JPS60103964A - 抗血栓性材料 - Google Patents

抗血栓性材料

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JPS60103964A
JPS60103964A JP58212284A JP21228483A JPS60103964A JP S60103964 A JPS60103964 A JP S60103964A JP 58212284 A JP58212284 A JP 58212284A JP 21228483 A JP21228483 A JP 21228483A JP S60103964 A JPS60103964 A JP S60103964A
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陶山 勝彦
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は7新規な抗血栓性材料に関するものである。
人工血管、シャントチューブ、カデーテル、カニュ ラ
1人工腎臓1人工心臓2人工弁2人工肺。
血流量や血中ガス濃度測定のため血管に!m大する各種
セン刃−などのように直接血液と接触する形で使用され
る医用(A料分野においては、血液と接触するごとによ
、って惹起される材料表面での血栓形成をいかにして抑
えるかが大きな問題となっている。これは、形成された
血栓が血液中に流れ出る事に、1、す3種の重大な障害
を惹き起こすからである。
生体内では、血液凝固系においてフィブリンは絶えず一
定の割合で形成されると同時に、いったん形成されたフ
ィブリンは、線l容系(フィブリン熔解系)において絶
えず溶解していくことによって平衡状態が保たれている
しかし、たとえば血液が異物と接触するなど。
何らかの原因によってこの平衡状態が破れると。
血液凝固系における一連の複雑な酵素反応により最終的
にはフィブリノーゲンが不溶性のフィブリンに変化して
血栓形成をひきおごJごととなるのである。
直接血液と接触する形で使用される医用材料として高分
子材料が多く使用されているか、抗血栓性の高分子旧材
を得る方法としては、(I)材料の表面エネルギーをで
きるだり低くして不活性にする。
(2)表面に負荷電を与える。(3)親水性の部分と親
油性の部分とのミクロlメインをもつ不均一構造とする
。(4)高含水率のハイドロケル構造とするなとにより
血液成分との相互作用を弱めることにより高分子材料自
体を抗血栓性とする方向と、(5)ヘバワンなどの血栓
形成を阻害する物質を表面に固定化する。(6)形成さ
れた血栓の溶解を促進する物質であるスルブIキナ−ビ
やウロキナーゼを月相の表面に固定化するなとの血栓形
成を阻害する物質を利用する方向、さらには(7)人工
血管や人工心臓弁などに用いられているように人工材料
の上に生体内tIの細胞の表面被覆を作る。(8)コラ
ーゲンや動物の心のう膜、生体弁などに代表される生体
物質を用いるなどの生体自身の利用の方向の3つに大別
される。
これらの方法の中で、製造することが比較的容易で、し
かも優れた月相特性を有する高分子材料にその11口性
を打4な・うことなく抗血栓を付与することができく方
法として、血栓形成を阻害する物質を月相の表面に固定
化する方法が注目され、実用化されつつある。
しかし、これらの方法の中で血液と材料が接触したとき
にヘパリンカ書1ね表面から血液中に徐放されることに
より血栓形成を防止することを目的としたヘパリン固定
化の抗血栓性材料は、徐放の結果、材料表面にヘパリン
が存在しなくなれば。
その効果はそれ以上期待できないという長期間使用時の
不安が存在する。
一方、線熔系酵素であり、プラスミノ−ゲンアクチヘー
タ〜であるウロキナーゼを材料表面に固定化する方法は
、材料表面に固定化されたウロキナーゼが触媒的作用で
プラスミノ−ケンから血栓熔解酵素であるプラスミンを
生成さ−Uることを狙ったものであり、うロキナーゼの
失活や阻害因子がない限り、半永久的な効果か期待され
るが、実際にはウロキナーゼの失活がおったり、あるい
は阻害因子か存在するためかその効果は永久的なもので
はない。したがって、有’JJ期間を旧くするためには
1例えば材料表面に多量のウロキナーゼを固定化するこ
とが必要であるか、そのためには月相の特性が失われる
ほどの厳しい固定化処理条件を必要としたり、あるいは
好ましい特性を有する材料ではあるがこのような多量の
ウロキナーゼを固定化することができないため実用に供
しない場合が多くなるという欠点を有していた。
木光1M目fらし、1.固定化のために藪しし)処I里
条(−トを必′J31と口ず、固定化のための旧材力く
限定さ、!’Li”。
かつ長期間の抗血栓性を有する月相を1足(J(1−べ
