JPS5946597B2 - 新抗生物質sf−1130−x1物質,その製造法及び免疫賦活剤 - Google Patents
新抗生物質sf−1130−x1物質,その製造法及び免疫賦活剤Info
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- JPS5946597B2 JPS5946597B2 JP51099757A JP9975776A JPS5946597B2 JP S5946597 B2 JPS5946597 B2 JP S5946597B2 JP 51099757 A JP51099757 A JP 51099757A JP 9975776 A JP9975776 A JP 9975776A JP S5946597 B2 JPS5946597 B2 JP S5946597B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P37/02—Immunomodulators
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ストレプトミセス属のうちから選択された微
生物の培養物から単離された新抗生物質SF−1130
−x1物質、及びそれらの製造法及び免疫賦活剤として
用いる用途に関するものである。
生物の培養物から単離された新抗生物質SF−1130
−x1物質、及びそれらの製造法及び免疫賦活剤として
用いる用途に関するものである。
本発明者らは、ストレプトミセス属に属する微生物の培
養液中にグラム陰性菌に対して、発育阻止作用を示す抗
生物質が生産されることを見い出し、その有効物質を単
離し、SF−1130−x、物質と命名した。
養液中にグラム陰性菌に対して、発育阻止作用を示す抗
生物質が生産されることを見い出し、その有効物質を単
離し、SF−1130−x、物質と命名した。
さらに本物質は更に担ガン又は制ガン剤投与によつて惹
起される免疫の低下を抑制する作用を有することを発見
して、本発明を完成させた。
起される免疫の低下を抑制する作用を有することを発見
して、本発明を完成させた。
すなわち、第1の本発明においては、次の理化学的性状
を示す、すなわち元素分析値:炭素43.65%、水素
6.55%、窒素1.05%、酸素49.75%(差)
:比旋光度+166.(水)であり、紫外部に吸収極大
を有さず、添附図面の第1a図に示した赤男部吸収スペ
クトル、第2a図に示した水素核磁気共鳴吸収スペクト
ルを有し、水、ジメチル−スルホキシドに易洛、アルコ
ールに難醇、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ベ
ンゼンに不洛であり、硝酸銀、レツドテトラゾリウム、
アンスロン、ニンヒドリン、グレーグリーパツクの谷試
薬に陽性であり、ペーパークロマトグラフィ一にて酢酸
エチル・ピリジン・水(10:4:3)の展開洛媒を用
いるとRラフイノースが0.39、n−ブタノール・ピ
リジン・酢酸・水(6:4:1:3)の展開溶媒を用い
るとRラフィノースが0.19を示す白色弱塩基性粉末
であることを特徴とするSF−1130−x1物質を要
旨とするものである。第2の本発明においては、ストレ
プトミセス属に属するSF−1130−x1物質生産菌
を、好気的条件下に培養して、培養液中に、SF−11
30一X,物質を蓄積させ、これを採取することを特徴
とする新抗生物質SF−1130−X,物質の製造法を
要旨とする。
を示す、すなわち元素分析値:炭素43.65%、水素
6.55%、窒素1.05%、酸素49.75%(差)
:比旋光度+166.(水)であり、紫外部に吸収極大
を有さず、添附図面の第1a図に示した赤男部吸収スペ
クトル、第2a図に示した水素核磁気共鳴吸収スペクト
ルを有し、水、ジメチル−スルホキシドに易洛、アルコ
ールに難醇、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ベ
ンゼンに不洛であり、硝酸銀、レツドテトラゾリウム、
アンスロン、ニンヒドリン、グレーグリーパツクの谷試
薬に陽性であり、ペーパークロマトグラフィ一にて酢酸
エチル・ピリジン・水(10:4:3)の展開洛媒を用
いるとRラフイノースが0.39、n−ブタノール・ピ
リジン・酢酸・水(6:4:1:3)の展開溶媒を用い
るとRラフィノースが0.19を示す白色弱塩基性粉末
であることを特徴とするSF−1130−x1物質を要
旨とするものである。第2の本発明においては、ストレ
プトミセス属に属するSF−1130−x1物質生産菌
を、好気的条件下に培養して、培養液中に、SF−11
30一X,物質を蓄積させ、これを採取することを特徴
とする新抗生物質SF−1130−X,物質の製造法を
要旨とする。
第3の本発明においては、有効成分としてSF−113
0−X,物質を含むことを特徴とする免疫賦活剤を要旨
とするものである。
0−X,物質を含むことを特徴とする免疫賦活剤を要旨
とするものである。
本発明の方法で使用されるストレプトミセス属に属する
SF−1130−x1物質生産菌として、例えば本発明
者らによつて土壌より分離したSF−1130株がある
。
SF−1130−x1物質生産菌として、例えば本発明
者らによつて土壌より分離したSF−1130株がある
。
この歯は、工業技術院微生物工業技術研究所に昭和45
年9月4日以来、微生物受託番号微工研菌寄第676号
として寄託されている。SF−1130株の菌学的性状
は次の通りである。
年9月4日以来、微生物受託番号微工研菌寄第676号
として寄託されている。SF−1130株の菌学的性状
は次の通りである。
1.形態
基生菌糸は、多くの培地でよく伸長するが、気菌糸の形
成は一般に不良である。
成は一般に不良である。
気菌糸着性のみられるスターチ寒天、澱粉酵母工キズ(
または澱粉、酵母工キズ)寒天等ではよく伸長した基生
菌糸から短く密集した気菌糸が形成される。分岐は単純
分岐で車軸分岐はみられない。気菌糸の先端は大部分コ
ンパクトな閉鎖型のらせん糸からなるが、不完全ならせ
ん糸及び開放型らせん糸も観察される。菌核形成は認め
られない。電子顕微鏡による胞子の表面構造は平滑型で
ある。胞子は楕円ないし円筒型で0.6〜0.7×0.
