JPS5949773A - 生物特異性重合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 関連中」炉−とｐとり巳−ろ−−−リー不ブビ２−ス本
出願は係属出願番号１９８２．８月１２日付第４０７．
６１１号、および第４０７．６１４号明細嘗の部分的継
続出願である。

一技一術−外Ｂ 本発明は患者の体液と関連する選択された特異的病理学
的作動体又は病理的作動体の特異的な群を結合している
同定化した反応性生物学的薬剤を有する生物和合性車台
物に関するものである。

ヅち明の背景− 多くの症状の経過は屡々特定の血液蛋白質υよひその他
の分子の濃度の増加に反映する。此の現象は代表的な場
合には病状を定義し、臨床治療の経過を追跡する診断上
の手段として利用されている。多くの場合、これらの特
定血液成分は疾病過程を一次的又は二次的に表わすため
に直接的又は間接的に関係があるヮ　°′自己免疫“性
疾患とは身体が正常な成長および維持を行なう１こめに
必要な内性基質および組織の蛋白Ｉ尚に抗体を循環す”
ることを特１救とする疾患ということが出来る。゛′異
性組織新生性“°疾患の代表的な特徴は免疫抑制破壊因
子、表面の抗原をマスキングする成分、および／又は成
長調節組成物を生成することによって動物体の天然の防
禦機構を口軽又はこれと妥協する分化していない変形し
た細胞列の成長か調節されないことである。これらの病
理学的作動体を生物和合性の基質上に特定の区分化を行
なうことはこれらの疾患過程の病理学的作動体を除去す
ることによる正常な身体機能の回復と密接に関連する。

免疫系を含んている器官、卸１胞および分子の基本的な
機能は異物を認識し体内からこれを消滅させることであ
る。これらの異物は異物と、これに対応して形成された
抗体との間の反応によって消滅する。一般的にはこの機
能は効果的に行なわれ、患者に危険は及ばない。然しあ
る場合には混乱が起ることがあり、例えば！Ｉｉ！Ｉ御
妊れない応答性（アレルギー性不調）父は異常応答性（
自己免疫性疾患）のような病因性不調を起す結果となる
ことがある。これらの両不調による疾病の発生は周囲の
抗原（アレルゲン）又は自己抗原と直接的又は間接的に
極めて密接に関連している。

自己免疫性疾患は患者が自己抗原に対して反応性がある
抗体を生成して免疫的応答を起す病理的状態である。自
己免疫は身体のほとんど部分の各々に作用することがあ
り、一般的には自己抗原と免疫グロブリン（ｈｙＭ又は
ＩｇＧ）との間の反・応をも含んでいる。代表的な自己
免疫性疾患は甲状腺、腎臓、膵）水、神経単位、胃粘膜
、副腎、皮層、赤血球およびｆｆｉ’Ｑ膜ならひに甲状
腺グロブリン、インシュリン、デオキシリボ核酸および
免疫グロブリンの疾患である。

若干の型の自己免疫疾患および異性組織新生疾患に対し
ては全身Ｘ耐照射や細胞前性薬剤の投与等の非特異性免
疫抑制治療法が行なわれたことがあるがその効果は限定
的であった。このような治療法の欠点は使用する薬剤に
毒性があること、およびこのような治療法に伴なって（
・１１々の癌、特に淋巴腫および細網ａ＋胞の肉１１屯
の発生率が増大することであった。更に、慢性的に、ｒ
）０胞を抑圧する非特異性薬剤を使用すると患者が、通
常の状態ならば問題が起らないような周囲のかび、細閑
、ウィールスによって重大な感染を著しく起し易くなる
ことである。本発明は特定の疾患の徴候に関連しその原
因とハリ得る病理学的作動体又はそ、Ｉ７．らの群のみ
を１弦宏する点て特異性を持づものである。

先行技術を調へると、極めて近年剤て一般的に自己免疫
および／又は異性ｉト１１１胞眉１生疾患の治療に二つ
の方法か研究はれて来た。その一つは舶゛定の型の免疫
学的ｌ削性を起すような・肉質ケ患者の体内に導入する
方法である。此の方法によって抗体の応答性を抑圧して
、苦痛を起す抗原に対する］削性を生ずる効果を得るで
あろう。此の型式の研究の代表例は１９８１．９月１６
日にＫａ、　ｔ　ｚに公布された米国特許第４，２２２
，９０７号明、ｌ８ＩＩＩ書である。

此の文献によると、患者にＤ−グルタミン酸とＤ＋　１
１ジンとの共重合物に結合した抗原の複合体を導入する
ことにより成る治療を行なっている。

第二の研究は体外処理の道程を経るものであった。此の
方法は一般的に、全血液を排除し、細胞状および可溶性
の血液物質を分離し、血液の液体成分プラズマを置換、
又は治療し、処置を施した全血液と再結合し、注入する
方法である。此の研究の第一番目の例はＴｈｅｒａｐｅ
ｕれｃ　Ｐ　ｌ　ａ　ｓ　ｔ７ｔａＥｘｃｈａｎｇｅ”
、（治療的プラズマ交換）Ｌａ、ｂ。

Ｍｇｄ、１２（１２）、ｐ、　７４５　（１９８１）に
ＭＣＣｕ１ｌｏｎ、ｇｈ等が記載しているプラズマを食
塩、砂糖および／又は蛋白質溶液と置換又は交換する芳
性であろう。プラズマの交換はどちらかというと幼稚な
技術であって、大容量の置換用溶液が必要である。此の
研究の第二番目の例は全血液中のプラズマ部分の物理的
および／又は生化学的変性法である。此の治療法の技術
の代表的な状況は、例えばＴｅｒｍａｎ等の論文”　Ｅ
ｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌＩｍｎｕｎｏａ、ｄｓｏｒ
ｐｔｉｏｎ：　（体外における免疫吸着）Ｉｎｉｔｉａ
ｌ　　Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ　　ｉｎ　　ノｉｕｍａｎ
　　Ｓ’／ｓｔｅｍｉｃＬｕｐｕｓ　Ｅｒｙｔｈｅｍａ
ｔｏｓｕｓ、”（人間の全身的紅斑Ｍ三狼盾についての
初期の経験）　Ｔ）Ｌｅ　Ｌａｎｃｅｔ。

０ｃｔｃｂｅｒ２０　　、　１９７９　　７７．８２４
〜８２６　　にｍ己載されている。此の論文には１）　
Ｎ　Ａコロジ珂−ンー木炭フィルターを二個の機械的フ
ィルターの間に挾んでいるものを使用している血液透析
装置が言己載されている。然し此の技術の代表的な状況
は、木炭基質が処理したプラズマから生命０）維持に２
・要な多くの低分子量成分を非特異的に消滅させるため
に吸着剤のカラムが免疫成分に対して半′（４異的に機
能するに過ぎない状況であった。此の研ブしの第二番目
の応用結果が、７゛ｅ？・ｎＬ（Ｌ　ｎ等の論文”　５
ｐｅｅｉｆｉｃ　Ｉｉｅｍｏｖａｌ　ｏｆ　Ｃ１ｒｃｕ
ｌａｔｅｄ　Ａｎｔｉｇｅｎｂｙ　ｍｅａｎｓ　ｏｆ　
Ｉｒｎｍｕｎｏａｄｓｏｒｐｔｉｏａ、”　　（免］費
１技着による循環抗原の特異的除去）　ＦＥＢＳ　Ｌｅ
すｅＴ、９゜Ｖｏｌ　、６１　　、／１６　１　、　　
ＪａｎｕａｒＪ、　１９　７６．ｐａ、ｇｅ　　５９〜
６２に記載されている。此の文献は抗体で処ｆ里した繊
維素膜による放射性物質て標識化した抗原の特異的除去
を開示している。然し、この著者（ま対照として使用し
た膜が蛋白質を非特異的に吸着する能力が著しく大きい
ことを報告している。

此の研究の第三番目の応用はＢａルｓａ、１等の論文”
　ｆｌｘ　Ｖ＋：ｖｏ　１ｌｅｒｎｏｖａｌ　ｏｆ　Ｓ
ｅｒｕｍ　ＩｇＧ　ｉａ　ａＰａｔｉｅｎｔ　Ｗｉｔｈ
　Ｃｏ１ｏｎ　Ｃａｒｃｉｎａｍ、ａ、”　　（結腸癌
患者における（（Ｉ（清免疫アルブミンの体外における
除去）Ｃａｎｃｃｒ、４２（１）、　ＩＪＴ）、　１−
１８　（１９７８）に記載されている。此の報告はプラ
ズマを生体外においてホルマリンと力（１熱して死滅さ
せた５ｔａｐｈ’１ｌｉｏ−ｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅａ
ｓ　て処理することによる免疫グロブリンの半時異的吸
着を開示している。Ｓ、ａυ９・ｅａ、ｓのある種の菌
株の生物学的活性は蛋白質）１と呼ばれている分子かｒ
ｉｌｌ胞壁土に存在するためとされており、この蛋白質
Ａは相互に作用し、呻乳動物のＩｇＧのＦＣＭｌｉ分に
結合する。この７；＋Ｃｊｆ１５分との相互作用のため
に此の処置法ては正常なＩｇＧ成分と病的なＩｇＧ成分
とを識別することが出来］゛、複だ実験の結果重大な副
作用の可能性が判明している。

本イＩＪ＋究の第四の応用はＭσｌｃｈ、ｅｓｋ”／等
の論文″０ｎ−Ｌｉｎｅ　　５ｅｐｃｙａｔｉｏｎ　　
ｏｆ　Ａ４ａｃｒｏｒｎｃＬｅｃｎｌｅｓｂｙ　　Ｍｅ
ｍｂｒａｎｅ　　Ｉ；’１ｌｔｒａｔｉｏｎ、　　ｌノ
ｌ１ｉｔｈ、　　ＣｒｙｏｇｅｌａｔｉｏｒＬ−（冷凍
ゲル化した膜濾過による巨大分子の分ｓ＃）Ａｒｔｉｆ
、Ｏｒｇａｎｓ　　４　：　２　ｔ）　５　、１９８０
に記載されている。此の論文は濾過と低１品処理室の叶
用によるプラズマからのクライオクロプリン（物質の十
特界的除去を開示している。クライオグロブリン沈澱物
質の発生ギおよびその組成は必ずしも多くの自己免疫又
は異性組織新生疾患と一致一すず寸たはこれを示すもの
ではない。

本技術の現状（て関連するもう一つの問題は、機械的フ
ィルターを使わなけれ（は除去するべき特異的病理学的
作動体か患者の疾患を治療するへきタカ果がある程度に
十分大量に除去されないことであって、これはカラムが
除去するべき特異的病理学的作動体のみを十分特異的に
吸着しないからである。

本発明によれば血液および／′又はプラズマを処理する
ことによって病理学的作動体を高度の特異性をもって経
済的に除去することが出来るこ七が分った。

発明の総括 本発明は概略的に述べると固体化した反応性の生物学的
薬剤を有する生物特異性を有する重合物に関するもので
あって、該生物学的薬剤は病理学−的作動体である補体
と結合する高時異的活性を有し、生物和合性を有する重
合物支持体より成り該生物和合性重合物支持体に付着す
るスペーサーを有し又は有しない、該生物和合性重合物
支持体（ま該スペーサーを該生物和合性重合物支持体の
表面から強制的に拡げる物理的大きさを持っており捷だ
生物学的薬剤又は複数の生物学的薬剤が生物和合性重合
物支持体又はス被−ツーーー上に化学結合て固体化きれ
、該生物学的薬剤又は複数の生物学的薬剤が特異的病理
学的作動体又は特異的病理学的作動体の群を結合するた
めの反応性を保持していることを特徴とするものである
。

