JPS59152400A - １７α−ブロムエチニル−又は１７α−ヨ−ドエチニル−１７β−ヒドロキシステロイド、その製造法及び該化合物を含有する診断薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１７　”−ブロムエチニル−又は１７α−ヨ
ーＰエチニ、ル−１７β−ヒドロキシステロイド、その
製造法及び該化合物を含有する診断薬に関する。

本発明による化合物は、ノ・「ゴゲンなしの相当する化
合物と同様の作用プロフィールを有する新規物質である
。従って、一般式（■）：〔式中、＝は単結合又は二重
結合であシ、Ｘは臭素原子又は沃素原子を表わし、■は
炭素−炭素結合又はメチレン基を表わし、Ｙは２個の水
素原子又は１個のメチレン基を表わし、Ｒ及びＲ２は水
素原子又はメチル基を表わす〕で示される化合物は、例
えばレゼノルゲストレル（Ｌａｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｓ
ｌ　）と同様の黄体ホルモン作用を有する。一般式（■
）： 〔式中、−−−−−−１Ｘ、Ｖ及びＲ１はそれぞれ前記
のものを表わし、Ｒは４個までの炭素原子を有するアル
キル基を表わすか又はＸが臭素原子である場合には、水
素原子をも表わす〕で示される化合物は、例えばエチニ
ルエストラジオールと全く同様に発情ホルモン作用を有
する。該化合物は一部が、例えば１７α−（＊Ｂｒ　）
−ブロム又は１７α−〔＊Ｉ〕−ヨードーエチニルーエ
ストラジオールと同様に医学上の診断薬とじても使用さ
れる。（＋Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　”、第２１巻
、第１４２頁、１９８０年） 周知のように、アントロスタン系及びニストラン系の１
．７α−ハロゲンエチニル−１７β−ヒＦロキシスデロ
イドは、４（５）−不飽和ステロイドの３位及び１７β
位の酸素官能基を保護基によって保護し、こうして得ら
れた化合物を還流下でカリウム−第三ブチラード及びＮ
−ブロムスクシンイミドのようなハロゲン化剤と、第三
アルコール中で反応させ、かつ保護基を再び離脱するこ
とによって製造することができる（西ドイツ国ｌ待Ｗ「
公告公報第１２４２６０７号）。

もう１つの方法は、液体アンモニア中で１７α−エチニ
ルスデロイドのリチウム塩と反応さノするトリフルオル
ゾロムメタンを臭素化剤として使用する。更に、この場
合には、酸素官能基は、Ｃ−３及び１７β−ヒドロキシ
基で保護されていなければならないじ’ｒｅｔｒａｈｏ
ｄｒｏｎ“１第２３巻、１９６７年、第４１１１頁）。

従来、１７α−’Ｅ　−）’　ｘ　ｆニルステロイｒｈ
、３−４ンゾイルオキシー１７α−エチニル−１、，３
，５（１０）−ｊ−ス　ト　ラ　ト　リ　エ　７−　１
　７β−オール又はその１１β−メトキシ誘導体からモ
ルホリン及び沃素と反応させるが又はクロルアミン−Ｔ
及び沃化ナトリウムと反応させかつ引続き３−ベンゾイ
ルオキシ基を鹸化する也とによって得られる１７α−ヨ
ードエチニル−１，３，５（１０）−エストラトリエン
−３゜１７β−ジオール及びその１１β−メトキシ誘導
体のみが公知であるじＪ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍａｄ、’　
、第２１巻、第１４２頁、１０００年〕。

本発明の目的は、１７β−ヒドロキシ基及び場合によっ
ては存在する３−ケト基の保護なしに１７α−エチニル
基のハロゲン化を可能にする、相当する１７α−エチニ
ルカルビノールからの１７α−ブロムエチニルーＸは１
７α−ヨー　Ｙ　エチ＝　Ａ、　−１７β−ヒドロキシ
ステロイＰの製造法を提供することである。

この目的は、臭素化剤又は沃素化剤及び出発スデロイｒ
からなる反応混合物に触媒量の銀塩全添加することによ
って達成された０この反応に４、ゾロトン性又は中性溶
剤中又は溶剤混合物中で実施される。

