6.55; S,11.69参考例4
L−バリン, 2,3−ジエチル−4−メトキシナフ
ト−1−イルエステル及びその塩酸塩(式I: Dは−
CH=CH−、R3は−C(0)−(CR17R18)
m−(CH2)n−NR14R15、R2はエチル、R
1はエチル、R17が水素、R18イソプロピル、R1
4が水素、R15水素、nが0そしてmが1) A部 乾燥塩化メチレン(15 ml) を2,3−ジエチル
−4−メトキシナフト−ル(100 mg,0.44
ミリモル)、t−Boc−L−バリン (2 当量,
189 mg, 0.88ミリモル) 、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド (2 当量,180 mg,0.
88ミリモル) 及び4−ジメチルアミノピリジン(1
当量,55 mg, 0.44 ミリモル)の混合物に
室温でアルゴン雰囲気下で導入した。生じる溶液を室温
でアルゴン下で 20 時間攪はんし、次に 100
ml の塩化メチレンで希釈した。白色の沈殿をろ過し
て除き、そしてろ液を一度 50 mlの水で、二度
50 mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、そして三
度 50 mlの水で洗った。抽出物を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。1:4 のエ−テ
ル:n−ヘキサン混合物で展開する厚層クロマトグラフ
ィ−(シリカゲル)は200 mg(定量的収率)のt
−Boc−L−バリン, 2,3−ジエチル−4−メト
キシナフト−1−イルエステルを無色シロップ状で単離
した。物理的性質は次のとうり。 1H−NMR(δ, CDCl3) : 8.10−
7.90, 7.70−7.50,7.50−7.30
, 5.20−4.90, 4.70−4.50, 3
.93, 3.00−2.50, 1.49及び1.4
0−1.00 B部 トリフルオロ酢酸(50 ml) を乾燥塩化メチレン
(70 ml) 中のt−Boc−L−バリン,2,3
−ジエチル−4−メトキシナフト−1−イルエステル(
2.68 g, 6.2ミリモル) の氷浴中溶液にア
ルゴン下でゆっくりと加えた。氷浴を除去し、生じる黄
色の溶液を室温で1時間アルゴン下で攪はんした。溶媒
を回転蒸発器を用いて除き、残さを塩化メチレンに溶解
した。塩化メチレン抽出物を一度重炭酸ナトリウム水溶
液で、三度200 ml の水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をシリガゲ
ル (200 g)フラッシュカラムを用いて塩化メチ
レン中の 10%メタノ−ルで溶離してクロマトグラフ
ィ−にかけ無色の油として 2.09 g のL−バリ
ン,2,3−ジエチル−4−メトキシナフト−1−イル
エステル(定量的収率)を与えた。物理的性質は次のと
うり。 質量分析スペクトル(m/e) : 329, 23
0, 214及び72IR (cm−1) : 339
4, 1755, 1359, 11331H−NMR
(δ, CDCl3): 8.15−7.90, 7.
70−7.30, 3.94, 3.86, 3.0
0−2.45 及び1.40−1.00分析 C20H
27NO3の計算値 329.1911 ;実測値 3
29.1993脱保護したL−バリン, 2,3−ジエ
チル−4−メトキシナフト−1−イルエステルを少量の
乾燥塩化メチレンに溶解し、無水エ−テルで飽和した塩
酸で処理した。n−ヘキサン中のエ−テルで再結晶する
と塩酸塩を与えた。物理的性質は次のとうり。 融点 183−186 ℃ 質量分析スペクトル(m/e) : 329, 230
, 215 及び72IR (cm−1) : 176
1, 1463, 1357 及び 1191分析
C20H28NO3Clの計算値:C, 65.65;
H, 7.71; N, 3.83; Cl, 9.
69 実測値:C,65.70; H, 8.01;
N, 3.78; Cl, 9.54 参考例5 L−アラニン、2,3−ジエチル−4−メ
トキシナフト−1−イルエステル(式I: Dは−CH
=CH−、R3は−C(0)−(CR17R18)m−
(CH2)n−NR14R15、R2はエチル、R1は
エチル、R17は水素、R18はメチル、R14は水素
、R15は水素、nは0、mは1) A部 乾燥塩化メチレン(35 ml) を 2,3−ジエチ
ル−4−メトキシナフト−ル(200 mg, 0.8
7 ミリモル) 、t−Boc−L−バリン (2 当
量, 326 mg, 1.74ミリモル)、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド ( 2当量, 360 m
g,1.74 ミリモル)及び4−ジメチルアミノピリ
ジン(1当量, 110 mg, 0.87 ミリモル
)の混合物に室温でアルゴン雰囲気下で加えた。生じる
溶液を室温でアルゴン下で 20 時間攪はんし、次に
塩化メチレンで希釈した。白色の沈殿をろ去し、そして
ろ液を一度水で、二度飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、
そして三度水で洗った。抽出物を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ろ過して濃縮した。 1:4のエ−テル:n
−ヘキサン混合物で展開する厚層クロマトグラフィ−(
2000ミクロンのシリカゲル)は 326 mg (
93.5%) のt−Boc−L−アラニン, 2,3
−ジエチル−4−メトキシナフト−1−イルエステルを
無色油として単離した。物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 401, 32
8, 230及び2151H−NMR(δ, CDCl
3): 8.15−7.85, 7.75−7.55
, 7.50−7.30, 5.20−5.00, 4
.90−4.60, 3.93, 3.05−2.45
, 1.70, 1.48, 1.24, 及び1.2
8 B部 トリフルオロ酢酸(50 ml) を乾燥塩化メチレン
(70 ml) 中のt−Boc−L−アラニン, 2
,3−ジエチル−4−メトキシナフト−1−イルエステ
ル(2.70 g,6.70ミリモル) の冷却した氷
浴溶液にアルゴン下でゆっくりと導入した。氷浴を除去
し、生じる黄色の溶液を室温で 1.5時間アルゴン下
で攪はんした。溶媒を回転蒸発器を用いて除き、残さを
400 ml の塩化メチレン中に溶解した。塩化メ
チレン抽出物を一度重炭酸ナトリウム水溶液で、三度水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮
した。残さをシリガゲル (200 g)フラッシュカ
ラムを通じるクロマトグラフィ−にかけ、塩化メチレン
中の 2% メタノ−ルで溶離して1.97 g(97
.5%) の黄色の油を得た。物理的性質は次のとうり
。 質量分析スペクトル(m/e) : 301, 23
0 , 215 及び44IR (cm−1):348
2, 1757, 1660, 1451, 1376
, 1359及び 1153 1H−NMR(δ, CDCl3): 8.20−7
.95, 7.70−7.30, 4.05,3.93
, 3.00−2.50, 1.67, 1.18及び
1.15分析 C18H23NO3の計算値 301.
1678; 実測値 301.1685参考例6 L
−フェニルアラニン、2,3−ジエチル−4−メトキシ
ナフト−1−イルエステル(式I:Dは−CH=CH−
、R3は−C(0)−(CR17R18)m−(CH2
)n−NR14R15、R2はエチル、R1はエチル、
R17は水素、R18はベンジル、R14は水素、R1
5は水素、nは0そしてmは1) A部 乾燥塩化メチレン(100ml)を2,3−ジエチル−
4−メトキシナフト−ル(1g,4.3ミリモル),t
−Boc−L−フェニルアラニン(1.5当量,1.7
g,6.4ミリモル),ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(1.5当量, 1.4 g, 6.4ミリモル)及
び4−ジメチルアミノピリジン(0.37当量, 0.
2g, 1.6 ミリモル)の混合物に室温でアルゴン
雰囲気下で導入した。生じる溶液を室温でアルゴン下で
20時間攪はんした。白色の沈殿をろ去し、そしてろ液
を二度100mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、そ
して三度100mlの水で洗い、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲル(20
0g)のフラッシュカラムに通してクロマトグラフィ−
にかけ、10〜15%n−ヘキサン中のエ−テルによっ
て溶離して1.7gのt−Boc−L−フェニルアラニ
ン,2,3−ジエチル−4−メトキシナフト−1−イル
エステルを無色、無定形の結晶として得た。 物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e):404, 230及び
215IR (cm−1):1762, 1716,
1689, 1455及び 13671H−NMR(δ
, CDCl3): 8.15−7.90, 7.6
0−7.30, 5.20−4.90, 3.93,
3.50−3.20, 3.00−2.40, 1.4
4 及び1.40−1.00分析 C29H35NO5
の計算値C, 72.93; H,7.39; N,
2.93:実測値 C, 72.63; H,7.45
;N, 2.88B部 乾燥塩化メチレン(40 ml) 中のt−Boc−L
−フェニルアラニン, 2,3−ジエチル−4−メトキ
シナフト−1−イルエステル(1.6 g, 3.4ミ
リモル)のアルゴン下で調製した溶液を、トリフルオロ
酢酸(10 ml) で 0℃(氷浴)で処理して、黄
色の溶液を 0℃で30分アルゴン下で攪はんした。氷
浴を除いて溶液を室温で更に45分アルゴン下で攪はん
した。溶媒を回転蒸発器を用いて除き、残さを 300
ml の塩化メチレン中に溶解した。塩化メチレン抽
出物を三度 200 ml の水で洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残さをシリガゲ
ル(200g)フラッシュカラムを通じるクロマトグラ
フィ−にかけ、塩化メチレン中の 1〜2%メタノ−ル
で溶離して1.11 g(86.7%) のL−フェニ
ルアラニン, 2,3−ジエチル−4−メトキシナフト
−1−イルエステルを薄黄色の油として得た。物理的性
質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 377, 230
, 215, 120及び 91 IR (cm−1) : 3380, 3320,
3060, 3030, 2870, 2830,
2770, 1755, 1685, 1660,
1595, 1575, 1495, 1455,
1360, 1145, 1105, 1020, 7
60, 745及び7001H−NMR(δ, CDC
l3): 8.15−7.85, 7.50−7.2
5, 4.30−4.05, 1.94, 3.50−
2.95, 2.95−2.45, 1.24 及び1
.16分析 C24H27NO3の計算値 377.1
991: 実測値 377.1988参考例6のB部の
手順に従って遊離アミンを塩酸塩に変換し、n−ヘキサ
ン中の無水エタノ−ル及びエ−テルから再結晶した。物
理的性質は次のとうり。 融点 218−200 ℃ 質量分析スペクトル(m/e) : 377, 249
, 230, 215及び 120 IR (cm−1):3060, 3030, 272
0, 2630, 1755,1595, 1575,
1510, 1495, 1200,760, 及び
705分析 C24H28ClNO3の計算値:C,
69.64; H,6.82;N, 3.38; C
l, 8.57 実測値:C, 69.48; H ,
6.63; N, 4.06; Cl, 8.03 参考例7 3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピロ
ン酸、2,3−ジエチル−4−メトキシナフト−1−イ
ルエステル(式I:Dは−CH=CH−、 R3は−C
(0)−(CR17R18)m−(CH2)n −NR
14R15、 R2はエチル、 R1はエチル R17
は水素、 R18は水素、 R14はエチル、 R15
はエチル、n は1 そして mは1 )乾燥塩化メチ
レン (30 ml)及びトリエチルアミン(0.33
ml, 2.34 ミリモル)を 2,3−ジエチル
−4−メトキシナフト−ル ( 180 mg, 0.