本発明は１だ、患者の血液、プラズマ又はその他の体液
を、固定化された反応性生物学的薬剤を有する生物特異
性重合物上に通し、こ′れによって該患者の血液又はプ
ラズマからの所望の病理学的作動体を除去し次に該血液
を該患者に戻すことより成る自己免疫疾患′の治療の方
法に関するものである。

本発明は史に、概略的に言って、病理学的作動体である
補体を結合する高特異的活性を有する固定化された反応
性生物学的、１Ｍ剤を有する生物特異性重合物の製造方
法に関するものである。

寸だ本発明と関連・して機瞳的支持体−ヒに生物特異１
生屯金物を製造しすぐれた機（成約完全性を得る方法も
ある。

本発明のこれらの目的およびその他の目的は後記実施例
および％訂請求の範囲の詳Ａ４ｔｌｌな記載中に開示記
載されている。

詳１１１Ｂな説明 １、生物和合性重合物支持体 本発明中に使用される生物４１１合性重合物支持体は、
プラズマ、全血液等の体液と接触した時有害な作用を起
さず、同時に反応性の固定化された生物学的薬剤が該重
合物支持体の表面から伸張して配列される状態を保持す
る性質を持つ物質である。

コ、（当な物質はフィルム状又はその曲の物理的な形に
成形することが出来、一方間時に該生物学的薬剤を当該
物質自身および結合した生物学的薬剤の双方を破壊する
ことなく化学的に容易に結合するこ表が出来る性質を持
つ物質Ａｔる。このような物質は当槙界ては一般にヒド
ロゲルとして知られ共重合物又は単独重合物である。

変性繍維索および繊維素誘導体ψ、特にｌｌｉ′ｌ酸繊
維素は本発明の生物和合性支持体として使用し得ること
が知られている。変性した繊維素誘導体類はぶら下って
いる生物和合性表「１１１基を繊維素基質の重合物に共
有結合で結合して、その生物和合性を更に強くしたもの
である。

このような表面基は公９３０であって本明細書に記載す
る必要はないが、本発明の目的に対してはアルブミンが
変性基として特に有用であることが知られている。この
ような基を結合する方法は後記の通っである。

単独重合物も本発明の好適な生物和合性重合物支持体に
使用することが出来る。然し、弔独１１ｙ合物として記
載した場合、軽度に架橋結合した単独重合物も包含され
るものとｐＰ７されたい。即ち、これらは比較的少量の
第一成分をその単量体の製造時から本来的に含寸れるか
又は意図的に添力１１される物質を含んでおり、架橋結
合が１−分確実に形成して、単独重合物が血液のような
水性媒体に溶解し去ることを防１トする。軽度に架橋結
合される場合か多い単独重合物の−（＋ｌｌはヒドロキ
ンエチルメタクリレート（Ｉｆ　ＥＡＩＡ　）である。

ヒドロゲルとして好適な重合物はその組織中に他の物質
をほとんど含有しない正規の単独重合物であるか、例え
ばスチレンやｉｔ酸ビニル等の二種又は二種以上の単量
体から製造した共重合物であっても良い。ル）る場合に
は棟々の単量体を以て共重合物をこのような形に仕立て
ることによって生物１１］合性重合物支持体の材料の望
−ましい性質を更に強めることが出来る。共重合するこ
とが出来る好適な単量体の例は、例えばヒドロキンエチ
ルメタクリレートとダリンジルメタクリレート等てある
。

重合性の三種の単量体を含有する共重合物の一種である
三元重合物も寸た使用することが出来る。

好適な三元重合物の一例はダリシンルメタクリンート／
Ｎ−ビニルピロリドン／ヒドロキシエチルメタクリレ−
ト（ＧＭＡ／ＮＶＩ）／ｌ１ＥＡ４Ａ）である。

−１−ｔｅ弓に列ＦｊｊＬｊ／た特定の共重合物およ−
ひ中独重合物の外に本発明に対して好適な種々の単量体
を含有し又は含有しないで製造した共重合物および単独
重合物は下記の単量体類を車台して製造きれる。

ヒドロギシアルキルアクリレート頷およびヒドロキシア
ルキルメタクリレート類、例えばヒドロキシエチルアク
リレート、ヒドロキシプロヒルアクリレート、およびヒ
ドロキシブチルメタクリレート；エポキシアクリレート
類とエボキ・ンメタクリレート類、例えばクリシジルメ
タクリレートｖニアミノアルキルアクリレート類とアミ
ノアルキルメタクリレート −ヒニルビロリドン、Ｎ−ビニル化合物（ソール、Ｎ−
ビニルアセトアミド、およびＮ−ビニル琥珀酸イミド；
アミノスチレン頌；適当な重合物前駆体から製造される
べきポリビニルアルコール頓およびポリビニルアミン傾
；ポリアクリルアミドおよび種々の置換ポリアクリルア
ミｌ’ｄ；ビニルピリジン；ビニルスルオン酸塩とボ“
リビニルスルポン酸塩；ビニルカルボネート；ビニル酢
酸、およびビニルク０トン酸；アリルアミンおよびアリ
ルアルコール；ビニルグリンンルエーテルおよびアリル
グリンジルエーテルである。上記の単量体類から共重合
物および／又は単独重合物を製造する方法および手順は
公知てあり特定の業界ではＩｉ！ａ知である。これらの
パラメーターは本発明に限定されているものてはないが
、最終的に得られる共重合物および／又は単独重合物が
人間を含めて動物に対して無害てなければならないとい
う彦戒すべき問題が残っている。

これらの物質を本発明に使用さイするに適した形に成形
するために用いられる方法は重大な問題ではない。現在
好んで使われている方法の一つは回転成形法であって実
施例２、３および４に例示している。

１１、生物学的薬剤 本発明の文中生物学的薬剤および／又は複数の生物学的
薬剤は生物和合性を有する重合物支持体又はスベーザ−
（後記に定義する）に共有結合的に結合する能力を持ち
、一方間時に所望の病理学的作用を起すことが出来る組
成と結合する活性を保持する化合物と定義することが出
来る。更に、使用される生物学的薬剤又は複数の生物学
的薬剤は重合物支持体の表面に共有結合で結合し重合物
支持体の多孔性組織を通り抜は得る程小さいわ′ｌ径で
はなく、従って支持体拐科の内側又は内部に化学的に結
合するような大きさである。この観点において、ス啄−
ザ−は、所望の病理学的成分と結合することか出来る残
留している生物学的薬剤の反応性の部位を実際上この組
成の方に（ｊＭ実に指向烙せ、すなわち支持体から外方
に向うように保持され支持体上を流れる体液と接触する
ようにして使用される。勿論上記の事実から、所望の病
理学的成分と結合する反応性が生物学的薬剤を生物和合
性の重合物支持体上に同定化した後も保持されているこ
とは明らかである。生物学的薬剤として使用される物質
の例は例えばアセチルコリン受容体蛋白質、組織に対し
て和合性がある抗原、リボ核酸、基底膜蛋白質、免疫グ
ロブリン綱および亜綱、骨髄腫蛋白質受容体、補体成分
、ミニリン蛋白質、および種々のホルモンｊ泊、ビタミ
ンプ漬およびそれらの受容体成分である。Ｅｒ殊の例と
しては例えば自己免疫疾患の抗インツユリン性と関連し
ている抗インシュリン抗体を除去するべき生物和合性重
合物支持体にインシュリンを結合したもの、リュウマチ
様関節炎や癌のような結合組織および増殖性疾患に関連
している免゛疫ｊセ合体を除去するための生物和合性ｔ
ａ重合物支持体４７１着している抗Ｃｌｑおよび／又は
Ｃ１−である。

生物学的薬剤を生物＋１３合性重合物支持体に（−Ｊ着
するには一般的に知られている化学的何着法がいづれも
十分であるが、この生物学的薬剤は特定の自己免疫疾患
に関連している成分のための少なくとも一つの活性部位
をβｊ保持していなければならない。使用される化学的
付着法は一般に三つの何着方法に分けられる。これらの
三種の工程は、１）自然例着、２）末端官能基の化学的
活性化、および３）連結剤による何着である。生物学的
薬剤の重合物支持体表面への自然付着は重合物支持体か
ら伸張している化学的活性基を経由して進行する。

すなわち、例えば、重合物支持体から伸張するアルデヒ
ド基やエポギシ基のような反応性の基は使用し得る水酸
基、アミノ基又はチオール基を含有している生物学的薬
剤と直ちに結合する。同様に、例えば重合物支持体上の
遊離アルデヒド基はアセタル結合を経て水酸基を含有し
ている生物学的薬剤と結合し、イミド結合を経てアミン
基を含有している分子と結合する。更に例えば遊離のオ
キシム基はアルキルアミン結合、エーテル結合およびチ
オエーテル結合を経てアミン、水酸基、およびチオ基を
それぞれ含有している生物学的薬剤と結合する。本明細
書では該付着および゛結合の全部を便宜上固定化と定義
することにする。これらの反応の更に床几な説明は、”
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｒｏｃｅｃｈｔｒｅｓｆｏｒ　
Ｅｎｚ’／ｍｅ　　Ｉｎｖｎ、ｃｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ
　ｏｆ　ＰｏｒｏｕｓＣｅｌｌｕｌｏｓｅ　Ｂｅａｄｓ
、”　（多孔質の繊維素球の酵素固定の化学的手法）　
Ｃｈ、ｅｎ、、Ｌ、Ｆ、等、　Ｂｉｏｔｅｃｈ、ｒｂｏ
ｌｏｇｙａｎｄ　Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｑ、Ｖｏ
ｌ、ＸＩＸ　、ｐｐ、　１４６３−１４７３（１９７１
）および°’　Ｅｐ’ｏｘｙＡｃｌｉｒａｔｅｄ　５ｅ
７ｙｈａｒｏｓｅ、”　（−［−ポキン基て活性化した
セファローズ）　６　Ｂ　、　Ｐｈａｒｍａｃｉａ、　
Ｆ”ｉｎｅＣｈｅｍｉ　ｃａｌ　ｓ　、Ａｆ　ｆ　ｉｎ
ｉ　ｔ　ｙ　　Ｃｈｒｏｍａｔ　ｏ　ｇｑ□ａｐ　ノＬ
　ｙｌ　７ｉ　ｐ。

２７−３２（１９７９）に記載されている。

末端官能基の化学的活性化は重合物表面の官能基をそれ
らの末端成分を化学的に修飾することによって行なわれ
るてあろう。此の方法の例は末端エポキシ基を過ヨード
酸で酸化して活性のアルデヒド基を形成する場合等であ
る。此の方法の更に他の例は例えば’　Ｉｎｕｎｏｂｉ
ｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＡｍＪｌｏ−ｇｌｑｔ、ｃｏ
ｓｉｄ、ｏｓｅ　ｏｒＬＰｏｌ’ＪＣＣＧ１ｇｃｉｄ’
／ｌ　Ａ４ｅｔｈａｃｒｙ−１ａｔｅ）Ｃｏ（Ｅｔｈ’
／１ｅｎｅ　Ｉ）ｉｒｎｅｔｈ、ａｃｒ’／１ａｔｅ）
　〕Ｃａｒｒｉｅｒ　ｃｔｎｄ　Ｉｔｓ　Ｄｅｒｉｖａ
ｔｉｖｅｓ、”（ポリク”リシジルメタクリレート／エ
チレンジメタクリレート共重合物担体又はその誘導体上
へのアミログルコンドーズの固定化）　３ｖｅｃ、Ｆ’
、等、　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａ、ｎ、ｄ　１３
ｉｏｅｎ、ｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｖｏｌ、ＸＸ＋ｐ７）
、　１３１９−１３２８（１９７８）に記載されている
。生物学的薬剤の固定化は上記のよう恢して進行する。

