JPS59161359A - 3−ヒドロキシ−ピリドン類の製造方法 - Google Patents

3−ヒドロキシ−ピリドン類の製造方法

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JPS59161359A
JPS59161359A JP3600783A JP3600783A JPS59161359A JP S59161359 A JPS59161359 A JP S59161359A JP 3600783 A JP3600783 A JP 3600783A JP 3600783 A JP3600783 A JP 3600783A JP S59161359 A JPS59161359 A JP S59161359A
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JP
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hydroxy
ammonia
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pyrone
reacting
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Shozo Kato
加藤 祥三
Kenji Kunai
九内 健志
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Tokuyama Corp
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Tokuyama Corp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は3−ヒトルキシーピリドン類の製造方法に関す
る。
3−ヒトルキシーピリドン類には種々の生理活性を有す
ることが知られており、例えばJo++rnal of
 Pharmaceutical 5ciences。
69替、1074頁(1980年)には、高い抗腫 活
性を示すことが報告されている。
しかしながら、3−ヒトルキシーピリドン類の製造には
多段階の反応を必要とし、これまで容易に合爪゛出来な
いと15大きな難点があった。そのために、原料として
容易に入手可能である3−ヒドロキシ−4−ピロン類を
利用して3−ヒトルキシーピリドン類を得ようとする試
みは極めて古(から数多(検討されて来たが、現在まで
成功した例を見ない。
例えば、3−ヒドロキシ−2−メチル−4−ピーンとア
ンモニアとを反応させると、付加して弱い塩を作るのみ
であり、生成した塩は空気中で直ちに分解して、それぞ
れ原料に戻ることが報告されている。また、受注らは系
学雑ルt、90巻、1223負(1970年)に2−メ
チル−3−ヒドロキシ−4−ピロンにアンモニアを作用
させても4−ピリドン体は得&:)iシないと報告して
いる。
不9も明者らは、3−ヒドロキシ−4−ビーン類の反応
性について鋭慧研死を重ねて来た。
この結果、意外にも3−ヒドロキシ−4−ピpン朔とア
ンモニアとから3−ヒドロキシ−ピリドン類を得る反応
が反応条件に左右される事実を見出し、不発明を完成す
るに至った。
すなわち、本発明は、一般式 (ただし、Rは水素原子フルキル基または置換フルキル
基である)で示される3−ヒドロキシ−4−ピロン類と
アンモニアとを35℃以上の温度で反応させることを%
似とす7)3−ヒドロヤシ−ピリドン類の製造方法であ
る。
本発明の3−ヒドロキシ−ピリドン類は、一般式 で示される化合物であるが、以下3−ヒドロキシ−4(
IH)−ピロリドンを代表して記載する。
本発明の反応によれば、3−ヒドロキシ−4(IH)−
ピリドンを1段階の反応によって収率よく得ることが出
来る。該反応の機構は未だ明確ではないが、本発明者ら
は次ぎのように推定している。まず、ビーン環の3位の
一〇H基とアンモニア1分子とが付加して弱い塩を作り
、しかる後に他のアンモニア分子によりビーン環からピ
リドン環への変換が起こるものと考えられる。
本発明で使用する原料の3−ヒドロキシ−4−ピロンは
、一般式 (ただし、Rは水素原子、フルキル基または置換アルキ
ル基である)で示される化合物である。該一般式中のR
は本発明の反応に関与するものでな(、反応後の生成物
中にそのまま残存するものであるから、特に限定される
ものではない。一般に該Rがアルキル基の場合は、特に
限定されず必要に応じて選びうるが、工業的な見地から
、例えばメチル基、エチル基、プルピル基、グチル基、
シクロヘキシル基等の低級アルキル基が好適である。ま
た置換アルキル基は前記フルキル基の水素原子が他の原