78 ミリモル) 、ジメチルアミノプロピオン酸塩酸
塩(2当量, 283 mg, 1.56 ミリモル)
、ジシクロヘキシルカルボジイミド( 2当量, 32
2 mg, 1.56ミリモル) 及び4−ジメチルア
ミノピリジン ( 1当量, 95 mg, 0.7
8ミリモル) の混合物に室温でアルゴン下で加え、生
じる懸濁液を室温でアルゴン下で二日間攪はんした。白
色の沈殿をろ去し、そしてろ液を濃縮した。9:1 エ
−テル:n−ヘキサン混合物によって展開する厚層クロ
マトグラフィ−(シリカゲル2000ミクロン)は 1
44 mg(51.8%)の3−(N,N−ジエチルア
ミノ) プロピロン酸、2,3−ジエチル−4−メトキ
シナフト−1−イルエステルを無色の油として単離した
。物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 357, 284
, 230, 215及び 86 IR (cm−1):1758, 1660, 159
5, 1451及び 13601H−NMR(δ, C
DCl3): 8.10−7.70, 7.50−7
.30, 3.94, 3.00−2.45 及び 1
.40−0.90分析 C22H31O3N の計算値
357.2304 実測値 357.2292参考例
8 N,N−ジメチルアミノ酢酸、2,3−ジエチル
−4−メトキシナフト−1−イルエステル(式I: D
は−CH=CH−、R3は−C(0)−(CR17R1
8)m−(CH2)n−NR14R15、R2はエチル
、R1はエチルR17は水素、R18は水素、R14は
メチル、R15はメチル、nは0そしてmは1) トリエチルアミン(3当量)及び乾燥塩化メチレン(1
50 mg)をアルゴン雰囲気下で調製した2,3−ジ
エチル−4−メトキシナフト−ル(1.59g, 6.
5ミリモル)、ジメチルアミノ酢酸塩酸塩(2当量,1
.8g,13.0ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド(2当量, 2.7 g,13.0ミリモル)
及び4−ジメチルアミノピリジン(1当量, 2.7
ml, 19.5ミリモル)の混合物に室温でアルゴン
下で導入した。生じる懸濁液を室温でアルゴン下で20
時間攪はんし、次に300 mlの塩化メチレンで希釈
した。塩化メチレン抽出物を十分に飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液と水で洗って、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過して濃縮した。残さをシリガゲル(200 g
)フラッシュカラムを通じるクロマトグラフィ−にかけ
、エ−テルで溶離して1.48 g(72.2%)のN
,N−ジメチルアミノ酢酸、2,3−ジエチル−4−メ
トキシナフト−1−イルエステルを黄色味ががった茶色
の油として得た。物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e): 315, 287,
229及び 58IR (cm−1):1775,
1595, 1452, 1358及び 11311H
−NMR(δ, CDCl3): 8.20−7.9
0, 7.65−7.30, 3.93, 3.67,
3.00−2.50, 2.53, 1.24 及び
1.19 分析 C19H25NO3の計算値 31
5.1834 実測値 315.1845参考例9
L−バリン,2−n−ブチル−4−メトキシナフト
−1−イルエステル及びその塩酸塩(式I: D は−
CH=CH−、 R3は−C(0)−(CR17R18
)m−(CH2)n −NR14R15、 R2はブチ
ル、 R1は水素、 R17は水素、 R18イソプロ
ピル、R14は水素、 R15は水素、nは0 そして
mは1 )A部 乾燥塩化メチレン (20 ml)をアルゴン雰囲気下
で調製した2−n−ブチル−4−メトキシナフト−ル
(1.0 g, 4.35ミリモル)、t−Boc−L
−バリン (1.1 当量, 1.04 g) 、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド ( 1.1 当量,
0.985 g)の混合物に 0℃(氷浴)で加えた。 氷浴を除き、生じる溶液を室温でアルゴン下で 18
時間攪はんした。白色の沈殿をセライトを通すろ過で除
き、これを 200 ml のエ−テルで洗った。ろ液
を 50 mlの塩水で二度洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、ろ過して濃縮した。黄色の残さをシリガゲ
ルフラッシュカラムを通じるクロマトグラフィ−にかけ
、n−ヘキサン中の10 %エ−テルで溶離して 1.
29 g(69.0%) のt−Boc−L−バリン,
2−n−ブチル−4−メトキシナフト−1−イルエステ
ルを白黄色シロップとして得た。 物理的性質は次の
とうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 356, 28
6, 230及び187IR (cm−1) :
1760, 1718, 1635, 1601, 1
509, 14621H−NMR(δ, CDCl3)
: 8.30−8.10, 7.75−7.35,
6.64, 5.00, 4.75−4.55, 3.
98, 2.70−2.45, 1.48, 1.70
−1.40 及び1.30−0.90 B部 トリフルオロ酢酸(25 ml) を、乾燥塩化メチレ
ン (50 ml)中のt−Boc−L−バリン,2−
n−ブチル−4−メトキシナフト−1−イルエステル
(1.24 g, 2.89ミリモル) のアルゴン雰
囲気下で調製した冷却(氷浴)溶液に加えた。氷浴を除
いて生じる溶液を室温で1時間アルゴン下で攪はんした
。溶媒を回転蒸発器を用いて除き、残さを 150 m
l の塩化メチレン中に溶解した。塩化メチレン抽出物
を 75 mlの水で洗い、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液 (75 ml)で洗い、 75 mlの水で二度洗
って、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮し
た。残さをシリガゲルフラッシュカラムを通してクロマ
トグラフィ−にかけ、塩化メチレン中の 0.3% メ
タノ−ルで溶離して 0.94 g(99.0%)
のL−バリン,2−n−ブチル−4−メトキシナフト−
1−イルエステルを白色固体として得た。物理的性質は
次の通り。 質量分析スペクトル(m/e) : 329, 230
, 187, 173及び 72 IR (cm−1) : 3411, 1751, 1
466, 1379, 1224及び 11371H−
NMR(δ, CDCl3): 8.35−8.10
, 7.75−7.30, 6.65, 3.99,
3.76, 2.70−2.35, 1.70−1.4
0 及び1.35−0.90遊離アミンを無水エ−テ
ル中塩化水素ガス処理し、生じる塩化水素酸塩を塩化メ
チレンとn−ヘキサンから参考例6B部手順に従い再結
晶した。物理的性質は以下の通り。 融点 205−209 ℃ 質量分析スペクトル(m/e) : 329, 230
, 215, 187及び 78 IR (cm−1) : 1756, 1635, 1
463, 1377及び1213分析 C20H28N
O3Clの計算値:C, 65.65; H, 7.7
1; N, 3.83; Cl, 9.69 実測
値:C, 66.01 ; H, 7.99; N,
3.68; Cl, 9.45 参考例10 L−アラニン 2−n−ブチル−4−メ
トキシナフト−1−イルエステル及びその塩酸塩(式I
: Dは−CH=CH−、R3は−C(0)−(CR1
7R18)m−(CH2)n−NR14R15、R2は
ブチル、R1は水素、R17は水素、R18はメチル、
R14は水素、R15は水素、nは0、mは1) A部 乾燥塩化メチレン(30 ml)を2−n−ブチル−4
−メトキシナフト−ル(1.697 g, 7.37ミ
リモル) 、t−Boc−L−アラニン(1.1当量,
1.56 g) 、ジシクロヘキシルカルボジイミド
(1.1 当量, 1.68 g) 及び4−ジメチ
ルアミノピリジン(0.1当量, 93 mg)の混合
物にアルゴン雰囲気下で 0℃(氷浴)で加えた。氷浴
を除き、生じる溶液を室温でアルゴン下で 18 時間
攪はんした。白色の沈殿をセライトを通して除き、これ
を 200 ml の塩化メチレンで洗った。一緒にし
たろ液を三度水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ
過して濃縮した。残さをシリガゲルフラッシュカラムを
通じるクロマトグラフィ−にかけ、n−ヘキサン中の2
0−35%エ−テルで溶離して2.51g (84.8
%)のt−Boc−L−アラニン,2−n−ブチル−4
−メトキシナフト−1−イルエステルを無色シロップと
して得た。物理的性質は次の通り。 質量分析スペクトル(m/e): 230, 187
及び 57IR (cm−1) : 3474, 17
51, 1679, 1518, 1375及び 12
981H−NMR(δ, CDCl3): 8.25
−8.15, 7.75−7.30, 6.64, 5
.20−5.00, 4.85−4.55, 3.99
, 2.75−2.40, 1.70, 1.48 及
び1.10−0.85 C23 H NO5の計算値 :C, 68.80;
H, 7.78; N, 3.47 実測値 :C
, 68.95 ; H,7.97; N, 3.42
B部 トリフルオロ酢酸(25 ml) を、アルゴン雰囲気
下で、乾燥塩化メチレン (25 ml)中のt−Bo
c−L−アラニン,2−n−ブチル−4−メトキシナフ
ト−1−イルエステル (2.5 g, 6.23ミリ
モル)の冷却(氷浴)溶液に導入した。氷浴を除いて生
じる溶液を室温で1時間アルゴン下で攪はんし、溶媒を
回転蒸発器を用いて除き、残さを塩化メチレン中に溶解
した。塩化メチレン抽出物を一度水で、一度飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で洗い、そして二度水で洗って、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残さを
シリガゲル(225 g) フラッシュカラムを通して
クロマトグラフィ−にかけ、塩化メチレン中の 30%
酢酸エチルで溶離して 1.64 g(87.3%)の
L−アラニン,2−n−ブチル−4−メトキシナフト−
1−イルエステルを無色の油として得た。 物理的性
質は次の通り。 質量分析スペクトル(m/e):301, 230及び
187IR (cm−1):3380, 1756,
1601, 1461, 1376, 1221及び
1161 1H−NMR(δ, CDCl3): 8.35−8
.10, 7.75−7.30, 6.64, 3.9
9, 4.15−3.90, 2.75−2.45,
1.67, 1.90−1.20 及び1.10−0.
80 分析 C18H23NO3の計算値: 301.167
8; 実測値 301.1682参考例6B部の手順に
従ってアラニンエステルを塩酸塩に変換し、メタノ−ル
及びエ−テルから再結晶した。物理的性質は以下の通り
であった。 融点 185−187 ℃ 質量分析スペクトル(m/e) : 301, 23
0, 215及び187IR (cm−1) : 17
65, 1638, 1504, 1460, 137
6及び 1188分析 C18H24NClO3の計算
値:C, 63.99; H,7.16;N, 4.1
5; Cl,10.49 実測値:C,63.89
; H, 7.38; N, 4.05; Cl, 9
.85 参考例11 L−フェニルアラニン、2−n−ブチル
−4−メトキシナフト−1−イルエステル及びその塩酸
塩(式I: D は−CH=CH−、 R3は−C(0
)−(CR17R18)m−(CH2)n−NR14R
15、 R2はブチル、 R1は水素、 R17は水素
、 R18はベンジル、 R14は水素、 R15は水
素、n は0そして mは1 )A部 乾燥塩化メチレン (30 ml)を2−n−ブチル−
4−メトキシナフト−ル(1.0 g, 4.3ミリモ
ル)、t−Boc−L−フェニルアラニン(1.5当量
, 1.7 g, 6.4ミリモル) 、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド (1.5 当量,1.4g,6.