本発明の価値は、出発ステロイドに対して］、／１００
０〜１モル当Ｍ″、特に１／１００〜１／１０モル当歇
の縫で使用される銀塩を触媒として使用することにある
。適当な銀塩は、例えば硝酸銀、過塩素Ｉｖ２鋏、酢酸
銀、トリフルオル酢酸銀、弗化銀又は硫酸鋼である。

適当な臭素化剤又は沃素化剤は、臭素カチオン又は沃素
カチオンを放出する薬剤である。

臭素化のためには、Ｎ−プロムスクシンイミ１、！、Ｎ
−ゾロムーアセトアミド、Ｎ−プロムフタルイミｐＸＮ
−ブロム−ｐ−）ルオールスル７アミド、Ｎ−ゾロムー
ｐ−トルオールスルフイミｒＸＮ−プロムカゾロラクタ
ム、次亜臭素化ナトリウム及び１．３−−ｕブロム−５
，５−ジメチル−ヒダントインが適当である。特に適当
なのｌｄ、Ｎ−ブロムスクシンイミドである。

沃素化剤としては、殊にＮ−ヨードスクシンイミｒが使
用される０ ハロゲン化剤は、出発ステロイドに対して等モル量で使
用されるが、この場合には、過剰量も可能である。

溶剤としては、ハロゲン化剤及び銀塩に対して不活性の
挙動を示す全部の溶剤を使用するととができる。

殊に、溶剤は、例えばケトン、例えばアセトン、シクロ
ヘキサノン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチル
ケトン、環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン及び
・ジオキサン、脂肪族ポリエーテル、例えばエチレング
リコール・クメチルエーテル及びジエチレングリコール
ジメチルエーテル、芳香族炭化水素、例えばペンゾール
又はドルオール、脂肪族ケルコール、例えばメタノール
、エタノール及びプロパツールならびに・ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル燐トリ
アミｒ、Ｎ−メチルピロリドン、ならびに水と混合可能
な溶剤及び水からなる混合物が適当である。

溶剤は、それが出発ステロイドを溶解するか又は懸濁さ
せる場合に個々に使用することができるか、或いは混合
物としても互いに使用することができる。

出発物質として使用される１７α−エチニル−１７β−
ヒドロキシステロイｒは、任意に公知の方法で置換され
ていてもよい。アントロスタン系及びニストラン系が所
属しうる。環Ａ１Ｂ、Ｃ及び■〕中のステロイド分子に
は、隔離された二重結合、例えば４位、５位、５（１０
）位、６位、８位、９（１１）位、１１位及び１５位の
かかる二重結合ならびに１，３．５（１０）位の芳香族
二重結合が存在することができる。アルキル−又はアル
ケニル基、例えばメチル、エチル又はメチレンは、例え
ば１−．６−又は１１位に存在することができる。アル
コキシ、例えばメトキシ又はエトキシは、例えば５位に
存在することができる。

本発明による反応は、０６Ｃ−５０℃の温度範囲内で進
行し、特に室温で実施される。それは、使用される溶剤
に応じて１０分間〜２０時間で終結し、このことは、例
えば薄層クロマトグラフィーによって確認することがで
きる。

反応の終結後、反応混合物は、常法で、例えば沈殿、洗
浄、抽出、再結晶及び／又はカラムクロマトグラフィー
処理によって後処理される本発明による反応の進行は、
予想されず、しだがって意外なことであった。それとい
うのも、第三ブタノール／水を用いてＮ−ブロムスクシ
ンイミド又はＮ−ブロムアセトアミドから得られた次亜
臭素酸を用いる１７α−エチニルカルビノール系の反応
は、１７β−ヒドロキシ基がエステル化されている場合
にのみ行なわれるからである。本発明にょる錯塩触媒法
とは異なシ、この場合には、１７α−ブロムエチニル−
ステロイドは、全く形成されず、２１−ジゾロムケトン
が形成される（　Ｓａｌｏｍｏｎ他、’ＨｅＬｖ。

Ｃｈｉｒｎ、　Ａｏｔａ“、第３０巻、１９４７年、第
１６１６１）。

更に、次のことか確認された：アセトン／水’？’）１
７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−４−アン１°ロ
ステン−３−オンの懸濁液ＫＮ−クロルスクシンイミド
及び触媒量の銀塩を添加する場合には、意外なことに、
相当する１７α−クロルエチニル化合物の反応は起こら
ない。