子または基で置換されているもので、一般に工業的な見
地からは該水素原子の少くとも1つがハロゲン原子、ア
ルコキシ基。
水酸基、ビニル基等で置換された置換アルキル基が好適
に使用される。
本発明に用いるアンモニアは、ガス状、液状または溶媒
等VC醇解している溶液状態のいずれでも特に限定され
ることなく使用出来る。
ただし、反応操作上からは、例えば水溶液のような溶液
状態のものが有利である場合が多い。
さらに、7ンモニ7の量は目的生成物の収量に影響を及
ぼすので、他の条件に応じて適宜選ぶ必要がある。一般
には原料である3−ヒドロキシ−4−ピロンに対し等モ
ル以上使用するのがよ(、工業的には1.1倍モル以上
好ましくは1.5倍モル以上、更に好ましくは2倍モル
以上である場合に該反応の収率が向上し好適である。
本発明の反応は加熱下で実施することが必要で、一般に
は35℃以上好ましくは40℃以上で行うのが好ましい
。更に60℃以上の温度では該反応が進行し易くなるた
めに更に好適である。しかしながら、低温下での反応で
は3−ヒドロキシ−4−ピリドンとアンモニアとは付刀
口して弱い塩を形成するが、該反応は進行し難(なる傾
向にあるので採用することが出来ない。また反応温度の
上限は特に限定されるものではないが、原料の安定性か
ら考えるべきで、一般には1so−cIH−ましくは1
20°C以下を選ぶのが最も好適である。
不発明の反応は、:容器の有無にかかわらず進行するが
、通常は溶媒の存在下に実施するのが一般的である。該
溶媒としては、原料と反応せずしかも原料を溶解するも
のであれば特に制限なく使用できる。該溶媒はアンモニ
アと均一相になる場合が好ましいが、アンモニアと不均
一相になる場合でも、この2相を接触混合させることに
より該反応が連行するので使用出来る。一般に好適に使
用される溶媒の代表的なものを例示すると、n−へキサ
ン、ペンタン等の脂肪原炭1ヒ水素系溶媒;ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒;クロッベンゼン等
の7・μダン化炭化水素系溶媒;ジエチルエーテル、デ
トラヒドロフラン、ジグライム等のエーテル系溶媒;ジ
メチルスルホキシド、スルホラン等のオキソサルファ系
溶媒;アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系
溶IJf= ; NrN−ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒;メタノール
レフエタノール等のアルコール系溶媒;ピリジン、トリ
エチルアミン等の第三級アミン類及び水などである。
勿論、これらの溶媒は単独もしくは混合して用いること
が出来る。
本発明の反応は、原料化合物及び溶媒を仕込んだ状態で
、大気開放下で行ってもよいしオートクレーブ等の密封
容器の中で加圧下に行ってもよい。ただし、通常はオー
トクレーブ等の密封容器の中で反応を行う方が、原料で
あるアンモニアの損失を防ぎ、なおかつアンモニア濃度
を高めることが出来る点からも好適である。
本発明における反応時間は、用いる溶媒の種類、反応温
度等によって異なり、−概に限定できるものではないが
、一般には数分から数日の範囲で選択すれば好ましく、
必要に応じて数分から数時間程度の反応時間になるよう
に他の条件を選ぶのが好適である。
本発明を具体的に説明するために以下に実施例を示すが
、本発明はこれらの実施例に限定される本のではない。
なお、収率(%)は原料として用いた3−ヒトρキシー
4−ピロンの重量を基準とし、その時に理論的に得られ
る3−ヒドロキシ−4(IH)−ピリドンの重量に対し
て、実際に単Vtされた目的物の重量を比率(%)で示
したものである。
実施例 1 100mJのステンレス製オートクレーブの反応容器内
に3−ヒドロキシ−2−メチル−4−ピロン(一般名マ
ルトール)1.26gと25%アンモニア水溶液30m
1とを入れ、反応容器内を攪拌しながら反応容器を70
℃に加熱した。
7時間後、反応容器を冷却し、反応容器内から内容物を
取り出し、10(1+lナス厘フラスコに移した。
i o Q−mAナス型フラスコを1m!IH9の減圧
に保ち、70℃釦加熱して内容物から水及び低沸点成分
を除去すると黒1色固型物1.219が得られた。該黒
色固型物をクロpホル)、30rntで3回、続いてメ
タノール30m1で3回洗浄して、原料マルトールと微
量の副生物を除去することにより褐色固型物1.189
が得られた。
このものの赤外吸収スペクトル、’H−NMRスペクト
ル、質量スペクトル及び元素分析値は3−ヒドロキシ−
2−メチル−4(IH)−ピリドンのもとに完全に一致
した。収率は94%であった。