4ミリモル)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.7
4 当量, 0.04 g, 3.2 ミリモル) の
混合物にアルゴン雰囲気下で室温で加えた。生じる溶液
を室温でアルゴン下で 20 時間攪はんした。白色の
沈殿をろ過し除いた後、ろ液を二度 100 ml の
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、三度100 mlの水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮
した。残さをシリガゲル(200 g) フラッシュカ
ラムを通じるクロマトグラフィ−にかけ、n−ヘキサン
中の 10−15%エ−テルで溶離して 1.78
g (86.8%) のt−Boc−L−フェニルアラ
ニン,2−n−ブチル−4−メトキシナフト−1−イル
エステルを白色無定形結晶として得た。物理的性質は次
の通り。 質量分析スペクトル(m/e): 404, 230
及び 187IR (cm−1) : 3344, 1
770, 1695, 1535, 1463 及び
1156 1H−NMR(δ, CDCl3): 8.25−8
.00, 7.50−7.20, 6.63, 5.2
0−4.90, 3.98, 3.60−3.20,
2.60−2.40, 1.43, 1.60−1.3
0及び1.50−0.85 分析 C29H35NO5の計算値: C, 72.9
3; H,7.39; N, 2.93:実測値 C,
72.88; H,7.65; N, 2.83B部 乾燥塩化メチレン (40 ml)中のt−Boc−L
−フェニルアラニン,2−n−ブチル−4−メトキシナ
フト−1−イルエステル(1.68 g, 3.5ミリ
モル)のアルゴン雰囲気下で調製した冷却(氷浴)溶液
をトリフルオロ酢酸(10 ml) で処理した。生じ
る黄色の溶液を0℃で30分間アルゴン下で攪はんした
。 氷浴を除いて反応溶液を室温で更に45分間アルゴン下
で攪はんした。溶媒を回転蒸発器を用いて除き、残さを
300 ml の塩化メチレン中に溶解した。塩化メ
チレン抽出物を3回 200 ml の水で洗って、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残さ
をシリガゲル(200 g)フラッシュカラムを通して
クロマトグラフィ−にかけ、塩化メチレン中の 1%
メタノ−ルで溶離して 1.3 g(98.5%) の
L−フェニルアラニン,2−n−ブチル−4−メトキシ
ナフト−1−イルエステルを薄黄色の油として得た。物
理的性質は次の通り。 質量分析スペクトル(m/e) : 230, 21
4, 120及び91IR (cm−1):3380,
3320, 3060, 3030, 3000,
2960, 2940, 2860, 1775, 1
635, 2600, 1585, 1510, 14
95, 1460, 1375, 1220, 700
, 750及び7001H−NMR(δ, CDCl3
): 8.30−8.15, 7.65−7.25,
6.64, 4.30−4.00, 3.99, 3
.60−2.90, 2.65−2.40, 1.70
−1.20及び1.00−0.75 参考例6B部の手順に従って遊離アミンを塩酸塩に変換
し、n−ヘキサン中の無水エタノ−ル及びエ−テルから
再結晶した。物理的性質は以下の通り。 融点 225−227 ℃ 質量分析スペクトル(m/e) :377, 349,
230, 187 及び 120 IR (cm−1):3060, 2800, 272
0, 2660, 2650, 2060, 1760
, 1635, 1600, 1525, 1220,
1190, 1165, 1120, 770, 7
55, 730 及び 700 分析 C24H28ClNO3の計算値:C, 69.
64; H, 6.82; N, 3.38; Cl
, 8.57 実測値:C, 69.39; H
, 6.91; N, 3.46; Cl, 8.64 参考例12 前実施例及び参考例、及び反応式Aに記
す手順に従い、本発明の全ての化合物を造った。 参考例13 2,3−ジエチル−4−メトキシ−1−
ナフタレノ−ル, アセテ−トを使う深部静脈血栓の処
置 4.5 〜5 kgの 9匹の成長した愛玩用の
短髪の猫をナトリウムペントバルビタ−ル(25〜30
mg/kg 静脈内)で麻酔した。頸の区域を滅菌カッ
トダウン手順の用意をし、頸静脈を露出させた。静脈露
出後、各動物をエプシロンアミノカプロン酸(eaca
)を注射してプラスミノ−ゲン活性化を阻止した( タ
イロ−ド溶液中の2.5 g,静脈内) 。これを通常
は非常に活性である猫の繊維素溶解機構を減少するため
行ない、かく血管内で形成されるかも知れぬフィブリン
血栓の溶解を減少させた。猫6匹は2,3−ジエチル−
4−メトキシ−1−ナフタレノ−ル, アセテ−トで処
理した。猫3匹は静脈内 1 mg/kgを与え、猫3
匹は静脈内5 mg/kgを静脈の閉塞前に与えた。頸
部静脈を周りの結合組織を取除くよう注意深く切開し、
静脈を3−0 デクソンで胸部入口で結さつした。皮膚
の切開を閉じ、動物を2時間手術の麻酔で保った。2時
間待った後、頸部静脈を再度露出させた。25ゲ−ジの
バタフライニ−ドルを内腔中に置き、血液をヘパリン化
タイロ−ド溶液(1U ヘパリン/ ml) で血管か
ら溢れ出させた。血管を結び放し生理学的圧力下で除い
た。固定の為タイロ−ド溶液中で調製した2.5%グル
タルアルデヒド中に血管を即座に浸漬させた。 血管を 5℃で一夜固定し、1%四酸化オスミウム中で
一夜後固定し、エタノ−ルで脱水し酢酸アミルで置換し
た。 全血管はデントンDCP−1 臨界点乾燥装置を用い二
酸化炭素から臨界点乾燥した。血管をスタバス上に取り
つけデントンDV−502改造真空蒸発器上で金被覆し
、ケンブリッジステレオスキャン150 走査電子顕微
鏡上で調べた。切開の外傷に続く頸静脈体液流停止2時
間は大量の白血球が未処理猫の血管内皮へ付着及び血管
内皮下への移動を生じ、内皮の脱落及び基部膜の露出を
生じた。この損傷は血栓開始に十分だった。基部膜の多
くの露出区域は付着性の血しょう板を有していた。血し
ょう板は単一層又は凝集物として付着性であった。幾つ
かの区域でフィブリンが内皮又は露出した基部膜上に沈
着しているのが発見された。白血球は時折フィブリンと
関係していた。2,3−ジエチル−4−メトキシ−1−
ナフタレノ−ル, アセテ−トは上記の導管の変化に対
し投与量依存の効果を有した。 1 mg/kgの投与量は白血球の付着又は移動を減
少しなかった。この群で調べた全血管の表面の多くは、
無傷の内皮下に見うる白血球の複数の凝集物を有してい
た。白血球の移動は阻止されなかったが、加水分解酵素
の白血球放出及びス−パ−オキサイド生産が明らかに阻
止された。離れた内皮細胞又は露出した基部膜の区域は
この群では少ししか見出されなかった。5 mg/Kg
の投与量は白血球によって媒介される損傷に対しより大
きな阻止効果を有した。この群で付着性の白血球のつぎ
様の所々の区域しか観察されなかった。これらの区域の
多くでは白血球は内皮下でも発見された。しかし内皮細
胞の損失及び血しょう板の沈着が観察されたのはこれら
の区域のみだった。この群でみられた付着したそして移
動する白血球の数は対照又は1mg/kg処理群の何れ
より少なかった。一つの血管を除き、導管表面のほぼ半
分又はそれ以上が少しの付着性の白血球とともに無傷の
内皮細胞覆いを有していた。この群ではフィブリン沈着
の小区域がたまにしかみつからなかった。
解されるであろう。 調製例1 ペンタカルボニル [2−フリル (
メトキシ) カルベン]クロミウムの調製 攪はん棒、隔壁キャップ、及びアルゴンバキュ−ム入り
口を備えた 500 ml の二首丸底フラスコを脱気
しアルゴンを三回満たした。新たに蒸留したテトラヒド
ロフラン100 mlとフラン( 7.5 ml, 0
.1 モル) をフラスコに入れこれを次に−78 ℃
にドライアイス−アセトン浴で冷却した。n−ブチルリ
チウム(62 ml, 1.60 mモル/ml,ヘキ
サン溶液) を注射器からフラン溶液にゆっくりと 1
5−20 分間かけて−78℃で導入した。生じる溶液
を−20 ℃に温めこの温度で15時間(一夜)アルゴ
ン下で攪はんした。1000 ml の三首丸底フラス
コに攪はん棒、隔壁キャップ、及びアルゴンバキュ−ム
入口を備えつけた。クロミウムヘキサカルボニル(22
g, 0.1モル) をこのフラスコに入れ、これを
脱気して三回アルゴンで満たした。乾燥エ−テル200
mlを加え、この懸濁液に冷却した(−20 ℃)2
−リチオフランの溶液を室温で加えた。この手順の間ク
ロミウムヘキサカルボニルは溶解し、溶液は深い赤色に
変わった。生じる溶液を室温で1時間アルゴン下で攪は
んし、次に回転蒸発器を用いてタ−ル状の残さになるま
で濃縮した(濃縮の間浴温度は40℃より下に保たれた
)。 深い赤色の残さを200 mlの水に溶解し、トリメチ
ロキソニウムテトラフルオロボレ−ト((CH3) 3
O.BF4) (固体)を水溶液にやや酸性となるまで
(約pH =5.5 )加えた(15 gの (CH3
) 3O.BF4を使った)。水相を三回 250 m
l のエ−テルで抽出し、一緒にした抽出物を一度 3
00 ml の飽和塩水で、一度300mlの飽和炭酸
ナトリウム溶液で、そして再度三回300 mlの飽和
塩水で洗い無水硫酸ナトリウム上でアルゴン雰囲気下で
乾燥し、ろ過した。溶媒を回転蒸発器を用いて除去し、
深い赤色の油を得、これを少量の塩化メチレンに溶解し
フラッシュクロマトグラフィ−装置を用いてシリカゲル
カラム(200 g) 上にかけた。生成物のカラムク
ロマトグラフィ−による分離は窒素雰囲気下で行なった
。n−ヘキサン中の 5% エ−テルによる溶離は27
.5 g(90.9%) のペンタカルボニル [2−
フリル (メトキシ) カルベン] クロミウムを深い
赤色の結晶として、そしてn−ヘキサン中の20%エ−
テルによる溶離は0.9g (24 %) のペンタカ
ルボニル [2−フリル (メトキシブトキシ) カル
ベン] クロミウムを深い赤色の油として与えた。両物
質の物理的性質は次の通りであった。 ペンタカルボニル [2−フリル (メトキシ) カル
ベン]クロミウム 質量分析スペクトル(m/e):302,274,24
6,218,190,162,147,132,119
及び52 IR (cm−1) : 2060, 1992, 1
443, 1386, 1224, 及び12181H
−NMR (δ, CDCl3) : 7.82
,7.02, 6.97, 6.60, 6.56及び
4.81 分析 C11H6O7Cr の計算値 :C,
43.42; H, 2.00 実測値 :C, 44
.11; H, 2.17 ペンタカルボニル [2−
フリル (メトキシブトキシ) カルベン] クロミウ
ム 質量分析スペクトル(m/e) :374,318,2
90,262,234,178,148及び52 1H−NMR : 7.83, 6.99, 〜
6.94, 6.59, 6.54, 5.11, 3
.43, 3.35 及び 2.10−1.70調製例
2 ペンタカルボニル [2−チエニル (メト
キシ) カルベン] クロミウムの調製 攪はん棒、隔壁キャップ、及びアルゴンバキュ−ム入口
を備えた 500 ml の二首丸底フラスコを脱気し
てアルゴンを三回満たした。新たに蒸留したテトラヒド
ロフラン100 mlとチオフェン(8.01 ml)
をフラスコに入れこれを次に−78 ℃にドライアイ
ス−アセトン浴で冷却した。n−ブチルリチウム (
62 ml, 1.60 mモル/ml,n−ヘキサン
溶液) を注射器からチオフェン溶液にゆっくりと20
分間かけて−78 ℃で導入した。生じる溶液を−30
℃で10時間アルゴン下で攪はんした。1000 m
l の三首丸底フラスコに攪はん棒、隔壁キャップ、及
びアルゴンバキュ−ム入口を備えつけ、クロミウムヘキ
サカルボニル (22 g, 0.1 モル) をこの
フラスコに入れ、これを脱気して三回アルゴンで満たし
た。乾燥エ−テル200 mlをフラスコに導入した。 2−リチオチオフェン(−30 ℃)の溶液を注射器か
らエ−テル中のクロミウムヘキサカルボニルの懸濁液に
室温で導入した。この手順の間クロミウムヘキサカルボ
ニルのほとんどは溶解し、溶液は深い赤色に変わった。 生じる溶液を室温で1時間アルゴン下で攪はんし、回転
蒸発器(浴温度は40℃より下に保った)を用いて溶液
が濃厚なタ−ル状残さに変わるまで濃縮した。黒い残さ
を 200mlの水に溶解し、そして(CH3)3O.
