JPS601185A - フロインド−ル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎮痛作用および抗炎症作用を有する新規なフロ
インドール化合物に関する。

更に詳しくは本発明の化合物は、 一般式 （式中、Ｒはアルキル基またはアルケニル基を示す。）
で表わされるフロインドール化合物（以下、化合物１と
称する。）である。

化合物Ｉは、柚々の方法にて製造できるが、例えば、次
の方法にて製造することができる。ずなわち、６−トリ
フルオロメチル−４Ｈ−ノロ〔３゜２−ｂ）インドール
−２−カルボン酸エステルヲ水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどのアルカリで加水分解して対応するカルボ
ン酸とし、これを塩化チオニルなどによって対応する酸
クロリドに変えた後、モルホリン金縮合させて２−モル
ホリノカルボニル−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−７
０（＋、２−ｂ）インドールとする。

これに一般式 ％式％） （式中、Ｒは前記と同意義、Ｘはハロゲン原子を示す。

）で表わされるノ・ロゲン化炭化水素を反応させて化合
物１ｔｌ−得ることができる。

Ｒは直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはアルケニル
基であシ、代表的なものとしてメチル、エチル、プロピ
ル、インノロビル、ブチル、イソフチル、ペンチル、イ
ンペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、テシル、ウンデシル、ドデシル、トリデ
シル、オクタデシル、アリル、２−ブテニル、インブレ
ニルの各基が挙げられる。

また、Ｘで示されるハロゲン原子はクロル、ブロムまた
はヨードである。

なお、６−トリフルオロメチル−４Ｈ−フロ（ｓ、２−
ｂ）インドール−２−カルボン酸エステルは、特開昭５
２−３０９６号に記載された方法により製造することが
できる。すなわち、６−トリフルオロメチル−４Ｈ−７
０（３，２−ｂ）インドール−２−カルボン酸エチルエ
ステルの製造について説明すると、４−トリフルオロメ
チル−２＝ニトロアニリンを亜硝酸ナトリウム／塩酸で
ジアゾニウム塩とし、これにフランカルボン酸を塩化第
二銅存在下反応させて５−（２−ニドｏ−４−トリフル
オロメチルフェニル）−フランカルボン酸を得る。５−
（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−フ
ランカルボンｐｔエタノール／硫酸でエチルエステルと
した後、パラジウムカーボンを触媒とする接触還元によ
、ｊ）５−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−フランカルボン酸エチルエステルを得る。これ
を、再び亜硝酸ナトリウム／塩酸でジアゾニウム塩とし
た後、アジ化ナトリウムを反応させて５−（２−アジド
−４−トリフルオロメチルフェニル）フランカルボン酸
エチルエステルを得、ジクロロメンゼ“ン中加熱閉環し
て６−トリフルオロメチル−４Ｈ−フロ（３，２−１）
）インドール−２−カルボン酸エチルエステルヲ得ル。

本発明の化合物Ｉは、優れた鎮痛作用および抗炎症作用
を有し、医薬として有用である。

以下、実施例および試験例ヲ皐げて本発明を具体的に説
明する。

実施例１ ６−トリフルオロメチル−４Ｈ−フロ〔６，２−ｂ）イ
ンドール−２−カルボン酸エチル（ｍ−ｐ−２２４〜５
℃）２０グを１０％水酸化ナトリウム水溶液１００−と
アセトン１００ｍ１との混液に加え、室温で３０分間攪
拌した。これを濃縮してアセトンを揮散させた後、塩酸
酸性とし、析出した６−トリフルオロメチル−４Ｈ−フ
ロ〔ｘ、２−ｂ）インドール−２−カルボン酸１８１を
戸数した。これを良く乾燥後、ベンゼン２００ｍ１に加
え、塩化チオニル２〇−全滴下して１時間加熱還流した
。

過剰の塩化チオニルおよびベンゼンを留去し６−トリフ
ルオロメチル−４Ｈ−フロ（６，２−ｂ）インドール−
２−カルボン酸クロリド１７２を得た。

これをアセトン１００−とジクロロメタン１０〇−との
混液に溶解し、モルホリン１０５”ｉジクロロメタ７３
０ｍ１に溶解した溶液に攪拌下部下し、滴下終了後室温
で３０分攪拌して水を加え、析出した結晶’１ｔ−Ｆ取
、水洗し、アセトン−石油エーテルよシ再結晶して２−
モルホリノカルボニル−６−トリフルオロメチル−４Ｈ
−フロ（３，２−１））インドール１６グ金得た。

