JPS5921683A - 新規なベンズアミド、その製法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なベンズアミド、その製法、それらを含む
製薬組成物及び哺乳動物の治療におけるそれらの使用に
関する。

ヨーロッパ特許出願第７９３０２９７８．６　　号及び
米国特許第４２７．３７７８号は、式（Ａ）（式中Ｒ’
ｌはＣ１−６アルコキシ基であり；Ｒ１及びＲ’ｓは同
−又は異なり水素、ハロゲン、　　　１ＣＦｊ）Ｃｚ−
ｙアシル、Ｃ２−７アシルアミノであるか又は１個又は
２個のＣ１−６アルキル蒸によシ置換されていてもよい
アミン、アミノカルボニル又はアミノスルホンであをか
又はＣ１−６アルキルスルホン又はニトロである）の化
合物及びその製薬上許容しうる塩を開示している。

従って、本発明は式（Ｉ） ＮＨＲ２（Ｔ　） （売中Ｒ，はＣ１−６アルコキシでアリ；Ｒ７は水素又
はＣ１−４アルカノイルであり；Ｒ８は塩素又は臭素で
あり； Ｒ・、はｔ−ブチル・イソ−ブチル又はてり”ブ”ビル
であり； ｎは］又は２である）の化、金物又はその製薬上許容し
うる塩及び／又は溶媒和物を提供、する。

基Ｒ１の適当な例はメトキシ、エトキシ及びｎ、−及び
イソ−でロボキシを含む。好ましくはＲ８はメトキシ基
である。

基Ｒ２に関する適当な基は、水素、ホルミル、アセチル
、プロピニル及びｎ　、　７　Ｉｔびイソ−ブチリルを
含む。好ましくはＲ１は水、素又はアセチルでおり、最
も好ましくは水素である一″　　　　□好まＬ’　＜　
”６□！ｈ、は塩ｉで１あ“ｉみ°　　　　　　　□好
ましくは糺：　はｔ二ニブＶル′＋：□ｉる。　　　　
□ｎは好ましくは１である。

式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は通常の酸例え
ば塩酸、臭イヒ水素−１燐酸、硫酸、くえん酸、酒石酸
、範縁及び酢縁との酸性□加塩をｄむ。

式（Ｉ）の化合ｉ勿は又水□和物の如巻溶屈勅物を形成
しミ本誠明はこの溶媒和物を１含む。　　　　　　　　
　□式（Ｉ）内の化合物の好ましい群は式（ＩＴ）□ ′（式中Ｒ：は水素支’ｉ与”４’ｉル□であシＲ□４
′は式（Ｉ）で規嫌した通りである）易化容物でおる。

Ｒ：は好ましくは水素である。

Ｒ３は好ましくは塩素である。　　□ Ｒ４は好ましくはｔ−ブチルである。□式（’Ｄ内の化
合物の他の下位群は式（１１７）（式中Ｒ：及びＲ３は
式（ｍ）で規定した通シでである）の化合物である。

Ｒ１け好ましくけ水□素である。

Ｒ８は好ま［〜りけ塩素である。

゛　Ｒｉは好ましくはｔ−ブチルである。

本発明は又式（ｒＶ　） ＯＱ の化合物と式（Ｖ） の化合物とを反応させ、式中Ｑは脱離基であり；Ｒ３は
アミノ、保護されたアミノ又はニトロであり；Ｒ６は窺
定された通りのＣＲ２’Ｒ４又は水素化分解されうる保
護基でありｏｍｂの置換葉は式（Ｔ）で親御された□通
りであり、そして次にもし必要なら一水成された化合物
中の基Ｒ５を基ＮＨＲ２に変換し、”　ＣｌＩ２　Ｒ４
以外□のときＲ，を変換し、そして式（Ｉ）の樽られた
化合物の製薬上許容しうる塩を形成してもよい式′（■
）の化合物の製法を提供する。

脱離基Ｑは求核基によシ容易に置換されうる基である。

Ｑの適当な例はヒドロキシ、ハロゲン例えば＊素及び臭
素、アシルオキシ例えばＣ１−４アルカノイルオキシ、
Ｃ＋−ａアルコキシカルボニルオキシ及び活性化された
ヒドロカルビルオキシ例、ｔはペンタクロロフェノキシ
である。

もし脱離基がヒドロキシであるならば、反応は好ましく
け脱水触媒例えばカリポジイミド例えばジシクロへギシ
ルカルボジイミドの存在下不活性の非ヒドロキシル性ｍ
　媒例えばベンゼン、トルエン又はジエチルニーデル中
で実施される。反応は極端でない温度例えば−１０〜１
００℃例えば０〜８０℃で実施される。