BF4(固体)を溶液にやや酸性となるまで (約pH
=5.5)加えた。水溶液を三回 250 ml のエ
−テルで抽出し、抽出物を一緒にして一度 300ml
の飽和塩水で、一度 300ml の飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で、そして三回300ml の飽和塩水で
洗い無水硫酸ナトリウム上でアルゴン流下で乾燥した。 溶液をろ過し、溶媒を回転蒸発器(浴温度は40℃より
下に保った)を用いて除去した。暗い赤い油状残さを少
量の塩化メチレンに溶解し窒素雰囲気下でフラッシュク
ロマトグラフィ−装置を用いてシリカゲルカラム(20
0 g) 上にかけた。n−ヘキサン中の 5% エ−
テルによる溶離は、 25.8 g (81.0%)
の深赤色の結晶のペンタカルボニル [2−チエニル
(メトキシ) カルベン] クロミウムを、そして1.
22 g (3.13 %) のペンタカルボニル [
2−チエニル (メトキシブトキシ) カルベン] ク
ロミウムを深赤色結晶として与えた。両生成物の物理的
性質は次の通りであった。 ペンタカルボニル [2−チエニル (メトキシ) カ
ルベン] クロミウム 質量分析スペクトル(m/e) :318, 290,
262, 234,206, 178, 163,
148 及び52 IR (cm−1):2056, 1991, 140
2, 1352及び 12381H−NMR (δ,
CDCl3) : 8.28, 8.22, 7
.73, 7.67, 7.23, 7.18及び 4
.83 分析 C11 H6 O6SCr の計算値
:C, 41.52; H, 1.90; S, 10
.08 実測値 :C, 41.81; H, 2.0
4; S, 9.25ペンタカルボニル [2−チエニ
ル (メトキシブトキシ) カルベン] クロミウム 質量分析スペクトル(m/e) C15H14O7S
Cr の計算値: 389.987 実測値 389.
985 IR (cm−1) : 2059, 1989, 1
4071H−NMR (δ, CDCl3) :
8.28, 8.23, 7.71, 7.65,
7.25, 〜7.15, 5.14, 3.49,
3.36及び2.25−1.70分析 C15H1
4O7SCr の計算値 :C, 46.15; H,
3.61; S, 8.22 実測値 :C, 4
6.72; H, 3.68; S, 7.71調製例
3 ペンタカルボニル [フェニル (メトキシ
) カルベン] クロミウムの調製 エ−テル中の22 g(0.1モル) のクロミウムヘ
キサカルボニルの懸濁液に、ゆっくりとフェニルリチウ
ム(51 ml, 0.1 モル, シクロヘキサン:
エ−テル溶液)を注射器から15−20 分の時間をか
けてアルゴン下で室温で加え、生じる深い赤色溶液を室
温で1時間攪はんした。減圧下で溶媒を除き(浴温度は
40℃より下であるべきである)、黒い残さを200
mlの水に溶かした。 (CH3) 3O.BF4(約
15 g) を溶液に僅かに酸性(pH 5.5)にな
るまで滴下した。水相を三回 200 ml のエ−テ
ルで抽出し、一緒にした抽出物を300 mlの飽和塩
水溶液で一度、300 mlの飽和炭酸ナトリウム溶液
で一度、 300 ml の飽和塩水溶液で三回洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥しろ過した。溶媒を回転蒸
発器を用いて除去し、深い赤色のタ−ル状の残さをシリ
カゲルカラム(200g)によりフラッシュクロマトグ
ラフィ−を用いて精製した。n−ヘキサン中の〜10%
エ−テルでの溶離は深い赤色のシロップを与えこれは
冷却すると固化した。石油エ−テルからの−70 ℃で
再結晶させると25.12 g(80.5%)のペンタ
カルボニル [フェニル (メトキシ) カルベン]
クロミウムを深い赤色結晶として得た。生成物の物理的
性質はこれらの文献に記載されたものと一致した。 調製例4 ペンタカルボニル [2−N−メチル
ピロリル (メトキシ) カルベン] クロミウムの調
製攪はん棒、隔壁キャップ、及びアルゴンバキュ−ム入
口を備えた 500 ml の二首丸底フラスコを脱気
しアルゴンを三回満たした。テトラヒドロフラン100
mlとN−メチルピロ−ル( 9.0 ml, 0.
1 モル) をフラスコに入れこれを−78 ℃にドラ
イアイス−アセトン浴で冷却した。n−ブチルリチウム
(62 ml, 1.60 mモル/ 1 ml n−
ヘキサン溶液) を注射器からピロ−ル溶液にゆっくり
と 15 分間かけて−78 ℃で導入した。生じる薄
黄溶液を−20℃に温めこの温度で15時間アルゴン下
で攪はんした。1000 mlの三首丸底フラスコに攪
はん棒、隔壁キャップ、及びアルゴンバキュ−ム入口を
備えつけ、クロミウムヘキサカルボニル(22 g,
0.1 モル) をこのフラスコに入れ、これを脱気し
て三回アルゴンで満たした。乾燥エ−テル200 ml
を加え、この懸濁液に冷却した(−20 ℃)2−リチ
オ−N−メチルピロ−ルの溶液を室温で注射器から加え
た。この手順の間クロミウムヘキサカルボニルの殆どは
溶解し、溶液を室温で1時間アルゴン下で攪はんし、次
に回転蒸発器を用いて溶液がタ−ル状の残さになるまで
濃縮した(濃縮の間浴温度は40℃より下であるべきで
ある)。深い赤色の残さを200 mlの水に溶解し、
(CH3) 3O.BF4(固体)を溶液にやや酸性
となるまで(約pH =5.5 )加えた(15 gの
(CH3) 3O.BF4が用いられた)。水溶液を
三回 250 ml のエ−テルで抽出し、一緒にした
抽出物を一度 300ml の飽和塩水で、一度300
mlの飽和炭酸ナトリウム溶液で、三回 300 m
l の飽和塩水で洗い、最後に無水硫酸ナトリウム上で
アルゴン雰囲気下で乾燥し、ろ過した。溶媒を回転蒸発
器を用いて除去した(浴温度は40℃より下であるべき
である)。暗い赤色の残さを少量の塩化メチレンに溶解
し、フラッシュクロマトグラフィ−装置を用いてシリカ
ゲルカラム(200 g) 上にかけた。生成物のカラ
ムクロマトグラフィ−による分離は窒素雰囲気下で行な
った。n−ヘキサン中の 10%エ−テルによる溶離は
少量のペンタカルボニル [n−ブチル−(メトキシ)
カルベン]クロミウムを黄色の油として、そしてn−
ヘキサン中の 40%エ−テルによる溶離は19.63
g (62.3 %) のペンタカルボニル [2−
N−メチルピロ−ル (メトキシ) カルベン] クロ
ミウムをオレンジ色の結晶として与えた。 エ−テル及びn−ヘキサンの1:1 混合物による溶離
は更に少量のペンタカルボニル [2−N−メチルピロ
−ル (メトキシブトキシ) カルベン] クロミウム
を深い赤色の油として与えた。望む生成物の物理的性質
は次の通りであった。 質量分析スペクトル(m/e) : 315, 287
, 259, 231, 203, 175, 160
, 145, 132,及び 52IR (cm−1)
: 2053, 1984, 1400, 1343
及び13231H−NMR (δ, CDCl3)
: 7.75, 7.70, 6.79, 6.2
9, 6.27, 4.71及び 3.73 分析 C12H9NO6Crの計算値 : C,
45.75; H, 2.88; N, 4.44 実
測値 :C, 45.82;H, 3.02; N,
4.38実施例1 5−ブチル−7−メトキシ−4−
ベンゾフラノ−ル(式I: D は−O−、R3は水素
、R2はn−ブチル、そしてR1は水素) ペンタカルボニル[2−フリル(メトキシ)カルベン]
クロミウムの1−ヘキシンとの反応 テトラヒドロフラン中の1.0 g(3.3 ミリモル
) のカルベン錯体及び 1 ml (2.6当量)
の1−ヘキシンの混合物を65℃で6 時間アルゴン雰
囲気下で加熱した。冷却後溶媒を除き、生成物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル)で5%
n−ヘキサン中エ−テルで溶離して精製し、無色の油と
して表題生成物552 mg(76.0%) を得たが
、これは冷却すると固化した。生成物の物理的性質は次
のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 220, 205
, 177 及び163IR (cm−1) : 32
00, 1634, 1465, 及び13461H−
NMR (δ, CDCl3): 7.52,
6.77, 6.56, 4.65, 3.95,
2.80−2.50 及び1.90−0.85分析
C13H16O3の計算値 :C, 70.88;H
, 7.32 実測値 :C, 71.01; H,
7.36 実施例2 5−ブチル−7−メトキシベンゾ(b)チ
オフェン−4−オ−ル(式I: Dは−S−、R3は水
素、R2はn−ブチル、そしてR1は水素) ペンタカルボニル[2−チエニル(メトキシ)カルベン
] クロミウムの1−ヘキシンとの反応 アルゴン雰囲気下で調製した、テトラヒドロフラン中の
200 mg(0.62 ミリモル) のカルベン錯体
及び1−ヘキシン(1.5当量)の溶液を60℃で 4
時間加熱した。溶液を室温に冷却後、反応混合物を室温
でアルゴン下で一夜攪はんした。溶媒を減圧下で除き、
残さを厚層クロマトグラフィ−の為にシリカゲルプレ−
ト(1500ミクロン)上にかけた。 n−ヘキサン:
エ−テル 1:4混合物による三回の展開で64mg
(43.8%) の表題生成物を生成した。生成物の物
理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 236, 221
, 193 及び179IR (cm−1):3282
, 1579, 1516, 1465, 及び144
71H−NMR (δ,CDCl 3):7.50−
7.20, 6.54, 3.93, 2.75−2.