従って、同じ反応条件下でＮ−ゾロムー又はＮ−ヨード
スクシンイミドを用いて１７α−ブロムエチニル−又１
ｄ１７α−ヨードエチニルー生−アンドロステン−３−
オンが高い収率で得られたことは、極めて驚異的なこと
であった。

１７α−ブロムエチニル−ステロイド及ヒ１′ｒα−ヨ
ードエチニル−ステロイドを相当する１７α−エチニル
−１７β−ヒドロキシ化合物から製造するための本発明
による方法は、公知方法に比して、それが１工程法であ
り、１７α−ハロゲンエチニル−ステロイＰの収率が多
くの場合に著しく高いという利点を有する。

１７α−ゾロムエチニルーステロイト及ヒ１７α−ヨー
ドエチニル−ステロイ）’ハ、相当する放射性標識化さ
れた１７α−ノ・ロゲンエチニル化合物を製造するだめ
の原料物質であることができる。従って、放射化学的に
新規の方法により、１７α−ヨード−又は１７α−ゾロ
ムーエチニルーステロイドからアセトン中の放射性ナト
リウム〔＊Ｉ〕−ヨーシトとの交換反応によって１７α
−〔”■〕−ヨードエチニル化合物は製造することがで
きる０同様に、１７α−ヨーｙエチニルーステロイＰ及
び１７α−ブロムエチニル−ステロイドから放射性ナト
リウム〔＊Ｂｒ〕−ブロミｒを用いて硫酸銅の添加下で
相当スる１７α−（＊Ｂｒ　）　−ｉロムエチニルハ形
成され、この１７α−〔”Ｂｒ　〕−ブロムエエチルは
、公知の反応（’Ｊ、　Ｌａｂｅｌ、　Ｃｏｒｎｐ、　
ａｎｄ　Ｒ−ａｄｌｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
“、第１８巻、第１０３３頁、１９８０年〕によりヨー
ドエチニル−ステロイドからナトリウム〔＊Ｂｒ〕−プ
ロミド及びクロルアミン−Ｔとの反応によって得ること
もできる。臭素−又は沃素同位体を用いる放射性同位体
標識は、１７α−エチニル−ステロイドと放射性ハ占ゲ
ンスクシンイミドとを銀塩の触媒堵の添加下で例えばア
セトン／水中で反応させることによシ、放射性ブロム−
又はヨードスクシンイミドによっても可能ヤある。

標識化されだ１７α−ハロゲンエチニルーステロイドは
、医学的診断において重要でちる。

従って、１７α−〔１２５Ｉ〕−ヨードエチニルエスト
ラジオール（＋Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、”第２１巻
、第１４２．ｉ：ｊ、１９８０年）又は１７α−〔７７
Ｂｒ〕−ゾロムエチニルエス）　ラ−）オール（′＋Ｊ
。

Ｌａｂｅｌ　、　Ｃｏｍｐ、　ａｎｄ　Ｒｎｄｉｏｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌｓ“、第１．８巻、第１０Ｖ
順、１９８０年）ｌｌ″ｉ、胸腫瘍を発見するために使
用される。一般式（Ｉ）及び（１１）の新規の１７α−
ブロムエチニル−１？β−ヒドロキシステロイド及び１
７α−ヨードエチニル−１７β−ヒドロキシステロイＹ
Ｉｒ、Ｌ、相当する方法で診断薬に使用することができ
る次に、本発明による方法及び目的生成物の使用を実施
例につき詳説する。

例　　１ ７セ）ン４Ｑｍｌ中の１７α−エチニル−１７β−ヒド
ロキシ−１８−メチル−４−ニストレン−３−オン２．
０９及び水６プの懸濁液に室温でＮ−ブロムスクシンイ
ミド１．４９及び硝酸銀６０ｍｇを添加する。３０分後
、この反応混合物を氷／水中に入れる。沈殿した生成物
を吸引濾過し、水で洗浄し、酢酸エステルを溶解し、か
つ硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗製生成物をアセトン
／ヘキサンから再結晶させた後、１７α−ブロムエチニ
ル−１フβ−ヒドロキシ−１８−メチル−４−ニストレ
ン−３−オン２．０９が得られる。

