JPS59206390A - セフアロスポリン３−置換化合物の製法 - Google Patents
セフアロスポリン３−置換化合物の製法Info
- Publication number
- JPS59206390A JPS59206390A JP59086301A JP8630184A JPS59206390A JP S59206390 A JPS59206390 A JP S59206390A JP 59086301 A JP59086301 A JP 59086301A JP 8630184 A JP8630184 A JP 8630184A JP S59206390 A JPS59206390 A JP S59206390A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- aca
- water
- compound
- resin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
スポリンのような医薬分野において非富に価値ある物質
の合成における出発生成物として使用される３一位が置
換された゛セ７エム” （１）構造を有する化合物を合
成および精製する価値ある方法に関するものである。
の合成における出発生成物として使用される３一位が置
換された゛セ７エム” （１）構造を有する化合物を合
成および精製する価値ある方法に関するものである。
基本的に、本発明の方法は、酢酸１分子が遊離する次の
反応図式によって実施される。
反応図式によって実施される。
（ＩＩ）
式中、Ｒ１は一００ＣＣＨ３基を意味しそしてＲ２はチ
ェニル、ノアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チ
アゾリル、チオジアゾリル、チオトリアゾリル、オキサ
ゾリル、オキサジアゾリル、ピリノル、ピリミソニル、
ベンゾチアゾリル、ベンズイミダグリル、ベンズオキサ
ゾリルまたは前述した複素環式構造の置換可能な位置の
何れかにおけるそれらの置換誘導体である。
ェニル、ノアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チ
アゾリル、チオジアゾリル、チオトリアゾリル、オキサ
ゾリル、オキサジアゾリル、ピリノル、ピリミソニル、
ベンゾチアゾリル、ベンズイミダグリル、ベンズオキサ
ゾリルまたは前述した複素環式構造の置換可能な位置の
何れかにおけるそれらの置換誘導体である。
本発明の方法の第二の重要な見地は、高度に選択的な精
製操作が利用され、一つの工程で製薬Ｉ業による後の使
用に対する十分な品質を有する物質を得ることができる
という事実である。
製操作が利用され、一つの工程で製薬Ｉ業による後の使
用に対する十分な品質を有する物質を得ることができる
という事実である。
当業者によってよく知られているように、不純な中間体
生成物の使用は、医薬的必要条件と適合する十分な程度
の品質に到達するための最終的に合成されるセファロス
ポリンの精製を非常に困難にする。それ故に、 初期原料の残留の程度 製造の次の工程において重大な問題となる合成それ自体
からの劣化物質例えば°′セフェム″構造の３一位およ
び４一位間に存在する二重結合の２−３位への転位によ
るΔ２異性体■、４一位のカルボキシルと３一位の置換
分との内部環化によって形成サれるデスアセチル−ラク
トン（Ｖ）および鞄対に確認されない着色したまたは着
色しない若干の他の劣化物質の除去 のような複クイ（、な問題を解決することが必要である
。
生成物の使用は、医薬的必要条件と適合する十分な程度
の品質に到達するための最終的に合成されるセファロス
ポリンの精製を非常に困難にする。それ故に、 初期原料の残留の程度 製造の次の工程において重大な問題となる合成それ自体
からの劣化物質例えば°′セフェム″構造の３一位およ
び４一位間に存在する二重結合の２−３位への転位によ
るΔ２異性体■、４一位のカルボキシルと３一位の置換
分との内部環化によって形成サれるデスアセチル−ラク
トン（Ｖ）および鞄対に確認されない着色したまたは着
色しない若干の他の劣化物質の除去 のような複クイ（、な問題を解決することが必要である
。
この点に関して、マクロ網状の強塩基性陰イオン交換樹
脂上の吸摺一溶離の一工程の使用がすぐれた程度の精製
を可能にするということが立証された。
脂上の吸摺一溶離の一工程の使用がすぐれた程度の精製
を可能にするということが立証された。
最後に、水性媒質中におけ・る合成および精製は、主と
して長期間における安定性を損ない医薬品の短命を強い