50及び2.00−0.75 分析 C13H16O2S の計算値 : C,
66.07; H, 6.83; S, 13.57
実測値 :C, 65.70; H, 6.86
; S, 13.19参考例1 2−ブチル−4−メ
トキシ−1−ナフタレノ−ル,アセテ−ト(式I: D
は−CH=CH−、 R3はCH3−C(0)−、 R
2はn−ブチル、そして R1は水素) ペンタカルボニル[フェニル(メトキシ)カルベン]
クロミウムの1−ヘキシンとの反応 A部 テトラヒドロフラン(90 ml) 中のカルベン錯体
(1.0 g 3.2ミリモル) 、1−ヘキシン(2
.6当量) 、無水酢酸(1.0当量) 及びトリエチ
ルアミン(1.0当量) の混合物を65℃でアルゴン
雰囲気下で 1時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮して
黒色の残さを得、これをシリカゲル(200 g) カ
ラムを通してフラッシュクロマトグラフィ−を用いてク
ロマトグラフィ−にかけた。 n−ヘキサン中の10%
エ−テルによる溶離は715 mg (82.2%)
の表題生成物を与え、これは固化した。石油エ−テルか
ら再結晶させると融点49℃の白色結晶を与えた。物理
的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 272, 230
及び187C17H20O3の計算値272.1412
; 実測値272.1412IR (cm−1) :
1761, 1597, 1370, 1202, 1
162 及び 7651H−NMR (δ, CD
Cl3):8.25−8.10, 7.75−7.40
, 6.65, 3.98, 2.75−2.50,
2.45 及び1.80−0.80分析 C17H20
O3の計算値 :C,74.97; H, 7.41
実測値 :C, 75.02; H, 7.40 B部 別の方法として、テトラヒドロフラン中のカルベン錯体
2.0 g(6.4ミリモル) 、アセチレン(2.
0当量) 、及び酢酸の混合物を65℃でアルゴン雰囲
気下で 2時間加熱した。冷却後、反応溶液を濃縮して
黒色の残さをシリカゲル(200 g) カラムを通し
てフラッシュクロマトグラフィ−にかけた。 n−ヘキ
サン中の 10 % エ−テルによる溶離は 895
mg (51.4%)の表題生成物を与えた。生成物
の物理的性質は上に記載したものと同じでであった。 参考例2 2,3−ジエチル−4−メトキシ−1−ナ
フタレノ−ル, アセテ−ト(式I :D は−CH=
CH−、 R3はCH3−C(0)−、 R2及び R
1はエチル) ペンタカルボニル[フェニル(メトキシ)カルベン]
クロミウムの3−ヘキシンとの無水酢酸及びトリエチル
アミンの存在下での反応 テトラヒドロフラン(180 ml)中のカルベン錯体
(2.0 g, 6.4ミリモル)、3−ヘキシン(
2.0 ml,2.8当量) 、無水酢酸(0.65
ml, 1.1 当量) 及びトリエチルアミン( 0
.9 ml, 1.0 当量) の混合物を65℃でア
ルゴン雰囲気下で 2時間加熱した。冷却後、溶媒を除
き、黒色の残さをシリカゲルカラム、黄色の油として表
題生成物 74.7 % の為にかけた。物理的性質は
次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 272, 230
及び215C17H20O3の計算値272.1412
; 実測値272.1412IR (cm−1) :
1762, 1594, 1357, 1208及び1
0961H−NMR(δ, CDCl3): 8.1
0−7.85, 7.70−7.30, 3.94,
2.47, 2.80−2.50, 1.25 及び1
.20分析 C17H20O3の計算値 :C,74.
97; H, 7.40 実測値 :C, 75.3
5; H, 7.56 参考例3 4−メトキシ−2,3−ジフェニル−1−
ナフタレノ−ル, アセテ−ト(式I:D は−CH=
CH−、 R3はCH3−C(0)−、 R2及び R
1はフェニル) ペンタカルボニル[フェニル(メトキシ)カルベン]
クロミウムのジフェニルアセチレンとの無水酢酸及びト
リエチルアミンの存在下での反応 90 ml のテトラヒドロフラン中のカルベン錯体(
1.0 g, 3.2ミリモル), アセチレン(1.
0 g,1.8当量),無水酢酸(0.3 ml, 1
.0当量) 及びトリエチルアミン( 0.45 ml
,1.0当量) の混合物を65℃でアルゴン雰囲気下
で 2時間加熱した。冷却後反応溶液を濃縮し黒色残さ
を得、これをシリカゲル (200 g)カラム通して
フラッシュクロマトグラフィ−を用いてクロマトグラフ
ィ−にかけた。n−ヘキサン中の20% エ−テルによ
る溶離は、620 mg (53.0%)の表題生成物
を黄色の油として与えた。物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 368, 362
及び311C25H20O3の計算値368.1412
; 実測値368.1422IR (cm−1) :
1768 1H−NMR(δ, CDCl3) : 8.25−8
.00, 7.80−7.40, 7.15, 3.5
1及び2.04 分析 C25 H20O3の計算値 :C, 81.4
0;H, 5.47 実測値 :C, 81.10
; H, 5.60実施例3 5−ブチル−7−メト
キシ−1−メチル−1H−インド−ル−4−オ−ル,
アセテ−ト(エステル)(式I: Dは=N(CH3)
, R3はCH3−C(0)−、 R2はn−ブチル及
び R1は水素)ペンタカルボニル[2−(N−メチル
) ピロリル(メトキシ)カルベン]−クロミウムの1
−ヘキシンとの無水酢酸及びトリエチルアミンの存在下
での反応 180 mlのテトラヒドロフラン中のカルベン錯体(
2.0 g, 6.4ミリモル) 、アセチレン(
2 ml, 2.6 当量) 、無水酢酸(0.7 m
l, 1.1当量) 及びトリエチルアミン( 0.9
ml, 1.1 当量) の混合物を65℃でアルゴ
ン雰囲気下で 1〜2 時間加熱した。溶液を冷却し、
濃縮した。残さをシリカゲル (480 ml) カラ
ム上でフラッシュクロマトグラフィ−にかけ、茶色の油
として表題生成物を生成した。物理的性質は次のとうり
。 質量分析スペクトル(m/e) : 275, 233
及び190IR (cm−1): 1759, 158
1, 1502, 1207及び10131H−NMR
(δ,CDCl3): 6.84, 6.39, 6.
14, 3.97, 3.88, 2.60−2.30
, 2.36及び1.75−0.75分析 C16H2
1NO3の計算値 :C, 69.79; H, 7.
69;N,5.09 実測値:C, 70.00 ;
H,7.81; N, 5.00実施例4 5,6
−ジエチル−7−メトキシ−1−メチル−1H−インド
−ル−4−オ−ル, アセテ−ト(エステル)(式I:
Dは =N(CH3) 、R3はCH3−C(0)−、
R2及び R1エチル)ペンタカルボニル[2−(N−
メチル)ピロリル(メトキシ)カルベン]−クロミウム
の3−ヘキシンとの無水酢酸の存在下での反応 A部 200 mlのテトラヒドロフラン中のカルベン錯体(
2.5 g, 7.9ミリモル) 、3−ヘキシン(
2.5 ml, 2.8 当量) 及び無水酢酸(0
.75 ml, 1.1 当量) の混合物を60〜6
5℃でアルゴン雰囲気下で 5時間加熱した。反応溶液
を冷却して濃縮した。黒色の残さ(TLC で1スポッ
ト)をシリカゲル ( 220 g) カラムを通して
フラッシュクロマトグラフィ−を用いてクロマトグラフ
ィ−にかけた。n−ヘキサン中の 25%エ−テルによ
る溶離は、 2.17g (42.4%)の表題生成物
を黄色の油として与えた。物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 275, 233
及び218C16H21NO3の計算値 275.15
71;実測値275.1515IR (cm−1) :
1761, 1488, 1295,1216及び1
1961H−NMR(δ, CDCl3): 6.84
, 6.14, 3.97, 3.85, 2.78−
3.62, 1.22及び1.44 分析 C16H21NO3の計算値 :C, 69.7
9; H, 7.69; N,5.09 実測値:C,
69.60; H,7.46; N, 5.10B
部 別の方法として、130 mlのテトラヒドロフラン中
の1.5 g (4.8 ミリモル) のカルベン錯体
、1.5 mlの3−ヘキシン、0.9 mlの無水酢
酸及び 0.7 ml のトリエチルアミンの混合物を
65℃で 6時間1.3 mlのアルゴン雰囲気下で加
熱した。反応を上記と同じ方法で実施した。シリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィ−は 590mg
(44.7%) の表題生成物を生成した。 実施例5 7−メトキシ−1−メチル−5,6−ジフ
ェニル−1H−インド−ル−4−オ−ル, アセテ−ト
(エステル)(式I:Dは=N(CH3), R3はC
H3−C(0)−, R1及びR2はフェニル) ペ
ンタカルボニル[2−(N−メチル) ピロリル(メト
キシ)カルベン]−クロミウムのジフェニルアセチレン
との無水酢酸及びトリエチルアミンの存在下での反応テ
トラヒドロフラン (150 ml) 中のカルベン錯
体 (1.5 g, 4.8ミリモル) 、アセチレン
( 1.8 当量) 、無水酢酸 (2.0 当量)
及びトリエチルアミン (1.0当量) の混合物を
65℃でアルゴン雰囲気下で 5時間加熱した。冷却後
、溶媒を除去し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィ−で精製した。n−ヘキサン中の 50%エ
−テルによる溶離は、390 mg(22.0%)の表
題生成物を黄色の結晶として与えた。物理的性質は次の
とうり。 融点 158−159.5 ℃ 質量分析スペクトル(m/e) : 371, 329
及び314C24H21NO3の計算値371.152
1; 実測値371.1511IR (cm−1) :
1761, 1599及び12021H−NMR(δ
, CDCl3): 7.13, 6.99, 6.3
2, 4.03, 3.36 及び2.01 分析 C24H21NO3の計算値 :C, 77.6
1; H, 5.70;N, 3.77 実測値:C,
77.27 ; H,5.73; N, 3.67実
施例6 5−ブチル−7−メトキシ−4−ベンゾフラ
ノ−ル, アセテ−ト(式I:Dは−O−、R3はCH
3−C(0)−、R2がn−ブチル R1が水素) ペンタカルボニル[2−フリル(メトキシ)カルベン]
−クロミウムの1−ヘキシンとの無水酢酸及びトリエチ
ルアミンの存在下での反応 アルゴン雰囲気下で調製されたテトラヒドロフラン (
90 ml)中のカルベン錯体(1 g,3.3ミリモ
ル)、1−ヘキシン (0.57ml,1.5 当量)
、無水酢酸(1.0当量) 及びトリエチルアミン
(1.0 当量) の混合物を65℃でアルゴン下で
6時間加熱した。追加の1−ヘキシン(1.0当量)
を反応混合物に加え、これを65℃で更に17時間加熱
した。生じる黒色の溶液を冷却し、回転蒸発器を用いて
溶媒を除去した。黒色の残さをフラッシュカラムクロマ
トグラフィ−を通して(250 g のシリカゲル)ク
ロマトグラフにかけた。n−ヘキサン中の 30%エ−
テルによる溶離は、590 mg(68.2%)の表題
生成物を薄いこはく色の固体として生成した。 物理的性質は次のとうり。 融点 49−50 ℃ 質量分析スペクトル(m/e) : 262, 220
及び 177C15H18O4の計算値262.120
5; 実測値262.1211IR (cm−1):1
761, 1490, 1446, 1349及び 1
2081H−NMR(δ, CDCl3): 7.54
, 6.63, 6.55, 3.99, 2.75−
2.45, 2.37及び1.75−0.80分析 C
15H18O4の計算値 :C, 68.69; H,
6.92;実測値 :C, 68.80 ; H,
7.00実施例7 5−ブチル−7−メトキシ−ベン
ゾ(b)チオフェン−4−オ−ル,アセテ−ト(式I:
Dは−S−, R3はCH3−C(0)−, R2がn
−ブチル, R1が水素) ペンタカルボニル[2−チエニル(メトキシ)カルベン
]−クロミウムの1−ヘキシンとの無水酢酸及びトリエ
チルアミンの存在下での反応 アルゴン雰囲気下で調製されたテトラヒドロフラン (
90 ml)中のカルベン錯体( 1.0 g, 3.