融点：２０６．４℃−収率：理論値の８０％。

例　　２ アセトン３Ｑｍｌ中の１７α−エチニル−３−メトキシ
−Ｄ−ホモ−１，３，５，（１０）−エストラトリエン
−１７ａβ−オール１．５７及び水４ｍｌに室温で１．
３−ジブＯＡ　−５＋　５−ジメヂルヒダントイン１．
５９及び硝酸銀５０ｍ９を添加する。３０分後、この反
応混合物を氷／水中に攪拌混入する。沈殿した生成物を
吸引濾過し、水で洗浄し、かつ酢酸エステルに溶解する
。粗製生成物を珪酸ゲルでアセトン／ヘキサンを用いて
クロマトグラフィー処理した後、１７ａα−ブロムエチ
ニル−３−メトキシ−Ｄ−ホモ−１，３，５（１０）−
エストラトリエン−１７ａβ−オール１．３９が気泡と
して単離される収率：３５論値の７０％。

例　　３ 例１の記載と同様に実施するが、ドルオール−アセトン
（８５：１５）を溶剤として使用し１−　カラ、１７α
−エチニル−１７β−ヒｒロキシー］、８−メチルー４
−ニストレン−３−オンを室温で反応させ（反応時間　
５時間）、１７α−ブロムエチニル−１７β−ヒドロキ
シ−１８−メチル−４−ニストレン−３−オンＫ　？＆
　処理する。

融点：２０３．５℃−収率：理論値の６４％。

例　　牛 例１の記載と同様に実施するが、ｌ−１３−ジブロム−
５，５−−）メチルヒダントインを臭素化剤として使用
しながら、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１
８−メチル−４−ニストレン−３−オンを室温で反応さ
せ（反応時間ｌ　Ｒ間）　、ｌ　７α−ブロムエチニル
−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４−ニストレン
ー３−オンに後処理する。

融点：２０４．３℃−収率：理論値の７２％。

例　　５ 例１の記載と同様に実施するが、エタノールを溶剤とし
２て使用しながら、１７α−エチニル−１７β−ヒドロ
キシ−牛−エストレン−３−オンを室温で反応させ（反
応時間　３０分間）、１７α−！ロムエチニルー１７β
′−ヒｒロキシ−４−ニストレン−３−オンに後処理す
る。

融点：１８２．５℃−収率：理論値の６４％０例　　６ 例１の記載と同様に実施するが、１−メチル−２−ピロ
リドンを溶剤として及、びトリフルオル酢酸銀を触媒と
して使用しながら、１７α−エチニル−１７β−ヒドロ
キシ−４−ニストレン−５−オンを室温で反応させ（反
応時間　１５分間）、１７α−ブロムエチニル−１７β
−ヒＦロギシー牛−エストレンー５−オンに後処理する
。

融点：１８４．６℃−収率：理論値の８０％０例　　７ 例１の記載と同様に実施するが、アセトンを溶剤として
及び酢酸銀を触媒として使用しながら、１７α−エチニ
ル−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オ
ンを室温で反応させ（反応時間　４５分間）、１７α−
ブロムエチニル−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロス
テン−５−オンに後処理する。

融点：１８３．７℃−収率：理論値の８８％。

例　　８ 例１記載と同様にして実施するが、Ｎ−ブロムアセトア
ミｒを臭素化剤として使用しながら、１７α−エチニル
−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン
を３０℃で反応させ（反応時間　２０時間）、１７α−
ブロムエチニル−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロス
テン−３−オンに後処理する。

融点：１８１．５℃−収率：理論値の４５％。

例　　９ 例１の記載と同様にして実施するが、テトラヒドロフラ
ンを溶剤として使用しながら、１７α−エチニル−１７
β−ヒドロキシ−１８−、、’チルー１１−メチレンー
４−ニストレン−３−オンを１５℃で反応させ（反応時
間　３０分間）、１７α−ブロムエチニル−１７β−ヒ
ドロキシ−１８−メチル−１１−メチレン−４−ニスト
レン−３−オンに後処理する。

融点二２０３．８℃−収率：理論値の９２′ｇ。

例　　１０ 例１の記載と同様に実施するが、１，２−ジメトキシエ
タンを溶剤として使用しながら、１７α−エチニル−１
８−メチル−１−１−メチレン−４−ニストレン−］、
７β−オールを１０℃テ反応さぜ、］、］７α−ブロム
エチニルー１８−メチル１１−メチレン−４−ニストレ
ン−１７β−オールに後処理する。