もし脱離基がハロゲンならば、反応は好１しくけ不活性
の非ヒドロキシル性溶媒例えばベンゼン、ジクロロメタ
ン、トルエン又ハシエチルエーテル中で極端でない温度
で実施される。それは又好ましくは酸受容体例えば有機
塩基特に三級アミン例えばトリエチルアミン、ピリジン
又はピコリン（その中のあるものは又溶媒として働く）
の存在下に実施される。一方、酸受容体は無機物例えば
炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムでも
よい。

もし脱離基がアシルオキシならば、反応は好ましくけ脱
離基がハロゲンであるとき実質的に同じやり方で実施さ
ｉ］る。アシルオキシ脱離基の適当な例けＣ１−４アル
カノイルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ及びトリ
ツレ−トラ含ｔｒ。

もし脱離基がＣ１−４アルコキシカルボニルオキシなら
ば、反応は好ましくは酸受容体例えばトリエチルアミン
の存在下極端ではない温度で不活性溶媒例えば塩化メチ
レン中で実施される。

もし脱離基が活性化されたヒドロカルビルオキシならば
反応は好ましくは不活性の極性溶媒例えばジメチルホル
ムアミド中で実施される。又活性化されたヒドロカルビ
ルオキ７基がペンタクロロフェニルエステルであること
及び反応が常温で行われることが好ましい。

ＲａＮ−保護基の適当な例はＣ１−４アルキル、Ｃ１−
４アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン及びニト
ロから選ばれた１個又は２個の置換基により置換されて
いてもよいベンジルヲ含む。

式（ＩＶ　）の中間体は公知の化合物であるか又は公知
の化合物に類以の方法により製造されうる。

式（ｒ）の化合物において一層　〇　−Ｎ　ｉ（−結合
がそれが結合している二環部分の環に対してβ配向を有
することは理解されよう。式（Ｉ）の化合物のα及びβ
異性体の混合物は非立体特異的に合成され、所望のβ異
性体はそれから通常のやり方例えばクロマトグラフィー
により分離されるか又はβ異性体は所望ならば式（Ｖ）
の化合物の対応するβ型から合成される。

式（Ｖ）の化合物の対応するβ異性体からの合成が一般
に好ましい。

式（Ｖ）の化合物のα又はβ型がもし所望ならば公知の
立体特異的方法例えばα異性体についてはヨーロッパ特
許出願第７９３０２９７８．６　　号及び米国特許第４
２７３７７８号の参考例３Ｃ，４Ａ及び４Ｃそしてβ異
性体についてはこれらの参考例２及び３Ａ及びＢに記載
された式（Ｖ）の化合物のα及びβ異性体に導く方法に
より作られうる。

式（Ｖ　）の化合物の前駆物は立体特異的に例えば前述
のヨーロッパ出願及び米国特許の参考例２のアジド（Ｄ
３）の如く合成され、次に配置を保持しつつ非立体特異
的条件下式（Ｖ）の化合物の対応する所望の異性体に変
換される。一方、前駆物（例えば上述のヨーロッパ及び
米国特許出願の参考例３及び４のオキシム及びイミン）
は立体特異的条件の下で式（Ｖ）の化合物の所望の異性
体に変換される。

一方、式（Ｖ’）の化合物のα及びβ異性体の混合物は
非立体特異的に合成されそして所望の異性体はそれから
通常のやり方例えばクロマトグラフ　　　′イにより分
離される。しかしこの場合混合物を反応させて式（Ｉ）
の化合物のα及びβ異性体の混合物を得そしてもし所望
ならば前述の如く分離するのが一般に一層都合が良い。

Ｒ６がｔ−ブチルメチル又はシクロプロビルメ　　　□
チルである式（Ｖ）の化合物は新規であシ、そし　　　
□て本発明の一面を形成するＯ Ｒ５がニトロ基である式ＯＶ）の化合物及びＣＨ２Ｒ，
がＲ０保護基により置換された式（Ｖ）の化合物が有用
な中間体である。多数の変換が下記の如く可ｎＬである
。