1ミリモル)、1−ヘキシン (0.53 ml,1.
5 当量) 、無水酢酸 (1.0 当量)及びトリエ
チルアミン (1.0 当量) の混合物を65℃でア
ルゴン下で加熱した。この温度で 4時間加熱後、更に
0.26 mlの 1−ヘキシン(1.0当量) を
反応混合物に導入し、これを65℃にアルゴン雰囲気下
で更に16時間加熱した。生じる黒色の溶液を冷却し、
回転蒸発器の助けによって濃縮乾固した。黒色の残さを
フラッシュカラムクロマトグラフィ−を用いて(300
g のシリカゲル)クロマトグラフにかけた。n−ヘ
キサン中の 15%エ−テルによる溶離は、 570
mg (66.1%)の表題生成物を薄黄色の固体と
して生成した。物理的性質は次のとうり。 融点 51−52 ℃(冷石油エ−テル/ n−ヘキ
サンから再結晶) 質量分析スペクトル(m/e) : 278, 236
及び 193IR (cm−1) : 1762, 1
510, 1465, 1436, 1375及び 1
2021H−NMR(δ, CDCl3): 7.36
, 7.13, 6.61, 3.96, 2.39,
2.75−2.40及び1.80−0.80分析 C
15 H18O3S の計算値 :C,64.49;H
, 6.55;S, 11.52実測値 :C, 64
.75; H,6.55; S,11.69参考例4
L−バリン, 2,3−ジエチル−4−メトキシナフ
ト−1−イルエステル及びその塩酸塩(式I: Dは−
CH=CH−、R3は−C(0)−(CR17R18)
m−(CH2)n−NR14R15、R2はエチル、R
1はエチル、R17が水素、R18イソプロピル、R1
4が水素、R15水素、nが0そしてmが1) A部 乾燥塩化メチレン(15 ml) を2,3−ジエチル
−4−メトキシナフト−ル(100 mg,0.44
ミリモル)、t−Boc−L−バリン (2 当量,
189 mg, 0.88ミリモル) 、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド (2 当量,180 mg,0.
88ミリモル) 及び4−ジメチルアミノピリジン(1
当量,55 mg, 0.44 ミリモル)の混合物に
室温でアルゴン雰囲気下で導入した。生じる溶液を室温
でアルゴン下で 20 時間攪はんし、次に 100
ml の塩化メチレンで希釈した。白色の沈殿をろ過し
て除き、そしてろ液を一度 50 mlの水で、二度
50 mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、そして三
度 50 mlの水で洗った。抽出物を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。1:4 のエ−テ
ル:n−ヘキサン混合物で展開する厚層クロマトグラフ
ィ−(シリカゲル)は200 mg(定量的収率)のt
−Boc−L−バリン, 2,3−ジエチル−4−メト
キシナフト−1−イルエステルを無色シロップ状で単離
した。物理的性質は次のとうり。 1H−NMR(δ, CDCl3) : 8.10−
7.90, 7.70−7.50,7.50−7.30
, 5.20−4.90, 4.70−4.50, 3
.93, 3.00−2.50, 1.49及び1.4
0−1.00 B部 トリフルオロ酢酸(50 ml) を乾燥塩化メチレン
(70 ml) 中のt−Boc−L−バリン,2,3
−ジエチル−4−メトキシナフト−1−イルエステル(
2.68 g, 6.2ミリモル) の氷浴中溶液にア
ルゴン下でゆっくりと加えた。氷浴を除去し、生じる黄
色の溶液を室温で1時間アルゴン下で攪はんした。溶媒
を回転蒸発器を用いて除き、残さを塩化メチレンに溶解
した。塩化メチレン抽出物を一度重炭酸ナトリウム水溶
液で、三度200 ml の水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をシリガゲ
ル (200 g)フラッシュカラムを用いて塩化メチ
レン中の 10%メタノ−ルで溶離してクロマトグラフ
ィ−にかけ無色の油として 2.09 g のL−バリ
ン,2,3−ジエチル−4−メトキシナフト−1−イル
エステル(定量的収率)を与えた。物理的性質は次のと
うり。 質量分析スペクトル(m/e) : 329, 23
0, 214及び72IR (cm−1) : 339
4, 1755, 1359, 11331H−NMR
(δ, CDCl3): 8.15−7.90, 7.
70−7.30, 3.94, 3.86, 3.0
0−2.45 及び1.40−1.00分析 C20H
27NO3の計算値 329.1911 ;実測値 3
29.1993脱保護したL−バリン, 2,3−ジエ
チル−4−メトキシナフト−1−イルエステルを少量の
乾燥塩化メチレンに溶解し、無水エ−テルで飽和した塩
酸で処理した。n−ヘキサン中のエ−テルで再結晶する
と塩酸塩を与えた。物理的性質は次のとうり。 融点 183−186 ℃ 質量分析スペクトル(m/e) : 329, 230
, 215 及び72IR (cm−1) : 176
1, 1463, 1357 及び 1191分析
C20H28NO3Clの計算値:C, 65.65;
H, 7.71; N, 3.83; Cl, 9.
69 実測値:C,65.70; H, 8.01;
N, 3.78; Cl, 9.54 参考例5 L−アラニン、2,3−ジエチル−4−メ
トキシナフト−1−イルエステル(式I: Dは−CH
=CH−、R3は−C(0)−(CR17R18)m−
(CH2)n−NR14R15、R2はエチル、R1は
エチル、R17は水素、R18はメチル、R14は水素
、R15は水素、nは0、mは1) A部 乾燥塩化メチレン(35 ml) を 2,3−ジエチ
ル−4−メトキシナフト−ル(200 mg, 0.8
7 ミリモル) 、t−Boc−L−バリン (2 当
量, 326 mg, 1.74ミリモル)、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド ( 2当量, 360 m
g,1.74 ミリモル)及び4−ジメチルアミノピリ
ジン(1当量, 110 mg, 0.87 ミリモル
)の混合物に室温でアルゴン雰囲気下で加えた。生じる
溶液を室温でアルゴン下で 20 時間攪はんし、次に
塩化メチレンで希釈した。白色の沈殿をろ去し、そして
ろ液を一度水で、二度飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、
そして三度水で洗った。抽出物を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ろ過して濃縮した。 1:4のエ−テル:n
−ヘキサン混合物で展開する厚層クロマトグラフィ−(
2000ミクロンのシリカゲル)は 326 mg (
93.5%) のt−Boc−L−アラニン, 2,3
−ジエチル−4−メトキシナフト−1−イルエステルを
無色油として単離した。物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 401, 32
8, 230及び2151H−NMR(δ, CDCl
3): 8.15−7.85, 7.75−7.55
, 7.50−7.30, 5.20−5.00, 4
.90−4.60, 3.93, 3.05−2.45
, 1.70, 1.48, 1.24, 及び1.2
8 B部 トリフルオロ酢酸(50 ml) を乾燥塩化メチレン
(70 ml) 中のt−Boc−L−アラニン, 2
,3−ジエチル−4−メトキシナフト−1−イルエステ
ル(2.70 g,6.70ミリモル) の冷却した氷
浴溶液にアルゴン下でゆっくりと導入した。氷浴を除去
し、生じる黄色の溶液を室温で 1.5時間アルゴン下
で攪はんした。溶媒を回転蒸発器を用いて除き、残さを
400 ml の塩化メチレン中に溶解した。塩化メ
チレン抽出物を一度重炭酸ナトリウム水溶液で、三度水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮
した。残さをシリガゲル (200 g)フラッシュカ
ラムを通じるクロマトグラフィ−にかけ、塩化メチレン
中の 2% メタノ−ルで溶離して1.97 g(97
.5%) の黄色の油を得た。物理的性質は次のとうり
。 質量分析スペクトル(m/e) : 301, 23
0 , 215 及び44IR (cm−1):348
2, 1757, 1660, 1451, 1376
, 1359及び 1153 1H−NMR(δ, CDCl3): 8.20−7
.95, 7.70−7.30, 4.05,3.93
, 3.00−2.50, 1.67, 1.18及び
1.15分析 C18H23NO3の計算値 301.
1678; 実測値 301.1685参考例6 L
−フェニルアラニン、2,3−ジエチル−4−メトキシ
ナフト−1−イルエステル(式I:Dは−CH=CH−
、R3は−C(0)−(CR17R18)m−(CH2
)n−NR14R15、R2はエチル、R1はエチル、
R17は水素、R18はベンジル、R14は水素、R1
5は水素、nは0そしてmは1) A部 乾燥塩化メチレン(100ml)を2,3−ジエチル−
4−メトキシナフト−ル(1g,4.3ミリモル),t
−Boc−L−フェニルアラニン(1.5当量,1.7
g,6.4ミリモル),ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(1.5当量, 1.4 g, 6.4ミリモル)及
び4−ジメチルアミノピリジン(0.37当量, 0.
2g, 1.6 ミリモル)の混合物に室温でアルゴン
雰囲気下で導入した。生じる溶液を室温でアルゴン下で
20時間攪はんした。白色の沈殿をろ去し、そしてろ液
を二度100mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、そ
して三度100mlの水で洗い、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲル(20
0g)のフラッシュカラムに通してクロマトグラフィ−
にかけ、10〜15%n−ヘキサン中のエ−テルによっ
て溶離して1.7gのt−Boc−L−フェニルアラニ
ン,2,3−ジエチル−4−メトキシナフト−1−イル
エステルを無色、無定形の結晶として得た。 物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e):404, 230及び
215IR (cm−1):1762, 1716,
1689, 1455及び 13671H−NMR(δ
, CDCl3): 8.15−7.90, 7.6
0−7.30, 5.20−4.90, 3.93,
3.50−3.20, 3.00−2.40, 1.4
4 及び1.40−1.00分析 C29H35NO5
の計算値C, 72.93; H,7.39; N,
2.93:実測値 C, 72.63; H,7.45
;N, 2.88B部 乾燥塩化メチレン(40 ml) 中のt−Boc−L
−フェニルアラニン, 2,3−ジエチル−4−メトキ
シナフト−1−イルエステル(1.6 g, 3.4ミ
リモル)のアルゴン下で調製した溶液を、トリフルオロ
酢酸(10 ml) で 0℃(氷浴)で処理して、黄
色の溶液を 0℃で30分アルゴン下で攪はんした。氷
浴を除いて溶液を室温で更に45分アルゴン下で攪はん
した。溶媒を回転蒸発器を用いて除き、残さを 300
ml の塩化メチレン中に溶解した。塩化メチレン抽
出物を三度 200 ml の水で洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残さをシリガゲ
ル(200g)フラッシュカラムを通じるクロマトグラ
フィ−にかけ、塩化メチレン中の 1〜2%メタノ−ル
で溶離して1.11 g(86.7%) のL−フェニ
ルアラニン, 2,3−ジエチル−4−メトキシナフト
−1−イルエステルを薄黄色の油として得た。物理的性
質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 377, 230
, 215, 120及び 91 IR (cm−1) : 3380, 3320,
3060, 3030, 2870, 2830,
2770, 1755, 1685, 1660,
1595, 1575, 1495, 1455,
1360, 1145, 1105, 1020, 7
60, 745及び7001H−NMR(δ, CDC
l3): 8.15−7.85, 7.50−7.2
5, 4.30−4.05, 1.94, 3.50−
2.95, 2.95−2.45, 1.24 及び1
.16分析 C24H27NO3の計算値 377.1
991: 実測値 377.1988参考例6のB部の
手順に従って遊離アミンを塩酸塩に変換し、n−ヘキサ
ン中の無水エタノ−ル及びエ−テルから再結晶した。物
理的性質は次のとうり。 融点 218−200 ℃ 質量分析スペクトル(m/e) : 377, 249
, 230, 215及び 120 IR (cm−1):3060, 3030, 272
0, 2630, 1755,1595, 1575,
1510, 1495, 1200,760, 及び
705分析 C24H28ClNO3の計算値:C,
69.64; H,6.82;N, 3.38; C
l, 8.57 実測値:C, 69.48; H ,
6.63; N, 4.06; Cl, 8.03 参考例7 3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピロ
ン酸、2,3−ジエチル−4−メトキシナフト−1−イ
ルエステル(式I:Dは−CH=CH−、 R3は−C
(0)−(CR17R18)m−(CH2)n −NR
14R15、 R2はエチル、 R1はエチル R17
は水素、 R18は水素、 R14はエチル、 R15
はエチル、n は1 そして mは1 )乾燥塩化メチ
レン (30 ml)及びトリエチルアミン(0.33
ml, 2.34 ミリモル)を 2,3−ジエチル
−4−メトキシナフト−ル ( 180 mg, 0.