る結果を招く生成物質中に残留する溶剤の不都合さを除
去することができるので価値あることである。
して長期間における安定性を損ない医薬品の短命を強い
る結果を招く生成物質中に残留する溶剤の不都合さを除
去することができるので価値あることである。
本発明の方法の反応は、７−アミノー３−セフェム−４
−カルボン酸としても知られている７一アミノ一士ファ
ロス，３５ラン酸（ ７ − ＡＣＡ ）とＲ２−ＳＨ
チオール（式中、Ｒ２は前述したようにチェニル、ジア
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チ
オジアゾリル、チオトリアグリル、オキサゾリル、オキ
サジアゾリル、ピリノル、ビリミノニル、ベンゾチアゾ
リル、ベンズイミダグリル、ベンズオキサゾリルまたは
複素環式構造それ自体の理論的に利用し得る位置を占有
する置換分アルキルを有するそれらの誘導体を意味する
。）の群からの物質との間で実施される。
−カルボン酸としても知られている７一アミノ一士ファ
ロス，３５ラン酸（ ７ − ＡＣＡ ）とＲ２−ＳＨ
チオール（式中、Ｒ２は前述したようにチェニル、ジア
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チ
オジアゾリル、チオトリアグリル、オキサゾリル、オキ
サジアゾリル、ピリノル、ビリミノニル、ベンゾチアゾ
リル、ベンズイミダグリル、ベンズオキサゾリルまたは
複素環式構造それ自体の理論的に利用し得る位置を占有
する置換分アルキルを有するそれらの誘導体を意味する
。）の群からの物質との間で実施される。
本発明の方法は一般的な方法でありそして７−アミンセ
ファロス７Ｊ？ラン酸および相当するチオールをアルカ
リ金属水酸化物、水酸化アンモニウムまたは水溶性塩を
形成する塩基性化合物の添加によって反応容器中で溶解
して水性媒質中で実施される。明らかに、７−アミツセ
フアロスボラン酸およびチオールの水溶性塩への変換反
応は、この方法の基本を変化することなしに、アルカリ
金属炭酸塩ｔたは重炭酸塩、アンモニウム塩−１：たは
一般にこの反応に対して使用し得る何れの塩との反応に
よってなし得る。
ファロス７Ｊ？ラン酸および相当するチオールをアルカ
リ金属水酸化物、水酸化アンモニウムまたは水溶性塩を
形成する塩基性化合物の添加によって反応容器中で溶解
して水性媒質中で実施される。明らかに、７−アミツセ
フアロスボラン酸およびチオールの水溶性塩への変換反
応は、この方法の基本を変化することなしに、アルカリ
金属炭酸塩ｔたは重炭酸塩、アンモニウム塩−１：たは
一般にこの反応に対して使用し得る何れの塩との反応に
よってなし得る。
第二の方法は、もし開業的に入手得るのであれば、７−
ＡＣＡおよびチオールの可溶性塩の直接的な使用によっ
て実施することができ、これは本発明の方法の本性に変
更するものではない。
ＡＣＡおよびチオールの可溶性塩の直接的な使用によっ
て実施することができ、これは本発明の方法の本性に変
更するものではない。
一般的な方法においては、７〜アミンセフアロスポラン
酸右よび相当するチオールの水溶液を別個の容器中でま
たは一緒に製造しそして高温度で加熱して゛セフェム″
構造（１）の３−位における縮合を達成しそして７−ア
ミノ−３−置換−３−セフェム−４−カルボン酸（ＩＩ
Ｉ）を得ることによって操作を行う。
酸右よび相当するチオールの水溶液を別個の容器中でま
たは一緒に製造しそして高温度で加熱して゛セフェム″
構造（１）の３−位における縮合を達成しそして７−ア
ミノ−３−置換−３−セフェム−４−カルボン酸（ＩＩ
Ｉ）を得ることによって操作を行う。
検討し得る反応の通常の変数は次の通りである。
反応濃度は僅かに重要であ−るとみなされる変数であり
、そして一般に３〜１０ヂの間の濃度が好適である。
、そして一般に３〜１０ヂの間の濃度が好適である。
第二の重ｇ々変数は、Ｒ２５Ｈ／７−ＡＣＡモル比であ
りそして１０〜２０そして好適には１１〜１４の範囲の
値を使用することができる。
りそして１０〜２０そして好適には１１〜１４の範囲の
値を使用することができる。
反応が行われる相対的酸性度の条件が第三の変数として
みなされる。これは、７−ＡＣＡおよび７−アミノ−３
−置換−３−セフェム−４−カルボン酸生成物のベータ
ラククム環の安定条件によっておよび反応剤を溶液に維
持する必要性に対して制限される。十分なｐＨ値は、５
〜８好適には（５５〜７５からなるｐｌ（である。
みなされる。これは、７−ＡＣＡおよび７−アミノ−３
