JPS59205348A - チモシンα↓１及びデスアセチルチモシンα↓１のための中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 胸腺からの生物学的に重要なペプチド類の単離は、過去
数年間において広範囲に研究されてきた。

いく種類かのペプチド類は、Ｔ細胞の成熟においである
役割を演することが示された。チモシンα１、すなわち
、子牛の胸腺から単離されたアミン末端がアセチル化さ
れた高度に酸性のオクタコサペプチドは、胸腺依存性（
ｔｈｙｍｕｓ　−ｄｅｐｅｎｄｅｎ　ｔ　）リンパ球（
Ｔ細胞）の発育に関して生物学的活性を示すことが報告
されている。デスアセチルチモシンα、はチモシンα、
と同じ生物学的活性を示すことが報告されており、そし
てさらにチモシンα１の製造における中間体であること
ができる。

チモシンα１の単離および特徴づけは、米国特許第４．
０７９．１２７号に開示されている。溶液相および固相
法によるこのペプチドの合成は、米国特許第４．１４８
．７８８号に開示されている。異なる合成法を用いるチ
モシンα１の別の溶液相合成は、１３ｉｒｒおよびＳｔ
ｎｌｌｅｎｗｅｒｋ、　Ａｎｇｅｗ。

Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、　１８．　３９４
（１９７９）に記載されている。

デスアセチルチモシンα１の固相合成は、第１５回欧州
ペプチド・シンポジウム（ボーランド）、１９７８年９
月においてメリフィールド（ＶＩｅｒｒｉ−ｆｉｅｌｄ
）らにより報告され、そしてＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏ
ｆ　　ｔｈｅ　Ｆ’１ｆｔｅｅｎｔｈ　Ｅｕｒｎｐｅａ
ｎ　ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｍｐｏｓｉｕｍ（ｆＡ　１５回
欧州ペプチド・シンポジウムの会報）Ｊｕｎｅ１９７９
において刊行された。

それはメリフィールド（Ｍｅｒｒ　ｉ　ｆ　１ｅｌｄ）
によシ、Ａｌａｎ　　Ｅ、　　Ｐｉｅｒｃｅ　　Ａｗａ
ｒｄ　　Ｌｅｃｔｕｒｅ　　ｏｎ　　５ｏｌｉｄＰｈａ
ｓｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｇｉｖｅｎ　Ｊｕｎｅ　２
０゜５− １９７９　　ａｔ　　ｔｈｅ　　６ｔｈ　　Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ　　Ｐｅｐｔｉｄｅ３ｙｍｐｏｓｉｕｍ、ｐｕｈ
ｌｉｓｈｅｄ　　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　　１９７９（第６
１同アメリカン・ペプチド・シンポジウムにおいて１９
７９年６月２０日になされた同相合成に関するアラン・
イー・ピアース・アラオードの講義、１９７９年１２月
刊行）中に記載された。

また、ＷＯｎｇおよびＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ。

１９．３２３３−３２３８（１９８０）参照。

さらに、組み換えＤＮＡ技術の使用により構成された和
み換え微生物によるデスアセチルチモシンα１の生合成
は、欧州特許出願第３５４５４号に記載されている。

本発明はチモシンα、およびデスアセチルチモシンα、
のための新規な中間体、およびチモシンα１およびデス
アセチルチモシンα、の改良された製造方法に関する。

この方法は、溶液相ペプチド合成技術を用いて、いく種
類かの保護された断＝　６− 片前躯体を合成し、次いでとの前駆体を使用して、アミ
ン末端デカペプチドおよびカルボキシ末端オクタデカペ
プチドを最重要中間体（ｋｅｙ　　ｉｎｔｅ−ｒｍｅｄ
ｉａｔｅ）として製造することを包む。

さらに詳しくは、本発明は、式 ％式％ ） ） 式中、 Ｒ１は水素またはフェニルであり、 Ｒ２はアセチルオたはｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルであり、そして ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルである、 の化合物ならびに式 ％式％） ） ） ） 式中、 Ｒｓは水素またはベンジルオキシカルボニルであり、 Ｒｏｃはｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
そして ｔ　Ｂ　１１けｔｅｒｔ−ブチルである、の化合物に関
する。

王妃の式は次の化合物を包含する： Ｚ−Ｔｉｅ−ＴｈｒＣｔｌｌｎ）−Ｔｈｒ（ｔＲｕ）−
Ｌｙｓ（Ｂｏｃ　）−Ａｓｐ（Ｏｆ、Ｂｕ）−Ｌｅｕ−
Ｌｙｓ（Ｒｎｃ）−Ｃｔｌ　ｕ（ＯｔＢｕ）−ＬＶＳ（
ＢＯＣ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）　−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−
Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢ
ｕ）−Ａｌａ−Ｇｌ　ｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｓｎ−Ｑ　ｔ
　３　ｕ、 Ｈ−Ｉ　ｌ　ｅ−Ｔｈ　ｒ　（ｔ　Ｂ　ｕ　）−Ｔ　ノ
］ｒ（ｔＢｕ）　−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−Ａｓ　ｐ（Ｏｔ
Ｂｕ　）−Ｌｅ　ｕ−ＬｙＳ　（ＢＯＣ）−Ｇｌｕ（Ｏ
ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）　−Ｑ
ｌｕ（ＯｔＢｕ）−’Ｖａｌ　−Ａａ　１−Ｇ１．ｕ（
Ｏｔ１３ｕ）−Ｇｌ　ｕ（Ｏｌ　Ｂｕ　）−Ａｌ　ａ−
Ｇｌ　ｕ（ＱｔＢｕ　）　−Ａｓｎ　−０ｔ１３ｕ。

Ａｃ−８ｅｒ（ｔａｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ
−、Ａｌａ−Ｖａ、１−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（
’ｔＢｕ）−８ｅｒ（ｔＲｕ）　５ｅｒ（ｔＢｕ）　Ｇ
ｌｕ（’０ｆＢｕ）−ＯＣ６Ｈ！＋　１ Ａ、ｃ　　５ｅｒ（ｆＢＩＩ）Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）Ａｌ
ａ　Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔ
Ｂｕ）−８ｅｒ（１，Ｂｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌ
ｕ（ＯｔＢｕ　）−ＯＨおよび ９− Ｂｏｃ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｉ
ａ−Ｖｌａ−Ｖａｔ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔ
Ｂｕ）−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ
式中、Ｚはベンジルオキシカルボニルであり、 ｔｌ（ｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＡＣはアセ
チルである。

本発明の別の態様は、ｔｅｒｔ−ブチル基を側鎖保護基
として使用することを包む。これは保護基を保護された
前駆体化合物からおだやかに加水分解して所望の目的生
成物にすることを可能とし、これにより、生成物を過度
に分解しうる液体ＨＦのような非常に強い酸を用いる帰
路の脱保護の使用が回避される。しかして本発明の方法
は、所望のチモシンα、およびデスアセチルチモシンα
を従来可能であったよシも高い収率で製造する高度に効
率より手順を提供する。

　１０− いく種類かの保護されたペプチド断片（■−■）からの
チモシンα１の合成法は、次の反応式１ａおよび１ｂで
表わすことができるニ ー　１１− 品 ＝ ズ　　　　　　　　？ ′Ｔ′　　　　　　　　　　　　ロ ロく く　　　　　　　　　　　　　　　　　コ　　１コ　　
　１　　　　　　　　　　　　　　　　　に）　　＝ａ
：ｌ＝ Ｏ？　　　　０￥ ｃｄ＜ ＜　　　　コ１ ＝　　　　１　　　　　　　　　　　　　　　　　　ロ
コ　　コ“　°ＯＣ？ Ｏ′ｒ１　　　　っコ コ　　　コ 喧　　　　６″ −〉 ＞　　　　　　　　　　　　　　１ 一 一　　　　　　　　　　　　　　〉 ミ・　　　　　　　　　　　　　　　　　コ　　　１フ
　　　１　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ　　＝４
　°　　　　　　Ｏ♀ Ｏ？　　　　　　　。− 〇−ｘ Ｇ−ろ　　　　　　　　　峙　− １８開昭５９−２０５３４８（５） 話　　　　　　　　　１−１　　　　　ｌロー ｌ　　　　　　　　　　　　　Ｕ　　ψ０−＞ ０　＞　　　　　Ｏ：ｌ　Ａ 、　　　　ω　−１ １コ　　コ ｃＱ−” ア　　、−９５９ −呻　− Ｑ＞ υ　　　　　　＞、− 認　　　　　。−一　　　　　　　　（１）Ｌに　１　
　　　　　　　　二　　　　　見断片■を合成するため
に用いる手順は、次の反応式３で表わすことができる： Ｚ−Ｖａｌ−ＯＨ＋Ｈ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ　−ＯＭｅ↓Ｍ
、Ａ。

断片■を合成するために用いる手順は、次の反応式４で
表わすことができる： 反応式４ ％式％ 断片■を合成するために用いる手順は、次の反応式５で
表わすことができる： 反応式５ ％式％ 断片Ｖを合成するために用いる手順は、次の反応式６で
表わすことができる： ■ １８− 断片■を合成するために用いる手 反応式７ ％式％ 喧は、次の反応式７で表わすことができる：１所片〜Ｍ
を合成するために用いる手順は、次の反応式８で表わす
ことができる： 反応式８ 合成はチモシンα、の製造に関連して詳述するが、同じ
全体の方法を用いてデスアセチルチモシンα１が製造さ
れ、ただしわずかの変更はＢｏｃ−８ｅｒ（ｔ−Ｂｕ）
−ＡＳＩ）−（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−ｏｓｕを断片■の
代わりに用いることである。

反応式１ａおよび１ｂに記載する合成法から理解される
ように、チモシンα１およびデスアセチルチモシンα１
の合成に用いられる手順Ｕ７種類の断片（Ｔ−Ｖｌｉ）
の合成を必要とする。７揮類の断片の合成のアプローチ
は、それぞれ反応式２〜８に概略的に示されている。

断片Ｉは、混合熱水物（Ｍ、Ａ、）法を用いて一１５℃
において注意して温度を制御しながら、段階的鎖伸長に
より製造する。反応式２に見られるように、ＺＧ　１　
ｕ　（Ｏｔ　Ｂ　ｕ　）　　ＯＨの（イソブチルクロロ
ホルメート）とＨ−ＡＳｎ−ＯｔＢｕ　　との混合無水
物結合はＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｓｎ−ＯｔＢｕ　
を力える。この化合物の接触水素化（１０％Ｐｄ／Ｃ）
はＮ末端保護基を切り離し、そしてこのジペプチドをＺ
−Ａｌａ−ＯＨに混合無水物結合を用いて結合してＺ−
Ａｌａ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｓｎ−ＯｔＢｕを得る
。

このＮ末端を再び接触水素化によシ脱保護し、そしてこ
のトリペプチドをＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−〇ｈ　と結
合して保護されたテトラペプチドＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ
）−Ａｌ　ａ−Ｇｌ　ｕ（ＯｔＢｕ　）−＝Ａｓｎ−Ｏ
ｔＢｕを得る。このテトラペプチドを接触水素化により
脱保護して所望のテトラペプチド（１）を得る。

断片Ｈの合成は反応式３に示されている。再びすべての
３つの結合反応を混合無水物法により実施する。すなわ
ちＨＣＩ−Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅをＺ−Ｖａ
　１−Ｇ　ｌ　ｕ　（Ｏｔ　Ｂｕ　）−ＯＭｅ　ヘ結合
し、これを２５時間接触水素化して中間体を生成させた
後、Ｈ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅを直ちに
７．−Ｖａｌ−ＯＨと結合させる（Ｍ、　Ａ、　）。次
いで得られる保護２２− されたトリペプチドＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（Ｏｔ
Ｂｕ）−ＯＭｅを接触水素化して対応するＮ末端遊離ペ
プチドを生成させ、これをＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ　）−
ＯＨと結合させる（Ｍ、Ａ、）。次いで得られるテトラ
ペプチドをＤＭＦ中でＩＮのＮａＯＨでけん化して断片
■を得る。

反応式４には断片Ｉの合成が示されている。

Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−０ＳｕをＨ−Ｔ、ｙ　ｓ　（Ｂ
　ｏ　ｃ　）−ＯＨと結合させると、Ｚ　ＬｙＳ　（Ｂ
Ｏｃ　）　Ｌｙ　ｓ　（Ｂｏｃ　）　ＯＨがＰｄ／　Ｂ
ａ５Ｏ４）　Ｌ、次いでＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢＩＪ）−０
Ｓｕと結合させると、所望の断片酊のＺ　Ｇ　１　ｕ　
（Ｏｔ　Ｂ　ｕ　）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−ＯＨが生成する。

反応式５には断片■の製造が示されている。

Ｚ−Ｌｅｕ−ＯＨのＺ　Ｌｅｕ−Ｏ８ｕへの転化および
２−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨのＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ
　）−０Ｓｕ　ヘの転２３− 化は、ＤＣＣおよびＨＯ８Ｕを用いてそれ自体既知の方
法で実施する。Ｚ−Ｌｅ　Ｌｌ−Ｏ８１＋をＨ−Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）−〇■（と結合させると、Ｚ　　ＬｅＬＩ　
　Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨがＤＣＨＡ塩として得られる
。遊離アミン末端に転化し、次いで接触水素化分解（Ｐ
ｄ／Ｂａ５Ｏ＋）すると、ＨＴｐｅ　ｕ　Ｌｙ　Ｓ　（
Ｂｏ　ｃ　）　ＯＨが生成する。最後に、Ｈ−Ｌｅｕ−
Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨをｚ−４ｓｐ（ＯｔＢｕ）Ｏ８
＋１と結合させると、断片■が生成する。

反応式６には断片Ｖの製造に用いる手順を示されている
。Ｚ−Ｌｙ　ｓ　（Ｂｏ　ｃ　）−ＯＨをフェノールで
エステル化し、そしてアミノ末端をＴｏ　Ｓ　ＯＨの存
在下に接触水素化（１０％　Ｐｄ／Ｃ）により脱ブロッ
クしてＴ（ｌｙｓ　（ＲＱＣ）　０ＣＩＩＨ！Ｉ・’ｒ
ｏｓｏｎ　　を形成する。Ｚ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ　）−Ｏ
Ｈと結合（Ｍ、Ａ、）させた後、得られるジペプチドを
接触脱ブロックし、そしてＺ−Ｔｈ　ｒ　（ｔＢｕ　）
−ＯＨと結合させると、トリペプチドＺ−Ｔｈｒ　（ｔ
Ｂｕ　）−Ｔｈ　ｒ　（ｔＢｕ　）−ＬＹＳ　（Ｂｏｃ
　）−ＯＣａ　Ｈａが得られる。接触脚ブロッキングお
よびＺ−１１ｅ−ＯＲとの結合（Ｍ、Ａ、）の他のサイ
クル後、得られるテトラペプチドエステルを希塩基性過
酸化水素でけん化すると、所望の断片ＶＸＺ−１１ｅ−
Ｔｈｒ（ｔＢｕ）　−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｌ３’５（Ｂ
ｏＣ）−ＯＨが生成する。