く鋭意研究の結果1本発明に到達したものである。
ずなわら1本発明は&、lL織プラスミノーーゲンアク
チへ 夕 が表面に固定化され−てしすることを14”
徴と“ケる抗血栓性1A利である。
本発明の抗血栓性月1′、−,Iは、つLJキナービが
固定化さている抗fi11栓性)4料にりもはるかしこ
高し)抗血栓性を有し2人工血管、シャントチューフ゛
、カテーテル、カニツー−91人工腎臓1人工心臓1人
工弁2人工肺あるいは血流量や血中ガス濃度などの測定
のため+Irt管中に挿入するセンサーなどGこ利用す
ることが−(き、その場合、長期間血栓形成の抑制か行
われるので2本発明の意義は非雷に大きし1ものである
本発明におげろJ11熾プしスミノーゲンアクチヘータ
−とは、ウロキナーゼを除くプラスミノーゲン活性化因
子の総称である。1915年にFleischerどL
 o e l)ば組繊y−がllu’を夜凝塊を1容解
することを見出したが1 この現象はプラスミノーゲン
の活性化によることがわかり、その後、このようなプラ
スミノーゲンを活性化する因子は各種組織に存在するこ
とが見出され1組織プラスミノーゲンアクチベゴク−と
総称されるようになったものである。組織プラスミノー
ケンアクチヘーターは肝臓以外のほとんど全ての臓器(
特に胎盤、副腎、甲状腺に多い)に存在する各種III
器内器内プラスミノーゲンアクチク−1涙、唾液、乳汁
、胆汁などの分泌中に見出される分泌型中のプラスミノ
−ゲンアクチヘーター1血管内皮、特に静脈内皮に存在
する血管内皮プラスミノーゲン7クチヘーター、赤血球
に存在するプラスミノーケンアクチヘ−り一1中性好性
顆粒白血球に存在する好中球プラスミノーゲンアクチヘ
ーターなどがあげられ、これらの組織プラスミノ−ゲン
アクチヘークーはウロキナーゼとは構造を異にするばか
りではなく2作用の仕方がウロキナーゼとは異なるもの
である。すなわち4組織プラスミノーゲンアクチヘータ
−はフィブリンに強い親和性があり、生体内にフイブリ
ンが生成されるとそれに吸着される。一方、プラスミノ
ーゲンもフィブリンにり1して親和性があるので、吸着
される。そして、このフィブリン上で吸着されたプラス
ミノ ケンが吸着された組織プラスミノーゲンアクチー
・ 夕 により活性化されてプラスミンをノ」−成しフ
イフ゛リンを冷色?していく。
このように1反応が主としてフィブリン分子」二で行わ
れるということはフィシリンに対して強い親和性のない
1νし1−1−す−ゼの場合とは異なり、いったんη二
へしたソイゾリンを〆容かず作用はウロキナーゼよりは
るかに人きいものである。この組織プラスミノ−ゲンア
クチヘータ−を工業的規模で取得するには2組織プラス
ミノーゲンアクチヘータ−を生成する1jヒカを有する
組織あるいは細胞を培逐し、この培j:’i 71kか
ら単離精製することによって行われる。、二のような組
織プラスミノ−ゲンアクヂヘ 夕 を1ti製する能力
を有する細胞としては。
卵巣、肺、甲状腺、腎臓、前立腺などの腫瘍細胞。
メラノーマ、ラウス肉腫により形質転換された腺維芽細
胞、ヘシ細胞と腺維芽細胞などがあげられる。また、遺
伝了組め替え技術により、ヒl−ff1ll胞の組織プ
ラスミノーゲンアクチ・ス ターを産ルする遺伝子を大
腸菌に組み込め、この大腸菌を用いて組織プラスミノー
ゲンアクチヘ 夕 を][、業的規模で得ることも可能
である。
本発明において組織プラスミノ う−ンアクチヘーター
を固定化するために用いられる材木−1としては1組織
プラスミノーゲンアクチヘータ−を吸着することのでき
るもの、あるいは組織プラスミノーゲンアクヂヘータ−
を・イオン結合又は共有結合て結合することのてきる官
能基を有するもの、さらには化学的処理によってそのよ
・うな官能基を導入することのできるもの、あるいは表
面にコーティング処理を施すことによゲでこのような官
能基を導入することのできるものであればどのような月
相でも用いることができる。
これら材料表面に組織プラスミノーケンアクチヘーター
を固定化するには2線溶系醇素の固定化についてずでに
知られている多くの固定化の方法が利用できる。例えば
、特開昭51−81876号公報。
同52−9(IG(lΣ(昇公報(以」−ポリアミド)
、特開昭51−95472号公刊、同51−10319
0号公報、同52−10378℃公をド(以」−ポリエ
ステル)、特開昭53−79964号公報(ハロゲン原
子を有する樹脂)、特開昭53−82900号公報(シ
リコン樹脂)、特開昭53−106778号公tri 
(ポリウレタン)、特開昭53−120883号公+V
 <セル1−1−ス及びその誘導体)、特開昭53−1
29480ワシ公報(ポリビニルアルコール及びその誘
導体)、特開昭53−8839間公+U、同54−26