−置換−３−セフェム−４−カルボン酸生成物のベータ
ラククム環の安定条件によっておよび反応剤を溶液に維
持する必要性に対して制限される。十分なｐＨ値は、５
〜８好適には（５５〜７５からなるｐｌ（である。
前述した範囲にＰｌ−１を保持するために普通はあらか
じめ調整しておけば十分であるが、縮合が進行するにつ
れてＰＨがわずかに変化する場合にはアルカリを連続的
に添加することが必要である。捷たは本縮合反応を適当
な緩衝溶液中で実施することができる。通常、縮合中低
にそれ自体緩衝化されており反応液のＰＨには知覚し得
るほどの変化はないので、あらかじめ調整しておけば十
分である。
じめ調整しておけば十分であるが、縮合が進行するにつ
れてＰＨがわずかに変化する場合にはアルカリを連続的
に添加することが必要である。捷たは本縮合反応を適当
な緩衝溶液中で実施することができる。通常、縮合中低
にそれ自体緩衝化されており反応液のＰＨには知覚し得
るほどの変化はないので、あらかじめ調整しておけば十
分である。
時間および温度変数に関しては、高温度で反応が促進さ
れるという通常の傾向がみられる。そして実際の実施に
対しては０５〜６時間の時間および６０〜８０℃の温度
をあげることができる。
れるという通常の傾向がみられる。そして実際の実施に
対しては０５〜６時間の時間および６０〜８０℃の温度
をあげることができる。
反応時間が終ったらすぐに反応混合物を冷却しそして好
適には強鉱酸、ハロダン酸または酸素酸の使用によって
２〜３５のＰＨ値捷で酸性にする。
適には強鉱酸、ハロダン酸または酸素酸の使用によって
２〜３５のＰＨ値捷で酸性にする。
それによって次の精製工程に供しうる粗製化合物が沈澱
する。
する。
等しく採用しうる２つの他の変法がある。即ちｐＨ６，
５〜７５でのｒｎ■反応の化合物を粗精製物を沈澱させ
る工程を介在することなしに直接イオン交換樹脂上に吸
着させるか祉たは上述したようにして沈澱させた化合物
を水に懸濁しそしてそれを６５〜８５に変動する溶゛液
の十分なＰＨにするのに必要なアルカリの量の添加によ
って再び溶解することによって実施するととができる。
５〜７５でのｒｎ■反応の化合物を粗精製物を沈澱させ
る工程を介在することなしに直接イオン交換樹脂上に吸
着させるか祉たは上述したようにして沈澱させた化合物
を水に懸濁しそしてそれを６５〜８５に変動する溶゛液
の十分なＰＨにするのに必要なアルカリの量の添加によ
って再び溶解することによって実施するととができる。
実際に定数的結果および高度な精製を与えるという蕉味
で、交叉結合したアクリル酸共重合体構造および第４級
アンモニウム・の官能基を有するマクロ網状の強塩基性
陰イオン交換樹脂が好適であることが判った。
で、交叉結合したアクリル酸共重合体構造および第４級
アンモニウム・の官能基を有するマクロ網状の強塩基性
陰イオン交換樹脂が好適であることが判った。
樹脂の使用述は、前述した樹脂の理論的交換能力が１〜
１．２ ｍｅ ｑ／ｎｄ２の範１川にあるということに
基づく。そしてその結果高さとカラム直径との比および
許容損失の程度により吸着される化合物１１当り樹脂３
〜１０１ｒ＋１を使用することができる。
１．２ ｍｅ ｑ／ｎｄ２の範１川にあるということに
基づく。そしてその結果高さとカラム直径との比および
許容損失の程度により吸着される化合物１１当り樹脂３
〜１０１ｒ＋１を使用することができる。
樹脂はアセテートサイクルで使用される。このためには
樹脂を遊姐塩基状態にするための製造業者の指示に従っ
て、樹脂ＬＡ、Ｍす１２〜１５当量の範囲の酢酸の量で
樹脂を再循環して処理し、アセテート状態への全変換を
確実にする。
樹脂を遊姐塩基状態にするための製造業者の指示に従っ
て、樹脂ＬＡ、Ｍす１２〜１５当量の範囲の酢酸の量で
樹脂を再循環して処理し、アセテート状態への全変換を
確実にする。
その後直ちに樹脂を注意深く洗滌しそして水酸化す）
ＩＪウムの添加によって後の吸着のために必要なＰＨに
パッチで調整する。
ＩＪウムの添加によって後の吸着のために必要なＰＨに
パッチで調整する。
そのようにして調製“した樹脂に、接触時間が２０〜４
０分の間にあるような流速で精製される溶液を下降流れ
で通す。吸着後、カラムを２〜３容量の水で置換する。
０分の間にあるような流速で精製される溶液を下降流れ
で通す。吸着後、カラムを２〜３容量の水で置換する。
イオン交換樹脂の使用は他の操作によって除去すること
が困難である存在する可能性のある非イオン性不純物（
ラクトン型）の除去を可能にするという利点を有する。
が困難である存在する可能性のある非イオン性不純物（