縮合反応は”　Ｎｅｗ　Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏＮ
ｏｎ−１’ｈｒｏｍ、ｂｏ−ｇｌｎｉｃ　Ｍａｔｅｒｉ
ａｌｓ、”　（非鞭維酵素原物質への新しいアプローチ
）　＃　ｏ　ｆｆｍａｎ等、　Ｃｏａｇｎｌａｔｉｏｎ
−Ｃ１Ｌｒｒｅｎｔ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　　ａｎｃｌ
　　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　　Ａｐｐｌｉｃａ−ｔｉｏｎ、
　ｓ　、　Ａｃａｄｅｍ、ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、
　　（１９７３）に記載されているようにカルボキシル
基のカルボジイミド活性化を経てカルボキシル基とアミ
ン基の間に行なわれる。簡単に述べると生物学的薬剤の
固定化は重合物又は生物学的薬剤のカルボキシル基のい
づれかによるカルボジイミド活性化と、遊離アミンによ
る縮合によって安定な被ブチド結合を形成することによ
って行なわれる。一般に生物学的薬剤の最終的配位によ
ってアミン含有重合物を使用するか、カルボキシル含有
重合物を使用するかが定する。

連結剤による付着は重合物と生物学的薬剤の間の共有結
合架橋を形成する棟々の連結剤を使用して行なわれる。

此の場合遊離の水酸基および／又はアミンを含有する乗
合物と牛′吻学的薬剤とは例えば臭化ンアン、シイ゛ツ
ノアネート領、ジアルデヒド類、およびトリクロロ−ｓ
−トリアジンのような試薬を用いて共有結合的に連結さ
せる。本技術に関する更に詳細な議論は例えば前記のＣ
ＩＬｅ　ｒｖ等の論文に記載されている。

所定の場合に、生物和合性ＦＫ合物基質」二に反応性の
生物化学的薬剤を固定化をせる好丑しい方法は一般的に
共有結合で結合し得る生物学的２１μ剤と重合物基質上
に生物学的薬剤の反応性の結合分子部分および官能基の
分子配置によって定められる。

例えば末端に水酸基を官能基として持つ重合物基質の場
合には臭化ンアンのアルカリ性溶液（１０ないし２０％
／／Ｖ）’ｒ処理することによって活性化する方法が現
在好寸れでいる。代表的な方法では反応混合物を約３０
分間室？、’＃、　（２０°Ｃないし２５℃）に保持す
る。溶液のｐｌｉはアルカリ性物質、例えばＫ　ＯＩＩ
又はＮａＯＨを添カロして約１０ないし１２の範囲内に
保持される。重合物は生理的食塩水（０，９，９％）で
十分６し浄し微アルカ１１性緩衝溶液中に２゛′Ｃない
し８゛Ｃにおいて１２ないし１６Ｉ？、ｒ　溶解した純
粋にした生物学的薬剤のｍ液を温合する。束合物は生理
的食塩水て七分にずずぎ未結合又は非特異的に結合した
生物的薬剤成分を除く。

生物学的薬剤はエーテル、チＡエーテル又はアルキルア
ミン結合を仲介としてグリシジル基を含・へしている重
合物に固定化される。エポキン基てダ；性化した重合物
基質は室温において中性の援愉削水溶液てずずぎ１影潤
させる。硼酸塩、炭酸塩又は燐酸塩の緩１前ｉ溶液に溶
解した純粋な生物学的薬剤は４°′Ｃないしｇｏ’ｃに
おいて１２ないし２０ｈｒ　　ダリノジル市合物基質で
Ｕ１育する。過剰および非特異的に結合した生物学的薬
剤は重合物を食塩水、四′１酸Ｃ０，２ｆ、；いし１．
０モル）および燐酸塩（ｐ１４　＝７．２士０．２）で
緩衝した食塩水ですすぐ。

アミンおよびカルホキンル基を含有する重合物組織の活
性化は水溶性カルボジイミドを溶解している微酸性（ｐ
ｉｆ＝　４．５ないし６，５）緩衝溶液中に溶解した純
粋（でシた生物学的薬剤で処理して行なう。

生物学的薬剤は重合物支持体、生物学的薬剤および反応
剤であるカルボジイミドを２℃ないし８℃においで１２
ないし１６　ｈ、ｒ　７晶青し重合物支持体基質に共有
結合的に結合させる。重合物と生物学的薬剤との複合物
は、洗浄液が生物学的薬剤およびカルボジイミド反応剤
を含まなくなる寸て先ず酸性すずぎ液、矢にアルカリＩ
Ｊ：ＩＥすすき一層て交〃にずずぐ。

重合Ｉ吻で固定化した生物学的薬剤の！ｒ′ｊ異的結合
性を軍歌するｆこめに、補体の／に・刃的分子の生埋学
的血清溶液を活性化した嘆て処理する。生物的分子の責
は放射化学的に測定てれる。！１．．ｆ異的生物分子の
顕著な還元が、生物学的に修前ｊされた重合物基質を短
時間力父射線で照射し１こ後に起る。

１１１、ス啄−ザ一 本発明においてはス被−ザーとは生物特異性重合物支持
体の表面に刺着することが出来、該支持体の表面から伸
張するに十分な大きさを持ち／ト物学的薬剤および／又
は複数の生物学的薬剤を固定化することが出来る分子又
は化合物であると定義される。スぜ一す−は生物学的薬
剤の活性部位が支持体から外方に向って支持され体液と
一層効果的に接＋ｒ８虫することが出来るよ°うになっ
ている。勿論、１１１１記の記載から、所望の疾病復合
体と結合する活性が事実上、生物学的薬剤又はその複数
をス浸−サー上に固定化した後も保持されており従って
生物和合性の重合物支持体上にも保持されることは言う
育てもない。

スに一す−は４常分子の互いに反対（１（１１の両１″
ｒ；’ｆ＋に位置している少なくとも二つの反応性官能
基を有する有機分子から造られる。此のような基はス啄
−サーを重合物支持体および生物学的薬剤と結合するこ
とが出来る付着用媒体の役割を果す。スに一す−上の反
応性官能基は同一のものても異種のものでも良いが、こ
れらは重合物支持体の表面および共有結合をＪし成して
いる生物学的薬剤から伸張している官能基に沿って官能
基と反応するものてなければならない。このような結合
反応を行なうには任意の公知の反応て十分である。例え
ば生物学的薬剤を重合物支持体上に直接４７１着させる
ための前記に概説した結合経路が使用される。

本発明に使用されるス被−ザーの好適な例は、反応性官
能基が同一のものである１４合には例えば１．６−ジア
ミツヘキザン、グルタルアルデヒド、１．４−シクロヘ
キサン−ジカルボン酸、エチレンジアミン四ｍ酸、Ｉ・
リエヂレングリコーノへ１．４−ブタンジオールシダリ
ンジルエーテル、メチレン−ｐ−フェニルジイノシアネ
ート、および琥珀酸無水物てル）る。反応性官能基か同
一でなイスヘーサーの例は例えば６−アミノカプロン酸
、ｐ−ニトロベンツ゛イルクロリド、■、２−エボギシ
ー３−（ｐ−二トロフエノギ７）プロパン、アミノプロ
ピルトリエトキシ−シラン、およびポモシステインヂオ
ラクトンである。

゛ポリにブチド炉および蛋白Ｗ４Ａも１だ本発明のス波
−ザ−として使用される。例えば１代親和性蛋白質であ
るアルブミンはス波−サーとして使用きれ好結果を得て
いる。更にアルブミンおよびその他の天然蛋白質は重合
物支持体の生物和合性を更に強める効果がある。

最後にある種の物質はス波−サーと生物和合性支持体と
を結合するのに用いられる反応において同時にスに一す
−および反応の活性化剤の作用をすると考えられている
。このような化合物の例は例えばグルタルアルデヒドお
よび１，４−ブタンジオールグリシジルエーテルである
。

Ｖｌ、支持体部材 好適とされている生物和合性重合物の大部分は（全部て
はないが）機械的安定性が極めて小さい。

実際これらの物質の大部分は例えばポリプロピレノノー
トのような高機械的安定性を有する物質とは異ってゲル
又はゲル状である。従って本発明を使用する大部分の実
施態様においてはイ幾械的て安定な支持部材が必要であ
る。この支持部材によって大きい表面積て免疫疾患に関
連する成分の除去を迅速に、医学的にかつ商業的に許容
これる程度に行なうために使用出来るようになる。支持
部材は機械的に安定であるばかりでなく廉価てなけれげ
ならないし、１だ、患者の血液を処１１トする本発明の
装置系内での［吏用に適するように消毒し得るものでな
ければならない。本発明に支持部拐として好適な材料の
例は例えばｒ紙、ポリエステル凛卸、ポリカーボネート
・頑、網状にしたポリウレタンづ右、ノリル（〔Ｎ０Ｒ
ＹＬ　　（＋４’ｊ品名）コ　（にｅｎｅｒａ、ＩＥｌ
ｅｅｔｒ７：ｃ　Ｃｏｒｎ、ｐａｎｙ製のポリフェニレ
ンオキ７ド重合物）、微孔を有するポリプロピレンのよ
うなポリオレフィン類、および綿布である。

化学的に結合させた生物学的七≦剤を有する活性化した
又は生物第１１合性重合物支持体を結合する方７去には
多くの方ｌ去が用いられるであろう。即ち、例えば回転
塗布法、水平成形法、真空含浸法、浸漬被覆法を行ない
後て架橋する方法および溶液工［Ｔ。

合法である。これらの方法の具体例は後記の実施例中に
記載する。

■　治療上の管理 概略的に言うと本発明の治療方法は患者の血液又はプラ
ズマを固定化した反応性生物学的薬剤を有する生物特異
性重合物に暴露し、これによって、患者の血液又はプラ
ズマから特定の病理学的作動体を除去し然る後に該血液
を患者に戻すことより成る自己免疫その他の疾病を治療
する方法である。

此の治療法には血液分離技術を使用しても良いし使用し
なくても良い。すなわち此の処置法は透析法と同様の方
法て実施するように考えらイｔており全血液を分離する
必要がなく、正常なげ■１１成分が物理的に破壊さｈな
い点がその長所である。

本発明の方法をプラズマの処理に使用することも勿論可
能である。プラズマ全血液から現在公知のかつ実際的に
使用されている方法によって得られる。すなわち、例え
ばプラズマは公知の方法で患者の血液から分離せられ次
に他の血液成分と出合併して、現在知られている方法に
よって患者戻はれる。更に公知の医学的治療法に使用き
れているプラズマは該プラズマか、血液銀行等からの患
者が必要とするプラズマを患者に投与する前に処理する
１こめに本発明を利用しても良い。血液銀行から供給さ
れる全血液は本発明の方法によって処理され、本発明の
恩恵を受けることになるてあろう。