394号公報(以上固体表面)などに記載の線溶系酵素
の固定化方法を利用すればよい。また、ガラス、金属。
j!ラミノクスなどの人rliiに固定化する場合は、
有脚高分子の皮11央をその表面に形成させたのち、上
記のごときカメ去を用いイ)、:とによってその表面に
組織プラスミノ−ケンーj′クチヘータ−を固定化する
ことが可11ヒである。
そして1本発明の抗1++栓性月利の表面に固定化され
た組織プラスミン ゲンアクチヘータ−の線溶活性は7
例えば発色合成基質による方法(Simadallら、
1’hroml+o!+II;+(1mo!+L++s
、 jG 507 (’81 ) )やフィブリン平板
の溶解度の大きさを測定するフィブリン平板法〔金井、
金井編、?Y「臨床検査法1〃要」改訂第27版(金属
出版) Vl−110)を応用して測定可能である。後
者の方法においてと、試料片をフィブリン平板」二にお
き37°Cで24時間放置したのち試料片のまわりのフ
ィブリン膜の溶解窓の大きさより線溶活性を評価するが
1本発明の抗血栓性月相はこの方法で測定した場合に溶
解窓力脣忍められる。
以下、実施例によって本発明をさらに具体的に説明する
。なお、実施例中のウロキナ=−ゼ及び糾熾プラスミノ
ーゲンアクチー\〜ターの酵素活性(単位)は標準フィ
ブリン平板法(Asjrap+ T−and Miil
lertz、s、八rch、旧ocem、40 346
−351(’52 ) )で測定し、標準つ1:Jギナ
−セ標本を用いてIuに換算し、単位としたものである
実施例1 エチレン−酢酸ヒニルコボリマ−(酢酸ヒニル含m 2
SwL%)からなる内径1.5mm、外径2.5mm。
長さ20cmのチューブの内外面に以−Fの(1)、 
(21及び(3)の処理を施すごとによって固定化用の
チューブを07 ゾこ。
(1)水を204%含むメタノール溶液に水酸休すl・
リウムを1.5wL%となるように溶解さ・Uた溶液を
用いて50℃で211h間処理を行うことによりチュー
ブ表面をゲン化したのち十分水洗浄を行う。
(2)続い′Cアミノセタノール2vo1%及びIN塩
酸50 vo1%を含イjする水溶液を用いて58°C
で6時間処理を行・)ことによりチj−−ブ表面に7ミ
ノ基を導入したのら十分水洗浄を行う。
(3)マレイン酸 メチルビニルエーテル共m 合体を
4wL%含r丁する脱水アセトン溶液を用いて25°C
で111ろ間処理J−イ〕ごとによりチj−−ブ表面に
酸無水物基を導入さ・Uたのら脱水アセトンで十分6t
; l’/I各行い、6時間減圧乾燥を行う。
以」−の処理を行うごとによって得られたチ1.−ブを
、l/lOM西1酸ハノソ1−が10vo1%添加され
1組織プラスミノ ゲン゛ノ′クチヘ−タ−(メラノー
マ由来のセルうインの培養液中に分泌されたものを分離
精製した比活性840001u/ mgのもの)を12
00単位含有する生理食塩水溶液を用いて7°Cで72
時間処理を行ったのら、十分に水6し洗浄し減圧乾燥す
るごとにより2組織プラスミノーケンアクチヘーターが
表面に固定化されたチューブを得た。このチューブを3
mmの長さに切り、フィブリン平板にて線溶活性を測定
したところ、溶解窓の大きさは452mm2であった。
比較のため、上記の場合と同一素材、同一寸法のデユー
プを上記の場合と同様に(1)、 (21及び(3)の
処理を行ったの51/IOM酢酸バッファーが10vo
1%添加され、ウロキナーゼを1200単位含有する生
理食塩水溶液を用いて7°Cで72時間処理を行い。
十分水洗洗浄し減圧乾燥することによりウロキナーゼを
固定化したチューブラ(Mた。
上記のようにして得られた2種類のチューブの抗血栓性
を以下のようにして評価した。すなわち雄の家兎の右側
の大腿動脈及び左側の大腿静脈を剥離し、末梢側を結紮
したのちハサミで′1′字型に切開を入れた個所にそれ
ぞれのデユープを挿入し結紮して八−■シャントを形成
し、毎日観察することにより回路内に血栓ができて閉塞
する口数を調べたところ、ウロキナーゼを固定化したチ
ューブの場合は1611て閉塞したが5組繊プラスミノ
ーゲンアクチベーターを固定化したチューブの場合は3
60間開存していた。
また、つにIキナ しの使用量を8倍量の9600単位
使用して得たウロキリ°−ゼ固定化チューブの抗血栓性
を同(、rに調べたが、開存口数は190であり抗血栓
性の改古は著しいものでなく、上記組織プラスミノーゲ
ン了りチヘーター固定化チューブに比較してまだ劣った
ものであった。
実施例2 シリコーン)ハ1Jデユープ(内径1.501m、外径
2.5mn1 l 旨さ20cm)に、前記の(1)及
び(2)の処理を施すことによって固定1ヒ用のチ、−
−ブを得た。
(])ンIJ :、)−ンレジン1〈旧旧−1017越
シリコーン株式会社製)及びKIE−45−TS (信