（ａ）　Ｒｓ　ニトロ置換基は還元によシＲ２アミノ置
換基に変換されうる。

（ｂ）　Ｃ＋　−７アシルアミノ置換基は脱アシル化に
よりアミン置換基に変換されうる。

（Ｃ）アミノ置換基はアシル化によりＣ１−７アシルア
ミノ置換基に変換されうる。

（ｄ）水素置換基はノ・ロゲン化によりノ・ロゲン置換
基に変換されうる。

変換（ａｌ〜（ｄ）は例示に過ぎず、可能性のすべてを
つくしていない。

（ａ）について、還元はニトロアニソールをアミノアニ
ソールに還元するのに適当な試薬により行われる。

（ｂ）について、脱アシル化は塩基例えば水酸化アルカ
リ金属による処理によって実施される。

（Ｑ）について、アシル化はアシル化剤例えば対応する
酸又は酸塩化物によシ実施される。ホルミル化は遊離の
酸により実施される。

（ａ）　Ｋ、ついてハロゲン化は通常のハロゲン化剤に
実施例 任意のこれらの変換を行う前に、もしあれば他の置換基
に対する効果は考慮されねばならず、適切な試薬は必要
な予防手段の採用とともに選択されねばならない。

Ｒ６が水素化分解されうる保護基のときのそのＣＲ２Ｒ
４への変換は脱保穫基し次にＣＩ”１２　Ｒ４Ｌ（式中
りは脱離基である）との反応により実施される。

Ｌけ適当には求核基により容易に置換されうる基又は原
子である。Ｌについての適当な基は塩素、臭素、沃素、
０８ＯｔＣＨ，又はＯＳ　０２　Ｃａ　Ｈｐ　ｐＣＨｓ
を含む。

Ｌの好捷しい基は塩素、臭素及び沃素を含む。

脱保護基は適当には通常の条件下で行われる。

適当な方法は大気圧又はそれよシや＼高い圧力で例えば
パラジウム−又は白金−木炭を用いる遷移金属触媒によ
る水素化を含む。常温における乾燥、無水、極性溶媒例
えば乾燥エタノールが適当である０ 脱保護基された生成物とＲ，ＣＨ，Ｌ　　との反応は例
えば酸受容体例えば炭酸カリウムの存在下不活性溶媒例
えばジメチルホルムアミド中で通常のアルキル条件下で
実施される。一般に反応は極端でない温度例えば常温で
又はや＼高い温度で実施される。

本発明の化合物の製造においてＩζ６が式（ｒ）の所望
の化合物においてＣＨ！　Ｒｓ　　であるのが好ましい
。

Ｒ１又はＲ６の分子内変換が任意の所望の又は必要な順
序で生ずるのは理解されよう。

式（Ｔ）の化合物は、それらが良好な治療比と抗うつ病
及び／又は不安活性とを組合わせているので（ドーパミ
ン拮抗ＣＮＳ効果に基＜）、うつ病又は不安の治療に特
に有用である。

使用に当り、本化合物は通常式（Ｉ）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とよりなる
製薬組成物の形である。これらの組成物は本発明の重要
な面を形成する。

この製薬＋ＦＪｉ成物は経口又は非経口の投与用にされ
、そしてそれ自体で錠剤、カプセル、経口液剤、粉末、
顆粒、トローチ、再生しうる粉末、注射用又は注入用の
溶液又は懸濁液の形であり、又座剤の形でもよい。通常
経口投与しうる組成物が好ましい。

経口投与用の錠剤及びカプセルは重付投与量を提供する
形であり、そして通常Ω助剤例えば結合剤、充填剤、錠
剤用滑沢剤、崩壊剤及び許容しうる湿潤剤を含む。錠剤
は通常の製薬の実地で公知の方法により被覆されうる。

経口液剤は例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、乳化液
、シロップ又はエリキシルの形か又は使用前に水又は他
の適当な媒体により再生される乾燥製品として提供され
る。この液剤は通常の添加物例えば懸濁剤、乳化剤、非
水性媒体（食用油を含む）、保存剤そしてもし所望なら
ば通常の香料又は着色料を含む。

非経口投与として、液状の単位投与の形は式（Ｔ）の化
合物又はその製薬上許容しうる塩と滅菌媒体とを用いて
作られる。化合物は用いられる媒体及び濃度に応じて、
媒体中に懸濁されるか又は溶Ｗｆされる。ｆＰ４ａを作
るのに当り本化合物は注射用に溶解され、滅菌濾過され
、適当なバイアル又はアンプルに注入され、封される。

有利には、助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤が
媒体中に溶解される。非経口懸濁液は実質的に同じやり
方であるが、本化合物は溶解される代りに媒体に懸濁さ
れそして滅菌媒体に懸濁される前に酸化エチレンにさら
されることにより滅菌される。有利には、界面活性剤又
は湿潤剤が組成物に含まれて本化合物の均一な分散を助
ける。