9〜1.0ミクロンの大きさを有する。2.各種培地上
の性状 以上のような生理的性状のほかに、SF−1130株は
寒天培地及び液体培地で粘質物を産生する性質を有して
おり、これは本菌株の大きな特徴である。
または澱粉、酵母工キズ)寒天等ではよく伸長した基生
菌糸から短く密集した気菌糸が形成される。分岐は単純
分岐で車軸分岐はみられない。気菌糸の先端は大部分コ
ンパクトな閉鎖型のらせん糸からなるが、不完全ならせ
ん糸及び開放型らせん糸も観察される。菌核形成は認め
られない。電子顕微鏡による胞子の表面構造は平滑型で
ある。胞子は楕円ないし円筒型で0.6〜0.7×0.
9〜1.0ミクロンの大きさを有する。2.各種培地上
の性状 以上のような生理的性状のほかに、SF−1130株は
寒天培地及び液体培地で粘質物を産生する性質を有して
おり、これは本菌株の大きな特徴である。
澱粉酵母工キズ(または澱粉・酵母工キズ)寒天、スタ
ーチ寒天、グルコース・アスパラギン寒天等の寒天培地
では粘質物が培養10日目頃から菌体の上にもり上つて
生成されるのが観察される。
ーチ寒天、グルコース・アスパラギン寒天等の寒天培地
では粘質物が培養10日目頃から菌体の上にもり上つて
生成されるのが観察される。
また適当な炭素源(グルコース、澱粉等)と窒素源(酵
母工キズ、大豆粉、小麦胚芽等)を含む液体培地でSF
−1130株を振盪培養すると培養液が次第に粘稠とな
り、粘貿物の生成が認められる。4.炭素源の利用性 1 利用する:キシロース、グルコース、ガラクトース
、マルトース、サツカーカース、ラクトース、ラフイ ノース、デキストリン、澱粉、 グリセロール、イノシトール、 酢酸ソーダ、クエン酸ソーダ、 マンノース 2利用が疑わしい:アラビノース、フラグドーズ、サリ
シン3利用しない:ラムノース、イヌリン、ダルシツト
、マンニツト、ゾルピット、コハク酸ソーダ、セルロー ス ノ以上より、
SF−1130株の菌学的特徴を要約すると、(1)気
菌糸の先端は主にらせん状(閉鎖型)で胞子表面は平滑
型である。
母工キズ、大豆粉、小麦胚芽等)を含む液体培地でSF
−1130株を振盪培養すると培養液が次第に粘稠とな
り、粘貿物の生成が認められる。4.炭素源の利用性 1 利用する:キシロース、グルコース、ガラクトース
、マルトース、サツカーカース、ラクトース、ラフイ ノース、デキストリン、澱粉、 グリセロール、イノシトール、 酢酸ソーダ、クエン酸ソーダ、 マンノース 2利用が疑わしい:アラビノース、フラグドーズ、サリ
シン3利用しない:ラムノース、イヌリン、ダルシツト
、マンニツト、ゾルピット、コハク酸ソーダ、セルロー ス ノ以上より、
SF−1130株の菌学的特徴を要約すると、(1)気
菌糸の先端は主にらせん状(閉鎖型)で胞子表面は平滑
型である。
(2)気菌糸は灰褐色ないし灰色を呈するが、着生能は
極めて貧弱である。
極めて貧弱である。
(3)合成培地での発育は褐色ないし灰褐色である。
(4)有機培地ではクロモゲニツクの性状となる。(5
)寒天培地及び液体培地で粘質物を産生する。上記の菌
学的性状からSF−1130株の近縁二菌種としてスト
レプトミセス・フエォクロモゲネス、ストレプトミセス
Oプルプレオクロモゲネス、及びストレプトミセス・ノ
ポリトエンシスがあげられるが、次に示すようにSF−
1130株はいずれの菌種とも一致しない。
S即ち、ストレプトミセス・フエオクロモ
ゲネスは気菌糸を豊窟に着生し、シェークロース・硝酸
塩寒天及びリンゴ酸カルシウム寒天で褐色の可溶性色素
を生成するのに対し、SF−1130株は気菌糸着生能
が貧弱で、上記培地で可洛性色素を 5生成しない点で
両者は明瞭に区別される。ストレプトミセス・プルプレ
オクロモゲネスは馬鈴薯片の発育が橙色〜橙赤色で硫化
水素を生成せず、脱脂乳を凝固するのに対してSF−1
130株は馬鈴薯片での発育が褐色で、硫化水素を生成
3−し、脱脂乳の凝固がみられない等の明瞭な相違点を
有している。
)寒天培地及び液体培地で粘質物を産生する。上記の菌
学的性状からSF−1130株の近縁二菌種としてスト
レプトミセス・フエォクロモゲネス、ストレプトミセス
Oプルプレオクロモゲネス、及びストレプトミセス・ノ
ポリトエンシスがあげられるが、次に示すようにSF−
1130株はいずれの菌種とも一致しない。
S即ち、ストレプトミセス・フエオクロモ
ゲネスは気菌糸を豊窟に着生し、シェークロース・硝酸
塩寒天及びリンゴ酸カルシウム寒天で褐色の可溶性色素
を生成するのに対し、SF−1130株は気菌糸着生能
が貧弱で、上記培地で可洛性色素を 5生成しない点で
両者は明瞭に区別される。ストレプトミセス・プルプレ
オクロモゲネスは馬鈴薯片の発育が橙色〜橙赤色で硫化
水素を生成せず、脱脂乳を凝固するのに対してSF−1
130株は馬鈴薯片での発育が褐色で、硫化水素を生成
3−し、脱脂乳の凝固がみられない等の明瞭な相違点を
有している。
またストレプトミセス・ノポリトエンシスはらせん糸を
形成せず、スターチ寒天で緑色の可醇性色素を生成する
(文献では緑色可洛性色素の生成一は記載されてないが
、タイプ株では顕著に認められる)。
形成せず、スターチ寒天で緑色の可醇性色素を生成する
(文献では緑色可洛性色素の生成一は記載されてないが
、タイプ株では顕著に認められる)。