本発明は病理学的作動体の除去を行なうべき他の体液に
対しても使用することか出来るものと考えられる。

前記の本発明の利点ならひに当業者には明らかに認識吾
れるその他の利点のため多くの種類の疾病の治療に本発
明を使用することが考えられている。概括的に言って６
つの群の疾病が１ｉ第１１に治療をれるて、←〕ろう。

これらの６つの＠気の匍χ晴は免疫成分の異常、〕１・
５剰の薬剤、毒素との接触、体物質の不均衡、感染、お
よび異性組１戯新生である。

多くの疾患が現在血１ｕ搬出法や２４１１胞搬出〆去て
冶ｉ９されており、その求めているところは特異的物質
の除去にある。

本発明および本発明の方法は現在血漿搬出法および；１
：ｌｌ＋胞搬出法によって治療さ；ｆ　′１．ているこ
れらの疾病に適用きれる一Ｃあろう。

治療される免疫複合疾患は、例えは抗体、抗原、抗体−
抗原、抗原−抗原、および抗体−抗体間の相互作用１，
１．ｌｌｌｌｌ面表面合体、細胞形Ｗ複合体等である。

治療し得る過剰薬による障害は例えば鉄、ジオキンン、
アスピリン、テイレノールＣ’ｌ’ＹＬＥＮＯＬ（商品
名））、メトトレキセートおよびその他の三環式化合物
の過剰投与である。

本発明が適している中毒および毒素は例えば鉛、アルミ
ニウム、１つたけ（アナトキンン）およびその他の有機
燐酸エステル類による中毒である。

身体の成分物質はこれが過剰に存在する場合には疾病を
起すことフッ）ある。本発明を用いて角イ消することが
出来るこれらの疾病物質の例は例えばコレステロール、
尿酸、免疫グロブリン、＠ｒ！状赤血球、尿の毒素物質
、ビリルビン、ポルフィリン、コルヂゾ−ルおよびプロ
スタグランティン類である。

治療し得る感染の原因となるものは例えば巨大細胞ヴイ
ールスのようなヴイールス的疾患、マラリャ、トリプト
シーマ病、レーンユマニアのような原生動物による疾患
、連鎖状球菌等の細菌感染、蛮風のようなかびの感染、
胸膜肺炎様疾患の微生物のようなマイコプラズマ類、チ
フスや斑点熱等υ）リケツチアによる疾患、（ｍ　何等
のスピロへ一タ′頃やオーム病の淋巴肉芽）剛トラコー
マ症群における厚膜胞子素因である。

本発明て冶廉し得る異性細胞新ｌＪＥ疾患（オ例えば、
淋巴腫、癌、および白血病である。これら（ま細胞境界
線の特異的除去抑止剤、疾患の開始剤およびそれらの組
合わせによって治療することか目３来るてあろう。

史に本発明を用いて治療することが出来ると考えられる
疾病の例は次の通りである。

伝染病例えば後連鎖球菌性糸球体腎炎、亜急性細菌性心
内膜炎、二次梅毒、肺炎球菌性敗血症、癩、脳室短絡感
染症、単粒白皿球ｊ冑加庁、チフス、亜急性型成性脳炎
、ランドリイーギランーノくし症候群、Ｂ型肝炎感染症
、四日熱マチリャ、住血吸（ 重症、およびトリプトシーマ病。

異性細胞新生症、例えば肝１１（［、淋巴腫、ホジキン
ス病、急性白血病、副腎腫、結腸癌、気管支癌、および
バーケノト淋巴腫、結締組織の疾患、例えは結節状動脈
周囲炎、慢性糸球体腎炎１．急性又は亜、負性甲状腺炎
、塩化ビニル中毒、慢性肝臓病、混合塞性グロブリン血
症、ベルゲル病又はＩｇＡ腎臓病、急進行性糸球体腎炎
および錐状赤血球貧血。

血液学的疾患、例えばトロンビン血小板減少症性紫斑病
、自己免疫溶血性貧血、自然発生的血小板減少症紫斑病
、好中球減少症、低温赤血球凝集素疾患、発作性塞性ヘ
モク°ロビン尿症、抗凝血素循環症、後天性血友病、白
血病、淋巴ＩＩ・Ｕ、胎児赤芽球症、悪性貧血、および
Ｒｈ疾患。

神経疾化、例えば急注脱髄脳炎、多発性硬化症、ランド
リー麻痺、ギランーバレ症候群、神経周囲炎および重症
筋無力症。

コラーゲン疾患例えばシーノー病（ｌイａ’ｌルａ、１
Ｌｄｄｉｓｅａｓｅ）、紅斑性狼艙、結節性多発動脈炎
、蜜皮症、皮膚筋炎、ンヨーグレン症候群、変形関節炎
、リューマチ熱、および結節性紅斑。

内分泌疾患、例えばウノシング症候群およびクノシング
病、甲状腺炎、甲状腺中毒症、アジノン病、および精液
形成欠如症。

胃腸疾患、例えば門脈硬変１、色性肝炎、］畳注性活性
肝炎頌狼癒肝炎、胆汁黄色症、潰瘍性大腸炎、局所性回
腸炎および膵炎。

種々の疾患、例えば過コレステリン胆汁症、糸球体腎炎
、基礎膜疾患、精神状態−麻薬、後大動脈糸補綴−溶血
性貧血、判脱性皮膚炎、遺伝基質反応、乾（ｊＱ％’、
、ヘ−ｆ　：Ｌ　ノド症候群、癌、亜急性ａｔ閑性心内
臓炎、高血圧、喘息、遺伝性脈管神経性浮腫、髄膜炎菌
血症、クロ〜）病、肝臓性脳疾患およびシーノー病。

史にｉ［１胞核抗原、＋１１１１胞質抗原、細胞表面抗
原、およびその亜綱を特徴とする疾病は本発明によって
治癒することが出来るてあろう。その好適な１’ｌｌＪ
は生来のＤＮ、４（二重螺旋体）、又は単重又は二重螺
旋ＤＮＡに対する抗体、ＳＳ　ＤＮＡの抗体、デオキシ
リボ核酸蛋白質の抗体、ヒストンの抗体、５ＩＩＬ抗体
、ＩＩ　Ｎ　Ｐ抗体、５ｃｌ−１−常皮症抗体、５Ｓ−
Ａ−シエーグレン症候群、５ｉｃｃａ複合体に対する抗
体、／？　Ａ　Ｐ−リューマチ様関節炎、ノエーグレン
症候群に対する抗体、ＰＭ−１−多筋炎−皮膚筋炎に対
する抗体、細胞核性全身系硬化症、ンエーダレン症候群
に対する抗体である。

寸だ、平滑筋−慢性肝炎に対する抗体、アセチルコリン
受容体−重症筋無力症に対する抗体、皮膚−表皮接合部
位における基礎膜−類火＠癒に対する抗体、ムコ多糖類
蛋白質複合体又は細胞内接合物質−天庖倫に対する抗体
、免疫グロブリン−リューマチ様関節炎に対する抗体、
糸球体基礎膜−系球体腎炎、グツドバスチャー症候群、
特発性原発性へモジゾリン沈着症に対する抗体、赤血球
−自己免疫性溶血性貧血に対する抗体、甲状腺−橋本病
に対する抗体、内性因子−悪性貧血に対する抗体、血小
板−特発性血小板減少症紫斑症、異常免疫に対する抗体
、ミトコンドリアー原発性胆汁性肝硬変に対する抗体、
唾液管細胞−シニーグレン症候群に対する抗体、副腎−
特発性副腎萎縮に対する抗体、甲状腺小体−グレープ病
に対する抗体、チログロブリン−アジノン病に対する抗
体、および島細胞−糖尿病に対する抗体等は特異的自己
免疫異常に関係する抗体である。

パラプロディン血症、例えば多発性骨髄症、高分子グロ
ブリン血症、塞性グロブリン血症、および 過類脂質血症、例えば原発トド胆汁性肝硬変、および家
族性過コレスチレン血症、 内分泌病、１り１１えげグレージス病、および糖尿病、
異常免疫、例えば新生児の溶面症および腎ｌ藏の同種移
植拒絶反応、 捷だ、例えば、輸注後の紫斑；グツドバスチャー病症候
群のような自己抗体疾患、重症外筒無力症、尋常性天痕
癒、血液学的疾患、ｑ″ｆｆ発性己免疫性）血小板減少
症紫斑症、自己免、疫性、容血性貧血、第１１１因子に
対する禁圧削、および多発性神経根病／ギランーバレ症
候群等も本発明を用いて治療することが適している。

全身系狼倫紅斑、結節性多発動脈炎、皮膚脈管炎、リュ
ーマチ様関節炎、糸球体腎炎および皮層筋炎等の免疫複
合体疾患も本発明の方法で治療ブＡする。

どれか一つの特定の説に賛成するわけてはないが、信頼
性がある自己免疫病理学の（ｉ）Ｆ究の進歩の結果によ
れば病理学的な段階は遊離の抗原の攻撃によって開始き
れ抗体の生成、および複合ｆヒが続いて起り最後に生成
した複合体の過剰の抗体および補体の周定が起るとされ
ている。従って生物特異性重合物の処方を！周当に選択
し適当な効能を得るためには自己免疫作動体の支配的な
形を決定するために予備的な診断手順が心間である。リ
ューマチ様疾患の治療に対する本方法の詳ｔ−Ｕ＋実施
例が下記に示されている。簡単に述べるとリューマチ様
疾患の特徴は、ａ）遊離のＲＦ抗原（非典型的Ｉｇ）（
リューマチ状態）、ｂ）遊離のＩＩＦ−抗体およびＩＩ
　Ｆ複合化、および最後のＣ）過剰の抗体および補体て
活性化したＩＩＦ複合体の［ル］定か起ることである。

このように初期の状態におけるリューマチ様疾患の治療
は単系統性のリューマチ様因子（シル−ｔｔＦ）抗体に
よって異形の免疫り゛ロブリンをその発現の初期の段階
において検出することによって決定される。此の段階に
おける治療はηｔ−Ｒ，Ｆの活性化した生物特異性重合
物によって攻撃性抗原を除去しこれによって内因性１（
Ｆ　（ｅ　−ＲＦ）抗体の生成を防止することによって
最も良好な結果か得られるであろう。ｅ−ＲＦの診断学
的証明結果からｒｎ−Ｒ，Ｆおよび集合したガンマグロ
ブリン型活性生物学的薬剤（ＲＥ’−抗原）の両者を有
する生物特異性重合物か有効に使用ζノア、ることか示
きれるてあろう。１だ、それぞれ活性生物学的薬剤の一
つの型を有する生物特異性東金物の二種を順次に使用す
ることも出来る。このη７．−ＲＦＬ−よひ集合ガンマ
グロブリンの糾合わせを用いると何れの場合においても
攻撃性４′Ａ４原も抗体分子も共に吸着されて疾病の進
行を抑制することか出来るてあろう。

ｌｅＦ’抗原と抗体の重合物が著しく高濃度て険出さ相
、る場合にはＣ１ｑおよび／又はコラーゲン作１カ体分
子を含有する生物特異性重合物が存在することが示され
る。最後に疾病の過程が生成した免疫複合体の補体の固
定される段階せて進行した場合に、効果がある生物特異
性重合物は、例えば、抗Ｃ１ｑ、抗−Ｃ３、又は抗Ｃ４
等の一種又は一種以上の抗浦体抗体を含有するであろう
。丑だ、一種以上の生物学的薬剤が望捷れる場合には、
これらの生物学的薬剤は単一の生物和合性支持体上に固
定化しても良いし、又はそれぞれを別々の支持体上に存
在させ血液又はプラズマの流れに対して直列的に連結し
ても良い。