ラクトン型）の除去を可能にするという利点を有する。
種々な型の溶離剤の中で、０１〜０．５ＭおよびＰＨ７
〜７．５の酢酸すトリウム緩衝液の使用が好適であるこ
とが半（」っ／ヒ。
〜７．５の酢酸すトリウム緩衝液の使用が好適であるこ
とが半（」っ／ヒ。
そのようにして得られた溶離液から、合成化合物は在来
の酸性化法によって単離される。
の酸性化法によって単離される。
以下の実施例は本発明の理ｖＥを助は得るものであるが
、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではな
い。
、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではな
い。
実施例
１−メチル−５−メルカプト−１，２，３，４−テトラ
ゾール１２．７６′？を水３００ｍ１Ｋ溶解し、水酸化
アンモニウム溶液によってＰＨを６６に調整し、そして
浴液を７０℃に加熱した。同時に、Ｐｌ」７５になるよ
うに水酸化アンモニウムを添加することによって７−
ＡＣＡ ２９．６ ？を水４００ ｍｌに溶解した。
ゾール１２．７６′？を水３００ｍ１Ｋ溶解し、水酸化
アンモニウム溶液によってＰＨを６６に調整し、そして
浴液を７０℃に加熱した。同時に、Ｐｌ」７５になるよ
うに水酸化アンモニウムを添加することによって７−
ＡＣＡ ２９．６ ？を水４００ ｍｌに溶解した。
上述した溶液を混合しそしてＰＨを６８と７０との間に
保持するのに必要な水酸・化アンモニウムを添加し々か
ら６８℃で７０分攪拌した。それを急速に２５℃に冷却
しそしてＰ■］を濃塩酸で２５に調整した。その後直ぐ
にそれを０〜５℃に冷却しそして結晶化を１時間保持し
た。該化合物をＥ過しそして水１２５ｍ１およびアセト
ン３５０ ｍｌ！で洗滌した。７−アミノ−３−（１−
メチル−５−メルカプト−Ｌ２，３．４−テトラゾリル
）−３−セフェム−４−カルボン酸２４２ｇが得られた
。この化合物は係準法によるそのＩＲスペクトルによっ
て同定した。
保持するのに必要な水酸・化アンモニウムを添加し々か
ら６８℃で７０分攪拌した。それを急速に２５℃に冷却
しそしてＰ■］を濃塩酸で２５に調整した。その後直ぐ
にそれを０〜５℃に冷却しそして結晶化を１時間保持し
た。該化合物をＥ過しそして水１２５ｍ１およびアセト
ン３５０ ｍｌ！で洗滌した。７−アミノ−３−（１−
メチル−５−メルカプト−Ｌ２，３．４−テトラゾリル
）−３−セフェム−４−カルボン酸２４２ｇが得られた
。この化合物は係準法によるそのＩＲスペクトルによっ
て同定した。
実施例２
トリエチルアミン１．６５ ｋｇの添加によって２−メ
チル−５−メルカプト−１，３，４−チオノアゾール２
．１４ ｋｇを水７２〃に溶解しそして室温で３０分攪
拌した。同時に、トリエチルアミン１．５１ ｋｇの添
加によって７− ＡＣＡ ４． Ｏｋｇを水７２Ｂに溶
解しそして室温で３０分攪拌した。２−メチル−５−メ
ルカプト−１，３，４−チオノアゾール溶液を加熱しそ
して７− ＡＣＡ溶液をはげしく攪拌しながら加えた。
チル−５−メルカプト−１，３，４−チオノアゾール２
．１４ ｋｇを水７２〃に溶解しそして室温で３０分攪
拌した。同時に、トリエチルアミン１．５１ ｋｇの添
加によって７− ＡＣＡ ４． Ｏｋｇを水７２Ｂに溶
解しそして室温で３０分攪拌した。２−メチル−５−メ
ルカプト−１，３，４−チオノアゾール溶液を加熱しそ
して７− ＡＣＡ溶液をはげしく攪拌しながら加えた。
それを急速に７２℃の最高温度に加熱しそしてこれらの
状態を１時間保持した。直ぐにその後それを２５℃に冷
却し、濃塩酸３．３ ｋｇの添加によってＰＨを２５に
調整しそして最後に該化合物を５℃で１時間攪拌するこ
とによって結晶化させた。それを濾過しそして水２０．
＃、８０％のアセトン６０〃およびアセトン２ＯＡで洗
滌した。この方法によって、８５％の純度を有する７−
アミノ−３−（２−メチル−５−メルカノ０） −Ｌ３
，１１−チオノアゾリル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸４３に９が得られた。この化合物なよ標準法によル
’Ｃ（７Ｊ） Ｉ Ｒスペクトルによって同定した。
状態を１時間保持した。直ぐにその後それを２５℃に冷
却し、濃塩酸３．３ ｋｇの添加によってＰＨを２５に
調整しそして最後に該化合物を５℃で１時間攪拌するこ
とによって結晶化させた。それを濾過しそして水２０．
＃、８０％のアセトン６０〃およびアセトン２ＯＡで洗
滌した。この方法によって、８５％の純度を有する７−