一方、SF−1130株はらせん糸を形成し、スターチ
寒天では可洛性色素を生成しない。さらに両者はマンニ
ツト、サツカロースの利用性においても相違しており、
SF−1130株はストレプトミセス・ノポリトエンシ
スから区別される。さらに、SF−1130株は粘質物
を産生するという特異的な性質を有するが、上記三菌種
を含めてストレプトミセス属の菌種で粘質物を産生する
という報告はなく、この点でもSF−1130株は既知
菌種中に一致するものがない。
寒天では可洛性色素を生成しない。さらに両者はマンニ
ツト、サツカロースの利用性においても相違しており、
SF−1130株はストレプトミセス・ノポリトエンシ
スから区別される。さらに、SF−1130株は粘質物
を産生するという特異的な性質を有するが、上記三菌種
を含めてストレプトミセス属の菌種で粘質物を産生する
という報告はなく、この点でもSF−1130株は既知
菌種中に一致するものがない。
従つて、本発明者らはSF−1130株を分離した当時
、この菌株をストレプトミセス属の新菌種と考え、スト
レプトミセス・ミキソゲネス(StreptOmyce
smyxOgenesSP.nOv.)と命名した。
、この菌株をストレプトミセス属の新菌種と考え、スト
レプトミセス・ミキソゲネス(StreptOmyce
smyxOgenesSP.nOv.)と命名した。
SF−1130株は他のストレプトミセス属の菌種の場
合にみられるように、その性状が変化しやすく、例えば
紫列線、エツクス線、高周波、放射線、薬品等の人工的
変巽手段で変巽しうるものであり、このような変巽株を
含めて、ストレプトミセス属に属する菌株であつてSF
−1130一X,物質を生産する生産能を有するものは
、すべて本発明の方法に使用することができる。
合にみられるように、その性状が変化しやすく、例えば
紫列線、エツクス線、高周波、放射線、薬品等の人工的
変巽手段で変巽しうるものであり、このような変巽株を
含めて、ストレプトミセス属に属する菌株であつてSF
−1130一X,物質を生産する生産能を有するものは
、すべて本発明の方法に使用することができる。
本発明の方法では前記菌株を通常の微生物が利用しうる
栄養物を含有する培地で培養する。
栄養物を含有する培地で培養する。
栄養源としては、従来ストレプトミセス属の培養に利用
される公知のものが使用できる。例えば炭素源として、
澱粉、水あめ、糖みつ等を使用しうる。また窒素源とし
て、大豆粉、小麦胚芽、乾燥酵母、ペプトン、肉工キズ
、コーンステイープリカ一硫酸アンモニウム、硫酸ソー
ダ等を使用しうる。その他必要に応じて炭酸カルシウム
、塩化ナトリウム、塩化カリ、燐酸塩等の無機塩類を添
加するほか、菌の発育を助けSF−1130x物質の生
産を促進するごとき有機及び無機物を適当に添加するこ
とができる。培養法としては、一般抗生物質生産の方法
と同じく、液体培養法、特に深部培養法が最も適してい
る。
される公知のものが使用できる。例えば炭素源として、
澱粉、水あめ、糖みつ等を使用しうる。また窒素源とし
て、大豆粉、小麦胚芽、乾燥酵母、ペプトン、肉工キズ
、コーンステイープリカ一硫酸アンモニウム、硫酸ソー
ダ等を使用しうる。その他必要に応じて炭酸カルシウム
、塩化ナトリウム、塩化カリ、燐酸塩等の無機塩類を添
加するほか、菌の発育を助けSF−1130x物質の生
産を促進するごとき有機及び無機物を適当に添加するこ
とができる。培養法としては、一般抗生物質生産の方法
と同じく、液体培養法、特に深部培養法が最も適してい
る。
培養は好気的条件下で行なわれ、培養に適当な温度は2
5℃〜38℃であるが、多くの場合28℃付近で培養す
る。かくして、SF−1130−X1物質の生産は、振
盪培養、タンク培養共に2〜5日で最高に達する。SF
−1130−X,物質の検定に当つては、次の方法が用
いられる。
5℃〜38℃であるが、多くの場合28℃付近で培養す
る。かくして、SF−1130−X1物質の生産は、振
盪培養、タンク培養共に2〜5日で最高に達する。SF
−1130−X,物質の検定に当つては、次の方法が用
いられる。
検定用の培地としては、0.125%のマルトトリオー
スを含有したマイシン・アツ・セィ寒天培地(ペプトン
0.5%、ミートエキス0.3%、寒天1.5%、PH
6)を用い、検定菌には、大腸菌、エシエリヒア・コリ
(Esch−ErichiacOli)K−12Rを使
用する。検定法は通常のペーパーデイスク法が用いられ
る。SF−1130−X,物質は後記するような理化学
的性状を示す弱塩基性のオリゴ糖であるため、その性質
に従つて、培養液中から採取、精製することができる。
例えば、カーボン吸着、含水アルコール溶離法、又は水
−エタノール再沈澱法によつて精製できる。即ち、SF
−1130株の培養液をPH3で酸性f過することによ
つて菌体とf別後、直ちにカーボンカラムに吸着させ、
50%アセトン水で浩離し、醇離液を濃縮乾固したのち
、水に溶解し、再度カーボンカラムに吸着させて、5〜
25%のエタノール水で順次浩離し、SF−1130−
X,物質を含有する区分を濃縮後、エタノールで沈澱さ
せれば、容易に粗粉末を得ることができる。
スを含有したマイシン・アツ・セィ寒天培地(ペプトン
0.5%、ミートエキス0.3%、寒天1.5%、PH