前記のごとく、効果的な疾病の治療に対する免疫の応答
の動力学および段階を完全に定めることによって本発明
の有効な利用を行なうことが出来る。

現在、血」１般出法および訓胞管１般出去は血液から有
毒物質又は細胞を除去することによる疾病の治療法とな
っている。特異物質の除去によって好寸しい結果が得ら
れる場合には１ｍ漿搬出法および／又は＋ｌＩ’ｌ胞質
１般出法によって治療される疾病はすべて本発明の製品
および方法によって有利に治療することが出来ると考え
られている。

史に具体的に述べると、全血液の治療方法として現在考
えられている方法は次の通りである。

ａ）血管に近接し、これによって ｂ）約３０ｍｇ／分ないし約２００ｍ１／分の血液を流
し、 Ｃ）血液に抗凝固剤を加え、 ｄ）ポンプ手段を装備し、 ｅ）血液は本発明の物質と接触させつつ流きれ、ｆ）使
用した抗凝血剤の種ジ頂の如何によって、該処理された
血液に対する抗凝血作用を中和することを必要とするか
、又はこね、を望む場合には追加的薬剤添力１」が行な
われる。

ｇ）処理した１１１［ｏ、は患者に戻これる。

［）１■記の方法の実施のために考えられている所要時
間は現在約２Ａ７ないし４　Ａ　ｒ、である。勿論状況
の如何によってこの時間は短縮又は延長することがあり
得る。

血漿の処理法として現在考えられている治療法は下記の
通っである。

ａ）血管に対して近接し、これによってｂ）約３９　ｍ
ｌ、　７分ないし約２００ｍ１１分の割合でｍ液を流し
、 Ｃ）血液に抗凝固剤を添加し、 ｄ）ポンプ手段を設け、 ＼）血漿を形成した血液成分を除去する手段を設け、 ｆ）血漿を本発明の物質と接触はせつつ流しｑ）塞栓、
細菌、および／又はかびをすべて除去する１こめに０．
２ミクロンのｒ過器を通し、ｈ、）　　処１１ｊｌ　し
た血漿と形成した血液成分とを（すび合併し、 Ｌ）使用しｆこ抗凝血剤の種類の如何によって、該処理
血液に対する抗凝血作用を中和唄ることかｔｚ−要又は
望寸れる場合には追ＪＩＩＩ的薬剤の添加を行ない、 ｊ）処理した血液を患者に戻す。

血管に対する接近は医学技術上公知の技術および手段で
行なわれる。すなわち、例えは静脈又は動脈に大口径の
カヌーラを内削させる。適当な静１派および動脈は旧前
静脈、鎖骨上静脈、および上腕又は撓骨動脈である。動
脈の静脈ｆｉｌ！回路又は屡孔（Ａ１１　Ｓｈ、ｕｎ、
ｔ）　（房室側路）もまた使用きれる。

此の場合には心＋ｌＩ１．がポンプ手段である。もしＡ
ＶＳｈ、ｕルＬ（房室側路）又は痩化を使用しない場合
に−は、血管近接中の好せしいポンプ手段は約３０ｎＩ
Ｉ′。

７分ないし約２００ｍＡ１分の流暇を出すことが出来る
ローラ一式輪動ポンプでル）る。

本発明の方法に好適に使用される抗凝血剤は例えば酸性
クエン酸テキストローズ（全血液毎８ｍｅに対して約ｌ
　ｒｎｌ：　）、ヘパリン、ヘパリン／酸性クエン酸テ
キストローズ混合物（例えばｌｐ中中酸性クエン酸デキ
ストロローズ１２５　ｍｌ：当’）ヘパＩＩ　７１２５
０１Ｕ）、およびプロスタグランジンである。

ヘパリンおよびプロスタグランジンのような抗凝血剤を
使用する場合には該血液父（ま血漿を患者ンζ戻ず前に
処理した血液又はｆＩ１口良ロウ和作用を有する薬品の
添加を行なって置くべきてｋ）ると−゛般的に理解され
ている。

史に、血漿の処理についてＣ」生１ｊ、ｌ：　（、た面
直成分を除くための公知の方法のすべてｋｌｆｆｉ用す
ることが１Ｂ来ると考えられている。血漿を生成した血
液成分から分離する方法の好適な例は血漿運搬法、細胞
の遠心分離法および血漿袋中への、ｌ細胞の沈降法であ
る。連続的分離および間歇的分離（バッチ法）がいづれ
も可能である場合には前記の分離法は本発明およびその
使用とは関係がない。

最後に述べたことは、本発明の形式が一般的に言って限
定的のものでないという事である。ずＰわち本発明はシ
ート、中空繊維、円筒形；截維、網状構造、円筒形又は
網状の溝、又は株数玉状のもの又はそれらの組合わせの
形の生物学的薬剤を含有している生物オロ合性支持体を
利用するものである。流動床を利用することは若干の場
合に対して有利なことがある。

友　施　例　　１゜ 本実施例は・主物和台［生型８−物支持体の成形法の一
つおよび生物学的薬剤を直接・ｉｒ千吻支清体に１４看
させる方法を示す、３本墓施１？ｌＪ　’ｔ：ｔ−チた
生物学的薬剤とｉ力連する機械的支持体を有する装置の
使用・２．１己載している。

抗イ／／ユリノ抗体の吸着 ）１１重合物の成形′ ２−ヒドロギンエチルメタクリレート１５．０９（Ｐｏ
１ｙｓｃｉｅｎｃｅｓ　Ｉｎｃ製；　Ｗａｒｒｉｎｇｔ
ｏｎ、　ＰＡ　）、エチレングリコールＣＦｉｓｈ、ｅ
ｒ　５ｃｉｅｎｔｒｆｉｃ　。

Ｐｉ　ｔ　ｔ　ｓ　ｂｗｒｇ　、　Ｐ　Ａ契）、１５．
０，９、」１１．イ鉋醇ソーダＣＦｉｓｈ、ｅｒ　社製
）０．０８ｇおよび過１１ｉｆｆ　酸アノモニウＬ　Ｃ
Ｆｉｓｈｅｒ社製）０．０３６ｇを合ｆ１（シて頃逝体
／谷ｌ夜を製造した。浴液を室温で１５分間スハく拌し
た。溶液５　ｍ１．；ｉ　４　”Ｘ　４　″（１０，２
鍜Ｘ　１０．２ｒ：ｍ　）の窓のガスケットに切げ六成
形したポリエチレン製スペーザー（１阜さｌＯミル（０
，０２５ｏｎ　）　）の中血ｍつ′ルノミｙ　（Ｓｉｇ
ｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、＋　Ｓｔ。

Ｌｏｕｉ　ｓ　、　−Ｍ　Ｏ）　’２含有している燐酸
塩（０，０５，１１）で緩衝し７た（　ｐＨ＝＝　７．
４　）食塩水（０゜９？ｎ、％）０．５ｍｅ中で室温で
２ｈｒ篇肯して複台抗体競合、拮行うジオインムノアソ
七トを行なった。各試験１＠液からｐ−ＨＥＭＡの円板
を取り出した。やぎの抗モルモットガン°７グロプリン
０．１ｍ１つつを各試５験管に加メーた。試験溶液を混
合して更に２Ａｒ室諷で錨’ｆ’ｆＬ７：二。、各試、
倹管Ｇて低温（２−４’））の・燐澱）盃で緩南した食
塩水（ｐ＃＝　７．４　）各１０ｔｈ、ｌを加え、各試
験管の溶液を混合して７５０　’ＯＧで４０にお−いて
１５分間遠心が離を百４ｆい、上澄液を頑、′鳥してｚ
５ｍｌｔｏゾンチレーンヨノ用ガラス瓶に取ツ１こ。

上澄液は５−　Ｏｗｄ！のＡｑｎａｓｏｌｆｉンンチレ
−７ヨノ用’ｆ４．　ＣＮｅｗ　ｆｉ；ｎｇｌａｎｄ　
Ｎｖ、ｃｌａｒ）でゲ／Ｌ／　、（ヒさせ１コｏ　イノ
／ニリンで処工里したｊ換状円令又ｌよｒ谷り、から１
１１ｐ７、ずなわち衣面槓１傭２当り６９０　ｐ９の抗
インンユリン抗体を吸着した。

実施例２゜ 本実施例は支持体への支持を行なわない生物特異性膜の
製法を示す９７本実施１Ｘ・すｔ゛：ｉ　ｆ；７ｊイノ
ツユ１ツノ抗体の除去および抗イノ／ユリ／抗体頌をイ
ン／ユリ／で、Ｘ、Ｉ５ト土化し１こホリヒト口＝ｉ−
／エチルメタクリンー　ト（７＋　−ＪｉＥＭＡ　）膜
をｊ史用して除去するためＱて使用される化１吻オＤ〜
・１１生′＠台物支持１本（（イノ／ニリンを１１着さ
亡るツー（−ツーとして用し・ら］する（炭炭素六環の
）６−アミノカプロン闇の使用、去ｉ−記載し７ている
。

Ａ　重付物の成形 ２−ヒトロキ／エチルノタクリレー　トＣＰｏ１ｙ−ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ　Ｉｎｃ、、　ＩＩ／ａｒｒｉｎｇｔｏ
ｎ、　ＰＡ　）　　１５．０　ｇ、エチＶ７グリコール
（）Ｊｉｓｈｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、　。

Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ、　ＰＡ　）　１５．０　ｇ、亜（
Ｒ６＋ｆｆｉソーダ（Ｆｉｓｈｅｒ）　０．０８　ｇ、
および過υイ［アンモニウム０．０３６ｇを合併して革
瀘体浴液をＭ造しに。溶液を室ｌ晶に寂いて１５　′ｒ
ｊ間かく１隼した。浴改約５ｑ１７ｉ−４ｘ　　４　″
　（］　　０．２．ｖｍ　×　１　０．２Ｃ＋＋＋　　
）　　の窓（１）　ｉｆ　、スケソトを形成するよ・）
（τ切断しｆニポリエチレン製スペーサー（長さ５″Ｘ
幅５　ｘ　Ｆ＃さ子に″）（１２，７篩長さｘ　１２．
７ｃｒＩＬ中畠ｘ　Ｏ，９５ｉｙ−さｔ：ｍ　）のガラ
ス板の中心にのせた。第二のガラス板をガスケットと溶
液−ヒに置きその場でしめつけ、この組立品全体を６０
℃で一夜温合した。締付具を除いてガラス板を１菫か（
で持ち上げて離し脱イオン水浴中に寝して少なくとも２
４ｈｒ保持した。ガラス板力・ら膨潤した重合物の摸を
注意深く除去し新（−り取りかえた脱イオン水（５００
ｒ；ｒ１７日）中で少なくとも３日間すｒぎイ先いして
水：和した。