断片■の合成は反応式７に示されている。２−Ｇｌ　ｕ
（ＱｔＢｕ　）−ＯＨをフェノールで普通の条件下にエ
ステル化シ、得られるフェニルエステルヲ、接解脱ブロ
ッキング（Ｐｄ／Ｃ）後、Ｚ−Ｓｅｔ（ｔＢｕ）　−Ｏ
Ｈと結合（Ｍ、　Ａ、、）させてジペプチドＺ−Ｓｅｒ
（ｔＢｕ）　Ｇｌｕ（ＱｔＢｕ）　０ＣａＨ！ｌを生成
させる。脱ブロッキングおよびそれぞれＺ−８ｅｔ（ｔ
Ｂｕ）−ＯＲおよびＺ−Ｔｈｒ（ｔＢＩＪ）−ＯＨとの
混合無水物結合の追加の２サイクルによシ、保憔された
テトラペプチドＺ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ　）−３ｅｒ（ｔＢ
ｕ）−８ｅｒ（ｔＢｕ）−ＧＩＬＩ（ＯｌＢｕ）−０Ｃ
６Ｈ，が得られる。’［’ｏ　ｓｏｎの存在下に接触脱
保護すると、対応する遊離のアミノ末端テトラペプチド
がトシル塩として生成し、これをＺ−Ａｌａ−Ｖａｌ−
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨと混合無水物結合しかつ接触
脚ブロッキングすると、所望のへブタペプチド■が得ら
れる。

さらに、反応式７に見られるように、トリペプチドの結
合相手はＺ−Ｖａｌ−ＱＳｕとＨ−Ａｓｐ（ＯｌＢＬＪ
）−ＯＨとの反応、生ずるジペプチドの接触水素化（Ｐ
ｄ／Ｃ）による脱ブロッキングおよび引き続くＺ　ＡＩ
Ｂ　ＱＳｕとの結合により製造される。

断片■１の構成は反応式８に記載されている。

Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−０Ｔ（をＨ−Ａ、］　ａ−
ＯＢ　ｚ　ｌと混合無水物結合すると保砕されたジペプ
チドが生成し、これをＴｎＳＯＨの存在下にＰｄ／Ｃで
接触水素化することにより脱ブロッキングする。次いで
トシル塩の形の生ずる脱ブロッキングされたジペプチド
をＺ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−０Ｓｕに結合して、保護さレ
タ＝　２６− トリペプチドＺ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ
）　−Ａｌａ−ＯＨを得る。接触水素化による脱ブロッ
キング後、生ずるトリペプチドを酢酸無水物で処理して
、ブロッキングされたＮ末端アセチルトリペブドを生成
させる。次いでこのブロッキングされたトリペプチドＡ
ｃ−８ｅｒ（ｔＢｕ　）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ　）−Ａｌ
　ａ−ＯＨを対応するスクシンイミドエステルに転化し
、これより所望の断片■が得られる。

デスアセチルチモシンα１を製造する場合、対応する同
等の断片■はＢｏｃ−８ｅ　ｒ（ｔＢｕ　）−Ａｓ　ｐ
（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−ＱＳｕから成る。

次の実施例により本発明を説明する。稠度はすべてセ氏
である。使用する略号はこの分野においてよく知られて
いる。

すべてのアミノ酸はＬ立体配置である。ＴＬＣはシリカ
ゲルＧ板を用いて実施し、塩ｉ−ＴＤＭで展開する。別
型的には、２ｕりの試料を１５０μｌ２７− の溶媒中に溶かし、そして３μｔをＴＬＣ板へ適用する
。

実施例Ｉ ＤＭＦ　（４００ａｔ　）中のＺ−Ｇｌ　ｕ（Ｏｔ［＋
）　−０Ｈ（２１２，５ｇ、０．６３モル、１．０５当
量）を２を容の三筒丸底フラスコに入れた。このフラス
コは温度計、機械的攪拌機、滴下漏斗を備え、そして−
１５℃のドライアイス−アセトン浴中に浸漬されていた
。反応をＮ２の昇囲気中で実施し、−１５℃に冷却し、
そして予備冷却１７た（−２０℃）Ｎ−メチルピロリド
ン（９５，６ｇ、０．９４５モル、１、５７５当量）を
加えた。−１５℃において４分間かきまぜた後、反応混
合物を一２５°Ｃに冷却し、予備冷却した（−２０℃）
インブチルクロロホルメート（８６，０ｇ、０．６３モ
ル、１．０５当量）を２分間かけて少しずつ加えた（温
度は一１５℃を超えてはならない）。反応混合物を一２
５℃においてさらに４分間かきまぜ、そしてＤＭＦ　（
４４０ａｔ　）／ＣＨ，Ｃｌ２（４−Ｏｄ　）中のＨ−
Ａ　ｓ　ｎ　−Ｏｔ　Ｂ　ｕ（１１２，１，０，６０モ
ル、１当量）の予備冷却した（−２０°Ｃ）溶液にでき
るだけ急速に加え、その間温度を一１５℃〜−２０℃に
維持した。添加の完了後、反応混合物を一１５℃におい
て３０分間かつ２５℃において２，５時間かきませた。

反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ　（２Ｘ　５
０　ａｔ）で洗浄した。Ｐ液を真空蒸発させ、得られる
シロップをＣＨｔＣｌｔ（２，５１）中に溶かし、１０
チＮａＨＣＯ３（２Ｘ　４５０　ｍｌ　）　、飽和Ｎａ
Ｃ１（ＩＸ４００ＩＩ＋／）、１０チクエン酸（３Ｘ４
５０ｍ’）、飽和ＮａＣ１（ｌｘ４、　ＯＯ＋＋＋／　
）で洗浄した。それを乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾過〔セ
ライト（ｃｅｌｉｔｅ））Ｌ、蒸発乾固すると、シロッ
プが得られ、これは放置すると固化しだ：融点１３６−
１４０℃。イソプロパツール（１，ＩＡ）／リグロイン
（３ｔ）から結晶化させると、２６９．９ｇ（８８，６
チ）の白色結晶が得られる；融点１４３−１４５℃；〔
α〕甘せ１９．０６°（Ｃ１、ＭｅＯＨ）　：　Ｒ（０
，２０（ＣＨＣｌ、／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ；８０　／２
１０．４　）　；　Ｒｆ２，０．８０　（ＣＨＣ１３／
ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ：　ＲＯ／　Ｉ　Ｏ／　０．４　）
。

１０％ｐｄ／ｃ（５，ｌｌ　）を含有するＭｅＯＨ（２
ｓｏ窮ｚ）中のＺ　Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）　Ａｓｎ　Ｑｔ
Ｂｕ（４０，０，！ｉ’、（１，０７９ｍｏｌ）の溶液
をバール（Ｐａｒｒ）水素化器内で、理論骨のＮ２が吸
収されるまで（かつＮ７のそれ辺上の吸収が観沖１され
な３０− くなるまで）還元した。反応混合物をセライト（ｃｅｌ
ｉ　ｔｅＸＭｇｓＯ＋床が一番上に存在する）を通して
濾過し、蒸発乾固した。合計５９０ｇの２−Ｇｌ　ｕ（
ＯｔＢｕ）−Ａｓｎ−ＯｔＢｕを還元し、合わせた物質
を残留物のＭｅＯＨの処理により結晶化させた。

溶媒を蒸発させると、３９’１（９１，４％）の白色針
状晶が単離された；融点１１．７−１１９℃；〔α：］
”Ｉ）’　　４．９８’（ｃ　Ｉ、ＭｅＯＨ）　；　Ｒ
（０，２５（Ｃ）ＴＣ１３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ；　８
５　／　１０　／　５　）。

Ｔ）ＭＦ’（４００ａｔ）中のＺ−Ａｌ　ａ−ＯＨ（１
１８，５、ｊ９．（１，５３モル、１．０５当世）の溶
液を２を容の三筒丸底フラスコに入れた。とのフラスコ
は温度計、機械的攪拌機、滴下漏斗を備え、そして−１
５℃のドライアイス−アセトン浴中に浸漬されてい３１
− た。反応はＮ２の雰囲気中で実施し、−１５℃に冷却し
、予備冷却した（−２０’Ｃ）Ｎ−メチルモルホリン（
８０，９ｇ、０，８０モル、１．５８当量）を加えた。

−１５℃において４分間かきまぜた後、反応混合物を一
２５℃に冷却し、予備冷却した（−２０℃）インブチル
クロロホルメート（７２，５，９，０，５３モル、１．
０５当量）を２分間にわたり少しずつ加えた（温度は一
１５℃を紹えてはならない）。反応混合物を一２５℃に
おいてさらに４分間かき寸ぜ、ＤＭＦ　（３５０ｍｌ　
）　／ＣＨｔＣ１゜（１５（１）中のＨ−Ｇｌｕ（Ｏｔ
Ｂｕ）−Ａｓｎ−Ｑｔ１３ｕ（１８９ｇ、０．５０６モ
ル）の予備冷却した（−２０℃）溶液をできるだけ急速
に加え、その間温度を一１５℃〜−２０℃に絣持した（
４分）。添加の完結後、反応混合物を一１５°Ｃにおい
て３０分間かつ２５℃において３時間かきまぜた。反応
混合物を冷却Ｌ、濾過ケーキをＤＭＦ　（２Ｘ　５０　
ＴＲｔ　）で洗浄した。Ｆ液を真空蒸発させ、得られｌ
・シロップをＨ，Ｏ（３，５ｔ　）中に直ちに注ぎ入れ
た。この懸濁液を１８時間かきまぜ、生成物をｆ濾過に
より集め、Ｎ２０（２Ｘ５００ｍ）で洗浄し、真空乾燥
した。合計５７５．６　、！７　（９８，３係）が２バ
ツチで製造された。ＥｔＯＨ（３，５１）　Ｎ２０　（
５１）から再結晶化すると、５３３．４ｇ（９１，１係
）が得られた；融点１７４−１７６℃；［α］’、；−
３５．４８゜（ｃｌ、ＭｅＯＨ）：Ｒ（０，２５（ＣＨ
Ｃｌ、／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ：８０／２０１５　）。

北□ １０％Ｐｄ／Ｃ（５，０ｇ）を含有するＭ　ｅ　ＯＨ（
２００ｍｌ　）中のＺ−Ａｌａ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−
４ｓｎ　−０ｔＲｕ（４，０，０１１，０，０６９モル
）の溶液を、パール水素化器内で、理論量のＮ２が吸収
されるまで（かつＮ２のそれ以上の吸収が観測されなく
なるまで）水素化した。反応混合物をセライト（ＭｇＳ
Ｏ＋床が一番上に存在する）を１市して沖過し、蒸発乾
固させた。合計５７０．’ｌのＺ−Ａｌａ−Ｇｌｕ（Ｏ
ｔＢｕ）−Ａｓｎ−ＯｔＢｕが還元され、そして合わせ
た物質をエーテルとともに砕いた。得られた白色固体を
沖過し、真空乾燥すると、４２７．６ｇ（９７，５％）
が得られた：融点１１２−１１８℃；〔α］”Ｄ　　１
８．９６′Ｊ（ｃ　１、ＭｅＯＨ）　；　Ｒｆｏ、　１
５（ＣＨＣＩｓ　／ＭｅＯＨ／Ａｃ　ＯＨ；　８０　／
　２０　／　５　）。

ＤＭＦ’　（５００ａｔ　）中のＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ
）　−０Ｈ（２６９，９ｇ、０．８０モル、１．０４当
量）を３を容の三筒丸底に入れた。このフラスコは温度
計、３４− 機緘的かきまぜ機、滴Ｆ漏斗を備え、そして−１５℃の
ドライアイス−アセトン浴中に浸漬されていた。反応を
Ｎ２の雰囲気中で実施し、−１５℃に冷却し、予備冷却
した（−２０℃）Ｎ−メチルモルホリン（１２５，Ｆ、
　　］、、２４モル、１．６当量）を加えた。−１５℃
において４分間かきオぜた後、反応混合物を一３５℃に
冷却し、予備冷却した（−２０°Ｃ）イソブチルクロロ
ホルメート（１０９，３ｇ、０．８０モル、１．０４当
量）を３分ＩＬＪＩにわたり少しずつ加えた（温度は一
１５℃を超えてはならない）。反応混合物をさらに４分
間−１５℃においてかきオぜ、−３５℃に冷却し、ＤＭ
Ｆ　（７５０ａｔ　）中のＨ−Ａ　１　ａ　−Ｇ　１　
ｕ　（Ｏｔ　Ｂｕ　）−Ａｓｎ−ＯｔＢｕ（３４１，４
ｇ、０．７６８モ＃、１当量）の予備冷却した（−２０
℃）溶液をできるだけ急速に加え、その間温度を一１５
℃〜−２０℃に維持した。添加の完結後、反応混合物を
一１５℃に３５− おいて３０分間そして２５℃において２．５時間かきま
ぜた。反応混合物をＨ２Ｏ（９，５ｔ）中にゆっくり注
ぎ入れ、その間急速にかきまぜ、そして２時間かきまぜ
た。この生成物を濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄しくＰ
液がＣＩ−を含有しなくなるまで）、真空乾燥した。合
計５５８．７．！ｉ’が得られた。

ＣＨ３ＣＮから再結晶化する（層流を要した）と、５２
５、５　ｇ（８９，６係）の白色固体が得られた；融点
２１２−２１４°；〔α）ｐ−４５，ｓ２°Ｃ（Ｃ１、
ＤＭＦ）；　Ｒ，０，８３（ＣＨＣＩ３／ＭｅＯＨ／Ａ
ｃＯＨ：８５／１０１５　）。