アミノ−３−（２−メチル−５−メルカノ０） −Ｌ３
，１１−チオノアゾリル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸４３に９が得られた。この化合物なよ標準法によル
’Ｃ（７Ｊ） Ｉ Ｒスペクトルによって同定した。
実施例３
水酸化アンモニウムに上ってＰＨを６８に調整して２−
メチル−５−メルカプト−Ｌ３，４−チオノアゾール３
２！ｉ′を水３５０ ｒｄ２に溶解しそして溶液を７５
℃に加熱した。同時に、ｐ１１７．５になる才で水酸化
アンモニウムを添加することによって７−ＡＣＡ ５１
ｆを水７２０ ｍｌ、に溶解した。溶液を混合し、混
合物の確度を７８℃に調節しそしてＰＨを６０〜７０に
調整し、該条件を９０分保持した。それを急速に２５℃
に冷却し、塩酸を添加してＰＦＩを２５に調整すること
により結晶化させた。結晶イヒのためさらに０．５℃で
１時間攪拌した。得られた化合物を濾過しそして水２５
０ ＋ｎｌ！、および８０％フ′セトン２５０ ｒｄ
ｘ ３を使用してそれぞれ洗滌した。
メチル−５−メルカプト−Ｌ３，４−チオノアゾール３
２！ｉ′を水３５０ ｒｄ２に溶解しそして溶液を７５
℃に加熱した。同時に、ｐ１１７．５になる才で水酸化
アンモニウムを添加することによって７−ＡＣＡ ５１
ｆを水７２０ ｍｌ、に溶解した。溶液を混合し、混
合物の確度を７８℃に調節しそしてＰＨを６０〜７０に
調整し、該条件を９０分保持した。それを急速に２５℃
に冷却し、塩酸を添加してＰＦＩを２５に調整すること
により結晶化させた。結晶イヒのためさらに０．５℃で
１時間攪拌した。得られた化合物を濾過しそして水２５
０ ＋ｎｌ！、および８０％フ′セトン２５０ ｒｄ
ｘ ３を使用してそれぞれ洗滌した。
この方法によって、７−アミノ−３−（２−メチル−５
−メルカプト−１，３，／ｉ−チオノアゾリル）−３−
セフェム−４−カルボン酸５１４ｇが得しれた。この化
合物５０７をＰＨ７，５になるまで水酸イヒアンモニウ
ムを添加することによって水ＩＡに溶解した。この溶液
を、２０ｍ１ｌ１分の流速で、アセテートザイクルでア
ミノぐ−ライトＩＲＡ−９５８イ立ｉｔ！＠’（ローム
・アント・−）・−ス社製） ５００ ｍＩ！、を充填
したカラムに通し、流出液を捨てた。それを１３＋ｉ／
分の流速の酢酸すトリウム緩衝液（０，４Ｍ 、 ｐＨ
７，５）で溶離し沈澱が酸性化によって現出するとみな
芒れる溶離液の中央フラクションを集め、そのようにし
て溶離液１，４−６０−を得た。精製されたすトリウム
塩の形態の７−アミノ−３−（２−メチル−５−メルカ
フ’） −Ｌ３，４−チオノアゾリル）−３−セフェム
−カルボン酸を含有するとの溶離液から、濃塩酸の添加
によりＰＨを２，５に調整することによって該化合物を
酸形前で結晶化させた。それを従来の操作によって濾過
し、洗滌しそして乾燥して９６係より高い純度を有する
所望の化合物４０．８ ｆを得た。
−メルカプト−１，３，／ｉ−チオノアゾリル）−３−
セフェム−４−カルボン酸５１４ｇが得しれた。この化
合物５０７をＰＨ７，５になるまで水酸イヒアンモニウ
ムを添加することによって水ＩＡに溶解した。この溶液
を、２０ｍ１ｌ１分の流速で、アセテートザイクルでア
ミノぐ−ライトＩＲＡ−９５８イ立ｉｔ！＠’（ローム
・アント・−）・−ス社製） ５００ ｍＩ！、を充填
したカラムに通し、流出液を捨てた。それを１３＋ｉ／
分の流速の酢酸すトリウム緩衝液（０，４Ｍ 、 ｐＨ
７，５）で溶離し沈澱が酸性化によって現出するとみな
芒れる溶離液の中央フラクションを集め、そのようにし
て溶離液１，４−６０−を得た。精製されたすトリウム
塩の形態の７−アミノ−３−（２−メチル−５−メルカ
フ’） −Ｌ３，４−チオノアゾリル）−３−セフェム
−カルボン酸を含有するとの溶離液から、濃塩酸の添加
によりＰＨを２，５に調整することによって該化合物を
酸形前で結晶化させた。それを従来の操作によって濾過
し、洗滌しそして乾燥して９６係より高い純度を有する
所望の化合物４０．８ ｆを得た。
１
同定ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ７Ｉ１１．８０３．１６１８．３
．３５ （ＩＨ。
．３５ （ＩＨ。
ｄ 、 Ｊ ＝９．３Ｈｚ ）、３．７４ （Ｉ
Ｈ、ｄ 、ＪＨａＨ６＝１２４５ｂＨｄ Ｈｚ ）。３．８６（ＬＨ，ｄ、、ｒｌ（，１□ｂ−９
３）、４．．４４ （１１−１，ｄ。
Ｈ、ｄ 、ＪＨａＨ６＝１２４５ｂＨｄ Ｈｚ ）。３．８６（ＬＨ，ｄ、、ｒｌ（，１□ｂ−９
３）、４．．４４ （１１−１，ｄ。