6)を用い、検定菌には、大腸菌、エシエリヒア・コリ
(Esch−ErichiacOli)K−12Rを使
用する。検定法は通常のペーパーデイスク法が用いられ
る。SF−1130−X,物質は後記するような理化学
的性状を示す弱塩基性のオリゴ糖であるため、その性質
に従つて、培養液中から採取、精製することができる。
例えば、カーボン吸着、含水アルコール溶離法、又は水
−エタノール再沈澱法によつて精製できる。即ち、SF
−1130株の培養液をPH3で酸性f過することによ
つて菌体とf別後、直ちにカーボンカラムに吸着させ、
50%アセトン水で浩離し、醇離液を濃縮乾固したのち
、水に溶解し、再度カーボンカラムに吸着させて、5〜
25%のエタノール水で順次浩離し、SF−1130−
X,物質を含有する区分を濃縮後、エタノールで沈澱さ
せれば、容易に粗粉末を得ることができる。
このようにして得られた粗粉末には通常中性のオリゴ糖
、特にマルトデキストリンが多量に混入しており、SF
−1130−X,物質の高純品を得るためには次の方法
が好ましい。即ち、醗酵液を、ダウエツクス50W×2
(H+)の強酸性イオン交換樹脂に通しSF−1130
−x1物質を該樹脂に吸着させる。充分水洗したのち、
0.1Nアンモニア水で溶離する。溶離液を乾固後、水
に洛解し、PII3.5でカーボンカラムに吸着させ、
水洗後、30〜35%のエタノール水で洛出し、濃縮乾
固する。次いでこれを、再びダウエツクス50WX2(
NH4+)のレジンに吸着させ、水洗後、0.1Nアン
モニア水で溶離し、乾固する。さらにこれをダウエツク
ス5QWX2(ピリジニウム塩型)のレジンに吸着させ
、0.1Mピリジン・ギ酸緩衝液(PH3.l)で展開
し、抗菌活性分画を濃縮乾固して、SF−1130−X
,物質と同時に生産されるSF−1130−X,物質と
の混合物が白色の粉末として得られる。本粉末はこのま
\で生理活性試験に充分提供できるが、この混合物を、
セルロースカラムに吸着させ、展開溶媒(n−プロパノ
ール・酢酸エチル・水=6:1:3)で展開し、ペーパ
ークロマトグラフイ一(酢酸エチル●ピリジン・水=1
0:4:3)において、Rラフイノース=0.39(ラ
フイノースのRfを1.00として)の単一スポツトを
示す分画を濃縮乾固すれば、本発明のSF−1130−
X,物質が無色の粉末で得られる。同時に、Rラフイノ
ース=0.57の分画を濃縮乾固して、無色の粉末とし
て副成のSF−1130−X,物質が得られる。なお、
本発明の方法においてSF−1130株を培養した場合
には、培養物中には、SF−1130一X,及びX,物
質以外に、マルトペンタオース、マルトヘキサオース(
本出願人の同日出願に係る特願昭51−99756号参
照)も生産、蓄積されている。SF−1130−X,及
びX2物質は抗菌性及び弱塩基性を示すオリゴ糖に属し
水に易溶、メタノール、エタノールに難溶、アセトンに
不溶な物質である。これに対して、前記のマルトペンタ
オース、マルトヘキサオースは中性で水に易溶、エタノ
ール、アセトンに不溶なオリゴ糖であるから、上記の如
き性質の差を利用して相互に分離できる。すなわち、例
えば、SF−1130株の培養液を酸性f過して得られ
たf液を強酸性イオン交換樹脂を通すと、SF−113
0−X,及びX2物質は該樹脂に吸着されるが、マルト
ペンタオース、マルトヘキサオースは吸着されずに通過
する。該樹脂を01Nアンモニア水で処理するとSF−
1130−X,−X2物質は溶出される。本発明で得ら
れたSF−1130−x1物質の理化学的性質は表−2
に示す通りである。
、特にマルトデキストリンが多量に混入しており、SF
−1130−X,物質の高純品を得るためには次の方法
が好ましい。即ち、醗酵液を、ダウエツクス50W×2
(H+)の強酸性イオン交換樹脂に通しSF−1130
−x1物質を該樹脂に吸着させる。充分水洗したのち、
0.1Nアンモニア水で溶離する。溶離液を乾固後、水
に洛解し、PII3.5でカーボンカラムに吸着させ、
水洗後、30〜35%のエタノール水で洛出し、濃縮乾
固する。次いでこれを、再びダウエツクス50WX2(
NH4+)のレジンに吸着させ、水洗後、0.1Nアン
モニア水で溶離し、乾固する。さらにこれをダウエツク
ス5QWX2(ピリジニウム塩型)のレジンに吸着させ
、0.1Mピリジン・ギ酸緩衝液(PH3.l)で展開
し、抗菌活性分画を濃縮乾固して、SF−1130−X
,物質と同時に生産されるSF−1130−X,物質と
の混合物が白色の粉末として得られる。本粉末はこのま
\で生理活性試験に充分提供できるが、この混合物を、
セルロースカラムに吸着させ、展開溶媒(n−プロパノ
ール・酢酸エチル・水=6:1:3)で展開し、ペーパ
ークロマトグラフイ一(酢酸エチル●ピリジン・水=1
0:4:3)において、Rラフイノース=0.39(ラ
フイノースのRfを1.00として)の単一スポツトを
示す分画を濃縮乾固すれば、本発明のSF−1130−
X,物質が無色の粉末で得られる。同時に、Rラフイノ
ース=0.57の分画を濃縮乾固して、無色の粉末とし
て副成のSF−1130−X,物質が得られる。なお、
本発明の方法においてSF−1130株を培養した場合
には、培養物中には、SF−1130一X,及びX,物
質以外に、マルトペンタオース、マルトヘキサオース(