５　％　Ｐｄ／　Ｆ３ａＳＯ＋　（３４，１ｇ　）を含
有する八ＩＩｅ（Ｍｌ（１，６ｔ　）中のＺ　　ＧＩＬ
Ｉ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−Ｑｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｓｎ
−ＯｔＢｕ（１４７，３ｇ、　０．１　９　３モル）の
懸濁液を、ビブロウミキサー（Ｖｉｂｒｏｍｉ−ｘｅｒ
）装置内で３時間水紫化した。反応混合物をセライトで
濾過し、１５ｏＴＡｌに蒸発させた。エーテル（１，４
７）を加え、生じた白色固体を濾過し、真空乾燥した。

収量：１０３．１ｇ：第２収穫物、１５．０ｇ（９７，
２係）；融点１６１−１６４°Ｃ；［α膠−２９，５５
°（ｃｌ、ＭｅＯＨ）　；　Ｒ（０，７０（ｎ　　Ｂ　
ＬＩ　ＯＨ／Ａｃ　ＯＨ／Ｅ　ｔ　ＯＡＣ／Ｈ２０：　
１　／　１　／　１／　１　）　；　Ｒ（０，２６（Ｃ
ＨＣＩ　Ｖ葡ｅＯＨ／Ａｃ　ＯＨ：８０／２　ａ／ｓ　
）。

実施例２ 愁だ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（１４４ｇ
、０．５８モル、１．２当量）を４００−の新しく蒸留
したＴＨＦ中に溶かし、３を容の丸底フラスコ内で機械
的にかきまぜた。このフラスコは温度計と滴下漏斗を備
え、そして−１５℃のドライアイス−アルコール浴中に
浸漬されていた。

−１５℃においてかきまぜながら、Ｎ−メチルモルホリ
ン（５５ａｔ、　　０．５　ｓモル、１．２当量）を滴
下した。温度を一１５℃に雑持し、イソブチルクロロホ
ルメート（６６，２ｍ、０．５８モル、１．２当りを２
分間にわたり滴下した。反応混合物を一１５℃において
さらに２分間かきまぜ、そして３００　ａｔのＴＴ（Ｆ
’および１５０冨ｌのＤＭＦ’中のＬ−グルタミン酸α
−メチルエステルｒ−ｔ−ブチルエステル・ＭＣＩ（１
２０，８ｇ、０．４８モル）の予備冷却した（−２０℃
）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（４６ａ／、０．４
８モル）の添加と同時３８− に滴下した。温度を一１５℃以下に維持しながら、添加
は６分を要した。反応混合物を一１５℃において３０分
間、２５℃において３時間かきまぜ、真空蒸発させ、残
留物をＥｔＯＡｃ（９００＋ｊ）中に溶かし、１０％Ｎ
ａＨＣＯｓ　（３Ｘ　２００　’　）　、１モルのクエ
ン酸（３Ｘ２００ｍ）および飽和Ｎａｃｌ溶液（ＩＸ２
００ｍ／）で洗浄した。水性洗浄液をＥｔＯＡｃで逆洗
浄し、合わせた有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、
約２００１に濃縮し、石油エーテル（１ｔ）を加えた。

固体を集め、真空乾燥し、第２収穫物が母液から得られ
、合わせた収穫物をＣＣ１４（４００ｇ＋／　）　／石
油エーテル（１，２７）から再結晶化すると、１６８．
５．！ｉ’（７８％）の白色結晶質生成物が得られだ；
融点６６．５−６８℃；Ｒ（０，７４（ｎ−ＢｕＯＴ（
／ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｈ，、Ｏ：１／　１　／　ｉ
、、’　１　）　；　Ｒ１０，７３（ＣＨＣＩｓ／ＣＨ
ｓＯ’Ｈ／ＡｃＯＨ：　８０／　５／　１　）　；　［
α〕”１）’　　２８．９１、３９− （ｃ　１　、ＭｅＯＨ）。

（Ａ）　　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
−γ−ｔｅｒｔ−ブチル−し一グルタミン酸メチルエス
テル（５８，０ｇ、１２８．８ミリモル）をＤＭＦ／Ｔ
ＨＦ（５０１／／１６Ｑｓ＋ｌ）中に溶かし、５　％　
Ｐｄ／Ｂａ５０４（１２，８、！ｉ’　）を加え、この
混合物をビブロウミキサー装竹内で２．５時間水素化［
７た。反応混合物をセライトで濾過し、０℃に冷却し、
得られたし一バリルーγ−ｔｅｒｔ−ブチルーＬ−グル
タミン酸メチルエステルの溶液を、下の結合工程におい
て使用するまで、フリーザー内に入れた。

（Ｂ）　　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン
（３８，８ｇ、１５４．６ミリモル、１．２当量）を、
２を容の三片丸底フラスコ内の４５１の新しく蒸留した
Ｔ　ＨＦ中に溶かした。このフラスコは温度計、機械的
攪拌機および滴下漏斗を備え、そｔ７て一１５℃のドラ
イアイス−アルコール浴中に浸漬されていた。−１５℃
においてかき寸ぜながら、Ｎ−メチルモルホリン（］、
　７．３ｍｌ、　　］、　５４．６ミリモル）を加えた
。次いでイソブチルクロロホルメート（２０，３ｍｔＸ
１．５４．６ミリモル）を２分間にわたり滴下した。反
応混合物を一１５℃においてさらに２分間かきまぜ、上
からのＬ−バリル−γ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタ
ミン酸α−メチルエステル（１２８，８ミリモル）の予
備冷却１〜た（−２０℃）溶液を２．７分間にわたり加
えた。反応混合物を一１５℃において３０分間、２５℃
において１７時間かきオぜ、真空蒸発させ、残留物をＣ
ＨＣｌ３　（６００ｍｌ　）中に溶解し、１０％ＮａＨ
ＣＯ（３Ｘ　３００　ｔｒｉ　）、飽和ＮａＣ１（ｉ　
Ｘ３００１／）、１モルのクエン酸（２Ｘ３００ｘｚ）
および飽和ＮａＣ１（ＩＸ３００ｄ）で洗浄した。

水相をＣＨＣＩｇで逆洗浄し、合わせた有機層をＭ　ｇ
　Ｓ　０４で乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。生成物
をｉ−プロパツール（４ｔ）から再結晶化すると、４１
．６．！ｉ’（５９％）の白色結晶質生成物が得られた
；融点２０３−２０４℃；Ｒ，０，４７（ＣＨＣＩｓ／
ＣＨ３ＯＨ／ＡｃＯＨ；　８０　／　２／　０．４　）
　：　Ｒ（０、７４（ＣＨＣＩｓ　／ＣＨｓＯＨ／Ａｃ
ＯＨ：　８０／　５　／　１　）　：Ｃα〕”ｉ−７，
４ｏ°（Ｃ１、ＤＭＦ）。

Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バ
リル−γ−ｔｅｒｔ−ブチルーＬ−グルタミン酸α−メ
チルエステル（１９，５ｇ、　　３５．５ミリモル）を
２５０１のＤＭＦ中に溶かし、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（
６ｇ　）を加え、この混合物をビプロ４２− ラミキサ−装置内で３時間水素化した。反応混合物をセ
ライトで濾過し、５０ＩＩＩｌのＤＭＦ”で洗浄し、真
空蒸発すると、１４．７．！ｉ＋（］、００４％の白色
固体を得た：融点１２６−１２７℃；ＲｆＯ，３５（Ｃ
ＨＣＩｓ／ＣＨ３０Ｈ／ＡＣＯＨ；８０／１０１５　）
；〔α〕ｌＤ！−４１，０５°（ｃｌ、ＣＨ３０Ｈ）。

Ｚ　　Ｇｌｕ（ＯｔＢＬＪ）　ＯＨ（１４，４ｇ、４２
．６ミリモル、１．２当量）をＴＨＦ　（１２０ａｔ　
）中に溶かし、温度計および機械的攪拌機を備えかつ一
１５℃のドライアイス・アルコール浴中に浸漬された１
１容の三筒フラスコへ入れだ。Ｎ−メチルモルホリン（
４，，５＊ｌ、　４２．６ミリモル、１．２描量）を−
１５℃においてかきまぜながら加え、イソブチ４３− ルクロロホルメート（５，４Ｒ１，４２，６ミリモル、
１．２当量）を２分間にわたり滴下した。反応混合物を
一１５℃において２分間かきまぜ、ＴＨＦ／ＤＭＦ　（
１００ｍｌ／　２０　ｍｔ　）中のＨ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）　−０Ｍｅ　（１４，７１１，３
５，５ミリモル）の予備冷却した（０℃）溶液を、温度
を一１５℃に維持しながら、３分間にわたり滴下した。

かきまぜを−１５℃に３０分間、２５℃において１８時
間続けた。反応混合物を蒸発乾固し、白色固体をｉ−プ
ロパツールとともに砕き、濾過した。

生成物の第２収穫物を財液から得た。生成物の合計量は
２３ｇ（８８係）であった：融点２１〇−２１１°Ｃ；
　Ｒｆ（１，５８（ＣＨＣ１３／ＣＨｓＯＨ／Ａ　ｃＯ
Ｈ：８０／２１０．４　’）　；　［α用−２２，５３
°（ｃｌ、Ｔ）ＭＳＯ）。

リルーγ−ｔ−ブチルーＬ−グルタミン酸（ＩＩ）ＤＭ
Ｆ　（５５０ａｔ　）中のＺ　Ｇ　ｌ　ｕ　（Ｏｔ　Ｂ
　ｕ　）　Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−０Ｍ
ｅ（４６，５ｇ、６３．３ミリモル）の溶液をＩＮのＮ
ａＯＨ（７９，２ｍｌ。

７９．２ミリモル、１．２５当量）で処理し、２５℃に
おいて３時間機械的にかきまぜた。それを水浴中で冷却
し、ＩＮのＨＣＩ（１９０ａｔ　）を加え、次いで１．
２５　ｔのＨ２Ｏを加えた。　この懸濁液を２５℃にお
いて２時間かきまぜ、生成物を濾過により集め、１７の
Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥した。

収量４１．’ｌ　（９１，８％　）。分析用試料をＴＶ
ＩｅＯＨ／Ｈ２０から結晶化させた；融点１９３−１９
６℃；〔α）”７−５１．６６°（ｃｌ、Ｍｅ　Ｏ）Ｔ
　）　；　Ｒ（０，３４（ＣＨＣＩ３／ＭｅＯＨ／Ａｃ
ＯＨ：　８０　／　５　／　１　）。

実施例３ キ７力ルボニルーＬ−４１フルーＮ’−ｔ−ブチルＺ−
Ｌ）’５（Ｂｏｃ）−０Ｈ１）ＣＨＡ（４５４ｇ；０、
８０８モル）を酢酸エチル／　０．５　Ｎ　Ｈ２Ｓ０４
（］、、　５　ｔ／２　ｔ　）中で、白色固体のすべて
が溶解するまで、機械的にかきまぜた。有機層を集め、
Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥し、濾過し、蒸発させた。生ずる遊離
酸を、温度計、乾燥管と機械的攪拌機を備える３を容の
三筒丸底フラスコへ入れ、０℃において酢酸エチル／ジ
オキサン（４００ｍ／／１０１００Ｏ）中でかき′！ｆ
、ぜた。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（９３，０，９
；０．８０８モル）およびＤＣＣ（１６６，６，９；０
．８０８モル）を加え、反応混合物を０℃において１時
間、次いで２５℃において　４６− １６時曲かきまぜた。反応混合物を濾過し、Ｆ液を真空
蒸発させた。油状残留物をｉ−プロパツール（５００ｍ
ｌ　）中に溶かし、石油エーテル（約７００　ｍｌ　）
を加え、この混合物を４℃に数時間かきまぜ、次いで濾
過して、３５０．４ｇ（９１％）の固体生成物を得た：
融点９５−９７℃；Ｒｆ０、８１　（ＣＨＣＩｓ／ＣＨ
ｓＯＨ／ＡｃＯＨ；　８０　／　５　／　１）　：［α
）＄−１７，７６°（ｃｌ、ジオキサン）。

ＤＭＦ（１，５，り中のＺ−Ｌｙｓ（ｆ３ｏｃ　）−Ｑ
Ｓｕ（２３９ｐ；０．５モル）の溶液を、機械的攪拌機
および温度計を備える３を容の三筒丸底フラスコ内で０
℃においてかきまぜた。Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（
１２３，！ｉ’　；　０．５モル）を加え、次いでＥｔ
３Ｎ　（７０ｄ　；　０．５モル）を加えた。反応混合
　４７− 物を０℃において３０分間、次いで２５℃において１８
時間かきまぜ、真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ　
（１，５／−）中に溶かし、１モルのクエン酸（２Ｘ５
００Ｍ）および飽和ＮａＣ１溶液（５００１）で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ジシクロヘキシルアミ
ン（１００１１）を加えた。冷たい室内に数時間静置し
た後、白色塩を集め、乾燥して３７９．８　ｇ（９６，
４チ）；融点１１４〜１１８℃を得た。ＤＣＨＡ塩のＺ
−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ−ＤＣＨ
Ａ　（２００ｇ　：　０．２５モル）をエーテル１０．
５　ＮＨ２ＳＯ４（各８００　ｍｌ　）中で、すべての
固体が溶解するまで、かきまぜた。エーテル相を抽出し
、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空蒸発させると油が
得られ、これを次の工程に真接使用した。〔α）ｙ−ａ
、ｏ６°（ｃ　１、ＭｅＯＨ）：Ｒ１０，５２（ＣＨＣ
１３／ＭｅＯＨ／Ａｃ　ＯＨ；　８０１５／　１　）。

（ｃ）　　Ｎ　　　ｔ−ブーｊりま犬２１り竺す湿りニ
ニシ二−リーシルーＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｌ−リシン 前の工程からの油状生成物（０，２５モル）をＣＨ３０
Ｈ（１，２ｔ）中に溶かし、ビブロミキサー装置内で５
４　Ｐｄ／Ｂａ５Ｏ＋　（３０ｇ）　”存在下に４時間
水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固
すると、１０２．５　ｇ（８６，４％）の白色固体が得
られた；融点１８９−１９０℃；〔α：］　’Ｄ、’　
＋１　ｓ、　１９°（ｃｌ、ＣＨ，ＯＨ）　；　Ｒ，０
，７３（ｎ−ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｈ，、
Ｏ：　１　／　］　／　］　／１）。