Ｊ’ ”’１２．４５Ｈｚ）、４．．６８（ＩＨ，ｄ
、ＪＨ６□□、＝４．８Ｈｚ）、ｃＨａ 実施例４ 水酸化アンモニウムによってｐＨを６６に調整して■−
メチルー５−メルカプトー１．２，３．４−テトラゾー
ル １２７６グを水３００ｍ１に溶解し、そして該溶液
を７０℃に加熱した。同時に、ｐＨ７，５になるまで水
酸化アンモニウム、を添加することによって７− ＡＣ
Ａ ２９．６グを水４００７に溶解した。上述した溶液
を混合しそしてＰＨを６８と７０との間に保持するのに
必要な水酸化アンモニウムを添加しながら６８℃で７０
分攪拌した。それを急速に２５℃に冷却しそしてＰＨを
濃塩酸で２５に調整した。その後直ぐに０〜５℃に冷却
し、１時間攪拌して結晶化した。得られた化合物を濾過
しそして水１２−およびアセトン３５０ ｍｇで洗滌し
た。７−アミノ−３−（１−メチル−５−メルカプト−
１，２，３’、４−テトラゾリル）−３−セフェム−４
−カルボン酸２４２７が得られた。この粗製化合物を、
安定したＰＩ−１７，５になるまで水酸化アンモニウム
を添加することによって水０．５１に溶解した。この溶
液を２０ｍ１１分の流速でアセテートサイクルでアンバ
ーライ） ＩＲＡ−９５８（ローム・アンド・）・−ス
社製） ２５０ ｒｒｄｌを充填したカラムに通し、流
出液を捨てた。カラムを同じ流速で水４００−で置換し
、同様に流出液を捨てた。それを１３ｍｇ／分の流速で
酢酸す） ＩＪウム緩衝液（０，４Ｍ 、 ｐＨ７、ｓ
）で溶離し、酸性化したときに沈澱の形成が認められ
るとみなされる溶離液の中央フラクションを取った。ナ
トリウム塩の形態の７−アミノ−３−（１−メチル−５
−メルカプト−１，２，３，４−テトラゾリル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ヲ含有スる溶離液７３０７ｎ
ｅを得た。ＰＨを濃塩酸の添加によシ２５に調整するこ
とによって遊離酸、を結晶化させた。それを従来の操作
によって濾過し、洗滌しそして乾燥した。９６係以上の
純度を有する所望の化合物２０４７が得られた。
、ＪＨ６□□、＝４．８Ｈｚ）、ｃＨａ 実施例４ 水酸化アンモニウムによってｐＨを６６に調整して■−
メチルー５−メルカプトー１．２，３．４−テトラゾー
ル １２７６グを水３００ｍ１に溶解し、そして該溶液
を７０℃に加熱した。同時に、ｐＨ７，５になるまで水
酸化アンモニウム、を添加することによって７− ＡＣ
Ａ ２９．６グを水４００７に溶解した。上述した溶液
を混合しそしてＰＨを６８と７０との間に保持するのに
必要な水酸化アンモニウムを添加しながら６８℃で７０
分攪拌した。それを急速に２５℃に冷却しそしてＰＨを
濃塩酸で２５に調整した。その後直ぐに０〜５℃に冷却
し、１時間攪拌して結晶化した。得られた化合物を濾過
しそして水１２−およびアセトン３５０ ｍｇで洗滌し
た。７−アミノ−３−（１−メチル−５−メルカプト−
１，２，３’、４−テトラゾリル）−３−セフェム−４
−カルボン酸２４２７が得られた。この粗製化合物を、
安定したＰＩ−１７，５になるまで水酸化アンモニウム
を添加することによって水０．５１に溶解した。この溶
液を２０ｍ１１分の流速でアセテートサイクルでアンバ
ーライ） ＩＲＡ−９５８（ローム・アンド・）・−ス
社製） ２５０ ｒｒｄｌを充填したカラムに通し、流
出液を捨てた。カラムを同じ流速で水４００−で置換し
、同様に流出液を捨てた。それを１３ｍｇ／分の流速で
酢酸す） ＩＪウム緩衝液（０，４Ｍ 、 ｐＨ７、ｓ
）で溶離し、酸性化したときに沈澱の形成が認められ
るとみなされる溶離液の中央フラクションを取った。ナ
トリウム塩の形態の７−アミノ−３−（１−メチル−５
−メルカプト−１，２，３，４−テトラゾリル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ヲ含有スる溶離液７３０７ｎ
ｅを得た。ＰＨを濃塩酸の添加によシ２５に調整するこ
とによって遊離酸、を結晶化させた。それを従来の操作
によって濾過し、洗滌しそして乾燥した。９６係以上の
純度を有する所望の化合物２０４７が得られた。
同定、Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）ｃＴＬｌ、、７９０ 、１，６
１０゜ＮＭＲ（Ｄ２０＋ＣＦ３ＣＯ０Ｄ） ｐｐｍ ：
３．８２ （２Ｂ 、 ｓ 、 ｃ２ｎ２）、４．０７
（３Ｈ，ｓ 、Ｎ−ＣＨΩ、４．４１ （１１（、ｄ
、 ＪＨａＨ，＝１３．７Ｈｚ ）、４．２６（ＬＨ。
１０゜ＮＭＲ（Ｄ２０＋ＣＦ３ＣＯ０Ｄ） ｐｐｍ ：