本出願人の同日出願に係る特願昭51−99756号参
照)も生産、蓄積されている。SF−1130−X,及
びX2物質は抗菌性及び弱塩基性を示すオリゴ糖に属し
水に易溶、メタノール、エタノールに難溶、アセトンに
不溶な物質である。これに対して、前記のマルトペンタ
オース、マルトヘキサオースは中性で水に易溶、エタノ
ール、アセトンに不溶なオリゴ糖であるから、上記の如
き性質の差を利用して相互に分離できる。すなわち、例
えば、SF−1130株の培養液を酸性f過して得られ
たf液を強酸性イオン交換樹脂を通すと、SF−113
0−X,及びX2物質は該樹脂に吸着されるが、マルト
ペンタオース、マルトヘキサオースは吸着されずに通過
する。該樹脂を01Nアンモニア水で処理するとSF−
1130−X,−X2物質は溶出される。本発明で得ら
れたSF−1130−x1物質の理化学的性質は表−2
に示す通りである。
なお、参考としてSF−1130−X,物質も表−1に
併記する。SF−1130−X,及びX,物質は、酸性
レジンに吸着すること及びPHl.9の▲紙電気泳動法
において、陰極に移動することから、弱塩基性物質であ
り、酸加水分解で多量のグルコースを与えることから、
オリゴ糖であると考えられる。
併記する。SF−1130−X,及びX,物質は、酸性
レジンに吸着すること及びPHl.9の▲紙電気泳動法
において、陰極に移動することから、弱塩基性物質であ
り、酸加水分解で多量のグルコースを与えることから、
オリゴ糖であると考えられる。
なお、SF−1130−xl及びSF−1130一X2
物質は次の一般式で表わされ、SF−1130−x1物
質については(m+n)=5でSF−1130−X2物
質については(m+n)=4であることが判明した。
物質は次の一般式で表わされ、SF−1130−x1物
質については(m+n)=5でSF−1130−X2物
質については(m+n)=4であることが判明した。
SF−1130−x1物質の各種微生物に対する抗菌ス
ペクトルは、表−3に示す通りで、グラム陽性菌に対し
て活性を有するが、グラム陰性菌及び抗酸菌には無効で
ある。更に本発明者らは、SF−1130−x1物質の
抗菌力は、マルトース、マルトトリオース;マルトテト
ラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース等
のマルトデキストリンが共存すると、活性が著しく増加
することを発見した。但し、この場合、クレブジーラ・
ニユーモニイ一に対しては例め的に増加が認められなか
つた。その試験例を表−3に示す。SF−1130−X
,物質の毒性は極めて弱く、夫々マウスを用いた急性毒
性試験では、皮下注射の場合、400mf/!でも、全
例生存した。SF−1130−x1物質はSarcOm
al8Oの腹水腫瘍を移植したマウスにおける免疫賦活
試験(遅延型皮膚反応法)において、免疫低下の防止作
用のあることが発見された。この作用は、更に制ガン剤
投与の際におこる免疫低下の防止にも有効なことも判明
した。この場合、抗菌活性の場合と同様(こマルトデキ
ストリンの添加によつて免疫賦活の増強がみられた。そ
の1試験例を表−4に示す。試験方法は、ICR系マウ
ス(1群6匹)にSarcOmal8Oの腹水腫瘍を移
植し、24時間後、谷検体(薬物)及び制ガン剤(En
dOxan)を夫々皮下及び腹腔内投与し、移植2日目
に剃毛腹部に6%塩化ピクリルエタノール洛液を塗布し
て感作し、その後検体を1日1回4日間投与。
ペクトルは、表−3に示す通りで、グラム陽性菌に対し
て活性を有するが、グラム陰性菌及び抗酸菌には無効で
ある。更に本発明者らは、SF−1130−x1物質の
抗菌力は、マルトース、マルトトリオース;マルトテト
ラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース等
のマルトデキストリンが共存すると、活性が著しく増加
することを発見した。但し、この場合、クレブジーラ・
ニユーモニイ一に対しては例め的に増加が認められなか
つた。その試験例を表−3に示す。SF−1130−X
,物質の毒性は極めて弱く、夫々マウスを用いた急性毒
性試験では、皮下注射の場合、400mf/!でも、全
例生存した。SF−1130−x1物質はSarcOm
al8Oの腹水腫瘍を移植したマウスにおける免疫賦活
試験(遅延型皮膚反応法)において、免疫低下の防止作
用のあることが発見された。この作用は、更に制ガン剤
投与の際におこる免疫低下の防止にも有効なことも判明
した。この場合、抗菌活性の場合と同様(こマルトデキ
ストリンの添加によつて免疫賦活の増強がみられた。そ
の1試験例を表−4に示す。試験方法は、ICR系マウ
ス(1群6匹)にSarcOmal8Oの腹水腫瘍を移
植し、24時間後、谷検体(薬物)及び制ガン剤(En
dOxan)を夫々皮下及び腹腔内投与し、移植2日目
に剃毛腹部に6%塩化ピクリルエタノール洛液を塗布し
て感作し、その後検体を1日1回4日間投与。
4日目にはEndOxanを再投与し、9日目に、1%
塩化ピクリルオリーブ油洛液を両耳の表裏に塗布して、
2次感作させる。
塩化ピクリルオリーブ油洛液を両耳の表裏に塗布して、
2次感作させる。
その24時間後の耳の厚さの増加度を測定して、その増