Ｂ１重合物の活性化 実施例１　Ｉｃ　ＮＬ載（７たようにして円板状の膜を
製造した。Ｂ　ｒ　Ｃ＃の微粉砕した結晶１．６１Ｃ）
’；ａｓｔｍａｎ　　Ｋｏｄａｋ　　Ｃｏ、　　ノｉｏ
ｃ　ノｔｅｓｔｅｒ、ｉへｊ、Ｙ、）’ｉヒＩＬ　２　
Ｍ　ＮａｗＣＯ：＋　（ｐＨ１１，１）　ン谷液しＯｍ
ｌ中に４℃にお（・て連続的にかく拌しｆ、■がＥつ溶
解して１０・〜２０７ｍ％の臭１ヒンアンの溶液を一製
造した。結晶が浴解し、７）Ｈが安ボ化する葦で５　Ｎ
　ＮａＯＨを滴カロして解液のｐＨを１１頃上に保持し
た。４枚の円板状のＩ換ヲ小さい筒中に置き約５ｍｌの
０．１Ｎ１１ｃ（ｌですすぎ、臭化シアン浴液中で１５
分間温温合た。各円、板状の１換を０．Ｉ　Ｎ　ｌ１Ｃ
Ｉ３５　ｍ１２づ二）で少なくとも史に２回すすいで、
０．１ＭＮα２ＣＯ１，０，５Ｍ　ＮａＣ（ｌで緩衝し
たｐＨ８，６の溶液中で製造した６−アミノカフ′ロン
酸Ｃ８ｉｇｍａ□）ｔｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ）の１０２ｍ
％（Ｗ／Ｖ　）溶液ＩＱ＋、ａｌ’中で一夜滉肯し１こ
。

円板状の模ｆ　Ｏ−５Ａ／　＃（Ｌ　ＣＩＪで緩１衛し
た０、１Ｍ”２ｃＯｚ　５　ｍｌで＝ｉ−ｒぎ、燐ｆ−
ｉＪＩＡ　（０，０５Ｍ　）で緩衝した（ｐＨ−７，４
）食１語、７Ｊ（（０−９ｇ’３’ｏ　）　５７ｒｒｅ
　ツー）で３回すすいだ。すすぎｌ仮から円板：因１摸
を取り出Ｌ０．ＩＡ４の２〔Ｎ−モルホリノ〕−エタノ
スルホンＣＩ　（Ａｉｌ　ｌｂ′Ｓ）中で製造した１−
ツクローベキザル−３−（２−モルホリノエチル）カル
ボフイミトＣ８ｒ、ｇｍａ　　Ｃｈｅｍ、１ｃａｌ　　
Ｃｏ、）　　の　１０　％　（Ｗ／　Ｖ　）　　ｒＢ　
、ｌｌ。

ＬＯｒｒｖｌ甲で室畠で８０分間（昌肯して粘性化し、
各円板状膜を低温（４℃）の燐酸塩で媛雨し７た食塩；
６敵５−ｒｒＩｅ中ですすいだ。複製しｆ、二円板伏、
１漢はり、ｒ　−１００の正規ＩＬＥＴＩＮ　−ｆ／／
ニリン注Ｊ村液又心１豚インンユリン正規ＬＩＥｉ’Ｉ
Ｎ　１谷液（ｂ′ｌτｌルｕｙ。

Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌ　ｉｓ　、　Ｉ　Ｎ　）　５．０
ｒｒｔｌｒＰで４Ｃでｉｒ＊ｒ晶河した。円板状の膜を
蛋白′ｊσｄ液力・ら取り出（２燐酢ＪＡで緩衝した食
塩浴液５　ｍｅ　ｒ１コでｄ　ｉｇｌすｒ−・だ。

Ｃ４抗イ／ノユリノ抗体のｊ摸への吸着の計画ｔ　１２
５−７：う□＼／ｌ／　シタ豚イ”　ツユリフ　ＣＮｅ
ｗ　Ｅｎｇ−１ａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ、　Ｂｏｓｔｏ
ｎ、　ＭＡ　）　　５６０ピコグラムとラヘリングを行
なわない豚イン／ニリン（Ｃａｍ、ｂｒｉｄｇｅ　Ｎｕ
ｃｌｅａｒ、　Ｂ１１１ｅｒｉｃａ、　Ａ４Ａ　）の−
系夕１ｊのイｈ釈品又はモルモットの抗豚イ／ンユリノ
尻体（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　）　
　２８０　ｐＶを付着したｐ−１−ＩＥＭＡの円板状１
摸をｌ　ｆｑｎ、％の牛皿渭アルブミ：ｙ　Ｃ８ｉｇｍ
ａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｓｔ、Ｌ６ｕｉｓ。

Ａ４０）を含有している′＠酸塩（０，０５Ａ４）で、
援衝した（　ｐｌｉ＝＝　７．４　）食塩水（０，９ｆ
／ｌｎ％）０．５ｒｙｌ中で堅温で２ｈｒ己育して複合
抗体競合結合ラジオイノムノ°アッセイを行なった。ｐ
−１１ＥＭＡの円板膜を各試験溶液力・ら取出した。各
試１験管に山羊の抗モルモノトガノマグロフ゛す７　’
ｘ　０．１　ｒｎｌツつ７ノ日えン゛こ。

試験ｍ液を混合し室温で更に２ｈｒ温背した。谷試験管
に圓１見（２・〜４　’Ｃ）の燐酸塩で後衛した食塩水
ＣｐＨ７，４）を１．Ｑ＋、ａ？づつ加えた。各試験溶
液を混合し７５００Ｇで４０において１５分間遠心分離
し、上ａ　液ｆ　２０　ｍｌのンンチレーンヨン用ガラ
ス瓶に頌ハ４した。上７げ顯−’ｉ５．０ノ、７ｉ宛の
ｌ↓ｑｕ−ａ、ｑｏｌ　液’／　７　ｆ　Ｌ／　−’／
　ヨ７８＋、　（Ａ／ｅＷＬ’ｎｇｌａｎｔｉ　Ｎｕ−
ｃｌｅａｒ）でゲル化Ｌ４．０分１ａ　Ｊｓｏｃａ７ｙ
　３００武力ウノター（Ｓｅａｒｌｅ　Ａｔ１ａｌパｉ
ｃ　Ｊｎｃ、、　Ｄｅｓ　Ｐｔａνｎｅｓ、ＩＬ）中で
計数［７た。イ／／ユリノで処理（７た円板状膜は浴故
刀・ら２７１ｐＳ’の抗インンユリン抗体すｌｘわち表
面積“１傭２当り６９Ｊｙを吸着した。

実施例３ 本実施１７すは回転成形法Ｃ・こよって洩ｉ４的支持体
を有するもの、有１−４イいものの両方の生物第１］片
ｉ生重合物を成形する方法を記載する。本実施例は′ｆ
た生′吻学的薬剤を・主物゛和台・）生′束汗物支持体
に化学的（ｌこ１清合する第二の方ｆ去をも記＋１戊す
る。

免役グロブリンで／占・１・土比したポリヒドロキ／エ
チ疫グロブリフＧ（ＩｇＧ）抗体（リューマチ様型°゛
因子′°）の吸着 ■１重＠物の成形 −Ｆ記の実施例は回転成形技術による支持体で支持され
た重会物膜秒よひ支持されない重合物ｊ漠の両者の製造
・（記載する。

Ａ９回回転成形技 術転成形装置は職“（０，６１雇）の１９さの壁を有す
る密閉したアルミニウムドラムより成ΔＬつＣいる。ド
ラムの内法は直径４　″（１０，２ｃｙｎ　）、長さ５
″（１２，７譚）である。ドラムはドラムを回転するモ
ーター（Ｆｉｓｈ、ｅｒ　Ｄｙｎａ−Ｍｉｘ　：　Ｆｉ
ｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｃｏ、、Ｐｉｔｌｓｂ
ｕｒｇ＋　ＰＡ　）と接続しておりドラムの回転数はス
トロボｙＣＩＣＩ＋１転速度計（型式１．８９１　Ｍ、
Ｐｏｗｅｒ　Ｉｎｓｔｒｗｍｅｎｔ　Ｊｎｃ、＋　５ｋ
ｏ−ｌｃｉａ、ＩＬ）で測定Ｓ　八る。熱線放射ａ　Ｃ
１ｒ’１ｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｃｏ、）で回
転し７ているドラムをＪｊｆＩｐｊ５する。熱電対でド
ラムの内温とドラム上を流れる空気のｔ晶度を測定する
。車台を行なう前および東１オ中にはドラム内の空気を
７素で置換する。

Ｂ、支持されている膜の製造 ＩＶｈａ　ｔ　ｍａｎ品位５０の硬化ｒ紙（Ｆｉｓｈｅ
ｒ　５ｃｉ−ａｎｔｉｊ’ｉｃ、　Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ
、　ＰＡ　）　・と支持体の裏張りとして使用［−１こ
れらの回転成形（・こ幻する（幾誠的強ｊ用・２強くし
た。／ｐ＋紙を長方形の（４〜う４ｘ１２−〉−インチ
　１２．５　ｔｙｎ　Ｘ　３１．６−ｖｒ　）のノー　
ト）で切断し、次（・こ室温で３０分１ｉ、ｒ１エチレ
ノグリコール（Ａ’Ｇ）　（Ｆ’１ｓｈｅｒ　５ｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ　Ｃｏ、、Ｃａｔ、ＮｏＪ、−１７７）中
Ｖこ浸漬した。過剰のクリコールは６戸紙から排１余し
た。液を穿いた・麦の）′戸Ｘ５氏はｐ：Ｃ２−４、ｑ
を含廂していた。処理後の７戸紙は円筒形に巻いていて
、これ・と回転成形ドラムの内ＩＹＡ１１　ｔζ入れ（
戸低の外ＩＨ１ｌの嬬をトラムの壁（・こ押１〜つけて
壁と戸。氏とのＩＦ旧）空気を全部追い畠ｌ〜だ。紙を
敗りつけるに当って紙の両端か幻−いに接するよ・）し
てづ−ることは望′ｆ＋、ｓ・けれども必ずしも必要で
７よｆｉい。いくらかの重なり合いかめっても良い。と
じこめられて゛・、・る′空気のポケットかあるかどう
かを１戸紙の裏張りについて調べて、もし伴在才る揚台
Ｇこはコム製のポリスマンで除去する。

釉層１イＬかイ侃めて強い一重汁物そ雫ｊ攻する副台を
行１ｆう場舎には、回転ｊ成形用円筒ンこ一枚の／リコ
ノ樹脂離型紙と先に貼りつける。此の１■ｐ；Ｉｔ型祇
のノリコン樹脂を塗布しない方の面を円筒と反対側にｊ
イく。次に前記の処理をした後のＷｈａｔｍａル／ｐ紙
を離型紙に対（〜て注意深く収りつけることによって貨
気のとじこめかないようにすることが出来る。

Ｃ１重合の処方 Ｆ記は現在広く行石ｆわれている・代表的な岨合処方で
める。各場合において、開始剤を室６情（・Ｃおいて３
０分間又（は開始剤が暦μｍイする壕で反応性準量体（
又はその複数）とＸハ〈拌する。

ＧＭＡ−１１ＥＭＡ＜　　５０　、／　５０　　ル用、
小台１勿１２．５＆　　　　エチレングリコールＣＥＧ
）ＧＭＡ−ＮＶＩ）−１１ＥＭＡ（５０／　４０　／　
ｌ　Ｏ）共重合物６．２５ｇ　　ＧＭＡ １．２５　ｇ　　　ｉ’ＪＶＰ ５．００　、’／　　　ＨＥＭＡ １２．５５’　　　　　ＥＧ″′ ０．０２９　　　　Ａ、ＢＡＰ 餐　エチレングリコールの重看は１ＵＡａ　ｔｍａｎＪ
Ｊ”紙−」二〇で存在する２〜４ｇをも含む。