１１ｎ常のやり方の如く、本組成物は通常関係のある治
療に用いられる書面の又は印刷された能書を添付される
。

ＣＮＳ障害例えばうつ病又（寸不安の治療に用すられる
化合物の投与量は通常のやり方で障害の重大さ、患者の
体重そして他の同様な要素により変化する。しかし、一
般的な目安として適当な単位投与量はα１〜１００■、
一層適当にはα１〜２０１１ｖ例えば０５〜１０■であ
り、この単位投与量は１日１回以上、例えば１日２〜３
回投与されて、１日当り全投与量は約０．０１〜１０■
／に１７の範囲となりこの治療は多数の週又は月を包含
する。

本発明は又患者に有効量の本発明の化合物又はその製薬
上許容しつる塩を投与することよシなる人間を含む哺乳
動物のうつ病又は不安に関するＣＮＳ障害の治療法を提
供する。

本発明は又うつ病又は不安に関するＣＮＳ障害の治療に
用いられる本発明の化合物又はその製薬上許容しうる塩
を提供する。

一下記の実施例は本発明の化合物の製造を説明する０ 下記の参考例は本発明の化合物への中間体の製造を説明
する。

参考例１ ８−ネオペンチル−８−アザビシクロ（３＋２＋’）オ
クタン−３−オン（ＤＩ） （Ｄｌ） ネオヘンチルアミン（５ｏ２、ｏ、５７モル）全冷却し
つつ稀塩酸（１１５ｒｎｔ、５Ｍ）及び水（３００ｒｎ
ｌ）中に溶解した。これをサクシンジアルデヒド〔濃塩
酸（２２ｉ）を含む水（１ｋ）中のジメトキシテトラ゛
ヒドロフラン（７６ｍｇ）カラ作った〕の酸性水溶液に
加え、水（１ｋ）中のアセトンジカルボン酸（８４ｆ）
及びオルン燐酸三ナトリウム（１３７Ｆ）を添加した。

混合物（ｐＴｌ　２．５　＝　３．０　）を４８時間室
温で攪拌した（ｐＨ７，０）。全体をｐＨ１に再び酸性
化し、酢酸エチル（３，ｘ　３００７りにより抽出し、
水性層を分離した。酸性の水性層を注意深く固体の炭酸
カリウムにより中和し、酢酸エチル（３Ｘ３００−）に
よシ抽出した。有機の抽出物を合わせ硫酸ナトリウムに
よシ乾燥し、濾過し、減圧蒸発して表題の化合物（ｓ４
ｒ、７ｓ％）を得た。

参考例２ ８−ネオペンチル−８−アザビシクロ（３ｔ　２　ｔｌ
）オクタン−３−オンオキシム（Ｄ２）ケトン（ＤＩ）
（８４１，０４３モル）をエタノール（３００ｍ／）に
溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７５ｆ、２，５Ｘ
過剰）によ多処理した。

全体を１時間水浴上で温めて溶液とし、次に放冷した。

オキシム塩酸塩を濾過し、再び水（１１）に溶解し、固
体の炭酸カリウムにより中和した。

懸濁液を酢酸エチル（ａｘ３ｏｏｉ）によシ抽出し、有
機の抽出物を合わせた。炭酸カリウムによシ乾燥した後
抽出物を濾過し減圧下蒸発させて表題化合物（７７，３
４ｆ、８５チ）を得た。

参考例３ ３−β−アミノ−８−ネオペンチル−８−アザビシクロ
（３，２，１）オクタン（Ｄ３）（Ｄ３） オキシム（Ｄ２）　　（７７，３ｆ、　０．３７モル）
をアミルアルコール（９００ｍ／）に溶解し窒素下１１
０°に加熱した。ナトリウム（７８ｒ）を反応温度を１
２０°〜１４０°の間に保つ速度で３時間かけて少割合
ずつ添加した。全体を完全な溶液となるまで１２０°に
保った。

混合物を冷却し、希塩酸（ｌρ、５Ｍ）及び酢酸エチル
（ＩＱ）により処理した。酸性の水性層を分離し、さら
に酢酸エチル（３ｘ３ｏｏ−）によシ洗った。水酸化ナ
トリウムにより注意深くアルカリ性にした後混合物を酢
酸エチル（３Ｘ３００７りにより抽出した。有機の抽出
物を合わせ硫酸ナトリウムによシ乾燥し、濾過し、減圧
下蒸発させて徐々に結晶となる油（６５ｒ）として表題
化合物を得だ。窒素下減圧蒸留して、無色の油／低融点
の固体として沸点８６〜８８°／　０．０３　ｍｇの精
製生成物（４９，ｓ７ｒ、７０チ）を得た。