３．８２ （２Ｂ 、 ｓ 、 ｃ２ｎ２）、４．０７
（３Ｈ，ｓ 、Ｎ−ＣＨΩ、４．４１ （１１（、ｄ
、 ＪＨａＨ，＝１３．７Ｈｚ ）、４．２６（ＬＨ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 （ａ） ５．０〜８．０のＰＩ−１および６０
〜８０℃の温度において水性媒質中で構造式 （式中Ｒ１は一００ＣＣｆ（５を意味する。）の７−ア
ミツセフアロス７］？ラン酸（７−ＡＣＡ ）を一般式
Ｒ２−３Ｈ（式中Ｒ２はチェニル、ノアゾリル、チアゾ
リル、テトラゾリル、チオジアゾリル、チオトリアゾリ
ル、オキザスリル、オキザノアゾリル、ビリノル、ピリ
ミジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダ１ ’）ル
、ペンズオキザゾリル捷／辷は前述した複素環式構造の
置換可能な何れかの位置におけるそれらの置換誘導体で
ある。）のチオール化合物と反応せしめ、 （ｂ）前記工程て得られた反応・生成物を交叉結合した
アクリル酸共重合体構造および第４級メチルアンモニウ
ム官能基を有するマクロ網状の強塩基性陰イオン交換樹
脂上の吸着によって精製することを特徴とする治療上有
用なセファロスポリンの合成における価値ある中間体で
あるセファロスポリン３−置換化合物を得る方法。 （２） 試薬をその！ｌ：ｌまたはす） ＩＪウム塩
の形態で′または水に可溶性の無機または有機塩基の何
れかの他の塩の形態で反応混合物に加える前記第１項記
載の方法。 （３）モル比がＲ２−８Ｈのかなりな過剰な量までの化
学量論的な比そして好適には７− ＡＣＡ １モル当り
Ｒ２−８Ｈ］、、１〜］−，４，Ｍの範囲の比からなる
前記各項記載の何れかによる方法。 （４）反応時間が０５〜６時間そして好適には１〜２時
間からなる前記各項記載の何れかによる方法。 （５）反応を実施するＰＨ値が５〜８そして好適には６
５〜７５からなる前記各項記載の何れかによる方法。 （６） イオン交換樹脂がアセテートサイクルの形
。 態である前記第１項記載の方法。 （７）物質を７〜７５のＰＨを有する０１〜０．５Ｍか
らなる濃度の酢酸ナトリウムの緩衝溶液で樹脂から溶離
する前記第１項および第６項記載の倒れかによる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES522226A ES522226A0 (es) | 1983-05-09 | 1983-05-09 | Procedimiento de preparacion de compuestos de cefalosporina-3 sustituidos. |
| ES522226 | 1983-05-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59206390A true JPS59206390A (ja) | 1984-11-22 |
Family
ID=8485698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59086301A Pending JPS59206390A (ja) | 1983-05-09 | 1984-05-01 | セフアロスポリン３−置換化合物の製法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59206390A (ja) |
| ES (1) | ES522226A0 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56108794A (en) * | 1980-11-27 | 1981-08-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of 7-amino-3-thiadiazolylthiomethyl-3-cephem- 4-carboxylic acid derivative |
-
1983
- 1983-05-09 ES ES522226A patent/ES522226A0/es active Granted
-
1984
- 1984-05-01 JP JP59086301A patent/JPS59206390A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56108794A (en) * | 1980-11-27 | 1981-08-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of 7-amino-3-thiadiazolylthiomethyl-3-cephem- 4-carboxylic acid derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8407055A1 (es) | 1984-08-16 |