Ｄ１回転成形法 開始剤を煩遺体（父は祷セ、父の単楢体少（Ｃ溶解１−
でいる間に、ドラムを回１転成形装置に取イτ］けた。

ドラムを室温て１４００？・ｐθ２で回転し７．１５分
間′Ｓ′！素で置県し、その後で開始／１し′？１１叶
１４・（谷液（２５，０１ｏｅ　）　；’ｉ−屈曲Ｔ′
」ミのテフロンの先・瑞３止伺する皮下注射器でドラム
（Ｃ圧入（７た。窒素置換を両開しドラムの回中云速度
・２２９００　ｒ７〕２フｌに１“占ｎｒ＋シｉ二。

送、吹磯（約ン３５　ｊ’ｔ３／ｍ１ｎ＝　９９０１Ｊ
　７分）粋よひ力旧鴫・読上の７Ｊｌ］熱器を起動しド
ラムを７０〜７５℃において９０分間川用Ｍｉ目７た。

次に即熱を市めたが送１ｔ、磯はドラムの内：：ｉＡ　
’Ｔ’約３０℃に低下する１で０却するために運転した
１寸とした。と徐動したドラムを回転成形装置から取除
いて脱イオン水そ満た＋７た。１時間浸漬後成型物をド
ラムから取出しｊ二。

＋１．　　重汗物の活性化 円板状の嘆は実施例１に記載（７たよ゛つＩ冗方法で製
造した。１４枚の各円板をそれぞれ１．Ｑ＋、７６の１
．０Ａ４−＼キサン／アミノ（Ｅａｓ　ｔｍａｎ　Ｋｏ
ｄａｋ　。

Ｒｏｃ　〕ｒ、ｅｓｔｅｒ、Ｎ、Ｙ、）　　＄７ｔｌ　
甲で　４０に　７２１１　ｒ　６９品育した。円板を−
・キナンジアミン俗液力・ら取り出Ｌ　２　ｒａｅの燐
Ｉ）ｙ直で５暖衝した食塩水で３１！Ｔ！Ｉ洗浄した。

４０ｉｈｎ％のヒトガンマグロブリノ（ＨＧＧ）（Ｓｉ
　ｇｍｎ、　　Ｃｈ　ｅｒｎ、ｉ　ｃａ　ｌｃｏ、）　
−’：ｚヒ　０．１　　ＭのＡｉ　Ｅ”　Ｓ緩Ｍｉｉｉ
　１１Ｃｐｌｆ　６．０　）　１０　（Ｊｒｒｒｌ中（
ｌこヱ温で静刃・にかく拌して等角〒して製ｉｔした。

蛋白質が完全にみ解１．　ｆ二後蛋白１Ｋ　’ｒ’？ａ
　ｋ　１０ｍｌ　；ｉ−逐次９．０ｍｌのＭノジＳ＋′
ｕ　’／ｌ　ｉ’こ移して４　ｉｎｇ、／ｙｌｌ、　　
４００　ｔｔｙ／ｍｆ　　４０　ｔｔｇ／ｍｌ、　およ
び４μｙ／ｍｌ　ｔｙ）蛋白質濃度の緩衝液を系列的冷
釈によって得り。１−エチル−３−（３−ジメチル−ア
ミノプロピル）カーポジイミドＣ８ｉｇｍａ　Ｃｈｅ−
フル５ｃａｌ　Ｃｏ、、　）をＭＥＳ緩衝液に溶解して
造った０、２５ＭＶ＃液０．５ｒｄと、蛋白質溶Ｗ　０
．５　ｍｌ甲で２個の別ノ、の重合物円板を４℃におい
て７２ｈｒｂ％肯（７た。蛋白質浴液から各円板状のｊ
模を取り出し低（′晶（４℃）のりをｆ′ｇ、ｌ孟で緩
１ｉｉ　Ｌ、た食塩水２．７．ｌ　−’Ｃ’　８１回Ａ
−ずいだ。

１１１、生Ｅｌ学的ｃＢ液刀・らの抗凭ｊ空グコフリノ
抗１本の膜−・の吸着の評価 各円板状膜を１．ＱＩｉ’？ｎ％のヒト血渭アルフきン
Ｃ８ｉｇｍａ　Ｃｈｅｎ＋、１ｃａｌ　Ｃｏ、）　・２
含有してｌ、−る１、（ＪｒｎｅのＰＨ３甲でｌｏｔｔ
ｇ（ノナグラム〕の１１２′やぎ一ヒト免疫グロフリ７
　（Ｎｅｗ　ｌｖ’ｎｇｌａｎｄ　ｊｕＣ１ｅａｒ）　
　と共に￥渦でＱｊｉｒｉ晶肯してう／オイ／ムノアノ
セイを行４Ｃつだ。放射２１ヒトレーザーの法面を途（
・て：ｉ）−ラ各円、１１（：仄（ｌ’）　ｊｉｇ　４
７２　、Ｏｄ＋ｌ　Ｐ　ｔ’Ｊ　Ｓ　ｍ　？夜ｆ　３　
ｌｃｊずづ−し・だ。膜を最後のすすぎ用の俗！ｆｉ甲
にお゛・・て４℃−（ｌ晶有した。１固／Ｚの膜・をす
ずぎ成力・ら取出１〜てイアノドロア）・イトラガノマ
カウンターＣＩｎｎｏｔｒｏｎ　　１１ｙｄｒａｇａｍ
ｍａ　　Ｃｏｕ、ｎｔｅｒ　）　（Ｓｃｉ　ｅｎ　−Ｌ
ＬＪ’ＬＣ？ｒＯｄｕＣ１８）中で谷１分１′コ］計数
ノとｒＨ’ｌ　’ｘ’ｅ　した。

１分間のカウント数を検知器の効擢で割つ゛（１分当り
の壊変率ＣＤＩ）ＡＯに換算し、た。吸嬉し１こ抗体の
童は平均１）　Ｊ）　Ｍを枚射能トレーザーの比１１夕
射７ｉ：’。

で、触ってその近混１直とした。下記の結果が得られた
、。

ＨＧＧ処理　　　　　吸着した抗免疫グロブリン（ｍｔ
；）／ｍｌ）　　　　　　　　（１、−１ｎ２当りど２
０．０　　　　　　　　　　２４５３２．０　　　　　
　　　　　１９１９ ０．２　　　　　　　　　　１２７１ （１，０２６６４ ０、ｆＪＯ２ 餐　膜１１■２当りの放射線ｌ・レーサーのピコグラム ＋＋　　バックグラウンドの放射能 実施例４゜ と実施例はガノマグロプリンに対するスペ“−サーとし
てアミンカプリン酸を使用した場飲、を示ず、免疫グロ
ブリンで活性化し７たポリヒドロキンエチルメタクリレ
−ト２／グリンジル、メタクリレート（ρ・−１１ＥＧ
Ｌ）共重合物のｊ漠を使用しｌ、二場金の抗ヒト免疫グ
ロブリンＧＣＩａＧ）抗体（す、ニーマチ様型°′因子
°°、）の吸着 Ａ１重倉物の成形　　実施ビリ２と同様にして回転成形
したｐ−１１ＥＧＬ膜を製貸した。

Ｂ４重合物の１誘導体化および（し°９性化円板状の膜
を実施例２と同頌にして製造１７処哩したが、誘導体化
用によひスペーサー用の防料として１．０Ｍの６−アミ
ツカブロ：／Ｒ（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈ−ｅｍｉ６ａｌ　Ｃ
ｏ、）　　□（−ヘキザンノアミンの代り（で使用（ま
た点が異る。

Ｃ゛、生哩学的溶液からの抗−免役グロフリン抗体のｊ
摸への吸着の１１価 実（４１例３（で記載し７た方法と同踵（こしてう／オ
イ／ムノアノーヒ丁を打れｔいＴ１．己のホ占−展が？
ｎられ／二。

１１　Ｇ　Ｇ処理　　　吸着した抗免疫グロブリン（’
％’　／　ｍｌ　）　　　　　　　（ｐ　ｙ　／１ｍ″
ｒ２０、（１２８９５ ２，０１８２８ ０，２１８１０ ０，０２７３２ ０，００２１５８ 餐・膜Ｌ−ｓ２当りの放射１巨トレーサーのピコグラム 実施例５ 本実施例は葉酸塩に苅するスペーサーと１７てアルブミ
ン（分子量６７．０００）−と使用した場合を示す。葉
酸塩は葉酸結合蛋白質の分離に用いられる。

葉［俊塩で活性化したポリヒドロキンエチルメタアクリ
レート＜ｐ−ＨＥＭＡ）膜ｔてよる葉ば結合蛋白質（Ｆ
ＡＩ３Ｐ）の吸着 Ａ６重合物の成形 ７戸紙に支持させたｐ−１１ＥＭＡ重合物ｊ莫はＴ′記
の重合物処方を用いて実施例２の記載と同ｒ！にして回
転成形した。

１５．１　　　２−ヒドロキンエチルメタクリレート １５．０ｇ　　　エチレノグリコール ｏ、ｏＢ　　　メタ重亜減酸ナトリウム０．０３６ｇ　
過硫酸−ｒノモニウム Ｂ４重合物の誘導体化および活性化 葉酸−牛血（肯アルビミン蝮合体を葉酸塩のカルボキシ
ル基とアルフミンの末端アミン基とをカーボ／イミド絹
台させて製造した。そのため、葉酸（Ｓｉｇｎｗ、　　
Ｃｈｅｍ、１ｃａｌ　　Ｃｏ、）　　　２　０　０１ｎ
ｙｆ　　８　ｒりｔの　０．ＩＮ　Ｎａ０Ｊｉにａｙ＋
イし、１−／りＯヘキ／ル−３−（２−モルホリノエチ
ル〕−カーボ／イミドメト−ｐ−トルエノスルポ不−ト
（Ｓ　ｉ　ｇｍ、ａ、　Ｃｈ　ｅｎｒ、ｉ　ｃａｌＣＯ
−）　４０　Ｑ　ｒｎｇを０．　Ｉ　Ａ４　ＭＥＳ緩衝
ｐｃｐＨ６，０）２、Ｏｍｌに溶ｐ屏し、１．Ｏｙの生
血（青アルフミン（１）ＳＡ　）　’：　０．１　Ｍ　
Ｍｌ）Ｓ緩衝ａダ４Ｏ−Ｏｒｎｅに溶解した。浴液を合
併して４℃において７２Ｉｌｒｉ晶有し一／コ。　を昆
合壬勿２　０１ｎｅｉ　Ｂ　Ｓ　Ａ　　（２，５１ｍ’
３’ｏ）　の、”７７蜀ｉｊｉ’２０ｍ１で４℃におｌ
、・て３０分間処理して未反応の葉酸とカーボンイミド
を溶質から除去した。荷・濁質を４℃にあ・いて３４０
０Ｇで１５分間遠尼・分１都を行ない１頃（→してから
０．２２ミクロンの（濾過器て濾過した。

円板状の膜は先に実施例１　’１月乙ｊ己載したような
方法で製造し臭化ノア／で処理した。円板そ低１ｒｒＡ
の食塩水中ですすいだ後８個［組の円板そ生ｊＩＰ的、
食塩水と１６０）１１１１／％のＢＳＡ又は先に製ノ亀
１．た葉り浚アルブミン複合体浴液２０ｍ１甲に入マし
て湿有した。円板は４℃に寂いて’１２ノＬｒ品育した
。各々の膜の絹づＰ溶液から取り出し、液を拭い、４℃
の食塩γδ液２０ｍｅ甲に入れて少なくとも２４ｈｒず
ずいフ３゜複製した膜を１％のグルタルアルデヒド溶液
８ｍｅで１分間処理１〜．１燐酸塩で緩衝した食塩水緩
衝液ＱＣＶｒｎｌ中で一夜ずずいた。