融点：］］６８８℃−収率：理論の、５１％。

例　　１］。

例］、の記載と同様に実施するが、酢酸銀を触媒として
使用しながら、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ
−１８−メチル−牛、１５−エストラジェン−３−オン
を室温で反応させ（、反尾、時間　２０分間）、１７α
−ブロムエチニルし一１７β−ヒドロキシ−１８−メチ
ル−生。

１５−エストシジエンーδ−オンに後処理する分ｍ点：
　１１０　”Ｃ；−収率：理論値の５０％。

イ多す　　　コ−２ 例１の記載ど同様に実施するが、２−ブクノンを溶剤と
して使用しながら、１７ａα−エチニル−５−メトキシ
−１，３，５（１０）−エメ、トラトリエン−１７β−
オールを室温で反応させ（反応時間　１時間）、１７ａ
α−ブロムエチニル−３−メトキシ−１，３，５（１０
）−エストラトリエン−１７β−オールに後処理する融
点：１７２．６℃−収率：理論値の８４％０例　　１３ 例１の記載と同様に実施するが、ジメチルホルムアミド
−水（８５：１５）を溶剤として使用しながら、１７α
−エチニル−１，３，５（１０）−エストラトリエン−
３，１７β−ジオールを室温で反応させ（反応時間　４
時間）、１７α−ブロムエチニル−１，３，５（１０）
−エストラトリエン−δ、１７β−ジオールに後処理す
る。

融点：１６９６°Ｃ−収率：理論値の４６％。

例　　１４ アセトン２Ｑｍｌ中の１７α−エチニル−１７β−ヒＰ
ロキシー生−エストレンー３−オン］、０り及び水３　
ｍ１．の溶液に室温でＮ−ヨードスクシンイミド９００
■及び硝酸銀５０　Ｔｎ９を添加する。３０分後、この
反応混合物を氷／水中に攪拌混入する。沈殿した生成物
を吸引濾過し、水で洗浄し、酢酸エステルに溶解し、か
つ硫酸ナトリウム上で乾燥する。アセトン／ヘキサンか
らの＋４３結晶後、１７β−ヒドロキシ−１フα−ヨー
ドエチニル−４−ニストレン−３−オン１．１ノが得ら
れる。

分解点：１０８℃−収率：理論値の７７％。

例　　１５ アセトン２Ｑｍｌ中の１７ａα−エチニル−３−メトキ
シ−Ｄ−ホモ−１，３，５（１０）−エストラトリエン
−］、］７ａα−オールａｏ　ｏ　ｍｙ及び水３ｍｌに
室温でＮ−ヨードスクシンイミＦ″６１Ｑ　ｍ９及び硝
酸銀５０Ｔｎ９を添加する。２０分後、この反応混合物
を氷／水中に債拌混入する。沈殿した生成物を吸引濾過
し、水で洗浄し、かつ酢酸エステルに溶解する。この粗
製生成物を珪酸ゲルでアセ）・ン／ヘキサンを用いてク
ロマトグラフィー処理した後、１７ａα−ヨードエチニ
ル−３−メトキシ−Ｄ−ホモ−１，３，５（１０）−エ
ストラトリエン−１７ａβ−オール６５０ｍｇが気泡と
して得られる。

収率：理論値の５９％０ 例　　１６ 例１４の記載と同様に実施するが、アセトンを溶剤とし
て及びトリフルオル酢酸銀を触媒として使用しながら、
１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシー生＝アンドロ
ステン−３−オンを１５℃で反応させ（反応時間　３０
分間）、１７β−ヒドロキシ−１フα−ヨードエチニル
−４−アンドロステン−３−オンに後処理する分解点＝
１６４℃−収率：理論値の７９％。

例　　１７ 例１４の記載と同様に実施するが、テトラヒドロフラン
を溶剤として使用しながら、１７α−エチニル−１７β
−ヒドロキシ−１８−メチル−４−ニストレン−３−オ
ンを１０℃テ反応させ（反応時間　４５分間）、１７β
−ヒドロキシ−１７（χ−ヨードエチニルー１８−メー
１ｆ−ルー４−ニストレン−３−オンＫ　後処理スル。

分解点：１５７℃−収率：理論値の８６％０例　　１８ 例１４記載と同様に実施するが、１，２−ジメトキシエ
クンを溶剤として及び酢酸鋼を触媒として使用し外から
、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチ
ル−１１−メチレン−４−一エストレンー５−オンを１
５’Ｃで反応させ（反応時間　３０分間）、１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−ヨードエチニル−１８−メチル−１
１−メチレン−４−ニストレン−δ−オンに後処理する
。