78 ミリモル) 、ジメチルアミノプロピオン酸塩酸
塩(2当量, 283 mg, 1.56 ミリモル)
、ジシクロヘキシルカルボジイミド( 2当量, 32
2 mg, 1.56ミリモル) 及び4−ジメチルア
ミノピリジン ( 1当量, 95 mg, 0.7
8ミリモル) の混合物に室温でアルゴン下で加え、生
じる懸濁液を室温でアルゴン下で二日間攪はんした。白
色の沈殿をろ去し、そしてろ液を濃縮した。9:1 エ
−テル:n−ヘキサン混合物によって展開する厚層クロ
マトグラフィ−(シリカゲル2000ミクロン)は 1
44 mg(51.8%)の3−(N,N−ジエチルア
ミノ) プロピロン酸、2,3−ジエチル−4−メトキ
シナフト−1−イルエステルを無色の油として単離した
。物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 357, 284
, 230, 215及び 86 IR (cm−1):1758, 1660, 159
5, 1451及び 13601H−NMR(δ, C
DCl3): 8.10−7.70, 7.50−7
.30, 3.94, 3.00−2.45 及び 1
.40−0.90分析 C22H31O3N の計算値
357.2304 実測値 357.2292参考例
8 N,N−ジメチルアミノ酢酸、2,3−ジエチル
−4−メトキシナフト−1−イルエステル(式I: D
は−CH=CH−、R3は−C(0)−(CR17R1
8)m−(CH2)n−NR14R15、R2はエチル
、R1はエチルR17は水素、R18は水素、R14は
メチル、R15はメチル、nは0そしてmは1) トリエチルアミン(3当量)及び乾燥塩化メチレン(1
50 mg)をアルゴン雰囲気下で調製した2,3−ジ
エチル−4−メトキシナフト−ル(1.59g, 6.
5ミリモル)、ジメチルアミノ酢酸塩酸塩(2当量,1
.8g,13.0ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド(2当量, 2.7 g,13.0ミリモル)
及び4−ジメチルアミノピリジン(1当量, 2.7
ml, 19.5ミリモル)の混合物に室温でアルゴン
下で導入した。生じる懸濁液を室温でアルゴン下で20
時間攪はんし、次に300 mlの塩化メチレンで希釈
した。塩化メチレン抽出物を十分に飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液と水で洗って、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過して濃縮した。残さをシリガゲル(200 g
)フラッシュカラムを通じるクロマトグラフィ−にかけ
、エ−テルで溶離して1.48 g(72.2%)のN
,N−ジメチルアミノ酢酸、2,3−ジエチル−4−メ
トキシナフト−1−イルエステルを黄色味ががった茶色
の油として得た。物理的性質は次のとうり。 質量分析スペクトル(m/e): 315, 287,
229及び 58IR (cm−1):1775,
1595, 1452, 1358及び 11311H
−NMR(δ, CDCl3): 8.20−7.9
0, 7.65−7.30, 3.93, 3.67,
3.00−2.50, 2.53, 1.24 及び
1.19 分析 C19H25NO3の計算値 31
5.1834 実測値 315.1845参考例9
L−バリン,2−n−ブチル−4−メトキシナフト
−1−イルエステル及びその塩酸塩(式I: D は−
CH=CH−、 R3は−C(0)−(CR17R18
)m−(CH2)n −NR14R15、 R2はブチ
ル、 R1は水素、 R17は水素、 R18イソプロ
ピル、R14は水素、 R15は水素、nは0 そして
mは1 )A部 乾燥塩化メチレン (20 ml)をアルゴン雰囲気下
で調製した2−n−ブチル−4−メトキシナフト−ル
(1.0 g, 4.35ミリモル)、t−Boc−L
−バリン (1.1 当量, 1.04 g) 、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド ( 1.1 当量,
0.985 g)の混合物に 0℃(氷浴)で加えた。 氷浴を除き、生じる溶液を室温でアルゴン下で 18
時間攪はんした。白色の沈殿をセライトを通すろ過で除
き、これを 200 ml のエ−テルで洗った。ろ液
を 50 mlの塩水で二度洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、ろ過して濃縮した。黄色の残さをシリガゲ
ルフラッシュカラムを通じるクロマトグラフィ−にかけ
、n−ヘキサン中の10 %エ−テルで溶離して 1.
29 g(69.0%) のt−Boc−L−バリン,
2−n−ブチル−4−メトキシナフト−1−イルエステ
ルを白黄色シロップとして得た。 物理的性質は次の
とうり。 質量分析スペクトル(m/e) : 356, 28
6, 230及び187IR (cm−1) :
1760, 1718, 1635, 1601, 1
509, 14621H−NMR(δ, CDCl3)
: 8.30−8.10, 7.75−7.35,
6.64, 5.00, 4.75−4.55, 3.
98, 2.70−2.45, 1.48, 1.70
−1.40 及び1.30−0.90 B部 トリフルオロ酢酸(25 ml) を、乾燥塩化メチレ
ン (50 ml)中のt−Boc−L−バリン,2−
n−ブチル−4−メトキシナフト−1−イルエステル
(1.24 g, 2.89ミリモル) のアルゴン雰
囲気下で調製した冷却(氷浴)溶液に加えた。氷浴を除
いて生じる溶液を室温で1時間アルゴン下で攪はんした
。溶媒を回転蒸発器を用いて除き、残さを 150 m
l の塩化メチレン中に溶解した。塩化メチレン抽出物
を 75 mlの水で洗い、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液 (75 ml)で洗い、 75 mlの水で二度洗
って、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮し
た。残さをシリガゲルフラッシュカラムを通してクロマ
トグラフィ−にかけ、塩化メチレン中の 0.3% メ
タノ−ルで溶離して 0.94 g(99.0%)
のL−バリン,2−n−ブチル−4−メトキシナフト−
1−イルエステルを白色固体として得た。物理的性質は
次の通り。 質量分析スペクトル(m/e) : 329, 230
, 187, 173及び 72 IR (cm−1) : 3411, 1751, 1
466, 1379, 1224及び 11371H−
NMR(δ, CDCl3): 8.35−8.10
, 7.75−7.30, 6.65, 3.99,
3.76, 2.70−2.35, 1.70−1.4
0 及び1.35−0.90遊離アミンを無水エ−テ
ル中塩化水素ガス処理し、生じる塩化水素酸塩を塩化メ
チレンとn−ヘキサンから参考例6B部手順に従い再結
晶した。物理的性質は以下の通り。 融点 205−209 ℃ 質量分析スペクトル(m/e) : 329, 230
, 215, 187及び 78 IR (cm−1) : 1756, 1635, 1
463, 1377及び1213分析 C20H28N
O3Clの計算値:C, 65.65; H, 7.7
1; N, 3.83; Cl, 9.69 実測
値:C, 66.01 ; H, 7.99; N,
3.68; Cl, 9.45 参考例10 L−アラニン 2−n−ブチル−4−メ
トキシナフト−1−イルエステル及びその塩酸塩(式I
: Dは−CH=CH−、R3は−C(0)−(CR1
7R18)m−(CH2)n−NR14R15、R2は
ブチル、R1は水素、R17は水素、R18はメチル、
R14は水素、R15は水素、nは0、mは1) A部 乾燥塩化メチレン(30 ml)を2−n−ブチル−4
−メトキシナフト−ル(1.697 g, 7.37ミ
リモル) 、t−Boc−L−アラニン(1.1当量,
1.56 g) 、ジシクロヘキシルカルボジイミド
(1.1 当量, 1.68 g) 及び4−ジメチ
ルアミノピリジン(0.1当量, 93 mg)の混合
物にアルゴン雰囲気下で 0℃(氷浴)で加えた。氷浴
を除き、生じる溶液を室温でアルゴン下で 18 時間
攪はんした。白色の沈殿をセライトを通して除き、これ
を 200 ml の塩化メチレンで洗った。一緒にし
たろ液を三度水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ
過して濃縮した。残さをシリガゲルフラッシュカラムを
通じるクロマトグラフィ−にかけ、n−ヘキサン中の2
0−35%エ−テルで溶離して2.51g (84.8
%)のt−Boc−L−アラニン,2−n−ブチル−4
−メトキシナフト−1−イルエステルを無色シロップと
して得た。物理的性質は次の通り。 質量分析スペクトル(m/e): 230, 187
及び 57IR (cm−1) : 3474, 17
51, 1679, 1518, 1375及び 12
981H−NMR(δ, CDCl3): 8.25
−8.15, 7.75−7.30, 6.64, 5
.20−5.00, 4.85−4.55, 3.99
, 2.75−2.40, 1.70, 1.48 及
び1.10−0.85 C23 H NO5の計算値 :C, 68.80;
H, 7.78; N, 3.47 実測値 :C
, 68.95 ; H,7.97; N, 3.42
B部 トリフルオロ酢酸(25 ml) を、アルゴン雰囲気
下で、乾燥塩化メチレン (25 ml)中のt−Bo
c−L−アラニン,2−n−ブチル−4−メトキシナフ
ト−1−イルエステル (2.5 g, 6.23ミリ
モル)の冷却(氷浴)溶液に導入した。氷浴を除いて生
じる溶液を室温で1時間アルゴン下で攪はんし、溶媒を
回転蒸発器を用いて除き、残さを塩化メチレン中に溶解
した。塩化メチレン抽出物を一度水で、一度飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で洗い、そして二度水で洗って、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残さを
シリガゲル(225 g) フラッシュカラムを通して
クロマトグラフィ−にかけ、塩化メチレン中の 30%
酢酸エチルで溶離して 1.64 g(87.3%)の
L−アラニン,2−n−ブチル−4−メトキシナフト−
1−イルエステルを無色の油として得た。 物理的性
質は次の通り。 質量分析スペクトル(m/e):301, 230及び
187IR (cm−1):3380, 1756,
1601, 1461, 1376, 1221及び
1161 1H−NMR(δ, CDCl3): 8.35−8
.10, 7.75−7.30, 6.64, 3.9
9, 4.15−3.90, 2.75−2.45,
1.67, 1.90−1.20 及び1.10−0.