加率により、遅延型皮膚反応の程度を判定したものであ
る。一方、SarcOmal8Oをマウス腹腔内にあら
かじめ移植し、その後でSF−1130−x1物質を用
いて治療試験した結果では全く無効であつた。
加率により、遅延型皮膚反応の程度を判定したものであ
る。一方、SarcOmal8Oをマウス腹腔内にあら
かじめ移植し、その後でSF−1130−x1物質を用
いて治療試験した結果では全く無効であつた。
従つて、SF−1130−x1物質は宿主の免疫抵抗力
を賦活化することによつて間接的に治癒効果を示すこと
は明らかである。近年、原虫症或いはガン患者の免疫抵
抗力が正常状態に比べて著るしく低下していることが判
明し、この低下を防止して治療効果を高める所謂、免疫
療法が臨床的に用いられ始めている。
を賦活化することによつて間接的に治癒効果を示すこと
は明らかである。近年、原虫症或いはガン患者の免疫抵
抗力が正常状態に比べて著るしく低下していることが判
明し、この低下を防止して治療効果を高める所謂、免疫
療法が臨床的に用いられ始めている。
このための免疫賦活剤としては、BCG菌体或いは谷種
多糖体がよく知られているが、いづれも高分子であり、
本発明に示したような分子量一万以下のオリゴ糖に免疫
賦活作用のあることは、これまで全く報告がなく、実に
予想男のことである。このような低分子オリゴ糖は、吸
収、排泄、結核の感染性、アレルギ一反応の頻度等の点
で多糖体よりは実用上優れていることは明らおである。
更に、SF−1130−x1物質は細菌感染症に対して
感染防御作用を示して免疫賦活剤として有効であること
は、次の試験例によつても明らかである。
多糖体がよく知られているが、いづれも高分子であり、
本発明に示したような分子量一万以下のオリゴ糖に免疫
賦活作用のあることは、これまで全く報告がなく、実に
予想男のことである。このような低分子オリゴ糖は、吸
収、排泄、結核の感染性、アレルギ一反応の頻度等の点
で多糖体よりは実用上優れていることは明らおである。
更に、SF−1130−x1物質は細菌感染症に対して
感染防御作用を示して免疫賦活剤として有効であること
は、次の試験例によつても明らかである。
即ち、JCL:1CR系雄マウスを1群8匹として用い
、SF−1130−X,物質を…7.2の燐酸緩衝液に
溶解し、1日当り5077?/K9又は10W9/Kf
の用量で48時間間隔で3回腹腔内投与した。最終投与
終了72時間後に、スタフイロコツカス●アウレウス・
スミスS−424株の培養液を生理食塩水で稀釈後、5
%ムチンを加えた細菌懸濁液を腹腔内に接種した。菌接
種容量は0.5w11/マウスとした。接種後5日間、
マウスの生存数を観察して、下記の表−5に示す結果を
得た。
、SF−1130−X,物質を…7.2の燐酸緩衝液に
溶解し、1日当り5077?/K9又は10W9/Kf
の用量で48時間間隔で3回腹腔内投与した。最終投与
終了72時間後に、スタフイロコツカス●アウレウス・
スミスS−424株の培養液を生理食塩水で稀釈後、5
%ムチンを加えた細菌懸濁液を腹腔内に接種した。菌接
種容量は0.5w11/マウスとした。接種後5日間、
マウスの生存数を観察して、下記の表−5に示す結果を
得た。
SF−1130−X,は無処置対照群(コントカーノリ
に比べて50n!/Kf投与では細菌接種菌量のLD5
O(感染防御効果の目安となる)について約11.4倍
、1077?/Kq投与では約8.1倍の増加がみられ
た。
に比べて50n!/Kf投与では細菌接種菌量のLD5
O(感染防御効果の目安となる)について約11.4倍
、1077?/Kq投与では約8.1倍の増加がみられ
た。
なおSF−1130−x1物質自体は表−4に示す如く
、スタフイロコツカス・アウレウスには全く抗菌力を有
しない。また、免疫賦活剤は関節炎(リユウマチ)の如
き自己免疫疾患の治療にも有効である場合が知られてい
る。
、スタフイロコツカス・アウレウスには全く抗菌力を有
しない。また、免疫賦活剤は関節炎(リユウマチ)の如
き自己免疫疾患の治療にも有効である場合が知られてい
る。
今回、以下に示す試験例によつて、本発明のSF−11
30−X,物質はリユウマチと密接な関連があると言わ
れる実験的関節炎の発現を防止するのに有効であると認
められた。即ち、この試験では、生理食塩水にけん濁し
た細菌、ミコバクテリユウム・ブチリカムの菌体の5.
8mf/Mtを含む細胞懸濁液をSD系ラツト(雄、平
均体重180f11群10匹)の右の足踪に皮下注射し
て起炎させた。
30−X,物質はリユウマチと密接な関連があると言わ
れる実験的関節炎の発現を防止するのに有効であると認
められた。即ち、この試験では、生理食塩水にけん濁し
た細菌、ミコバクテリユウム・ブチリカムの菌体の5.
8mf/Mtを含む細胞懸濁液をSD系ラツト(雄、平
均体重180f11群10匹)の右の足踪に皮下注射し
て起炎させた。
この起炎のための細菌注射の1日後に、SF−1130
−x物質(SF−1130−X,とSF−1130−X
,との1:2重量比の混合物)を燐酸緩衝液(PH7.
2)にとかした醇液を毎日1回、連続10日間皮下注射
した。1回当りの投与量は1501!!f/Kfとした
。
−x物質(SF−1130−X,とSF−1130−X
,との1:2重量比の混合物)を燐酸緩衝液(PH7.