実施例 2 反応温度を40℃に変更した以外は実施例1と同じ実験
操作を行い、3−ヒトルキシー2−メチル−4(IH)
−ピリドンを得た。
その結果、3−ヒドロキシ−2−メ手ル−4(IH)−
ピリドンの収率は58%であった。
また比較のため反応温度を室温(10℃)とした以外は
実施例1と同様に実施した。その結果、3−ヒドロキシ
−2−メチル−4(1H)−ピリドンの生成はほとんど
認められなかった。
実施列 3 アンモニアのLlを変更した以外は、実施例1と同じ実
験操作を行い、3−ヒドロ千シー2−メチル−4(IH
)−ピリドンを得た。
このKI来を第1表に示す。
第1表 実施例 4 実施例1で用いたマルトールの代わりに第2表に示す化
合物を用いた以外は、′−)!:施施工1同じ実験操作
を行った。この結果を第2表に示す。
第2表 実施例 5 100Mのステンレス製オートクンーズ反応答器にマル
トール12.6 gを入れ、反応容器をドライアイス−
メタノールで冷却した。
別途、アンモニアボンベより純粋なアンモニアをドライ
アイス−メタノールで冷却した耐圧ガラス容器に移し、
−78℃にて液体状態のアンモニア30μをトラップし
た。
次〜・でオートクレーブとアンモニアをトラップした耐
圧ガラス容器とを、ステンレス製チューブで連結し、両
容器をドライアイス−メタノールにて冷却下、真空ポン
プで中の空気を排除し、オートクレーブ内と耐圧ガラス
容器内とを、ともに減圧状態とした。
耐圧ガラス容器を徐々に室温に戻すことにより、オート
クレーブ反応容器内に7ンモニアを移動させ、アンモニ
アが全て移動し終ったところで、耐圧ガラス容器とオー
トクレーズとを遮断した。
オートクレーブ反応容器を徐々に室温に戻し、更に70
℃に加熱して5時間攪拌した。
反応終了後、オートクレーズよりアンモニアを抜き去り
、反応生成物約12gを得た。該生成物をクロロ゛ホル
ム、次(・でメタノールで洗浄することばより目的物で
ある3−ヒドロキシ−2−メチル−4(IK)−ピリド
ン11、89を得た。
実施例 6 100Nステンレス製オートクレーブ反応容器にマルト
ール1.269と第3表に示す各種溶媒20+dとを入
れた。
続いて実施例5と同様の実験操作を行い、オートクレー
ブ反応容器内に液体アンモニア2 ml (−78℃に
おいて)を加えた後、攪拌しながら70℃で10時間反
応させることにより、目的物である3−ヒドロキシル2
−メチル−4(IH)−ピリドンを得た。結果を第3表
に示す。
第    3    表 実施例 7 100mA’ナス壓フラスコに、マルトール1、269
と25%7ンモニ7水溶液15m1とを入れ、60℃に
加熱しながら3時間攪拌した。次いで、ナス型フラスコ
に25%7ンモ二了水溶液を15ゴ更に添加して、3時
間60℃に加熱しながら攪拌を続けて反応させることに
より、3−ヒ、ドロキシ−2−メチル−4(IH)−ピ
リドンを0.719(収率58%)得た。
特許出願人 徳山曹達株式会社

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)一般式 (ただし、Rは水素原子アルキル基または置/ 換アルキル基である)で示される3−ヒドロキシ−4−
    ピロン類と7ンモニ7とを35℃以上の温度で反応させ
    ることを特徴とする3−ヒドロキシ−4−ピリド/類の
    製造方法。
  2. (2)反応温度が40℃以上である特許請求の範囲(1
    )記載の方法。
  3. (3)  アンモニアの量を3−ヒドロキシ−4−ビ□
    pン類に対して等モル以上使用する府寺訂請求の範囲(
    1)記載の方法。
JP3600783A 1983-03-07 1983-03-07 3−ヒドロキシ−ピリドン類の製造方法 Granted JPS59161359A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0838220A4 (en) * 1995-07-12 2000-11-22 Wakunaga Pharma Co Ltd MEDICINES FOR HEALING BRAIN DISEASES

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JPS5287171A (en) * 1976-01-17 1977-07-20 Nisshin Flour Milling Co Ltd Gamma-pyrone, gamma-pyridone compounds, preparation and medicines consisting of them
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