同様な・やり方で下記の化合物を作った。

参考例４ ３−β−アミノ−９−ネオペンチル−９−アザビシクロ
（３，３，１）ノナン（Ｄ４）沸点１０４〜１０６°１
０５喘 参考例５ ３−β−アミノ−８−シクロプロピルメチル−８−アザ
ビシクロ（３，２，１）オクタン（Ｄ５）参考例６　　
　　　　　　　　　　　　（Ｄ５）３−β−アミノ−８
−インペンチル−８−アザビシｐｏ　（３，２，１）　
オクタ７　（Ｄ６）　ｓ点８０°１００４閣 （Ｄ６） 実施例１ ４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［：３−β−（８−ネオペンチル−８−アザビシクロ（
３ｒ　”　ｒ　”）オクチル）〕ベンズアミド（Ｅｌ） ４−アセチルアミノ−５−クロロ−２ニメトキシ安息香
酸（］　２．４　ａ　ｙ、０．０５１モル）を乾燥塩化
メチレン（１ｏｏｉ）に懸濁し、塩化オキザリル（４，
６４ｍ／）及び数滴の乾燥ジメチルホルム　　　　・ア
ミドによシ処理した。混合物を３／４時間室温で攪拌し
、次に透明な溶液を０８　に冷却した。

塩化メチレン（ａｏｍ／）中のトリエチルアミンを　　
　□（２２ｍｊ）Ｏｏで滴下し、次に塩化メチレン（ａ
ｏ−）中の３−β−アミノ−８−ネオペンチ　　　・ル
ー８−アザビシクロ（ａ　ｅ　”　ｐ　’）オクタン（
Ｄ３）（９，９３ｆ、０．０５１モル）を滴下した。

反応混合物を３時間かけて放冷して室温とし、次に希水
酸化す）　ＩＪウム（ｚｏｍｇ、２．ｓＭ）によりアル
カリ性とし、有機層を分離した。水性層をさらにクロロ
ホルム（３Ｘ１００ｄ）Ｋより抽出した。有機の抽出物
を合わせ、炭酸カリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下
蒸発させた。乾燥エーテルにより残渣を処理して無色の
微結晶、融点２０３〜２０８°として４−アセチルアミ
ノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔３−β−ネオペ
ンチル−８−アザビシクｃ＋（３，２，１）オクチル）
〕ベンズアミド（１６，２４２；７５チ）を得た。

Ｃ２２Ｈ５２Ｎ５０！ｌ　Ｃｆｌ。

計算値部）Ｃ＝６２．６２：　　Ｈ＝７．６４：　　Ｎ
＝９．９５：Ｃ１＝８．４０ 実測値（％）Ｃ＝６２．５８：　　Ｈ＝７．６６：　　
Ｎ＝９．９２：Ｃ１＝８．６９ 実施例２ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔３−β
−（８−ネオペンチル−８−アザビシクＣＦ（３，２，
１）オクチル）〕〕ベンズアミド４−アセチルアミノ５
−クロロ−２−メトギシーＮ−〔３−β−（８−ネオペ
ンチル−８−アザビシクロ（３，２，ｔ）オクチル）〕
ベンズアミド（Ｅｘ）（１ａ２４ｒ）を３／４時間還流
温度でエタノール（２００ｍｌり及び水（ｓｏｍｇ）中
の水酸化カリウム（６ｆ）にょυ処理し冷却すると、無
色の微結晶、融点２５０〜２５１°として表題化合物（
１１，０７Ｐ：９１チ）を得た。

Ｃ２０Ｈ３ＯＣｌＮ５０ｚ 計算値（％ｌ　　Ｃ＝６３．２４：　　Ｈ＝７．９１：
　　Ｎ＝１１．０７；Ｃ１＝９．３５゜ 実測値ｆ％）　　Ｃ＝６２．８３，６２．９７；　　Ｈ
＝７．８３７．８９：　　Ｎ＝Ｊ０．８５，１０．８３
：　　Ｃ１＝８．９５゜９、＋３゜ 実施例３ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔３−β
−（ｓ　−（ｓ−７クロプロビルメチルー８−アザビシ
クロ（３、２、１）オクチル）〕ベンズアミド ４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香
酸　（５，２８Ｆ、０．０２２モル）を塩化チオニル（
５０ｍｌ）に懸濁し、室温で１／２時間攪拌した。溶液
を減圧下蒸発し、無水のトルエン（１００ｍ）によ如２
回共沸させ、得られた酸塩化物を乾燥塩化メチレン（Ｘ
ＯＯ−）に溶解した。

実施例１に記載したのと同様なやり方でトリエチルアミ
ン（５，０ｄ）及び３−β−アミノ−８−シクロプロビ
ルメチル−８−アザビシクＩｆｆ（３，２゜１）オクタ
ｙ（Ｄｓ）（３，６ｒ）により処理し次に同様な水性エ
タノールによる加水分解を行うと無色の微結晶、融点１
９９〜２００°として表題化合物（ｓ、ｓｓｒ：ｓ４チ
）を得た。