2)にとかした醇液を毎日1回、連続10日間皮下注射
した。1回当りの投与量は1501!!f/Kfとした
。
細菌の接種後14日目に、ラツトの脚、耳、鼻、目、尾
に生じた炎症の徴候(発症度)を調べ、0〜3の4段階
(スコア)で評価をし平均値を算出した。更に、左の足
跳の容積を測定してSF−1130一x物質の消炎効力
を判定した。比較のため、SF−1130−x物質に代
えて、フエニルブタゾンを毎日1回、11日間20ワ/
!/日の用量で経口投与した。また、SF−1130−
x及びフエニルブタゾンの投与を省略した以列は全く同
様にして対照(コントロール)試験も行つた。この結果
を次の表−6に示す。この試験により、SF−1130
−X,物質は実験的関節炎の防止に有効であると認めら
れた。
に生じた炎症の徴候(発症度)を調べ、0〜3の4段階
(スコア)で評価をし平均値を算出した。更に、左の足
跳の容積を測定してSF−1130一x物質の消炎効力
を判定した。比較のため、SF−1130−x物質に代
えて、フエニルブタゾンを毎日1回、11日間20ワ/
!/日の用量で経口投与した。また、SF−1130−
x及びフエニルブタゾンの投与を省略した以列は全く同
様にして対照(コントロール)試験も行つた。この結果
を次の表−6に示す。この試験により、SF−1130
−X,物質は実験的関節炎の防止に有効であると認めら
れた。
SF−1130−x1物質を投与する場合は、点滴静注
、局部注射、筋注、胸腔又は腹腔注射が可能であり、毎
日又は週2〜3回、50〜400mf/!、好ましくは
1001!1f/K9前後を投与する。次に本発明の実
施例を示す。実施例 1 ストレプトミセス・ミキソゲネスSF−1130株(微
研菌寄第676号)を水あめ5.0%、大豆粉2.5%
、小麦胚芽1.0%、塩イヒナトリウム0.25%の液
体培地200t(PFl7.O)に接種し、ジヤーフア
ーメンタ一にて、28℃で64時間通気攪拌培養を行な
つた。
、局部注射、筋注、胸腔又は腹腔注射が可能であり、毎
日又は週2〜3回、50〜400mf/!、好ましくは
1001!1f/K9前後を投与する。次に本発明の実
施例を示す。実施例 1 ストレプトミセス・ミキソゲネスSF−1130株(微
研菌寄第676号)を水あめ5.0%、大豆粉2.5%
、小麦胚芽1.0%、塩イヒナトリウム0.25%の液
体培地200t(PFl7.O)に接種し、ジヤーフア
ーメンタ一にて、28℃で64時間通気攪拌培養を行な
つた。
培養終了後、培養液をPFl3で酸性f過し、▲液14
0tを得た。
0tを得た。
このf液をダウエツクス50WX2(H+)の強酸性イ
オン交換樹脂20tをつめたカラムに吸着させ、充分水
洗したのち0.1Nアンモニア水、計80tで溶出し、
溶出液のうちEcOliK−12Rに対して、抗菌活性
のある区分を濃縮乾固して、褐色の粉末250tを得た
。素通り液150tを再び塩酸で…3.04こ調整し、
ダウエツクス50WX2(H+)のレジン20tをつめ
たカラムに吸着させ、水洗後、0.1Nアンモニア水、
計80tで溶出し、抗菌活性区分を濃縮乾固して更に褐
色の粉末51tを得た。最初に得られた粉末47tを水
250Tn1に溶解し、PH3.Oに調整したのち、和
光製活性炭600dを充填したカラム(5.5X26c
m)に吸着させ、水洗後、30%エタノール水、次いで
35%エタノール水で耐出し、各分画のうち、大腸菌K
−12Rに対して抗菌活性のある区分4tを濃縮乾固し
て、黄褐色の粉末5.6fを得た。
オン交換樹脂20tをつめたカラムに吸着させ、充分水
洗したのち0.1Nアンモニア水、計80tで溶出し、
溶出液のうちEcOliK−12Rに対して、抗菌活性
のある区分を濃縮乾固して、褐色の粉末250tを得た
。素通り液150tを再び塩酸で…3.04こ調整し、
ダウエツクス50WX2(H+)のレジン20tをつめ
たカラムに吸着させ、水洗後、0.1Nアンモニア水、
計80tで溶出し、抗菌活性区分を濃縮乾固して更に褐
色の粉末51tを得た。最初に得られた粉末47tを水
250Tn1に溶解し、PH3.Oに調整したのち、和
光製活性炭600dを充填したカラム(5.5X26c
m)に吸着させ、水洗後、30%エタノール水、次いで
35%エタノール水で耐出し、各分画のうち、大腸菌K
−12Rに対して抗菌活性のある区分4tを濃縮乾固し
て、黄褐色の粉末5.6fを得た。
この粉末を再び水100Tn1に醇解し、塩酸でPH3
に調整したのち、ダウエツクス50WX2(NH4+沖
レジン600m1!を充填したカラムに吸着させ、充分
水洗したのち、0.1Nアンモニア水で?出し、抗菌活
性区分を濃縮乾固して黄褐色の粉末1.5fを得た。
に調整したのち、ダウエツクス50WX2(NH4+沖
レジン600m1!を充填したカラムに吸着させ、充分
水洗したのち、0.1Nアンモニア水で?出し、抗菌活
性区分を濃縮乾固して黄褐色の粉末1.5fを得た。
次いでこのうち1rを緩衝溶液(0.1Mピリジン・ギ
酸?液、PH=3.1)70meに浩解し、ピリジニウ
ム型のダウエツクス50WX2(200〜400メツシ
ユ)5001r11,を充填したカラム(3.5X60
cm)に吸着させ、緩衝洛液で洛出した。
酸?液、PH=3.1)70meに浩解し、ピリジニウ
ム型のダウエツクス50WX2(200〜400メツシ
ユ)5001r11,を充填したカラム(3.5X60
cm)に吸着させ、緩衝洛液で洛出した。
浴出液は10dづつ分取し、谷分画について高圧▲紙電
気泳動法を用いて、硝酸銀試薬でRアラニンが0.53
(アラニンのRfを1.00として)の単一スポツトを
示す抗菌活性区分フラクシヨン慕63〜79を濃縮乾固