Ｃ９生理学的溶液からの葉酸結合蛋白質ＣＦＡＲＰ）の
膜への吸着の評価 ３７０　ｐｆの３Ｈ−プテロイルグルタミン酸（Ｐ　Ｇ
　Ａ　）　（Ａｍｅ　ｒｓ　／ｃ　ａｙｎ、Ｃｏｒｐ、
、　ＡｒｌｉＡｒｌｌｎ　Ｉｉｅｉｇ−ｈ、ｔｓ、ＩＬ
）および非放射性Ｐ　Ｇ　Ａ　（５１ｇｍ、ａ　Ｃ）Ｌ
ｅ−ｍ、ｉ、ｃａ、ｌ　Ｃｏ、）の標準希釈溶液（４８
ないし３４８ｐＬ／）、又は２３４　ｐ９のＥ″ＡＢＰ
放射能（Ｋａｍｅｎ　。

Ｂ、Ａ−、ａｎｄ　Ｃａ５ｔｏｎ、　Ｊ　、Ｄ、（ｆｌ
ｉｔ清葉酸塩の直接的放射化学的測定：３Ｈ−葉酸およ
び５−メチル−テトラヒドロ葉酸の葉酸塩バインダーに
幻する競合）”１）ｉｒｅｃｔ　　／ビａｄｉｃｃｈ、
ｅｍｚｃａｌ　　Ａｓ５ａ、ｙ　　ｆｏｒ　　Ｓｅｒｕ
ｍＦｏｌａｔｅ　：　Ｃｏｍ、ｐｅｔｉｔｉｏｎ　ｂｅ
ｔｗｅｅｎ　３Ｈ−ＦｏｌｉｃＡｃｉｄ　ａｎｄ　５−
Ｍｅｔｈｙｌ−１ｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌｉｃ　Ａｃ
１ｄｆｏｒ　ａ　Ｐ’ｏｌａｔｅ　Ｂｉｎｄｅｒ″′、
Ｊ、　Ｌａｂ、　Ｃ１１ｎ、Ｍｅｄ、。

８３．１６４．１９７４）を有するｐ−１１ＥＭＡ円板
膜を用いて２０μ４の葉酸を含」ない通常のヒト血清２
よひ５　ｍ９のアスコルビン酸ナトリウム（Ｓｉ　ｇｍ
、ａ　Ｃｈｅｔｎ、ｖ　ｃａ、ｌ　Ｃｏ、　）　’、ｊ
含儒している０、０５　Ｍ燐ｌ！Ｉ！２緩衝液Ｃｐ、Ｉ
ｉ　７．６　）中で１１情育した。放射能定量管を混会
し、室温で３０分、および４℃で１０分間温温合た。試
験溶液から各円板膜を取り出し低温（４℃）のＢＳＡＣ
２，５ｙフ７Ｌ％つ一木炭（１，２５９ｍ％）の懸濁液
０．５ｍｌを各試験・宵に卵えた。全試験溶液を４℃て
】０分間ノ、誠１可し２０００Ｇで４℃で１５分ｉ郡セ
心分離を行なつ７こ。上心蔽を２０　ｍｌの７ノテレー
７ヨン用ガラス管（・ζ傾瀉して入れた。

故、因の７ノテレー７ヨノ液（１’ｉｓｈ、ｅｒ　５ｃ
ｉｅｎｔｉ−ｆｉｃ　、　Ｐｉ　ｔ　ｔｓｂｕｒｇ　、
　ＰＡ　）　ｌ　２　ｒｎｅ；ｉ−各ノ／チレー７ヨン
管に加えた。試料は各２０分間１ｓｏｃａｐ３００型計
数管（Ｓｅａｒｌｅ　Ａｎａｌｙｔｉｃ　Ｉｎｃ、）で
計数した。

下記の結果が得られた。

膜　処　理　　　　　　吸着ｉ−た１’ＡＢＰＣｐｇｙ
’ｃｍ２）食塩水　　　　　　　　　　　　　６７臭化
ンアノ　　　　　　　　　　　５４牛血゛ｍアルブミン
　　　　　　　　８９葉αＢＳＡ複合体　　　　　　　
７５８ｒｉｆＪ　？ｅの諸実施例は本発明の説明ｔこ役
立つものであり側らの制限をも行なうものではない。当
業者は不発明の精神および範囲から逸脱Ｌ　ｆ、ｉいて
種々の変化や修正が行なわＪすることかあることを明ら
かに理解し得るであろう。

特許出願人　　ダイヤモンド　／−）“ムロツク・コー
ホ１フーノヨノ （外３名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　（ａ）　　生物和合性を有する重合物より成る支
   持体と、 （ｂ）化学結合によって該重合物支持体上に固定化され
   ていて特異的病理学的作動体又は特異的病理学的作動体
   の群を結合する反応性を保持している生物学的薬剤と、 より成る生物特異性重合物。 ２（ａ）　　生物和合性を有する重合物より成る支持体
   と、（ｂ）該生物和合性重合物支持体と共有結合されて
   いるスベ〜サーと、 （Ｃ）　　化学結合によって該スに一す−上に固定化さ
   れ特異的病理学的作用体又は特異的病理学的作動体の群
   に対する反応性を保持している生物学的薬剤と、 より成る生物特異性重合物。 ８、該生物和合性重合物支持体がヒドロゲルである前記
   特許請求の範囲絹１項に記載する生物特異性重合物。 ４、該生物和合性重合物支持体が軽度に架橋しているヒ
   ドロキシエチルメタクリレート単独重合物である前記特
   許請求の範囲紀１項寸たは第２項に記載する生物特異性
   重合物。 ５、該生物和合性重合物支持体が重合したグリンジルア
   クリレートと重合したクリシジルメタクリレートより成
   る群から選ばれたものである前記特許請求の範囲第１項
   捷たは第２項に記載する生物特異性重合物。 ６、該生物和合性重合物支持体がＮ−ビニルピロリドン
   とり°リシジルメタクリレートの共重合物よす成り、該
   共重合物がヒドロキノアルキルアクリレート類、ヒドロ
   キシアルキルメタアクリレート類、アクリルアミド類、
   Ｉｔｍアクリルアミド傾、ビニルグリシジルエーテル類
   、アリルグリシジルエーテル類、Ｎ−ビニルアミド類、
   酢酸ビニルおよびそれらの混合物より成る群から選ばれ
   た単叶体を更に含有している群から選ばれた該支持体で
   ある前記特許請求の範囲第１項に記載する生物特異性重
   合物。 ７、該重合物支持体がタリンジルメタクリレート、Ｎ−
   ビニルピロリドンおよびヒドロキシエチルメタクリレー
   トの三元重合物より成る前記特許請求の範囲第１項寸た
   け第２項に記載する生物和合性重合物支持体。 ８、該重合物支持体が変性酢酸繊維素である前記特許請
   求の範囲第一１項又は第２項に記載する生物和合性重合
   物支持体。 ９、該重合物支持体が機械的に安定な支持体？ｊＨに固
   定されていることを更に特徴とする前記特許請求の範囲
   第１項又は第２項に記載する生物特異性重合物支持体。 １１Ｊ、　　該機械的に安定な支持体部材が純粋にした
   繊絹素、ポリエステル繊維、微孔を有するポリオレフィ
   ン類、綿布、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリフ
   ェニレンオキシド、網状にしたポリウレタン類およびそ
   れらの組合わせより成る前記性、￥ｒ請求の範囲第８項
   に記載する生物特異性重合物。 １１、該生物学的薬剤がアセチルコリン受容体蛋白質、
   組織和合性抗原、リボ核酸、基底膜蛋白質、免疫グロノ
   ５リン綱および亜綱、骨髄蛋白質受容体、補体成分、ミ
   ニリン蛋白質類、トル七ン頌およびそれらの受容体成分
   およびビタミン類ならひにそれらの受容体成分より成る
   群から選ばれたものである前記特許請求の範囲第１項寸
   たは第２項に記載する生物特異性重合物。 １２、該生物学的薬剤が自己免疫疾患抗インンユリン性
   と関連する抗インシュリン抗体の除去に用いられるイン
   シュリンである前記特許請求の範囲第１項寸たは第２項
   に記載する生！ｉ／Ｉ／Ｊ特異性屯合物。 １３、該生物学的薬剤がリューマチ様関節炎や癌のよう
   な結合組織および増殖性疾患に関連する免疫補体を除去
   するために用いられる精製したガンマクゝロブ゛リンで
   ある前記特許請求の範囲第１項寸たは第２項に記載する
   生物特異性車台物。 １４、該スぜ−サーが１，６−ジアミツヘキザン；グル
   タルアルデヒド；１，４−シクロへキナンジカルボン酸
   ：エチレンジアミン四Ａ’＋酸；トリエチレングリコー
   ル；１，４−ブタンジオールジク゛リンジルエーテル；
   メチレン−バラ−フェニルジイノシアネート；６−アミ
   ノカプロン酸：バラ一二トロペンゾイルクロリド；１，
   ２−エポキシ−３−（バラ−ニトロフェノキシ）プロパ
   ン；アミノプロピルトリエトキシ−シラン；無水コハク
   げ；ホモアブティンチオラクトン；およびアルブミンよ
   り成る群から選ばれた前記特許請求の範囲第２項に記載
   する生物特異性重合物。 １５、患者の症状と関連している病理学的作動体又はそ
   の肝と結合している固定化した反応性生物学的薬剤を有
   する生物和合性重合物支持体より成る生物特異性車台物
   と患者の体液を接触するように流し−６１次いで該体液
   を患者の体内に戻すことより成る疾病の治療法。 １６、生物和合性重合物支持体と、該生物和合性重合物
   支持体に接続したスに一す−および該スベーザ上に固定
   化した生物学的薬剤とより成り、該生物学的薬剤が患者
   のｊ−ホ状に関連している特異性病理学的作動体−また
   は特異性病理学的作動体の群と結合している生物学的特
   異性重合物とＩｔ者の体液とを流過接触はせ、次に該体
   液を該患者の体内に戻すことより成る疾病の治療法。 １７、患者に投与するべき体液を、これを該患者に１．
   ９７５するに先立って、固定化した反応性生物学的、′
   ト削を有する生物和合性重合物支持体より成る生物特異
   的重合物と接触するように流、渦式せ、これによって、
   該体液から！げ鴇的病叩学的作動体を除去し、次に該体
   液を該患者の体内にｌＡ入することより成る疾病の治療
   法。 侶、患者に、没すするべき体液を、これを該患者に投与
   するに先立って、生物和合性重合物支持体と、該生物和
   合性重合物支持体に接続しているス４−サ−および該ス
   に一ザー上に１・う・ｌ電化きれた生物学的薬剤とより
   成る生物特異的重合物と接触するように流し、それによ
   って　該体液から！Ｉ）異的病ｆ１１１学的作動体を除
   去し、次に形体液を該患者の体内に送入することより成
   る疾病の治療法。 肚　固定化された生物学的薬剤の各回腫又は異神の反応
   性生物学的薬剤又は生物学的薬剤の群を有する二種又は
   三種以上の生物学的特異性重合物が直列的に使用せられ
   、該特異的病理学的作動体が除去されることより成る前
   記特許請求の範囲第１４．１５．１６−！たは１７項に
   記載する治療法。