Ｚ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１６８，５、！９　；
　０．５モル）を新らしく蒸留したＴＨＦ（１４）中に
溶かし、そして乾燥管、機械的攪拌機および温度計を備
える２を容の三筒丸底フラスコ内で０℃においてかきま
ぜた。０℃においてかきまぜながら、ＨＯ８゜（６３，
６ｇ；　０．５５モル）およびＤＣＣ（１１４ｇ；０．
５５モル）を加えた。反応混合物を０℃において１時間
、次いで２５℃において１８時間かきまぜた。この時間
の終りにおいて、反応混合物を濾過し、炉液を蒸発乾固
した。白色固体をｉ−プロパツールから再結晶化すると
、１９５．９ｇ（９０，３チ）が得られた：融点１０５
−１０６℃；ＲｆＯ，６６（ＣＨＣＩｓ／ＣＨｔＯＨ／
ＡｃＯＨ；　８０１５／１　）　；〔α）＄−３１，８
°（ｃｌ、８、ＥｔＯＨ）。

ＤＭＦ（４００ｍ）中のＺ−Ｇｌ　ｕ　（Ｏｔ　Ｂｕ　
）−０Ｓｕ（９５，！ｌ　；　０．２２モル；工、１当
量）の溶液を、５０− 機械的攪拌機、温度計および乾燥管を備える２を容の三
筒丸底フラスコ内で０℃においてかきまぜた。　Ｈ−Ｌ
ｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（９６，５，
！ｉ’　；０．２モル）を固体としてＥｔｓＮ（３０，
７ｍｌ　７０．２モル）と−緒に少しずつ加え、反応混
合物のｐＨを過剰のＥｔ３Ｈで８に調節したＩＩ）ＭＦ
（２００ゴ）を使用してＨ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）　−ＯＨのすべてを洗浄した〕。反応混合物
を０℃において１時間、２５℃において１８時間かきま
ぜ、次いで真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（９０
０ｎ／）中に取り、１モルのクエン酸（２Ｘ４００ｍｊ
）および飽和ＮａＣ１（６００ｔｓｌ　）で洗浄し、Ｍ
　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、半分の体積に蒸発さ
せた。エーテル（５００ｍｌ　）を加え、冷却後、白色
固体を集めると、１３９．８ｇ（８８％）が得られた；
融点１５０−１５２°Ｃ；　Ｒ（０，８３（ＣＨＣ１３
／ＣＨ３０Ｈ／ＡｃＯＨ；８０／１０１５　）：　Ｒ（
０，４９５１− （ＣＨＣ１３／ＣＨｓＯ）Ｌ／ＡｃＯＨ；　８０１５／
１　）；〔α〕π−１３，０６（ｃｌ、ＣＨ３０Ｈ）。

合成 Ｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ−ＤＣＨＡ（１７８，６５ｇ：　０．
４＋＝ル）を酢酸エチル１０．５Ｎ　　Ｈ２ＳＯ，（１
，ｔ／１ｔ）中に、白色固体のすべてが溶解するまで、
機械的にかきまぜた。有機層を集め、０．５Ｎ　　Ｈ２
Ｓ０４（３Ｘ　３００　Ｍｔ　）および蒸留水（３Ｘ３
００１１）で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルで油
出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、濾過
し、蒸発させた。得られる遊離酸（１０６，１，９；０
．４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍ＋／　）中に溶か
し、温度計、乾燥管および機械的攪拌機を備える２を容
の三筒丸底フラスコに入れた。Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド（５０，６３，！ｌｉ’；０．４４モル）および
ＴＨＦ（１００ｍ）を加え、混合物をかき１ぜた。

得られる溶液を冷却（水浴）　Ｌ、　ＤＣＣ（９０，７
８，９；０．４４モル）を加え、混合物を０℃において
１時間、次いで２５°Ｃにおいて３．５時間かきまぜた
。反応混合物を濾過し、涙液を真空蒸発させた。

残留物をＣＨ２Ｃｌ　２　（４５０ｗｅｔ　）中に溶か
し、濾過（セライト）シ、ヘキサンを濁るまで（ｉ、ｉ
ｚ）加え、混合物を４℃において１２時間貯蔵［４，た
。

結晶をＦ遭し、乾燥すると、１２２．８．！ｉ’（８４
，７係）の生成物が得られた；融点１１５−１１７℃；
〔α〕２ぜ−３２，３５°（ｃｌ、ジオキサン）。

リシン ＤＭＦ　（１，２ｔ　）中のＺ−ＬｅＬｊ−Ｏ８ｕ　（
１２２，５，９，０，３３８モル）の溶液を、機械的攪
拌機と温度計を備える３を容の三筒丸底フラスコ内で０
℃においてかきまぜた。Ｈ−ＬＹ　Ｓ　（Ｂ　ｏ　ｃ　
）−ＯＨ（８３，２６ｇ、０．３３８モル）を加え、こ
の溶液を０℃において１５分間かきまぜた。トリエチル
アミン（４７，６ｔ、　０．３３８モル）を加え、この
反応混合物を０℃において３０分間、次いで２５℃にお
いて３時間かきまぜた。追加のトリエチルアミン（２０
ｍｌ　）を加えてｐｎを８に維持し、反応混合物をさら
に２０時間かき寸ぜた。この時間の終りにおいて、ＴＬ
Ｃは多少の未反応ＨＬｙ　５（Ｂｏｃ）−ＯＲを示し、
この反応混合物をさらに２４時間（ｐＨ８）かきまぜた
。との反応混合物を冷却（０°Ｃ）し、氷酢酸（１６０
＋＊／）で酸性にし、真空蒸発させた。残留物（油）を
ＥｔＯＡｃ５４− （１，５ｔ）中に溶かし、１モルのクエン酸（２×６０
０ｍ）および１０％ＮａＣ１（２Ｘ７００１ＩＩ４りで
洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濾過し、真空濃縮した
。油状残留物を無水エーテル（４ｔ）中に溶カシ、ジシ
クロヘキシルアミン（７０，７ｍ）を加え、次いで１ｔ
のエーテルを加えた。冷たい室内に７２時間静置し、白
色固体を集め、乾燥すると、２１０．８ｇ（９０チ）；
融点１２５〜１２８℃が得られた（分析用試料を再結晶
化すると、融点は１４３〜１４６℃に増大した）；〔α
〕２ぜ−４，１７゜（ｃｌ、ＭｅＯＨ）；Ｒ（０，３９
（ＣＨＣＩｓ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ：８５／１０１５）
。遊離酸を次の方法においてこのＤＣＨＡ塩から発生さ
せた：　ｌ　Ｌｅ［ｊ−Ｔ、ｙｓ（Ｂｏｃ）−０Ｈ−Ｄ
ＣＨＡ（２０１，９、！？、０．２９１モル）をＥｔＯ
Ａｃｌｏ、５Ｎ　）（２ＳＯ４（２１／７２７−）中で
、すべての固体が溶解するまで、かき捷ぜた。有機層を
分離し、０．５Ｎ　　Ｈ２Ｓ０４（７３０−５５− ｌｌ１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、真空蒸発さ
せた。収＋＃：１５ｏ、６．ｙ（ｌｏｏ係）；〔α〕も
５＋３．３８°（ｃｌ、ＣＨＣＩｓ）　；　Ｒ（０，６
４（ＣＨＣＩｓ／ＭｅＯＨ／Ａｃ０Ｈ）：　８５／１０
１５　）。

メタノール（２１０ｍ／）中のＺ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）−ＯＨ（４１，５、！ｉ’、０．０８４モル）の
溶液を、ピブロミキサー装置内で１０％Ｐｄ／Ｃ（５，
０，９）の存在下に３．５時間水素化１−た。沈殿した
生成物はＨｙＯ（１２０ｍｌ　）を添加すると溶解した
。触謀を濾過（セライト）により除去１．、、Ｈ２Ｏで
２回洗浄し、合わせたろ液をほぼ乾固するまで蒸発させ
た。残留物をＭｅＯＨ（２Ｘ　）およびＥ　ｔ　２０（
２Ｘ）から再蒸発させた。固体の生成物を集め、Ｅ　ｔ
　２０で洗浄し７、乾燥すると、２６．９ｇの白色固体
が得られた。塩かν＼　置−プロパノールおよびＭｅＯ
Ｈ（３５０Ｍ　）から再結晶化すると、乾燥後、２４、
、６　ｇの白色結晶質生成物（８１，５％）が得られた
；融点１４２−１４３°Ｃ：　Ｒ（０，６３（ｎ　−Ｂ
ｕＯＨ／ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｈ，Ｏ；　１　／１／
１　／１　）；〔α〕２Ｉ；＋２０．７６°（ｃｌ、Ｍ
ｅＯＨ）。

Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−０Ｈ−■）ＣＨＡ（３７８９
：０、７５０モル）を、酢酸エチル／　０．５　Ｎ　　
）ＩｔＳＯ＋（３，０７／１．８７５７）混合物中で０
℃において、白色固体のすべてが溶解する才で、かきま
ぜた。

有機層を集め、氷冷Ｏ１５Ｎ　Ｈ２８０４（１，８１）
および水（３Ｘ　１　／−）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０
４）　Ｌ、沢過し、真空蒸発させた。収量：　２５２ｇ
（１００４）　；　Ｒ（０，６３（ＣＨＣ１３／ＭｅＯ
Ｈ／ＡｃＯＨ：　８５／１０１５　）　　；　　［α〕
＄−１０，１０°（ｃｌ、　ヒリジン）。得られる遊離
ｆ￥ｔ（２５２１０，７５モル）およびＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド（９４，９５，９；０．８２５モル）を
、温度計、乾燥管および機械的攪拌機を備える１２７容
のＥ首丸底フラスコに入れ、２５℃においてＴ　Ｉ−Ｔ
　Ｆ　（４，２１）中でかきまぜた。固体のすべてが溶
解した後、反応混合物を冷却（０°Ｃ）　Ｌ、Ｔ）ＣＣ
（１７０，２，＋１７　；０．８２５モル）とＴＨＦ（
０，７５１）を加え、この混合物を０℃において１時間
、次いで２５℃において５時間かきまぜた。反応混合物
を濾過し、泥液を真空蒸発させた。残留物をＣＭ、ＣＩ
、　（２ｔ　）中に溶かし、貯Ｍ（０°Ｃ）　１〜だ。

溶液を濾過し、炉液を真空蒸発させた。残留物をＣＨ，
Ｃ１２（加温）／ヘキサン（１ｔ／４ｔ）中に溶かし、
貯蔵（０℃）した。生ずる結晶をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ
２（９：　１．１、　ｔ　）およびヘキサン（１ｔ）で
洗浄し、乾燥した。収量：２７４ｇ（８６，５係）；融
点１５〇−５８− １５１℃：〔α〕ｑ−２６．ａｅ°（ｃｌ、ＤＭＦ’）
。

−リシン（ＩＶ） ＤＭＦ（１，１６１）中のＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ｏ
ｓｕ　　（１１５，６ｇ；０６２７５モル）の溶液を、
機械的攪拌器と温度計を備える３を容の三筒丸底フラス
コ内で０℃においてかきまぜた。Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（
Ｒｏｃ）　−ＯＨ（８９，８６ｇ：　０．２５０モル）
を加え、次いでＥｔ、Ｎ（３５，２ｍｌ　；　０．２５
モル）を加えた。この反応混合物を０℃において０．５
時間、次いで２５℃において１．５時間かきまぜた。

追加の’Ｆ”ｓＮ　（１７ｍｌ　）を加え（ｐＨ８を維
持するため）、反応混合物を２５℃において２０時間か
きまぜた。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３ｔ）
中に溶かし、１モルのクエン酸（３×１５９− ｔ）、Ｈ２Ｏ（３Ｘ　１　ｔ　）で洗浄１〜、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ，）し、真空蒸発させた。残留ペーストを無水エ
ーテル（５ｔ）中に溶かし、機械的にかきませ、その間
ＤＣＨＡ（５３，５店１　；　０．２６８モル）をゆっ
くり加えた。冷たい室内に静置（２０時間）後、白色の
塩を集め、無水エーテル（２Ｘ　０．５　ｔ　’）およ
び石油エーテル（２ｘｏ、ｓｚ）で洗浄した。収量＝１
７７ｇ（８４係）；融点１７３−１７４°；〔α〕ｙ−
１２．５７°（ｃｌ、ＭｅＯＨ）。Ｚ−ＡＳｐ（ＯｔＢ
ｕ　）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ　）−０Ｈ−ＤＣＨＡ
（１９８ｇ：０．２３４モル）を０℃においてＥｔＯＡ
、ｒ、１０．５　Ｎ　Ｈ２ＳＯ４（３，２ｔ／　１．１
９））混合物中で、固体のすべてが溶けるまで、かきま
ぜた。有機層を集め、Ｈ２Ｏ（４×１ｔ）で洗浄し７、
乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空蒸発させた。残留
物を石油エーテルとともにすりつぶｒ７、乾燥した。収
量：１６５．５ｇ（１００係）；〔α〕Ｖ−１．１６°
（ｃｌ、ＣＨＣｌ３）　：　ＲｆＯ，７３（Ｃ：Ｆ（Ｃ
１３／ＭｅＯＩ−Ｔ、／ＡｃＯＨ：　８５　／　１０　
／　５　）。

実施例５ Ｚ−Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ　）−０Ｐｈ　（１４３ｇ、３１
３ミリモル）とＴｏｓ−ＯＨ−Ｈ２Ｏ（５９，５４ｊｉ
、　３１３ミリモル）を１ｔのＤＭＦ’中に溶かし、１
０％Ｐｄ／Ｃの存在下に水素化した。この溶液を濾過し
、約５００　ｍ／に真空濃縮しまた。酢酸エチル（５ｔ
）の添加により結晶化させた。収（ｔｊ）：　１３６ｇ
（８７ヂ）；融点１６３−１．６５°Ｃ；〔α〕１ダ＋
８．３°（Ｃ＝１、Ｔ’）ＭＦ　）。