80 分析 C18H23NO3の計算値: 301.167
8; 実測値 301.1682参考例6B部の手順に
従ってアラニンエステルを塩酸塩に変換し、メタノ−ル
及びエ−テルから再結晶した。物理的性質は以下の通り
であった。 融点 185−187 ℃ 質量分析スペクトル(m/e) : 301, 23
0, 215及び187IR (cm−1) : 17
65, 1638, 1504, 1460, 137
6及び 1188分析 C18H24NClO3の計算
値:C, 63.99; H,7.16;N, 4.1
5; Cl,10.49 実測値:C,63.89
; H, 7.38; N, 4.05; Cl, 9
.85 参考例11 L−フェニルアラニン、2−n−ブチル
−4−メトキシナフト−1−イルエステル及びその塩酸
塩(式I: D は−CH=CH−、 R3は−C(0
)−(CR17R18)m−(CH2)n−NR14R
15、 R2はブチル、 R1は水素、 R17は水素
、 R18はベンジル、 R14は水素、 R15は水
素、n は0そして mは1 )A部 乾燥塩化メチレン (30 ml)を2−n−ブチル−
4−メトキシナフト−ル(1.0 g, 4.3ミリモ
ル)、t−Boc−L−フェニルアラニン(1.5当量
, 1.7 g, 6.4ミリモル) 、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド (1.5 当量,1.4g,6.
4ミリモル)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.7
4 当量, 0.04 g, 3.2 ミリモル) の
混合物にアルゴン雰囲気下で室温で加えた。生じる溶液
を室温でアルゴン下で 20 時間攪はんした。白色の
沈殿をろ過し除いた後、ろ液を二度 100 ml の
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、三度100 mlの水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮
した。残さをシリガゲル(200 g) フラッシュカ
ラムを通じるクロマトグラフィ−にかけ、n−ヘキサン
中の 10−15%エ−テルで溶離して 1.78
g (86.8%) のt−Boc−L−フェニルアラ
ニン,2−n−ブチル−4−メトキシナフト−1−イル
エステルを白色無定形結晶として得た。物理的性質は次
の通り。 質量分析スペクトル(m/e): 404, 230
及び 187IR (cm−1) : 3344, 1
770, 1695, 1535, 1463 及び
1156 1H−NMR(δ, CDCl3): 8.25−8
.00, 7.50−7.20, 6.63, 5.2
0−4.90, 3.98, 3.60−3.20,
2.60−2.40, 1.43, 1.60−1.3
0及び1.50−0.85 分析 C29H35NO5の計算値: C, 72.9
3; H,7.39; N, 2.93:実測値 C,
72.88; H,7.65; N, 2.83B部 乾燥塩化メチレン (40 ml)中のt−Boc−L
−フェニルアラニン,2−n−ブチル−4−メトキシナ
フト−1−イルエステル(1.68 g, 3.5ミリ
モル)のアルゴン雰囲気下で調製した冷却(氷浴)溶液
をトリフルオロ酢酸(10 ml) で処理した。生じ
る黄色の溶液を0℃で30分間アルゴン下で攪はんした
。 氷浴を除いて反応溶液を室温で更に45分間アルゴン下
で攪はんした。溶媒を回転蒸発器を用いて除き、残さを
300 ml の塩化メチレン中に溶解した。塩化メ
チレン抽出物を3回 200 ml の水で洗って、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残さ
をシリガゲル(200 g)フラッシュカラムを通して
クロマトグラフィ−にかけ、塩化メチレン中の 1%
メタノ−ルで溶離して 1.3 g(98.5%) の
L−フェニルアラニン,2−n−ブチル−4−メトキシ
ナフト−1−イルエステルを薄黄色の油として得た。物
理的性質は次の通り。 質量分析スペクトル(m/e) : 230, 21
4, 120及び91IR (cm−1):3380,
3320, 3060, 3030, 3000,
2960, 2940, 2860, 1775, 1
635, 2600, 1585, 1510, 14
95, 1460, 1375, 1220, 700
, 750及び7001H−NMR(δ, CDCl3
): 8.30−8.15, 7.65−7.25,
6.64, 4.30−4.00, 3.99, 3
.60−2.90, 2.65−2.40, 1.70
−1.20及び1.00−0.75 参考例6B部の手順に従って遊離アミンを塩酸塩に変換
し、n−ヘキサン中の無水エタノ−ル及びエ−テルから
再結晶した。物理的性質は以下の通り。 融点 225−227 ℃ 質量分析スペクトル(m/e) :377, 349,
230, 187 及び 120 IR (cm−1):3060, 2800, 272
0, 2660, 2650, 2060, 1760
, 1635, 1600, 1525, 1220,
1190, 1165, 1120, 770, 7
55, 730 及び 700 分析 C24H28ClNO3の計算値:C, 69.
64; H, 6.82; N, 3.38; Cl
, 8.57 実測値:C, 69.39; H
, 6.91; N, 3.46; Cl, 8.64 参考例12 前実施例及び参考例、及び反応式Aに記
す手順に従い、本発明の全ての化合物を造った。 参考例13 2,3−ジエチル−4−メトキシ−1−
ナフタレノ−ル, アセテ−トを使う深部静脈血栓の処
置 4.5 〜5 kgの 9匹の成長した愛玩用の
短髪の猫をナトリウムペントバルビタ−ル(25〜30
mg/kg 静脈内)で麻酔した。頸の区域を滅菌カッ
トダウン手順の用意をし、頸静脈を露出させた。静脈露
出後、各動物をエプシロンアミノカプロン酸(eaca
)を注射してプラスミノ−ゲン活性化を阻止した( タ
イロ−ド溶液中の2.5 g,静脈内) 。これを通常
は非常に活性である猫の繊維素溶解機構を減少するため
行ない、かく血管内で形成されるかも知れぬフィブリン
血栓の溶解を減少させた。猫6匹は2,3−ジエチル−
4−メトキシ−1−ナフタレノ−ル, アセテ−トで処
理した。猫3匹は静脈内 1 mg/kgを与え、猫3
匹は静脈内5 mg/kgを静脈の閉塞前に与えた。頸
部静脈を周りの結合組織を取除くよう注意深く切開し、
静脈を3−0 デクソンで胸部入口で結さつした。皮膚
の切開を閉じ、動物を2時間手術の麻酔で保った。2時
間待った後、頸部静脈を再度露出させた。25ゲ−ジの
バタフライニ−ドルを内腔中に置き、血液をヘパリン化
タイロ−ド溶液(1U ヘパリン/ ml) で血管か
ら溢れ出させた。血管を結び放し生理学的圧力下で除い
た。固定の為タイロ−ド溶液中で調製した2.5%グル
タルアルデヒド中に血管を即座に浸漬させた。 血管を 5℃で一夜固定し、1%四酸化オスミウム中で
一夜後固定し、エタノ−ルで脱水し酢酸アミルで置換し
た。 全血管はデントンDCP−1 臨界点乾燥装置を用い二
酸化炭素から臨界点乾燥した。血管をスタバス上に取り
つけデントンDV−502改造真空蒸発器上で金被覆し
、ケンブリッジステレオスキャン150 走査電子顕微
鏡上で調べた。切開の外傷に続く頸静脈体液流停止2時
間は大量の白血球が未処理猫の血管内皮へ付着及び血管
内皮下への移動を生じ、内皮の脱落及び基部膜の露出を
生じた。この損傷は血栓開始に十分だった。基部膜の多
くの露出区域は付着性の血しょう板を有していた。血し
ょう板は単一層又は凝集物として付着性であった。幾つ
かの区域でフィブリンが内皮又は露出した基部膜上に沈
着しているのが発見された。白血球は時折フィブリンと
関係していた。2,3−ジエチル−4−メトキシ−1−
ナフタレノ−ル, アセテ−トは上記の導管の変化に対
し投与量依存の効果を有した。 1 mg/kgの投与量は白血球の付着又は移動を減
少しなかった。この群で調べた全血管の表面の多くは、
無傷の内皮下に見うる白血球の複数の凝集物を有してい
た。白血球の移動は阻止されなかったが、加水分解酵素
の白血球放出及びス−パ−オキサイド生産が明らかに阻
止された。離れた内皮細胞又は露出した基部膜の区域は
この群では少ししか見出されなかった。5 mg/Kg
の投与量は白血球によって媒介される損傷に対しより大
きな阻止効果を有した。この群で付着性の白血球のつぎ
様の所々の区域しか観察されなかった。これらの区域の
多くでは白血球は内皮下でも発見された。しかし内皮細
胞の損失及び血しょう板の沈着が観察されたのはこれら
の区域のみだった。この群でみられた付着したそして移
動する白血球の数は対照又は1mg/kg処理群の何れ
より少なかった。一つの血管を除き、導管表面のほぼ半
分又はそれ以上が少しの付着性の白血球とともに無傷の
内皮細胞覆いを有していた。この群ではフィブリン沈着
の小区域がたまにしかみつからなかった。
【2】
【化2】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式I 【化1】 の化合物{式中R1及び R2は同じ又は異なるもので
あり、 (a) 水素 (b) (C1〜 C10) アルキル、又は(c)
Dが=N(CH3)でない場合には、フェニルであり、
Dは (a) =N(CH3)、 (b) −S−、又は (c) −O−、 であり、R3は (a) CH3−C(O)− (b) Dが=N(CH3)でない場合には、水素、(
c) −C(O)−(CR17R18)m−(CH2)
n−NR14R15、又は(d) −(CO)−AA であり、mは1, 2, 3 又は 4であり、nは
0,1, 2, 3, 4又は 5であり、−C(O)
AAはα−アミノ酸のアシル部分であり、R14及び
R15は同じもの又は異なるものであって、(a) 水
素又は (b) (C1〜 C10) アルキルであり、R17
及び R18は同じもの又は異なるものであって、 (a) 水素又は (b) (C1〜 C10) アルキルである}又はR
3が (c) −C(O)−(CR17R18)m−(CH2
)n −NR14R15、(d) −(CO)−AA又
は のときはその製薬上受け入れられる酸付加塩。
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US56160183A | 1983-12-14 | 1983-12-14 | |
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Cited By (1)
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US4939169A (en) * | 1985-09-20 | 1990-07-03 | The Upjohn Company | 1,4-naphthalenediol and 1,4-hydroquinone derivatives |
WO1987001698A2 (en) * | 1985-09-20 | 1987-03-26 | The Upjohn Company | 1,4-naphthalenediol and 1,4-hydroquinone derivatives |
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EP0295851A1 (en) * | 1987-06-18 | 1988-12-21 | Merck Frosst Canada Inc. | 4,7-diacyloxybenzofuran derivatives |
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US5091533A (en) * | 1990-03-12 | 1992-02-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran analogs as leukotriene biosynthesis inhibitors |
US5891460A (en) * | 1995-06-07 | 1999-04-06 | University Of Southern California University Park Campus | Method for reducing or preventing post-surgical adhesion formation using ketotifen and analogs thereof |
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1984
- 1984-12-13 EP EP84308683A patent/EP0146348B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-13 DE DE8484308683T patent/DE3484867D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-04 JP JP3060960A patent/JPH04364163A/ja active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999051587A1 (fr) * | 1998-04-01 | 1999-10-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de thiophene condenses et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif |
US6420391B1 (en) | 1998-04-01 | 2002-07-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused thiophone derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
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Also Published As
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---|---|
EP0146348B1 (en) | 1991-07-31 |
EP0146348A3 (en) | 1987-05-13 |
DE3484867D1 (de) | 1991-09-05 |
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