Ｃ＜ａＨ２ａ　ＣＩ　Ｎｓ　Ｑ２ 計算値（チＩ　　Ｃ＝６１．８０．　Ｈ＝６．８７．　
Ｎ＝１２．０２実測値部）　　Ｃ＝＝６２．１［ｌ、　
Ｈ＝７．５５．　７．５０：Ｎ＝１１．９４．１１．８
４゜ 実施例４ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔３−β
−（９−ネオペンチル−９−アザビシクロ（３１３１１
）ノニル）〕ベンズアミドＨ２ ４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香
酸（６，５７り、０．０２７モル）を実施例１に記載さ
れたのと同様なやシ方で塩化オキザリル（２，５０ｍ／
）、トリエチルアミン（］ｔ２ｍ）及び３−β−アミノ
−９−ネオペンチル−９−アザビシクロ（３１２ｔｌ）
ノナン（Ｄ４）（ｓ、６７ｒ。

０．２７モル）によシ処理し、次に水性エタノールによ
る加水分解を行うと無色の微結晶、融点２４３０として
表題化合物（３，４Ｆ、４６％）を得た。

Ｃ２＋　Ｈｓ　２　Ｃｆｌ　Ｎｓ　０２計算値（チ）　
　Ｃ＝ｆｉ４．０４．　Ｈ＝８．１３．　Ｎ＝１０．６
７゜Ｃ１＝９．０２゜ 実測値（％）　　Ｃ＝６３．６５．　６３．８０：　Ｈ
＝８．３８゜８．４３．　Ｎ＝１０．５９．　１０．６
３：　Ｃ１＝９．０２．　９．１７゜ 実施例５ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔３−β
−（８−イソペンチル−８−アザビシクロ（３，２，１
）オクチル）〕ベンズアミド／ＣＨ３ ４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香
酸（ｚ０２．０．００８２モル）、塩化チオニル（ｚｏ
ｙ）、トリエチルアミン（１，２６＃ｌ／）及び３−β
−アミノ−８−イソペンチル−８−アザビシクロ（３、
２、１）オクタン（Ｄ６）（１，４］　ｙ、ｏ、ｏ　ｏ
　８２モル）を実施例３及びｌに記載されたのと同様な
やり方で反応させ次に同様な水性エタノールによる加水
分解を行うと無色のもの、融点２４６〜２４７°として
表題化合物（１，６２ｙ、５１％）を得た。

Ｃ２０）Ｉ３０　Ｃｆｉ　Ｎ５０２ 計算値（％）　　（’：６３．２４．　Ｈ＝７．９１．
　Ｎ＝］Ｉ・、０７゜ＣＩ＝９．３５゜ 実測値（％）　　Ｃ＝６２．７１．６２．５１：Ｈ＝７
．７０゜７．７６：　　Ｎ＝１０．９１，１０．９０：
Ｃ］＝９．２１．　９．３７゜ 実施例６ ４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
１：３−β−（９−ネオペンチル−９−アザビシクロ（
３，３，１）ノニル）〕ベンズアミド（Ｅ６） ４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香
酸（６，５７ｆ、　０．０２７モル）を実施例１に記載
されたのと同様なやシ方で塩化オキザリル（２，５０１
１１／）、トリエチルアミン（１１，２Ｗ１ｔ）及び３
−β−アミノ−９−ネオペンチル−９−アザビシクロ（
３ｔ　２ｍ　’）ノナン（Ｄ　４　）　（５，６ｒｆ。

１２７モル）により処理して無色の微結晶、融点１９７
〜１９８°　として表題化合物を得た。

Ｃ２３Ｈ５４Ｎｓ　Ｏｓ　Ｃ１＋ 計算値優）　　Ｃ＝６３．３６：　Ｈ＝７．８６：　Ｎ
＝９．６４：Ｃ１＝８．１３ 実測値（罰　Ｃ：６３，２０：　Ｈ＝＝７．８８：　Ｎ
＝９．４７：Ｃ１＝７．６１゜ 実施例７ ４−アミノ−５−プロモー２−メトキシ−Ｎ−〔３−β
−（８−ネオペンチル−８−アザビシクロ（３，２，１
）オクチル）〕ベンズアミド１．・Ｎｌ（。

４−アセチルアミノ−５−ブロモ−２−メトキシ安息香
酸（６，５７ｆ、０．０２７モル）を実施例１に記載し
たのと同様なやシ方で塩化オキザリル（２，５０ｍ）、
）リエチルアミン（ｔｔ２−）及び３−β−アミノ−８
−ネオペンチル−８−アザビシクロ（３、２、１）オク
タン（Ｄ３）（５，６７ｒＯ１２７モル）により処理し
、水性エタノールによる加水分解を行うと無色の結晶、
融点２４１〜２４３°として表題化合物を得た。