キシカルボニル−Ｌ−リシンフェニルエステ／！− Ｚ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）　ＯＨ（１８０，３５、！；’、
　５８３ミリモル）を８５０　Ｒ１ＯＤＭＦ中に溶解し
、−３５℃に冷却した。−３５℃においてかきまぜなが
ら、Ｎ−メチルモルホリン（６４，２ｗｔ、　　５８３
ミリモル）ヲ加え、次いでインブチルクロロホルメート
（７６，２ｗｔ、　５８３ミリモル）を加えた。反応済
合物を一１５℃において２分間活性化させ、−３０’Ｃ
Ｋ　急冷１．Ｉｔ。８００　＋ｍ（７）ｒ）ＶＦオｆヒ
Ｎ−メチルモルホリン（２６２，１ｇ、５３０ミリモル
）中のＨ−Ｌ３’５（Ｂｏｃ　）−０Ｐｈ−Ｔｏｓ−Ｏ
Ｈ（２６２，１ｇ、５３０ミリモル）の予備冷却した（
−２５℃）の溶液を同時に加えた。反応混合物を一１５
℃において１５分間、２５℃において１時間かきまぜ、
真空蒸発させた。残留物を３１の酢酸エチル中に溶かし
、１０％Ｎａ２ｃＯｓ溶液（３Ｘ１．５ｔ）、飽６２− ｆ１１Ｎａｃ１溶液（４Ｘ１４）、５％ＫＨ８Ｏ４／　
１０％　Ｋ２８０４溶液（３Ｘ１．！ｌ）および飽和Ｎ
ａＣ１溶液で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し、濾過し、
真空蒸発させた。残留物をエーテル（１４）／ヘキサン
（３１）からあるいは酢酸イソプロピル（１，５１）／
ヘキサン（４１）から結晶化させた。収量：２５８．４
．９　（７９，５％）；融点７２°；〔α〕■＋１１．
８°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。この物質を酢酸イソプロ
ピル／ヘキサン力・ら結晶化させると、１０６℃の融点
が得られた。

１ｔＯＤＭＦ中に溶けたＺ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）　−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ　）−０Ｐｈ（２５１，６、！ｉ’、４．１
０ミリモル）をＴＯ８０Ｈ−Ｈ２Ｏ（７８ｇ、４１０＃
リモル）およ６３− び１０％Ｐｄ／Ｃの存在下に水素化した。水素化が完結
した後、結晶を濾過しだ。

Ｚ−Ｔｈｒ（ｔＢＬＩ）　−ＯＨ（１３９，２ｇ、４５
０ミリモル）を７００　ｍｌのＤＭＦ’中に溶かし、−
３５℃に冷却した。−３５℃においてかきまぜながら、
Ｎ−メチルモルホリン（４９，６ａｌ、４５０ミリモル
）を加え、次いでイソブチルクロロホルメート（５８，
８ａｌ、　　４５０ミリモル）を加えた。この反応混合
物を一１５℃において２分間活性化させた後、−３０℃
に急冷した。水素化工程からの予備冷却したＤＭＦ溶液
およびＮ−メチルモルホリン（４５，２ｍ、４１０ミｌ
Ｊモル）を同時に加えた。

反応混合物を一１５℃において１５分間、２５°Ｃにお
いて１時間かきまぜ、真空蒸発させた。残留物を２４の
酢酸エチル中に溶かし、１０％Ｎａ、ｃｏ。

溶液（３Ｘ１．５ｔ）、飽和ＮａＣ■溶液（Ｉ　Ｘ　１
　／−）、５チＫＨ８０４／１０％に、Ｓｏ、溶液（３
Ｘ１．５７）、および飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。残留物を
エーテル（１／）／ヘキサン（４ｔ）から結晶化させた
。

収量：　２４０．Ｓｌ’（７６％）；融点１２４℃；〔
α〕甘せ２６．４°（Ｃ−１、ＣＨＣｌｇ）。

ルエステル １ｔＯＤＭＦ中のＺ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−’ｌ’ｈｒ（
ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−０Ｐｈ　　（３４６，９
ｇ、４５０ミリモル）の溶液を、ＴＯ３−ＯＨ−Ｈ２Ｏ
（８５，６Ｅｌ。

４５０　ミＩＪモル）および１０１Ｐｄ／Ｃの存在下に
水素化［７た。水素化が完結した後、触媒を濾過し７１
之。

Ｚ−Ｉ］、ｅ−ＯＨ（１３２，６６，９，５００ミリモ
ル）を７００１のＤＭＦ中に溶かし、−３５℃に冷却し
た。−３５℃においてかきまぜながら、Ｎ−メチルモル
ホリン（５ｔＭ、５００ミリモル）ヲ加え、インブチル
クロロホルメート（６５＋ｄ、５００ミリモル）を加え
た。反応混合物を一１５℃において５分間活性化し、−
２０℃に急冷した。水素化工程からの予備冷却した（−
２５℃）ＤＭＦ溶液とＮ−メチルモルホリン（５０ｍｌ
、４５０ミリモル）を同時に加えた。反応混合物を一１
５℃において１５分間、２５℃において１時間かき脣ぜ
、真空蒸発させた。残留物を３ｔの酢酸エチル中に溶か
し、１０１　Ｎａ２ＣＯｓ溶液（２Ｘ　１．　ｓ　ｔ　
）　、飽和ＮａＣｌ溶液（ＩＸ］、／＝）、５％ＫＨ８
Ｏ４／　１０％に、Ｓｏ４溶液（２ｘｔ５１）および飽
和ＮａＣ１溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２ｔ）／エ
ーテル（２ｔ）から結晶化させた。収量：２９６ｇ６６
− （７４，５係）；融点１５０℃；〔α）７＋２４．２（
ｃ　＝　Ｌ　　ＣＨＣｌ３　）。

Ｚ−１１ｅ−Ｔｈｒ（ｔＢＬＪ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−
Ｌｙｓ（１３ｏｃ　）−ｏｐｈ　（０，８８４ｇ、１．
０ミリモル）を２５１１７のアセトン中に溶かし、４ｖ
ａｌのＨ２Ｏを加え、次いで３％Ｈ２０ｔ　（１，１６
胛１，１．０ミリモル）を加え、この溶液を磁気的にか
きまぜた。ｐＨを１０．５に調節し、そのｐＨを０．　
Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ（Ｄ添加よシ維持した。ｐＨ１０，５
において１．５時間後、０．１ＮＨＣ１を反応混合物が
ｐＨ３となるまで加えた。形成した白色固体を沖過釦よ
Ｑ集め、Ｈ２Ｏ（約６　Ｑ　ｗｔ　）で洗浄し、真空乾
燥すると、０．７８１．９（９６，６係）が得られた；
融点１７９−１８０６７一 ℃、Ｒ（０，６３（ＣＨＣ１ｓ　／ＣＨｓ　ＯＨ／Ａｃ
ＯＨ：８０１５／１　）　；　［α：］　”Ｄ　＋　１
３．６６　（ｃ　１、ＣＨ３０Ｆ（）。

−ｏｐｈの合成 ７、−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（，２０２，４ｇ、０
．６モル）を１．５１の酢酸エチル中に溶かし、０℃に
冷却した。このかきまぜた溶液に、ピリジン（４Ｂ、４
ｖｌｔ。

０．６モル）、フェノール（５６，５ｇ、０゜６モル）
を加ρ−１そして約３００　Ｒ１の酢酸エチル中のＤＣ
ＣＩ（１−２３，８，！ｉ’、０．６モル）の予備冷却
した溶液を加えた。この反応混合物をＯｏＣにおいて２
時間、次いで室温において２０時間かきまぜた。

酢酸（２１１１／）の添加後、反応混合物をさらに３０
分間かき捷ぜだ。ジシクロヘキシル尿素を濾過し、Ｐ液
を１０４　ＮａＨＣＯｓ溶液、飽和ＮａｃＩ溶液、５％
ＫＨ８Ｏ４／　１０％Ｋ　ｔ　Ｓ　Ｏ４溶液および飽和
ＮａＣ１溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ液
を漉網し、石油エーテルの添加により結晶化させた。収
量：２０６ｇ（８３％）；融点７４°；〔α］Ｄ−２７
°（ｃ＝１、ＤＭＦ）。

１ｔのＤＭＦ中のＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢＬｌ）−０Ｐｈ（
１９８，４ｇ、４８０ミリモル）の溶液を’ｌ’ｏｓ−
ＯＨ−Ｈ２０（９］、、　３　ｇ、４８０ミリモル）お
よび１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ）の存在下に水素化した。

水素化が完結した後、触媒を濾過した。

Ｚ−８ｅｒ（ｔＢｕ）　−０Ｈ（１４７，７１１，５０
０ミリモル）を１．５ｔのＩ）ＭＦ’中に溶かし、−２
５℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（５５，１ｍｌ
。

５００ミリモル）およびイソブチルクロロホルメート（
６５，３５ｄ、５００ミリモル）を加え、この反応混合
物を一１５℃において２分間活性化した。水素化工程か
らの予備冷却した（−２５℃）溶液とＮ−メチルモルホ
リン（５２，９Ｍ、４８０ミリモル）を同時に加えた。

残留物を４ｔの酢酸エチル中に溶かし、１０　％　Ｎａ
ＨＣＯｓ溶液、５４ＫＨ８Ｏ４／１０％に２Ｓｏ、溶液
および飽和ＮａＣ１溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残留物をエーテル／ヘキサン
から再結晶化させた。収量＝２２３ｇ（８３，５ｑ６）
；融点９７°Ｃ：〔α）甘＋１６．２°（ｃ＝１、Ｃ’
ＨＣ１，）。

−７０〜 ルエステル １．２ｔＯＤＭＦ中のＺ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（
ＯｔＢｕ）−０Ｐｈ　　（２５６，１Ｅｌ　％　　４６
０ミリモル）の溶液を、ＴＯ８−Ｏｎ−Ｈ，Ｏ（８７，
５ｇ、４６０ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５，
ｌｌｉ’）　　の存在下に水素化した。水素化が完結し
た後、触媒を濾過しだ。

Ｚ−８ｅｒ（ｔＢｕ）　−ＯＨ（１４５，６Ｃ４，９３
ミリモル）を１．４ｔのＤＭＦ中に溶かし、−２５℃に
冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（５４，、３ｍｌ。

４９３ミリモル）とインブチルクロロホルメート（６４
，４ｍｌ、　４９３ミリモル）をこの溶液に加え、この
混合物を一１５℃において２分間活性化した。

水素化工程からの予備冷却Ｔ）ＭＦ温溶液Ｎ−メチルモ
ルホリン（５０，７ｙｒｌ、４６０ミリモル）を同時に
加えた。反応混合物を一１５℃において１５分間、２５
℃において１時間かきませ、次いで真７１− 空蒸発させた。残留物を４ｔの酢酸エチル中に溶かし、
１０　％　ＮａＨＣＯｓ溶液、５％ＫＩＳＯ，／　１０
％に２　Ｓ　Ｏ４溶液、および飽和ＮａＣ１溶液で抽出
し、Ｎａ、ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。　残
留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた。収量：
２６２．Ｆ（８１，４係）；融点１３０−１３１°；〔
α〕甘せ２１．６°（Ｃ−１、ＣＨＣＩｇ）。母液から
他の収穫物の２６ｇ（８％）が得られた。合計の収ｔ　
：　２８８　ｇ（８９，５％）。

ろ禿空 １．２ｔのＤ　Ｍ　Ｆ’中のＺ−８ｅｒ（ｔＢｕ　）−
８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）　−０Ｐｈ　　
（２７０，！ｉ’、３８６ミリモル）の溶液を、Ｔｏ　
５−０Ｈ−Ｈ２Ｏ（７３，４ｊｉ、３８６ミリモル）お
よび１０％Ｐｄ、’ｃ　（３０，９）の存在下に水素化
した。水素化が完結した後、触媒を洲過しだ。

Ｚ−’ＩＪｒ（ｔＢｕ）　　ＯＨ（１１９，４ｇ、　３
８６　ミリモル）を１．２ｔＯＤＭＦ中に溶かし、−２
５°Ｃに冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（４２，ｓｍ
ｔ。

３８６ミリモル）とインブチルクロロホルメート（５ｏ
、ｓｍｇ、、　　３８６ミリモル）をこの溶液に加え、
この混合物を一１５℃において２分間活性化１．２だ。

水素化工程からの予備冷却ＤＭＦ溶液とＮ−メチルモル
ホリン（４２，５ｍｌ、　３８６ミリモル）を同時に加
えた。反応混合物を一１５℃において１５分間、２５℃
において１時間かきまぜ、次いで真空蒸発させた。残留
物を４ｔの酢酸エチル中に溶かし、１０％ＮａＨＣＯ，
溶液、５１　ＫＨ８Ｏ４／　１０％　Ｋ２　Ｓ　Ｏ’４
溶液および飽和ＮａＣ１溶液で抽出し、Ｎａ２５ｏ４で
乾燥し、濾過し、蒸発させた。　残留物を酢酸エチル／
ヘキサンから結晶化させた。収量：２７０．５ｇ（８１
，８係）；融点ｊ４４−１４５℃；〔α〕Ｈ＋３７．２
°（Ｃ２０、ＣＨ’ＣＩｇ）。母液から１９．６．９（
６％）の他の収穫物が得られた。

合計の収量：　２９０．１　、Ｖ　（８７，７チ）。

４、００　ａｔのＤＭＦ’中のＨ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）
−ＯＨ（１８，’ｌ、１００ミリモル）のかき捷ぜた懸
濁液ＩＣ１Ｏ℃においてトリエチルアミン（１３，９訳
ｔ１１００ミリモル）を加え、次いで７．−Ｖａ　Ｉ　
−Ｏ８Ｌ＋（３ｓ、３．９，１ｘｏミリモル）とピリジ
ン（８，１ｍ、１００ミリモル）を加えた。この反応混
合物を０℃において２時間、次いで２５℃において２０
時間かきまぜた。この透明な反応混合物を蒸発乾固し、
残留物を酢酸エチルと５１　ＫＨ８Ｏ，／１０％に２Ｓ
０４溶液との間に分配させた。有機相７４− を５％ＫＨ８Ｏ，／　１０　％　Ｋ２　Ｓｏ４溶液、飽
和Ｎａｃ１溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサンか
ら結晶化させ、そして再結晶化させた。収量：　３５．
９ｇ（８５係）；融点１３８−１３９℃；〔α〕甘せ９
．７°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。

パラギン酸 ５００　ｍｌのメタノ−＃　／　２　ｓ　ａｔの水中の
Ｚ−Ｖａｌ　　Ａｓｐ（Ｏｔ１３ｕ　）　ＯＨ（３１，
７ｇ　％　、　７５ミリモル）の溶液を、１０％Ｐｄ／
Ｃの存在下に水素化した。この水素化混合物を加熱し、
沖過し２、真空蒸発させた。結晶質残留物を３０　Ｑ　
ａｔのＤＭＦ’中に懸濁させ、０℃に冷却した。Ｎ−メ
チルモルホリン（ｓ、２５ｍｔ、７５ミリモル）を加え
、次いでＺ−Ａｌａ−Ｏ８ｕ　（２４ｇ、７５ミリモル
）とピリ７５− ジン（６，０５Ｍ、７５．？リモル）を加えた。反応混
合物を０℃において４時曲、次いで２５℃において１８
時間かきまぜた。この混合物を真空蒸発させ、残留物を
酢酸エチルと５チＫＨ８Ｏ、／に２Ｓｏ。

