JPS59500370A - 免疫毒素とクロロキンとの組合せからなる細胞毒性薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 少なくとも一つの抗毒性物質とクロロキンとの組合せからなる刊胞毒性薬剤 この発明は少なくとも一つの抗毒性物質とクロロキンとの組合せからなる薬剤に 関する。

出頭番号７８２７８３８　：　７９２４６５５　：　８１０７５９６　：８１２ １８３６のフランス特許出願には共有結合によ）リチンのＡ鎖を、破壊されるべ き細胞によ）保持された抗源に対して向けられた抗体又は抗体分画とカップリン グによって得られるいわゆる共役抗ガン物質の製造について記載がなされている 。

このタイプの物質を本発明では抗毒性物質という一般名で表わされている。

前記フランス特許出願８１２１８３６にはさらにアンモニウムイオンの特性（そ れらの塩の形、特に塩化物）、すなわち、これら抗毒性物質の細胞毒素性の複合 有効化作用が記載されている。

他のフランス特許出Ｒ１６８２０２０９１に、本出願人によ）、カルボキシルイ オン透過体タイプの物質が上記アンモニウムイオンと同様の薬剤作用条件にょシ 抗毒活性を複合有効化させ、その運動性を促進させることが開示されている。

これらの複合有効化促進物質は医療の目的において、試験管内および人間又は動 物の生体内に３いて抗２ 毒性効果を向上させるのに用いられる。

この発明は前記フランス特許出願に記載された抗毒性物質の選択的細胞毒性作用 の有効化を利用し強力な細胞毒性薬剤を製造することを目的とする。

多くの物質の研究ののち、クロロキノンを薬理的に許容し得る塩の形で用いたと き抗毒性物質の細胞毒素作用の有効化を図る特に興味深い物質となることが見出 された。事実、特に生体中で治療に用いたとき、クロロキノンは多年に亘シ人間 の薬剤として使用されてきた利点を有する。したがってその薬剤作用条件は周知 である。又、比較的高投与量（大人に対する１回投与量２ｙ−程度）でも十分に 耐えることができ、又、尿による排除も遅く、投与量の７０％が変化しない形で 残シ、血清半寿命も琢めて長い（４０〜７０時間）など特に興味深い莫理運動特 比を示す。

本発明において、り”ロロキノンがある投与量でそれ自体かめるラインに対して 細、＠毒素性を示さない場合でも、抗毒性物質の特定の細胞毒素性を極めて大き く（係Ｂｚｓｏｏ）有効化することが見出された。

次に不発明をよシ理、解されるための実施例について述べる〇 実施例 この実施例は抗毒性物質、ａｎｔｉ−Ｔ−６５（フランス特許用ｒｔＢ　８１２ １８３６に記載されたもの）のＡ択的特ノー８８５９−５００３７０（２） 細胞毒素性の有効化を抗原Ｔ−６５を持っＣＥＭラインのヒトＴリンパブラスト イド細胞に関しておこなったものである。

これらの実験において、細胞毒素性を既知量の抗毒性物質又は参照細胞毒素物質 の存在下で、がっ、クロロキンの不存在下又は存在下で３７℃で接種し、１８時 間後の細胞への１４　Ｃ−ＩＪ、−シンの添加の測定により評価した。

（１）−クロロキンの細胞毒素性の有効化。

これらの実験の結果は投与量／効果曲線、すなわち縦軸として細胞毒素性物質の 不存在下で参照細胞中の得られた値に対するチで計算され、トレーサの添加によ シ上述の如く評価された細胞毒素性作用を、他方横軸として細胞毒素性物質の毒 性サブユニットにおけるモル濃度をそれぞれ示した。クロロキンは６０μモル濃 度でテストした。

なお、クロロキンは上述の濃度では使用された細胞に対し自動的に細胞毒素性を 示さないことが予めチェックされた。

第１図はりチン（Ｒ）自体の細胞層素性に対するクロロキンの効果、および参照 物質として分離した連鎖（Ａ）の効果を示している。モル濃度（ｒｃ５ｏ）　ハ ）　ｖ−サの添加の５０％抑制に相当する。４つの曲線はそれンの混合物（Ａ　 −Ｃ）リチン（Ｒ）およびリチンとクロロキンの混合物（Ｒ−Ｃ）を示している 。

表■ これらの結果はりチンの細胞毒素性に対するクロロキノンの有効化作用の実質的 不存在（有効化係数１．６）および連鎖ＡのＭ効化作用の実質的不存在（有効化 係数１．４）を示している。