越ンリコ−ン株式会社11il↓)のそれぞれl(廂ζ
(重量部、以下同じ)をトルエン50部及びメチルエチ
ルヶ1〜ン50部の混合溶媒に熔IQ4!さ−Uた溶液
中に、チューブを2分間浸請後引き上げて風乾し、一つ
い−C100℃−ご60分間減圧乾燥を行う。
(2)ついで、このチューブを無水マレイン酸−メチル
ビニルエーテル共重合体0.6部及び分子■400のポ
リエチレングリコール0.3部をアセトン99.1部に
l審問させた溶l夜に15秒間73i’/14 を多引
き上げて100°Cにおいて180分間減圧乾燥を行・
)。
以上の(11及び(2)の処理を施すことによって得ら
れたデユープを、1/IOM酢酸バッファーが10vo
 1%添加され、実施例1で使用したものと同じ組織プ
ラスミノ−ゲンアクチヘーターを600単位を含有する
生理食塩水溶液を用い−ζ7°Cで72時間処理を行い
、十分に水洗洗浄したのち減圧乾燥することにより2組
熾プラスミノーゲンアクチヘータ−が表面に固定化され
たシリコーンチューブを得た。このチューブを3mmの
長さに切り、フィブリン平板法で測定した熔解窓の大き
さは31f’1mm2であった。
比較のため、上記の場合と同し2シリコーンチユーブを
上記の場合と同様に11)及び(2)の処理を施したの
らl/IOM西1酸バッファーが1Q vo1%添加さ
れ、つUキナーゼを600単位含有する生理食塩水78
rt、’i、を用いζ7℃で72時間処理して十分水洗
洗浄後減圧乾燥することによりウロキナーゼを表面に固
定化したシリコーンチ上−ブを得た。
これらチ・−ゾの抗血栓性を実施例1と同し方法で評(
+lIi シたところ2組織プラスミノーゲン了クチへ
、−夕−を表面に固定化したシリコーンチューブの開存
II故は311]であったが、ウロキナーゼを表面に固
定化したシリコーンチューブの開存[EI数は140で
(bつだ。
実施例3 ポリ14%化ビニル製チューブ(内径1 、5mm 、
外径2.501m1Kさ20cm)を無水マレイン酸−
メチルヒニルエ−う一ル共重合体0.04部及び分子量
400のポリエチレングリコ ル0.OG部をアセ1〜
ン99.9部に溶W!さ・Uだ溶液に30秒間浸漬し9
次いで引き上げて80°CでGf1分間加メ′ハ処理す
る操作を2回繰り返すことにより固定化用の−y〜ユー
ブを得た。
このチ1.−ゾを実施例1と同様にして組織プーラスミ
ノーゲンアクチヘータ−を1200単位含イjする溶液
で処理することによって2組織プラスミノゲンアクチヘ
ータ−か表面に固定化されたポリ塩化ヒニルチューブを
得た。このチューブを3mmの圏さに切り、フィブリン
平板法で測定したん1’+V窓の大きさは480mm2
であった。
比較のため、上記の場合と−y−ユ ブを用いて比中交
例1と同様にしてつI−Jキーノー−−ゼを1200単
位含有する溶液で処理することによって表面にウロキナ
ーゼが固定化されたポリ塩化ビニルデユープを得た。
それぞれのチューブについて実施例1と同じ方法で抗血
栓性を評価したところ1組織ブラスミノーケンアクヂヘ
ータ−の固定化されたチューブの場合の開存日数は30
日であったが、ウロキナーゼ固定かチューブの場合の開
存口数ば15[1てあった。
特許出願人 ユニ千力株式会社

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. (11組織プラスミノーゲンアクチヘーターが表面に固
    定化されていることを特徴とする抗血栓性材料。
JP58212284A 1983-11-10 1983-11-10 抗血栓性材料 Granted JPS60103964A (ja)

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JP58212284A JPS60103964A (ja) 1983-11-10 1983-11-10 抗血栓性材料

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JPS60103964A true JPS60103964A (ja) 1985-06-08
JPH0414032B2 JPH0414032B2 (ja) 1992-03-11

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ID=16620049

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Cited By (1)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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