溶液との間に分配した。十分な水飽和ｎ−ブタノールを
加えて、結晶しつつある化合物を有機相中に溶解させた
。有機相を水（５Ｘ　２００　欝ｔ　）で洗浄し、真空
蒸発させた。残留物を酢酸エチル／酢酸イソプロピルか
ら結晶化させた。収量：３Ｏ，Ｓ、９　（８２，５％）
；融点１６８°；〔α〕甘せ３７．２゜（Ｃ＝１、Ｍｅ
ＯＨ）。

ｏｐｈ １．２ｔのＤ　Ｍ　Ｆ中のＺ−Ｔｈｒ（ｔａｕ）−８ｅ
ｒ（ｔＢｕ）−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）
−０Ｐｈ（２００ｇ、２３３ミリモル）の溶液を、、’
ｌ’ｏｓ−ＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４，４ｇ、２３３ミリモル
）ＪＯ％Ｐｄ／Ｃ（２０９）の存在下に水素化した。水
素化の完結後、触媒を沖過しだ。

Ｚ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１２
３，４９，２５，０ミリモル）を１．５ｔのＤＭＩｉ’
中に溶かり、、−２５℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホ
リン（２７，５１／、２５０ミリモル）とインブチルク
ロロホルメート（３２，７ｍ、２５０ミリモル）をこの
溶液に加え、この混合物を一１５℃において２分間活性
化した。水素化工程からの予備冷却ＤＭＦ溶液とＮ−メ
チルモルホリン（２５，７ｖ＋ｌ、２３３ミリモル）を
同時に加えた。反応混合物を一１５℃において１５分間
、２５℃において１時間かき壕ぜ、ＮａＨＣＯｓ（２３
，５ｇ、２８０ミリモル）を含有する１５７の水中に注
ぎ入れた。生ずる固体を集め、水洗し、真空乾燥した。

この固体を加温下にクロロホルム中に溶かし、ヘキサン
の添加により結晶化させた。収ｆｆｆ：　２６０．９（
９３％）；融点２３６−２３７°Ｃ；〔α〕Ｙ＋１９．
４°（ｃ＝１、ＣＨＣＩｇ　）。

０ＣＩＳＨ１ｌ、ＶＩ Ｄ’ｌＶｒＦ（４００ｍ）中のＺ　−Ａ　１　ａ−Ｖａ
　１−Ａ　ｓ　ｐ（ＯｔＲｕ）　−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−
８ｅｒ（ｔＢｕ）−８ｅｔ（↑出」）−Ｇｌｕ（ＯｔＢ
ｕ）−０ＣａＨａ　（２０，１６ｇ、１６．８ミリモル
）の溶液を、ピブロミキサー（Ｖｉｂｒｎｍｉｘｅｒ）
装置内で５　’Ｉ＝　Ｐｄ／Ｂａ５０４（１０ｇ）の存
在下に２時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過
し７た。濾過ケーキを追加のＩＭＦ（２２，８／）で洗
浄した。合わせたＰ液を合成の次の工程に直接使用した
。この物質の一部分をＨ，Ｏの添加により沈毀させ、濾
過ｊ７、真空乾燥した；融点〉２７５°Ｃ；〔α）＄−
９，２８°（ｃｌ、ＴＦＥ）：ＲｆＯ，７７−７８＝ （ｎ−ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｐｙｒ／Ｈ２０；　４／７
／１／１）：Ｒ（０，６５（ｎ−ＢＵＯＨ／Ｈ２０／Ａ
ｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ；１／１／１／１　）。

ジルエステル Ｚ　　Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨ（１６１，６ｊｉ、５０
０ミリモル）を７５０１＋／のＤＭＦ中に溶か１〜、−
３０℃に冷却した。このかきまぜた溶液に、Ｎ〜メチル
モルホリン（５５，１ｆｆ／、５００ミリモル）トイン
プチルクロロホルメート（６５，４−ｍｌ、　　５００
ミリモル）を加え、この混合物を一１５℃において２分
間活性化した。Ｉ−Ｉ−Ａ　ｌ　ａ−ＯＢ　ｚ　ｌ　−
Ｔｏ　５−０Ｈ（１９３，３，！ｉ’、５５０ミリモル
）とＮ−メチルモア　９− ルホリン（６０，６ｔ＋、　　５５０ミリモル）を同時
に加えた。この反応混合物を一１５℃において１５分間
、２５℃において１時間かきまぜ、真空蒸発させ、残留
物を３．５ｔの酢酸エチル中に取った。

有機相を１０　％　Ｎａ２　ＣＯ３溶液、５％ＫＨ８Ｏ
４，／１０１　Ｋ２ＳＯ４溶液および飽和ＮａＣ１溶液
で抽出し、Ｎａ、Ｓｏ、で乾燥し、濾過し、真空蒸発さ
せた。

０°Ｃにおいて酢酸エチル（０，５ｔ）／ヘキサン（５
ｔ）から結晶化させた。牧歌：２０２．１（８３，８係
）；融点５１℃；〔α〕２ぜ−２６，９゜（ｃ　＝　１
、ＭｅＯＨ）。

３００　ｍｌの酢酸エチル中のＺ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−
ＯＨ（２９，５ｇ、１００ミリモル）の溶液を０℃に冷
却した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１１，５ｊ；
’、１００ミリモル）および１）ＣＣ（２２，７ｐ、１
１０ミリモル）を加え、この反応混合物を０℃において
１時間、次いで２５℃において２０時間かきませ／ヒ。

ＴＱＳ−ＯＨ−Ｈ２Ｏ（０，２ｇ）および水（５ｍ／）
の添加により、未反応１）ＣＣＩを分解［７た。２５℃
において１時間かきまぜた後、尿素を濾過し、Ｐ液を真
空蒸発させた。

Ｚ　　Ａ　５ｐ（ＯｔＢＵ）　　Ａ１．ａ　　０Ｈｚｌ
　　（４３，６、Ｌ９０ミリモル）を１ｔのＤＭＦ中に
溶かし、ＴＱＳ−ＯＨ−Ｈ２Ｏ（１７，１、Ｆ、　９０
ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃの存在下に水素化した
。　水素化の完結後、触媒を濾過した。Ｐ液を０℃に冷
却１、Ｎ−メチルモルホリン（９，９１，９０ミリモル
）で中和し一１Ｚ−３ｅｒ（ｔ）３ｔ＋）−ＱＳｕに加
えた。Ｎ−メチルモルホリンの他の部分（９，９ｒｓｌ
、　　９０　ミリモル）を加え、この反応混合物を０８
Ｃにおいて１時間、次いで２５℃において１８時間かき
まぜた。

２−ジエチルアミノ−エチルアミン（２，８３ｒａｔ、
２０ミリモル）を反応混合物に加え、かきまぜを４時間
続けた。この溶液を真空蒸発させ、残留物を０．５Ｎ　
ＮａＯＨ（０，５ｔ　）中に溶かし、エーテル（３Ｘ０
．２／、）で抽出した。このアルカリ外相に、０．４ｔ
の酢酸エチルを加え、５４　ＫＨＳＯ３／１０チに２Ｓ
Ｏ，溶液で酸性化ｊ〜だ。酸性層を再び酢酸エチル（２
ｘｏ、３ｔ）で抽出した。合わせた有機層を５チＫＨ’
ＳＯ，／　１０係に、８０．溶ｇ（１ｘ　ｏ、　３　ｔ
　）および飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、Ｎａ、８０．で
乾燥し、濾過し、真空蒸発した。収量：３７９（７６，
５チ）の油。

アラニン 上の工程からの油状生成物Ｚ−８ｅｒ（ｔＢｕ　）　−
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−ＯＨ（１６，３ｇ、３　
ｏミリ−８２− モル）を２００Ｍのメタノール中に溶解し、１０チＰｄ
／Ｃで水素化した。触媒を濾過し、泥液を蒸発乾固した
。残留物を１００　ｍｌのＤ　Ｍ、　Ｆ’中に溶かし、
０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（６，６ｍｌ、６
０ミｌＪモル）ならびに酢酸無水物（４，２５ｍｌ、４
．５ミリモル）をかきまぜながら加えた。この反応混合
物を１５分間２５°Ｃにおいてかき才ぜ、真空蒸発させ
た。残留物をＩＮ　ＮａＯＨ中ｊで溶７５）１〜、酢酸
エチルで抽出した。アルカリ外相を５チＫＨ８Ｏ，／　
１０係に、ＳＯ，溶液で／Ｉ＃！性化１２、Ｋ２ＳＯ４
で飽和り７、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機
層をｐ和Ｎａ、ＣＩ溶液で洗浄１ツ、Ｎａ　２　Ｓ　０
４で乾燥し１、蒸発乾固した。残留物を酢酸イソプロピ
ル／″Ｉ−−チルから結晶化させた。収用：：８．４ｇ
（６２，７ヂ）；融点１１２℃；〔α〕ｙ−１ａ６゜（
Ｃ；５、ＭｅＯＨ）。

８３− Ｃ８ｕ、■ 乾燥ＴＨＦ　（５２６ｍｔ）中のＡｃ−８ｅｒ（ｔＢｕ
）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−ＯＨ（２４，７ｇ、
５５．４ミリモル）の溶液をＨＯ８ｕ（９，５５ｇ、８
３．１ミリモル、１．５当量）で処理し、０℃に冷却し
た。

この冷たい＠樟的にかきまぜた溶液に、ＤＣＣ（１７，
１４，９，８３，１ミリモル、１．５当量）を少しずつ
加え、０℃において３０分間、次いで２５℃において５
時間かきまぜた。この反応混合物を濾過し、Ｐ′ｏを蒸
発乾固し７、残留物をイソプロパツール（２ｓ　ｏ　ｍ
ｔ　）から結晶化した。収量：２３．２ｇ（７７，２係
）；融点１．５５−１５７℃；〔α〕Ｖ−４１，４８°
（ｃｌ、ＭｅＯＨ）　：　Ｒ１０，５４（ＣＨＣＩｓ／
ＭｅＯＨ／Ａｃ０Ｔ（：　８０　／　５　／　１　）。

−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−
Ａｓｎ−ｏ　ｔ　Ｂ　ｕ ＤＭＦ（８５０ｍ）中のＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）　−Ｖ
ａｌ−Ｖａｌ−Ｇ１．ｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（ＩＩ、３
５．５　ｇ、０．０４９モル）およびＨ−Ｇｌｕ（Ｏｔ
Ｂｕ）−Ａｌａ−Ｇｌｕ（Ｏｔｔ３ｕ）−Ａｓｎ−Ｏｔ
Ｂｕ（Ｔ、３１．５．！ｉ’、０．０５モル）の溶液を
０℃に冷却し、ＨＯＢｔ（２２，７ｇ、０．１４８モル
、３当景）を機械的にかきまぜながら加えた。ＤＣＣ（
１５，３！？、ｎ、０７４モル、１．６５当量）を加え
、ｐＨを７．５〜８０にＮ−メチルモルホリン（約１５
ｄ）の添加により訓節した。０℃において１時間、次い
で２５℃において２３時間かきまぜた後、それを濾過し
、ろ液を）Ｔ、０（８ｔ）中に注ぎ入れ、さらにか＊１
ぜを１，５時間続けた。生成物を沢過により集め、Ｈ２
Ｏ（８ｔ）で洗浄し、乾燥し、ＭｅＯＨ（４Ｘ２５０＋
／）で洗浄し、真空乾燥すると、４６．８９が得られた
。

Ｍ　ｅ　ＯＩ−Ｉから再結晶化すると、白色固体が得ら
れた。収ｔ：３９．６．！９’（６０係）；融点２４４
−２４５°Ｃ％　　Ｃα）　’Ｄ　　２０．６５°（Ｃ
０５、ＤＭｓｏ）；Ｒ（０，３５（ＣＨＣ１ｓ　／Ｍｅ
ＯＨ／Ａ、ｃＯＨ：　８０　／　５　／１）。

　ｔ　Ｂｕ １０　％　Ｐｄ／Ｒａ５Ｏ４（、１５，０，９）を含有
するＤＭＦ　（６５ｎ　ｍｔ　）中のＺ−Ｃ１ｕ（ｎｔ
Ｒｕ）　−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（ｎｔＲｕ）−Ｇｌ
ｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−ＧＩＵ（ＯｔＲＬＩ）−ＡＳ
ｎ−ＯｔＢＩ］（４２，６ｇ、３２４０ミリモル）の溶
液を、ピブロミキサー装置内で３時間水素化した。この
反応混合物をセライト床を通してＰ　３ｆｔ６し、との
セライト床をＤＭＦ（５ｘ２５０１／　）で洗浄した。

合わせたろ液を６００　ｙ＋１に蒸発させ、ＤＭＳＯ（
３０Ｑ＊／）を加えた。得８６− られた溶液を合成の次の工程に使用した。一部分を蒸発
乾固し’Ｉ　ＭｅＯＨ中に取り、Ｅｔ２０で沈殿させた
。得られたゲルを濾過し、Ｅｔ２０で洗浄し、真空乾燥
し７た；融点２４６−２４９℃（分解）；〔α膠−１８
，７８°（ｃｌ、ＤＭＦ’）　；　Ｒｆ　０１７８（ｎ
−ＢｕＯＨ／Ａ、ｃＯＨ／Ｐｙｒ／Ｈ２０：　１／１／
１／１．）。