して、SF−1130−X1物質とSF−1130−X
2物質の混合物とて白色粉末380mfを得た。次にこ
の粉末を少量の水で洛解し、それに混合溶媒(n−プロ
パノール・酢酸エチル・水=6:1:3)を加え、セル
ロース200m11を充填したカラム(3X30c!n
)に吸着させ、混合溶媒で展開した。
気泳動法を用いて、硝酸銀試薬でRアラニンが0.53
(アラニンのRfを1.00として)の単一スポツトを
示す抗菌活性区分フラクシヨン慕63〜79を濃縮乾固
して、SF−1130−X1物質とSF−1130−X
2物質の混合物とて白色粉末380mfを得た。次にこ
の粉末を少量の水で洛解し、それに混合溶媒(n−プロ
パノール・酢酸エチル・水=6:1:3)を加え、セル
ロース200m11を充填したカラム(3X30c!n
)に吸着させ、混合溶媒で展開した。
浩出液を7Tneづつ分散し、各フラクシヨンについて
、酢酸エチル・ピリジン・水(10:4:3)の混合洛
媒でペーパー・クロマトグラフィ一を行ない、硝酸銀試
薬によつてRラフイノースが0.57(ラフイノースを
1.00として)の単一スポツトを示す抗菌活性区分、
フラクシヨン篇351〜445を濃縮乾固して、SF−
1130−X2物質の白色の粉末1501!1fを得た
。同時に、Rラフィノースが0.39の単一スポツトを
示す抗菌活性区分フラ゛クシヨン届503〜550を濃
縮乾固して、SF−1130−x1物質7077Vを得
た。更に、SF−1130−X2物質の粉末150巧を
水6m!に溶解し、活性炭15m1を充填したカラム(
2×5.5cm)に吸着させ、水洗後30%及び35%
エタノールで溶出し、抗菌活性区分130―を濃縮乾固
して白色の粉末12077Vを得た。
、酢酸エチル・ピリジン・水(10:4:3)の混合洛
媒でペーパー・クロマトグラフィ一を行ない、硝酸銀試
薬によつてRラフイノースが0.57(ラフイノースを
1.00として)の単一スポツトを示す抗菌活性区分、
フラクシヨン篇351〜445を濃縮乾固して、SF−
1130−X2物質の白色の粉末1501!1fを得た
。同時に、Rラフィノースが0.39の単一スポツトを
示す抗菌活性区分フラ゛クシヨン届503〜550を濃
縮乾固して、SF−1130−x1物質7077Vを得
た。更に、SF−1130−X2物質の粉末150巧を
水6m!に溶解し、活性炭15m1を充填したカラム(
2×5.5cm)に吸着させ、水洗後30%及び35%
エタノールで溶出し、抗菌活性区分130―を濃縮乾固
して白色の粉末12077Vを得た。
融点195℃(分解)。SF−1130−X,物質の粉
末701!!fも同様に処理して、白色の粉末として5
51!!fを得た。融点203℃(分解)。2番目に得
られたダウエツクス50WX2(H+)レジンのアンモ
ニア洛離物51fを同様に処理して、SF−1130−
X,物質210〜、SF一1130−X2物質5201
!!fを回収した。
末701!!fも同様に処理して、白色の粉末として5
51!!fを得た。融点203℃(分解)。2番目に得
られたダウエツクス50WX2(H+)レジンのアンモ
ニア洛離物51fを同様に処理して、SF−1130−
X,物質210〜、SF一1130−X2物質5201
!!fを回収した。
第1a図と第1b図は夫々にSF−1130一X,及び
SF−1130−X,物質の臭化カリウム錠中の赤め線
吸収スペクトル曲線図を示す。
SF−1130−X,物質の臭化カリウム錠中の赤め線
吸収スペクトル曲線図を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次の理化学的性状を示す、すなわち元素分析値:炭
素43.65%、水素6.55%、窒素1.05%、酸
素49.75%(差);比旋光度+166゜(水)であ
り、紫外部に吸収極大を有さず、添附図面の第1a図に
示した赤外部吸収スペクトル、第2a図に示した水素核
磁気共鳴吸収スペクトルを有し、水、ジメチル−スルホ
キシドに易溶、アルコールに難溶、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ベンゼンに不溶であり、硝酸銀、レ
ッドテトラゾリウム、アンスロン、ニンヒドリン、グレ
ーク・リーパツクの各試薬に陽性であり、ペーパークロ
マトグラフィーにて酢酸エチル・ピリジン・水(10:
4:3)の展開溶媒を用いるとRラフィノースが0.3
9、n−ブタノール・ピリジン・酢酸・水(6:4:1
:3)の展開溶媒を用いるとRラフィノースが0.19
を示す白色弱塩基性粉末であることを特徴とするSF−
1130−x_1物質。 2 ストレプトミセス属に属するSF−1130−x_
1物質生産菌を、好気的条件下に培養して、培養液中に
、SF−1130−x_1物質を蓄積させ、これを採取
することを特徴とする新抗生物質SF−1130−x_
1物質の製造法。 3 有効成分としてSF−1130−x_1物質を含む
ことを特徴とする免疫賦活剤。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP51099757A JPS5946597B2 (ja) | 1976-08-23 | 1976-08-23 | 新抗生物質sf−1130−x1物質,その製造法及び免疫賦活剤 |
GB34223/77A GB1537434A (en) | 1976-08-23 | 1977-08-15 | Antibiotics sf-1130-x1 and -x2 substances and production and use thereof |
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