| ES522226A0 (es) | 1984-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO157933B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefemforbindelser. | |
| JPH0567632B2 (ja) | ||
| CA2124322C (en) | Process for the purification of a 3-cephem-4-carboxylic acid derivative | |
| US5081116A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP1016665B1 (en) | Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins | |
| US20040175783A1 (en) | Process for preparing cephalosporanic acid derivatives using alpha-ketoacid derivatives | |
| NO147916B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metylen-cefalosporin-forbindelser. | |
| US3575969A (en) | Desacetoxycephalosporin antibiotics | |
| US4902793A (en) | Process for preparing 3-alkoxymethylcephalosporins | |
| JPS6118786A (ja) | セフタジダイムの改良結晶化法 | |
| JPH10511377A (ja) | セフォタキシムの製造 | |
| US3775408A (en) | Process for producing cephalosporin derivatives | |
| JPS59206390A (ja) | セフアロスポリン３−置換化合物の製法 | |
| US4028355A (en) | Cephalosporin purification process | |
| US3979383A (en) | Purification process for 7-aminocephalosporins | |
| EP0167651B1 (en) | Process for producing 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives substituted in 3-position | |
| US3790565A (en) | Cephalosporin ca improved process | |
| US4594417A (en) | Crystalline antibiotic salt | |
| JPH04230689A (ja) | 結晶質ｔａｃａの製法 | |
| US4400503A (en) | Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| JPH0144189B2 (ja) | ||
| JPS6322570A (ja) | １−メタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメチル−１ｈ−ベンゾトリアゾ−ル及びセファロスポリン誘導体の製造方法 | |
| EP2723882B1 (en) | Process for preparing 3'-thiosubstituted cephalosporins employing a penicillin g acylase | |
| WO2006010978A1 (en) | Cefdinir polymorphic forms, and imidazole salt | |
| JP2001517248A (ja) | β−ラクタム抗生物質の製造で有用なアミノチアゾール誘導体 |