−Ｑ　ｔ　Ｂｕ （ｈ）からのＨ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｔ−Ｖａｌ
−Ｇ］、ｕ（Ｃ）ｔＲｕ　）−Ｇｌｕ（’０ｔＢｕ）　
−Ａｌ　ａ−Ｇｌｕ（ＯｌＢｕ　）−ＡＳｎ−ＯｔＢｕ
　（約３２ミリモル）のＤＭＦ／ＤＭＳＯ含有溶液を、
Ｚ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌ３／５（Ｂｎｃ）−Ｔ、ｙ
ｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（Ｗ、３６．８　ｇ、４６ミリモル
、１．４４当量）およびＨＯＢｔ（１４，７ｇ、９６ミ
リモル、３当量）と−緒にし、この溶液を０℃に冷８７
− 却した。ＤＣＣ（１０，９Ｌ　　５２ミリモル、１．６
５当量）を冷たい機械的にかき゛まぜた反応混合物に加
え、ｐＨを７．５〜８．０１ＣＮ−メチルモルホリン（
２ｔ　ａｔ　）の添加により維持し７た。０℃において
２時間、次いで２５℃において２１時間かき捷ぜた。得
られるゼラチン様反応混合物をＨ２Ｏ（９，０１）中に
注ぎ入れ、４時ｎ■１かき捷せた。生成物をＰ迦により
集め、Ｈ２Ｏ（８Ｘ５００に／）で洗浄し７、乾燥；７
、へ４ｅＯＨで洗浄１２、遠心下に２相に分離させた。

ジシクロヘキシル尿素を除去した後、生成物を合わせ、
真空乾燥すると、４５．２２ｇ（７１，５ｑｌＪ）力量
得られた；融点３１２°Ｃ（分解）；〔α］２５−１８
．２０°（ｃｌ、Ｔ’）ＭＳＯ）　；　［α〕Ｆ−１３
，２７°（ｃ　１、ＴＦＥ）　　：　Ｒｆ　Ｏ，８１（
ローＢｔ＋ＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｐｙｒ／ＬＯ；　１５／３
／１０／１２）：Ｒ（０，５２（Ｃ）ＴＣＩ３／１ＶＩ
ｅＯＨ／ＡｃＯＨ：　８５／　１０１５）。

０ｔＢｕ １０％Ｐｄ／Ｂａ５Ｏ，（１５、！１７　）を含有する
ＴＦＥ（１，１／、）中のＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌ
ｙｓ（Ｂｎｃ　）−ＬｙＳ（Ｒｏｃ　）−Ｇｌｕ（Ｏｔ
Ｂｕ　）−■ａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｃ１
ｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−Ｇｌｕ（Ｏｔ　Ｂｕ）　　Ａ
ｓ　ｎ　　ＯｔＢｕ　（４ｓ、　Ｏｇ　Ｎ　　２３　　
ミリモル）の溶液をビブロミキザー装置内で３時間水素
化１．た。この反応演台物を＋ライトでＦ　７ｊ　Ｌ、
Ｔ’Ｆ’Ｅ　Ｃ３Ｘ１００＋＋＋／）で洗浄１．た。合
わせたろ液を蒸発乾固させ、合成の次の工程において便
用するためＤＭＦ／ｎＭＳＯ（］−３００ｍｔ／６５０
ｍ１）中に取った。残留物の一部分をＴＦ”Ｅ−Ｉ（２
０から沈殿゛させ、濾過し２、真空乾燥させた；融点３
２６−３２７℃；〔α）２１′−１７，６５°（ｃ　１
、ＤＭＳＯ）；Ｒ（０，７３（ｎ−ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ
／ＥｔＯＡｃ／Ｈ２０：１／１／１／１）。

工程（ｄ＞からのＨ−ｒン１ｕ（（’１ｔＢｕ）　−Ｌ
ｙｓ−（Ｒｎｃ）−Ｔ、ｙｓ（Ｂｎｃ）−Ｇｌｕ（Ｏｔ
Ｂｕ）−ｖａｌ−ｖａｌ−ｆｌｌ　ｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇ
ｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｓ
ｎ−ＱｔＲｕ（約２３ミリモル）のＤ　Ｍ　Ｆ　／ＤＭ
ＳＯ含有溶液をＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ｔ、
ｊｖｓ（Ｂｏｃ　）−ＯＨ（■、１８．６　、！ｉ’、
２８，０ミリモル、２．１当量）およびＨＯＢｔ　（１
０，６２ｇ、６９．ｏミリモル、３．０当景）と−緒に
し、この溶液をＯｏＣに冷却し、Ｔ′）ＣＣ（７，８７
ｇ、３８０ミリモル、１．６５当景）をこの冷反応混合
物に機械的指押下に加え、ナしてＮ−メチルモルホリン
（約１７　ｍｔ　）＝９０− の添加によりｐＨを７．５〜８．０に維持した。０℃に
おいてＩ　Ｆｌｉ間、次いで２５℃において２３時間か
きｌぜた。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（１０２）中に
注ぎ入れ、１．５時間かきませた。生成物を濾過により
集め、Ｈ２Ｏ（５／−）で洗浄し、乾燥し、ＭｅＯＨで
洗浄し、遠心下に２層に分離させた。ジシクロヘキシル
尿素を除去した後、生成物をブールし、真空乾燥すると
、４４．５６　ｇ（７７，９％）カ得うレｆｃ　；融点
＞３３０’Ｃ：　［α］２ｆｉ−１１，５６゜Ｃｃｌ、
ＴＦＥ　）　；　Ｒ（０，１６ＣＣＨＣＩ３／ＭｅＯＨ
／ＡｃＯＨ：　８０／　５／　１　）　；　Ｒ（０，３
６（ＣＨＣｌｇ　／ＭｅＯＨ／ＴＦＥ／ＡｃＯＨ；８５
／１ｏ、、’２．５／１　）。

５％Ｐｄ／Ｂａ５Ｏ４（１１，８１１）を含有するＴＦ
’Ｅ９１− （７２０１１）中のＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌｅｕ−
ＬＹＳ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ
−Ｖａｎ、−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）
−Ａｈａ−Ｇｌ　ｏ（ＯｔＢｕ　）−ＡＳｎ−ＯｔＢｕ
（３５，３６Ｅｌ、　　１４．２２ミリモル）の溶液を
、ビブロミキザー装置内で４時間水素化した。

この反応混合物をセライトで洲過し、はぼ乾固するまで
蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２ｔ）で沈殿させた。生成物を濾過
により集め、真空乾燥させた。収量：３２、７４　ｇ（
９５，１係）；融点３２０℃：〔α〕■−６．５４°（
ｃｌ、ＴＦＥ　’）　：　Ｒ，０，４２（ＣＨＣ１３７
へ４ｅＯＨ／Ａｃ０Ｔ（：　８５　／　１０　／　５　
）。

Ｏ１ＢＬＩ ＤＭ　Ｆ／　ＤＭＳＯ（６５４ｔｎｌ／　３２７讃り中
の：［（−Ａｓｐ（ＱｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−ＧＩＬＩ（ＯｔＢＬＩ）Ｌ）’５（Ｂｏｃ）−Ｌ
ｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｖａｌ
−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）　−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）　−Ａｌ
ａ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｓｎ−ＯｔＢｕ（１６，７
２ｇ、６．９５ミリモル）の溶液を、Ｚ−Ｉｌｅ−Ｔｈ
ｒ（ｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｅ（Ｂｏｃ）−
ＯＨ（Ｖ、８．７６ｇ、１０．４ミリモル、１．５当圀
−）およびＩ（ＯＢｔ（３，１’ｌ、２０．９ミリモル
、３当量）と−緒にし、この混合物を０℃に冷却した。

この冷反応混合物にＤＣＣ（２，３７ｇ、１１．５ミリ
モル、１．６５当量）を機械的かきまぜ下に加え、そし
７てＮ−メチルモルホリン（４，７ｍｌ　）の添加によ
りｐＨを７．５〜８．０に維持した。０℃において１時
間、次いで２５℃において４８時間かきまぜた。この反
応混合物を０℃に冷却し、第２の結合を次のようにして
実施した：　Ｚ−Ｉ　ｌ　ｅ−Ｔｈ　ｒ　（ｔＢｕ）−
Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙ８（Ｂｏｃ）−ＯＨ（Ｖ、２．
９２ｇ、３．４７ミリモル、０゜５当量）、ＨＯＢｔ（
１，０６Ｆ。

６．９５ミリモル、１当量）およびＤＣＣ（０，８６ｇ
、４．１７ミリモル、０．６当量）をかぎまぜながら加
え、０℃において１時間、次いで２５℃において１７時
間かぎまぜた。この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｔ）中に注
ぎ入れ、かきまぜ、濾過し、、Ｈ，０（３Ｘ１ｔ）、Ｍ
ｅＯＨ（３Ｘ　５００　ｍｌ　）、ＤＭＳＯ（３Ｘ５０
Ｍ）およびＭｅＯＨ（２Ｘ　５００　ｄ　）で洗浄した
。生成物を真空乾燥させた。収量：１５．９５．９　（
７３，２係）；融点３４７−３４９℃（分解）　：　Ｒ
（０，２１（ＣＨＣ１ｓ　／ＭｅＯＨ／Ａ　ｃＯＨ：８
０／　５　／　１　）　：　Ｒ（０，５６（ＣＨＣＩｓ
／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ；８５／１．０１５　）；　Ｒ（
０，４６（ＣＨＣＩｓ／ＭｅＯＨ／ＴＦＥ／ＡｃＯＨ：
８５／１０／２．５／１）；〔α片−９，１７°（ｃ　
０．１、ＴＦＥ　）。

９４− （ｈ）　　Ｈ−１１ｅ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）　−Ｔｈｒ（
ｔＢｕ）　−ＬｙＳ−Ｏｔ　Ｂ　ｕ ＴＦＥ（７００ｍ／）中のＺ−Ｉ　１　ｅ−Ｔｈｒ　（
ｔＢｕ　）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａ
ｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ｔ、ｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇ
ｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌ）’５（Ｂｏ
ｃ）　−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌ’
ｕ（ＯｔＢｕ）　−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−Ｇｌ
ｕ（ＯｔＢｕ）−ＡＳｎ−ＯｔＢｕ　（３２，２４ｇ、
１０．２５ミリモル）の溶液を、ビプロミキサー装置内
で１０　％　Ｐｄ／Ｃ（１６，Ｏ，ｌの存在下に３時間
水素化した。次いで１０係Ｐｄ／Ｃ（８，Ｏ，！ｉ’）
の新らしい供給物を加え、水素化をさらに３時間続けた
。この反応混合物をセライトで涼過し、ＴＦＥ（１’ｌ
　Ｏｍ）で洗浄＝９５− し、Ｆ液と洗液を次の合成工程における使用のため合わ
せた。一部分をＬＯＢＡＲ予備充填カラム（サイズＣ）
を用いるシリカゲル６０のクロマトグラフィーにより精
製した。典型的な実験において、ＴＦＥ中の４１の粗製
物質をカラム上に装入し、そしてＣＨＣｌ５／ＴＦＥ／
ＡｃＯＨ（９６，５／２．５／１）で出発してＭｅＯＨ
／ＴＦＥ／Ａｃ０Ｈ（９６，５／２．５／１）で終る順
次の段階的勾配を用いた。

生成物をプールし、蒸発させて１．９ｇの分析的に純粋
な生成物を得た；〔α］”−７，０１°（ｃｏ、３、Ｔ
ＦＥ）；Ｒ４０，３６（ＣＨＣ１ａ／ＭｅＯＨ／ＴＦＥ
／ＡｃＯＨ：８５／１０／２．５／１　）；融点３３６
−３３８℃（分解）。

ＯＣｓＨｇ 実施例６のＨ−Ａｌａ−Ｖａ　１−Ａｓ　ｐ　（Ｏｔ　
Ｂ　ｕ　）−Ｔｂｒ（ｔＢｕ）Ｓｅｒ（ｔＢｕ）　−８
ｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）ＯＣ６Ｈ５（Ｖｌ
、約１６．８ミリモル）のＤＭＦ’　　含有溶液を０℃
に冷却し、Ａｃ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−ＡＳｐ（ＯｔＢｕ
）−Ａｌａ−Ｏ８ｕ（■、１０．９１．２０．１６ミリ
モル、１．２当量）を加えた。０℃において３０分間お
よび２５℃において１７時間がきまぜ、その間Ｉ）Ｈを
Ｅｔ、Ｎの添加により約８に維持した。

水（２，４１）をかきまぜながら加え、生成物を濾過に
より集め、真空乾燥した。固体を粉砕し、ＣＨｓ　ＯＨ
（３Ｘ　２００　ｍｌ　）　テ洗浄シ、Ｘ空乾燥した。

収量：　２３．０９　（９１，７係）；融点２５５−２
５６℃；　Ｒ、０，４８（ＣＨＣ１３／ＣＨｓＯＨ／Ａ
ｃＯＨ：８０１５／１　）　；　Ｃα鮎２５−６０　’
　（ｃ　１、ＴＦＥ）。

（ｔＢｕ）　−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）
−ＯＨＴＦＥ／Ｈ２０（２７０ＨＡＩ２０　ｍｌ　）中
のＡｃ−８ｅｔ（ｔＢｃ＋）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａ
ｌａ−Ａｌａ−Ｖａｔ−ＡＳｐ　（ＯｔＢＬＩ）Ｔｈｒ
（ｔＢｕ）−３ｅｒ（ｔＢｕ）−８ｅｒ（ｔＢｕ）Ｇｌ
ｕ（ＯｔＢｕ）ＯＣｓＨｇ　（２２，７３ｆｌ、１５．
２ミリモル）の溶液を、３係Ｈ７０゜（１５，５Ｍ、　
　１５．２ミリモル、１当量）で磁気的かきまぜのもと
に処理した。この反応混合物を１Ｎ　ＮａＯＨの添加に
よりｐＨ１０，５に調節し、ｌＮＮａＯＨをさらに添加
（自動的滴定器により開始した）することによシ３時間
にわたってＩ）Ｈｌｏ、５に維持した。次いで反応混合
物をｐＨ３（ＩＮＭＣＩ）に調節し、濾過し、固体をＲ
２０（２００ｍｌ　）で洗浄し、真空乾燥した。収量：
２１．８５ｇ、（９８，８係）：融点２４５°Ｃ（分解
）；〔α］　２１１−１６．３１°（ｃｏ、４、Ｔ　Ｆ
　Ｅ　）　：　Ｒ（０−６７（ＣＨＣＩｇ／ＭｅＯＨ／
Ａｃ　ＯＨ；　８５　／　１０　／　５　）。