Ｃ２ｏ　Ｈｓ　ｏ　Ｂｒ　Ｎｓ　０２ 計算値（％ｌ　　Ｃ＝５６．６０：　Ｈ＝７．０７：　
Ｎ＝９．９０：Ｒｒ＝ｌ　８　、８７ 実測値部）　　Ｃ＝５６．５８：　Ｈ＝７．１８：　Ｎ
＝９．７５：Ｂｒ＝１８．６０゜ 薬理学上のデータ （１）抗５ＨＴ　活性 本発明の化合物は中枢５−ヒドロキシントリプタミン作
動である５−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル）　ＩＪブタ
ミンにょシ誘発される行動症状を抑制し、そして中枢５
ＨＴ拮抗剤である。それ自身それらは抗うつ病（Ｏｇｒ
ｅｎ、ＳＯ，Ｆｕｒｃｅ、Ｋ　Ａｇｎａｔｉ。

Ｌ　Ｆ　、Ｇｕｓｔｏｆｏｓｏｎ　Ｊ　Ａ　、　Ｊｏｎ
ｅｓｏｎ、Ｇｙ及びＨｏ１ａｎ　　Ａ　　Ｃ，１９７９
，Ｊ　　Ｎｅｕｒａｌ　　Ｅｒｏｕｓ＋　４Ｌ８５−１
０３）　　及び／又は抗不安（Ｓ　ｔ　ｅ　ｉ　ｎ　Ｈ
Ｌ　？Ｗｌｉｎｅ、Ｄ、及びＢｅｌｌｕｇｉ、ＪＤ、１
９７５．Ａｃｌｖａｎｃｏ−Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　
　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍｏｃｏｌｏｇｙ、ａｄＣｏ　
ｒ　ｔ　ａ　＊　Ｅ　＋及びＧｒｅｅｎｇｏｒｄ、Ｐ、
Ｖｏｌ　　１４，２９−４４゜Ｒｏｕｓｎ　Ｐｏｕｅｎ
　Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ）活性を有することが予想される。

方法 マウス（δＣＤ−’　Ｃｈａｒｆｉｅｓ　Ｒ１ｎｅ種）
を本化合物により観察下１０匹／群として予め処理し、
１時間後１群に１０　ｍ９／ｋｇ（腹腔内）の５−メト
キシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルトリプタミン（Ｓｉｇｍａ）を
注射した。前肢叩打運動、頭反射の拡がシの症状を採点
した。１を有り、０を無しとし、最大の採点を３／マウ
ス又は３０／群とした。結果を５−メトキシ−Ｎ、Ｎ−
ジメチルトリプタミン単独によシ処理した群と比較した
抑制Ｘとして表した。

症状を５０チ抑制する化合物の投与量を図表的に求めた
。

結果を第１表に示す。

第１表 （Ｉｔ）　ＣＮ　Ｓにおけるドーパミン受容体遮断活性
テストはＰｒｏｔａｉｓ、Ｐ、、Ｃｏｎ５ｔａｎｔｉｎ
、Ｊ、及びＳｃｈｗａｒｔｚ　Ｊ、Ｃ，（１９７６）　
Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。

５０．１〜６によ！７記載された方法に基いている。

マウスに１■／ｋｇのアポモルヒネを投与し次に閉鎖さ
れた環境例えば逆さにさ１ｔだワイヤー。

ケージに入れられたとき、それらが壁を登るのが見られ
る。この行動現象は中隔側座核におけるシナプス後のド
ーパミン（Ｄ、Ａ、）受容体の刺激の結果と思われる。

アポモルヒネ誘発登はんの抑制はそれ故中隔側座核にお
けるシナプス後のり、Ａ。

受容体の遮断の指標である。

２５〜３０１の体重の１０匹のオスのＣＤＩマウスの群
に、最大下の投与量のアポモルヒネ（１〜／ｋｇ）の皮
下投与の前に、適切な時間間隔で投与量の異なるテスト
化合物又は媒体を経口投与した。アポモルヒネの注射直
後マウスをワイヤー「登はんケージ」に入れ、各動物に
ついてアポモルヒネ１０分及び２０分後の登はん行動を
採点した。