ｍ、ｐ、２２１．５〜２２２５℃ 実施例２ 実施例１で得た２−モルホリノカルボニル−６−トリフ
ルオロメチル−４Ｈ−ノロ［，２−ｂ）インドール５．
　Ｏｒ　ｉジメチルホルムアミド４０ｍ１に溶解した溶
液を水素化ナトリウム０．２３ｆｉジメチルホルムアミ
ド５ｔｎｌＫ懸濁した液に攪拌下部下し、次いでヨウ化
メチル１．５２を滴下した後、室温で１時間攪拌した。

反応後、反応混液を水中に注ぎ析出した結晶をアセトン
より再結晶し４−メチル−２−モルホリノカルボニル−
６−ドリフルオロメチルーフロ（ｓ、２−ｂ、）インド
ール（検体番号１）２．４１を得た。

ｍ、ｐ、　、１８２〜１８３℃ 実施例２と同様にして、２−モルホリノカルボニル−６
−トリフルオロメチル− ２−ｂ〕インドールと各棟ノ・ロゲン化炭化水素（ＩＩ
）を反応させ、以下の化合物を得た。

検体番号 ２　４−エチル−２−モルホリノカルボニル−６−ドリ
フルオロメチルーフロー〔３，２−ｂ）インドール （ｍ、ｐ、１６５．５〜１６６℃） ３　２−モルホリノカルボニル−４−７’ロピル−６−
トリフルオロメチル−フロー３，２−ｂ）インドール （ｍ、Ｐ、１４５〜１４７℃） ４　４−イソプロピル−２−モルホリノカルボニル−６
−ト’）フルオロメチル−フロ〔３゜２−ｂ〕インドー
ル （ｍ、ｐ、１８０．５〜１８２℃） ６−ドリフルオロメチルーフロ〔３，２，−ｂ〕インド
ール （ｍ、ｐ、１２７〜１２９℃） ルー６−ドリフルオロメチルーフロ〔３゜２−ｂ〕イン
ドール （ｍ、ｐ、１５４〜１５６℃） ２−モルホリノカルボニル−４−ベンチルー６−ドリフ
ルオロメチルーフロ〔６，２−ｂ）インドール （ｍ、ｐ、１０２〜１０３℃） ４−イソベンチルー２−モルホリノカルボニル−６−ド
リフルオロメチルーフロ〔３゜２−ｂ）インドール （ｍ、ｐ、１２２．５〜１２３℃） ４−へキシル−２−モルホリノカルボニル−６−ドリフ
ルオロメチルーフロ〔３，２−ｂ）インドール （ｍ、ｐ、６９〜７２℃） ４−インへキシル−２−モルホリノカルボニル−６−ト
りフルオロメチルーフロ〔３゜２−ｂ〕インドール （ｍ、ｐ、１００〜１０２℃） ４−へブチル−２−モルホリノカルボニル−６−ドリフ
ルオロメチルーフロ〔３，２−ｂ）インドール （ｍ、ｐ、７２〜７４．５℃） １２　２−モルホリノカルボニル−４−オクチル−６−
ドリフルオロメチルーフロ〔３，２−ｂ）インドール （ｍ、ｐ、８７〜８９℃） １３　４−イソプレニル−２−モルホリノカルボニル−
６−ト’）フルオロメチル−フロ〔６゜２−ｂ〕インド
ール （ｍ、ｐ、１５０．５〜１５１．５℃）試験例１〔酢酸
ライジング法による鎖桶作用〕体重２０２前後のｄｄＹ
系雄性マウス（１群１０匹）に０．７％酢酸０．１　ｒ
ＩＬｌｌ　ＬＯを金膜腔内投与しう、イジング症状を生
じさせた。０，３％ＣＭＯ溶液に化合物１１０■／　Ｋ
ｙを懸濁した液を酢酸投与６０分前に経口投与し、酢酸
投与１０分後から１０分間のライジング数を測定し、対
照群と比較しその抑制率をめた。

試験例２〔カラゲニン浮腫法による抗炎症作用〕体重１
２０１前後のウィスター系雄性ラット（１群１０匹）に
化合物１１００　ｍｙ　／に、、、経口投与し、１時間
後に０．５％力２ゲニン０．１　ｍｅ　／ラットを右後
肢足跪下に注射してその足容積を測定し、カラゲニン注
射前の足容積に対する浮腫率から面積法によシ抑制率を
算出した。

試験例１および試験例２の結果を表２に示す。

表２　鎮痛効果および抗炎症作用 １−・ 試験例６〔急性毒性試験〕 体重約１００２のウィスター系雄性ラット６匹に、それ
ぞれ化合物１２　ｏ　Ｏｍｙ／Ｋｙ２経口投与した。そ
の結果、実施例により得られる化合物のいずれを投与し
た場合にも死亡例は見られなかった。

特許出願人大正製薬株式会社 代理人　弁理士　北　川　富　造

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中、Ｒはアルキル基またはアルケニル基を示す。）
   で表わされるフロインドール化金物。