第２図はＮ４＋イオン（１０ｍＭ　）およびクロロキン（６０μｍ）のＣＥＭラ インの細胞に対する可動化作用を比較して示している。モル濃度（■Ｃ３ｏ）は 表■のトレーサの添加の５０チ抑制に相当する。

この第２図は抗−Ｔ６５（ＡＴ６５）、リチン（Ａ）のＡ　ｊＪ　、抗−Ｔ６５ 共役物と第４級アンモニウム塩（ＡＴ　６　ｓＮａ　）との混合物および抗−Ｔ ６５共役物とクロロキンとの混合物（ＡＴ６５Ｃ）でそれぞれ用いて得られた結 果を示している。

これらの結果は特定のターゲットに対する抗毒性物質の効果に対するクロロチン の複合可動化作用はアンモニウムイオンのものに近似し、係数２，５００のオー ２であることを示している。

これはクロロキノンの存在によシ、抗−Ｔ６５抗毒性物質は特定のターゲットに 関し、リチン自体より強力な細胞毒素剤であることが証明している。

さらに、り１１７０キノンは活性の複合有効化を奏するだけでなく、抗毒性物質 の選択性を増大させる特性を有する。もし、抗毒性物質の選択性の基準として遊 離Ａ鎖のＣｌ５０と抗毒性物質のＣｌ５０の割合をとるならば、その割合はクロ ロキノン不存在の場合は１ｏであり、クロロキノンの存在下では４４，０００に 近いものとなる。

表■ クロロキノンの効果は抗毒性物質の選択性および細胞毒素性作用の回着な増大に 限らず、下記実験で示す通シ、抗毒性物質の細胞毒素性の運動性を著るしく促進 させる。

これらの実験において、前記同様に細胞中に放射能トレーサの添加によシ測定し たが、今回は有効化剤６ としてクロロキン６０μｍの存在下又は不存在下で抗毒性物質を用い、細胞の潜 伏期の関数として評価をおこなった。この実験はヒトＣＥＭリンパブラストイド ラインを抗−Ｔ６５抗毒性物質とともに５０　ｎｍの濃度で用いた細胞モデル上 で２こなった。その結果を第３図に示す。

この図において、抗−Ｔ６５共没物（ＡＴ６５）で得られた結果および抗−Ｔ６ ５共役物とクロロキンとの混合物（ＡＴ６５Ｃ）で得られた結果を時間との関数 で示した。

ＣＥＭについては有効化剤の不存在下では細胞播素性運動性は曲勝”　ａ”によ シ極めて緩慢である。同様の条件下でなされた他の実験結果からトレーサの添加 の５０チ減少をもたらすのに必要な時間は２０時間程度であることが見出された 。

他方、クロロキンの存在下では曲線”　ｂ”に示される如く、通勤性の顕著な” 促進が見られ、上記５０％減少に要する時間はわず刀・１．５時間程度であった 。

このような促進化作用は抗毒物質のすべての適用に２いて極めて重要であυ、特 に生体内への適用において薬剤の急速な作用は治療の有効性を高める上で極めて 有利な要因となる。

したがって、抗毒性物質とクロロキン（塩基の形又は薬理的許容し得る塩の形） の組合せ物をヒトの治療に用いることができる。これらはガン性又は非ガン性に 限らず抗毒素の製造に用いられる抗体に敏感な病気の治療に使用することができ る。

ガン細胞の全てを除去することを目的として、クロロキンの所定量とともに抗毒 性物質の十分な量を用いて処置をおこなうことができ、このクロロキンの量は１ ０１ｒｕｙ〜２ｇ（塩基として表わして）を各抗毒性物質の投与に添加すること かで゛きる。この治療処置の期間は疾病の性質、ヒトの状態によって定まる。

本発明に係わる薬剤は用途に適した条件に合うようにして包装することができる 。この抗毒性物質を注射用として、特に好ましくは静脈投与用として投与するこ とができる。このクロロキンは好ましくは注射用として投与されるが、日経によ る方法が有利な場合はそれにより投与される。

−乙 手続補正書 ＰＣＴ／ＦＲ８３１０００４４ ３、補正をする者 事件との関係　特許用″頁人 サ　ノ　フ　イ ５、補正命令の日付 昭和５８年１２月１３日 別紙の通り

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 少なくとも１つの抗毒性物質と、クロロキン又はその薬理的に許容し得る塩との 組合せからなるものを具備してなる細胞毒性薬剤。 浄書（内容に変更なし）