ケージ床上に四肢＝０ ケージ壁土に前肢＝１ ケージ壁土に四肢＝２ 各群のマウスについて全採点を計算し、登はんの抑制％
として表示した。

ＥＤｓｏ　　及び信頼限界をＬ１ａｂ７１ｅｆｆｉａ及
びＷｉＱｃｏｘｏｎ　　の方法に従って計算し、Ｅ　Ｄ
ｓａはアポモルヒネ誘発登はんの５０チ抑制を起す投与
量である。

実施例１の化合物のＦ２Ｄ５ｏは４■／ｋｇ（経口）で
あった。

毒性 上述のテストにおいて毒性は何も観察されなかった。

代理人　弁理士　秋　択　政　光 他１名 第１頁の続き ツ イギリス国王セックス州バーロ ウ・ウォーターハウスムーア２１ ７番 （＆　　　ＩＴＩゝ　　　　　　　　　　　　　　　昭
和竹竿２　月）？日特許庁＋　？　殿 １、事件の表示 賛　願昭りｔ＝第１／１？３！；０　　号２、讐θＩ　
の名称　魁月ｔなべ′ンス゛Ｙミド°ｊ王の型１及牛°
”ｌ参うｌτ工・匡警手、豆へ゛丁勿 ３、補正をする者 事件との関係　　世及賢人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（Ｉ） （式中Ｒ０はＣ１−６アルコキシで４′シ；Ｒ８は水素
   又はＣに４アルカノイルで′あシ；′Ｒ３は塩素又は臭
   素であ、９：Ｒ４はｔ−ブチル、身ソーブチル又はシク
   ロプロピルで６　、！ｌ）　：　ｎ　ｆＪ　１又は２で
   ある）の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び／又は
   溶媒和物。 （２）　Ｒｓがメトキシである特許請求の範囲第（１）
   項記載の化・金物　　　　　　　　　　　　′　　□（
   ３）式（ｆｆ）・　　　　　　　　　　　　　　　　　
   　　　　１ＮＨＲ２１（ＪＴ）　　　。 （式中Ｒ：は・水素又・はアセ序ルでありＲ２は特許　
   　　　□請求の範囲第（１）項で規定した通りである）
   の特許請求の範囲第（１１５項記載の化合物。・（４）
   　４−ア□ミノー５−クロロー２−メトキシ−Ｎ　−ｊ
   〔３−β−（８−ネオペンチル−，８−アザ１ビシクロ
   （３ｊ、２１１）オクチル）〕ベベンズアミド４−アミ
   ・ノー５−プ・ロモー２−メ・トキシーＮ−〔３−β−
   （８−ネ、ｉ　ヘンチル−８−アザビ・シフＦ　（３、
   ，２，ｘ　）、オクチル）・〕ベンズアミド、４−アミ
   ノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔３−β−（８−
   インペ／チル−８−アザビシクロ（３、２、Ｉ）オクチ
   ル）〕ベンズアミド又は４−アミノ−５−クロロ−２−
   メトキシ−Ｎ−〔３−β−（８−シクロプロピルメチル
   −８−アザビシクロ（３，２，１）オクチル）〕ベンズ
   アミドである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （５）式（、ｎＩ　） （式中Ｒ↓及びＲ４は特許請求の範囲第（３）項で規定
   した通りである）の特許請求の範囲第（１）項記載の化
   合物。 （６）　ＲＳが塩素である特許請求の範囲第（ＩＪ〜（
   ３）又は（６）項のいずれか一つの項記載の化合物。 （７）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔
   ３−β−（９−ネオペンチル−９−アザピシクｏ（３，
   ３，１）ノニル）〕ベンズアミドである特許請求の範囲
   第（１）項記載の化合物。 （８）式（■）ＣＯＱ の化合物と式（Ｖ） の化合物とを反応させ、式中Ｑは脱離基であシ；Ｒ３は
   アミノ、保蒋されたアミン又はニトロであり；Ｒ８は特
   許請求の範囲第（１）項で規定されたＣＨＡＲ，又は水
   素化分解されうる保睡基であり；そして残シの置換基は
   特許請求の範囲第（１）項で規定された通りであり；そ
   して次にもし必要ならば形成された化合物中の基Ｒｓを
   基ＮＨＲ，に変換させ、Ｃ）ｉｄｔ４以外のときＲ６を
   変換させ、そして式（Ｉ）の得られた化合物の製薬上許
   容しうる塩を形成してもよい特許請求の範囲第（１）〜
   （７）項のいずれか一つの項記載の化合物の製法。 （９）特許請求の範囲第（１）〜（７）項のいずれか一
   つの項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び製
   薬上許容しうる担体よシなる製薬組成物。 式（Ｖ）の化合物。 （１すうつ病又は不安に関するＣＮＳ障害の治療に用い
   られる特許請求の範囲第（１）〜（７）項記載の化合物
   。