９８− （ｋ）　　Ａｃ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ
）−４１ａ−０ｔＢｕ ＴＦＥ（２３０ｆｆｌ）中のＨ−１１ｅ−Ｔｈｒ（ｔＢ
ｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｌ）’５（Ｂｏｃ）−ＡＳＩ
）（ＯｔＢＩＪ）−Ｌｅｕ　−Ｌｙｓ（ＢｏＣ）−Ｇｌ
ｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−４，ｙｓ（Ｂｏｃ
）　−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）　−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ
（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−Ｇｌｕ（
ＯｔＢｕ）−Ａｓｎ−ＯｔＢｕ　（８，８２２ｆｉ、２
．９３２ミリモル）およびＡＣ−８ｅｔ（ｔＢｕ）−Ａ
Ｓｐ（ＯｔＢＬＩ）−Ａ］、ａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｓ
ｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−８ｅｒ９９− （ｔＢｕ）−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ　）
−ＯＨ（１０，８２ｊｊ、７．６６ＳＵモル、２．６当
量）の溶液を、ＨＯＢｔ　（７，８６９，５１，３ミリ
モル、１０当量）で処理し、０℃に冷却した。この冷溶
液にかきまぜながらＤＣＣ（４，４９ｇ、１６．１　　
ミリモル、５．５当量）を加え、次いでＮ−メチルモル
ホリン（５，２５ｔｖ、　４６．９ミリモル、１６当量
）を加えた。０℃において１時間、次いで２５℃におい
て２３時間かきまぜた。この反応混合物をＨ，０（５ｔ
）中に注ぎ、生成物を濾過し、Ｈ，Ｏ（３ｘ５００　ａ
ｒｔ　）、ＭｅＯＨ（３Ｘ　２５０　ｍｌ　）、ＤＭＳ
Ｏ（３Ｘ２５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３Ｘ　２５０　
ＩＩＩｔ　）で洗浄した。収量＝１４．９８５ｇ。ＴＬ
Ｃは多少の出発物質の存在および生成物に相当する新ら
ｌ〜い主要なスポットを示す：　Ｒ（０，５６（ＣＨＣ
１３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ；　８５　／　１０　／　５
　）　；　Ｒ（０，５６（ＣＴ（ＣＬｓ　／ＭｅＯＨ／
ＴＦＥ／ＡｃＯＨ：　　８５　／　１０　／２．５／１
）。この物質の次の脱保護工程において直接使用するこ
とができる。

粗製の完全に保護されたオククコサベプチド（１４，９
８５ｇ）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃ１２（６５ｔｔ　／６５＋
ｄ）で６つの別々のロツ）　（ｌｏｔ）においてＮ２の
もとに２５℃において２．５時間脱保睦した。

この反応混合物を濾過し、Ｆ液をエーテル（合計の体積
１．６　／−）中に注ぎ入れ、生ずる沈殿をエーテル（
２Ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、１０．２７
４ｇの粗製チモシンα、を得た。

粗製チモシンα、の２．５７８ｇの部分をＨ，０（］、
　Ｑ　ｍｌ　）中に取った。Ｉ）Ｈを８．０（濃ＮＨ，
，ＯＨ）に調節し、この溶液を０．４５μのミリボア（
ｍｉｌ　ｌ　１ｐｏｒｅ）　　フィルターで沢過し、ホ
ワットマン・バーチシル（Ｗｈａｔｍａｎ　ｐａｒｔｉ
ｓｉｌ）　−１０マグナム（Ｍａｇｎｕｍ）　２００Ｄ
Ｓ−３（２Ｘ　５０α）カラム上に適用した。とのカラ
ムは前もってピリジン（３％）／酢酸（３係）と平衡化
させたＣＩ８逆相シリカゲル（１０μｍ）を含有した。

溶離は（流速８ｍ／分）ピリジン（３％）／酢酸（３％
）で６０分、次いで０〜１４％のアセトニトリルを用い
る６０分間の勾配溶離によりおよび最後にピリジン（３
％）／酢酸（３％）／アセトニトリル（１４’１）で６
時間実施１７た。このカラムを最後にピリジン（３４’
）／酢酸（３係）／アセトニトリル（１４〜９０チのア
セトニトリルの勾配）でストリッピングした。分画を２
分の間隔で集めた。粗製チモシンα、の残りの７．６９
６．！９は、５０ツトにおいて調製用（ｐｒｅｐａｒａ
ｔ　１ｖｅ）１０２− ＨＰＬＣによシ前述のように粗製した。合計１、１７０
　ｇ（１２，８４チ）の純粋なチモシンα１がこの方法
により調製された。チモシンα１の理論収量（２，９３
２ミリモルのＨ−１８−ペプチドに基づ（）＝９．１１
４Ｌ ０ＳＵ Ｂｏｃ−８ｅｒ（ｔＢＬ！　）−Ａｓｐ（ＯｔＢＩＪ）
−Ａｌａ−ＯＨ・ＣＨＡ　　（１，２０５ｇ、２．０ミ
リモル）の水溶液を混合物ｇｔＯＡｃ１０．５Ｎ　Ｈ２
ＳＯ４（１０ａｔ／　１０ｙｓｌ　）で抽出した。有機
相を保持シフ、飽和ＮａＣ１で洗浄り、−１ＭｇＳＯ４
で乾燥し、真空蒸発させた。

ＥｔＯＡｃ／ジオキサン（５Ｗ／／１０ｍ）中の得られ
た遊離酸をＨＯ８ｕ（２３０Ｆｎｇ、２．０ミリモル、
１当量）で処理し、０℃に冷却した。この冷溶液１０３
− にＤＣＣ（４１２ダ、２．０ミリモル、１当量）をかき
まぜながら加え、０℃において１時間、次いで２５°Ｃ
において４８時間かきまぜた。この反応混合物を濾過し
、ｐ液を蒸発乾固し、インプロパツール／石油エーテル
から結晶化させた。収量：６３１ｒｎｇ（５２，５％）
：融点１−２９−１３６°Ｃ；〔α〕ｑ−３２．７４°
（ｃｌ、ＭｅＯＨ）　：　Ｒ（０，８６（ＣＨＣＩ、／
ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ；Ｒ５／１０１５　）；Ｒ（０，７
９（ＣＨＣ１ｓ　／ＭｅＯＨ／　ＡｃＯＨ：　８０　／
　５／２）。

一０Ｃ６Ｈ！ ＤＭＦ（３４ｍ／）中のＨＡ　１　ａ−Ｖａ　ｌ　−Ａ
　Ｓ　Ｉ）（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−８ｅｒ（
ｔＢｕ）　−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）　
−０ＣａＨａ　（ＬＯ４７０８ミリモル）の溶液を０℃
に冷却し、Ｂｏｃ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ａｌａ−Ｏ８ｕ　　（５１０ｍ？、０．８５１Ｊ
モル、１２当量）を加えた。０℃において３０分間およ
び２５℃において１７時間かきまぜを続け、その間ｐ　
Ｉ−Ｉを約８にＥｌ、３Ｎの添加により維持した。水（
１５０ｍ／）をかきまぜながら加え、生成物を濾過によ
り集め、真空乾燥した。

固体をＣＨ３０Ｈ（２Ｘ　２０　ｍｌ　）で洗浄し、真
空乾燥した。収量：５８６ｍ９（５３，３係）；融点〉
２５０°Ｃ；〔α〕６−２３．０６°（ｃｌ、ＴＦＥ）
；Ｒｆｏ、　５１　（ＣＨＣＬｓ　、／ＭｅＯＨ／Ａｃ
ＯＨ；　８０　／　２１０、４　）　：　Ｒ（０，７２
（ＣＨＣ１３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ；８０１５／２　）
。

（ｃ）　　　　Ｒｏｃ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（Ｏ
ｔＢｕ）−Ａｌａ　−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ｔｈ　ｒ（ｔＢｕ）−８ｅｒ（ｔＢｕ）−８ｅｒ
（ｔＢｕ）−Ｇｌ、ｕ（Ｑｔ１３ｕ）０Ｈ ＴＦＥ／Ｈ２０（５，２ｗｌ／　０．４　ａｔ　）中の
Ｂｏｃ−８ｅｒ（ｔ　Ｂｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａ
ｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（
ｔＢｕ）−８ｅｒ（ｔＢｕ）−８ｅｒ（ｔＢｔｉ）−Ｇ
ｌｕ（ＯｔＢｕ）　　０ＣａＨ！＋　　（４５２〜、０
．２９ミリモル）の溶液を、磁気的にかきまぜながら３
チＨ２０ｔ　（０，３１ｄ、０．３０ミリモル、１．０
当量）で処理した。反応混合物をｐＨ１０，５にＩＮ　
ＮａＯＨの添加（自動滴定器により開始した）により調
節し、そのｐＨに３時間維持した。反応混合物をＩＮＩ
ＦＴＣＩでｐＩ（１に調節し、冷却［２、濾過し、■、
０およびＣＨ，ＯＨで洗浄し、真空乾燥した。収１ｉ−
：４２３〜（９８，４係）；融点２４５゜（分解）；〔
α膠−１ａ２ｓ°（ｃｌ、ＴＦＥ）；Ｒ（０，４１（Ｃ
ＨＣＩ３　／ＭｅＯＨ／Ａｃ０Ｈ）　：　８０　／　２
１０．４）。

１０６− −ＬｙＳ−Ａｓ　ｐ−Ｌｅ　ｕ−Ｌｙ　ｓ　−Ｇ　ｌ　
ｕ−Ｌｙ　ｓ−ＬｙｓＴＦＥ（４ｍ）中のＨ−１１ｅ−
Ｔｈｒ（ｔ）３ｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ
）−Ｑｌｕ（Ｏｆ、ＢＩＪ）−ＬＹＳ（Ｉ（ｏｃ）−Ｌ
ｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌ、ｕ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｖａ
ｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ
−Ｇｌｕ−（ＯｔＢｕ）−Ａｓｎ−ＯｔＢｕ（１３４−
Ｒ９，０，０４４５ミリモル）およびＢｏｃ−８ｅｒ（
ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａ
ｌ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−８ｅｒ
（ｔＢｕ　）−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌ　ｕ（ＯｔＢｕ
）−ＯＨ（１６４ｍｇ、（１，１１１ミリモル、２．５
尚量）の溶液をＨＯＢｔ（６８〜、０．４４５ミリモル
、１０当量）で処理し、Ｏ′ＣＫ冷却した。この冷溶液
にかきまぜながらＤＣＣ（５０，５〜、０．２４５ミリ
モル、５．ｓ当りを加え、次いでＮ−メチルモルホ１０
７− リンを加えた（ｐＨ８を維持するために）。０℃におい
て１時間、次いで２５℃において２３時間かきまぜた。

この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍ）中に注ぎ入れ、生成
物を沖過し、Ｈ２Ｏ（３Ｘ２０　ｍｌ　）、ＭｅＯＨ（
３Ｘ　２０　ｍ’　）　、ＤＭＳＯ（２Ｘ２Ｑ　ｍｌ　
）およびＭｅＯＨ（３Ｘ　２０１！ｇ　）で洗浄し、真
空乾燥した。収量＝２３７〜。この粗製の完全に保護さ
れたオクタコサペプチドを、Ｎ、のモト［２５℃におい
てＴＦＡ／ＣＨ２Ｃ１ｔ　（５ｍ　／　５ｍ１）で２．
５時間脱保護した。この反応混合物をエーテル（２ｎ　
ｏ　ｖ＋ｌ　）中に注ぎ、生じた沈殿をエーテル（２Ｘ
２５晴ｌ）で洗浄し、真空乾燥すると、１８５〜の粗製
デスアセチルチモシンα１が得うれた。

この粗生成物をＨ，Ｏ中に取り、濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ８
，０に調節した後、ＥＳインダストリーズ・カンパニー
　（：［ｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　ＣＯ−）のカラム（１，
５Ｘ３０ｃ＋＋５前もってＰｙｒ（３％　）／Ａｃ０Ｈ
（３％）で平衡化されている）上へ適用した。このカラ
ムの溶離はＰｙｒ（３％　）／Ａｃ０Ｈ（３％　）で６
０分間、次いで０〜１３％のＣＨ３ＣＮ勾配を用いる次
の６０分間の勾配溶離により、そして最後にＰｙｒ（３
％　）　／　ＡｃＯＨ（３％　）　／　ＣＨｓ　ＣＮ　
（１３％　）を用いて実施１〜だ。分画（各（３ｍｌ）
を２分の間隔で集め、そしてアリコート（２０μｔ）を
勾配系を用いる分析用ＨＰＬＣにより分析した。分画７
９〜８３をプールし、凍結乾燥して純粋なデスアセチル
チモシンα、を得た。これはＨＰＬＣにより１つの主要
ピークを示すことがわかった。この試料は参照標準より
も純粋であった。

特許出ｓ人　エフ・ホフマン・う・ロシュ・ラント・コ
ンパニー・アクチェンゲ 第１頁の続き ０発　明　者　ロルフ・シュドウダー スイス国ポットミンゲン・オー バービラーストラッセ１８ Ｍ　　明　者　アルノルド・トルツエシアクドイッ連邦
共和国ショプフハイ ム・シュタットハルターストラ ツセ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ％式％ ） ） 式中、 Ｒ１は水素またはフェニルであり、 Ｒ２けアセチル捷たはｔｃｒｔ−ブチルオキシカルボニ
   ルであり、そして ｔＢｕけｔｅｒｔ−ブチルである、 の化合物。 ２、　Ｒ１が水素でありそしてＲ２がアセチルである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ１がフェニルでありそしてＲ２がアセチルである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、　Ｒ１が水素でありそしてＲ２がｔｅｒｔ　−ブチ
   ルオキシカルボニルである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ５、　Ｒ１がフェニルでありそしてＲ２がｔｅｒｔ−ブ
   チルオキシカルボニルである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ６、式 ％式％） ） ） ） 式中、 Ｒ”ｉｉニア１［またはペンジルオキシ力ルポニルであ
   シ、 ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブチルオキ７カルボニルであり、そ
   して ｔＢＵはｔｅｒｔ−ブチルである、 の化合物。 ７、Ｒ８が水素である特許請求の範囲第６項記載の化合
   物。 ８、　　Ｒ’がベンジルオキシカルボニルでアル特許請
   求の範囲第６項記載の化合物。 ９、％許請求の範囲第２項記載の化合物を特許請求の範
   囲第７項記載の化合物と結合させ、そして得られる側鎖
   保護されたチモシンα１をトリフルオロ酢酸で処理し、
   て保護基を除去することをＩ￥Ｆ徴七するチモシンα１
   の製造方法。 １０、＠許請求の範囲第４項記載の化合物を特許請求の
   範囲第７項記載の化合物と結合させ、そして得られる側
   鎖保護されたデスアセチルチモシンα、をトリフルオロ
   酢酸で処理して保護基を除去することを特徴とするデス
   アセチルチモシンα。 の製造方法。