分解点：　１８０　”Ｇ−収率：理論値の５６％０例　
　１９ 例１４の記載と同様に実施するが１．）メーキサンを溶
剤として使用しながら、１７α−エチニル−３−メトキ
シ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β−
オールを２０℃で反応させ（反応時間　１３／４時間）
、１７α−ヨードエチニル−３−メトキシ−１，３，’
５（１０）−エストラトリエン−１７β−オールニ後処
理する。

融点：１４５°Ｃ−収率：理論値の８６％Ｏ例　　２０ 例１４の記載と同様に実施するが、１７α−エチニル−
１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４，１５−エスト
ラジェン−５−オンヲ室温で反応させ（反応時間　２０
分間）、１７β−ヒドロキシ−１フα−ヨードエチニル
−１６−メチル−４，１５−エストラジェン−３−オン
に後処理する。

分解点：１６７°Ｃ−収率：理論値の６４％。

例　　２１ Ｎ−ヨードスクシンイミｒ９ｍｇ（０，１４ミリモル）
をアセトン１ｍｌで懸濁させ、この懸濁液をＮ１２５Ｉ
　３７ＭＢｑ　（１ｍＣ１）　（担体を有しない）存在
下で還流下で加熱する。（ＤＣ−系で、溶液中の放射性
沃素化物と不活性沃素との間の交換の出発及び終結は、
分子の点で試験される）。

冷却後、水０．　］、　５　ｍｌ及び１７α−エチニル
−１フβ−ヒＰロキシー１８−メチル−４−ニストレン
−３−オン１０■（３２マイクロモル）全添加し、次い
で硝酸銀０．６　ｍ？　（１００μモル）を添加する。

ＤＣ−系（エーテル／クロロホルム８：２）を用いて、
この反応の経過を追跡し、この反応を約１時間後に攪拌
下で室温で中止する。

この溶液を水で稀釈し、酢酸エステルで抽出する。この
酢酸エステル相を水で中和洗浄し、濃縮する。粗製物質
を低圧カラムクロマトグラフィーによシ精製する。溶媒
としては、ヘキサン／酢醒エステル（酢酸エステル０−
３０％）を使用する。比放射性約２６０　ＭＢｐ／　ミ
　リモル（７ｍＣ１／ミリモル）を有する１７β−ヒド
ロキシ−１７α−〔１２５Ｉ〕−ヨードエチニル−１８
−メチル−４−ニストレン−５−オン４．０７Ｍｌ３１
　（１１０μＣ１）が得られる。

例　　２２ １７β−ヒｒロキシー１７α−ヨードエチニル−１８−
メチル−４−ニストレン−３−オン５μｇ（０，０１１
マイクロモル）を（分析により純粋な）アセトン０．２
５　Ｔｎｌに溶解し、この溶液を保護ガス下で最高の比
放射性のナトリウム〔”Ｉ）　−ヨー’）　ｔ’３７０
ＭＢｑを用いて還流下で１時間加熱する。

水浴温度にまで冷却した後、メタノール０．２５　ｍｌ
　、水Ｑ、　ｌ　ｗｒｌＬ及び沃化ナトリウム１μりを
添加する。この溶液をイオンの除去のために混合床イオ
ン交換器によって抽出する。１７β−ヒｒロキシー１７
α−（１３１１］−ヨードエチニル−１８−メチル−４
−ニストレン−３−オン約４μりが約７０％の放射化学
的収率で比活性〜２５９　ＭＢｑ　／　４μり（２８，
４ＧＢｑ　／マイクロモル）で得られる。この化合物の
化学的同定及び放射性同定をＣＯ−クロマトグラフィー
によってＤＣ−板及びＩ（ＰＬＣ中での同様の滞留時間
に対して証明する。診断的又は治療的使用のためには、
この溶液を真空下で濃縮し、エタノール／プロピレング
リコールに溶解し、かつ滅菌−濾過を引続き行なうＯ 同様に、″３ニー化合物、″５ニー化合物及び１３１１
−化合物が得られる０ 例　　２３ １７α−プロノ、エチニル−１７β−ヒドロキシ−］、
　］８−　メチル−４−ニストレン−３−オン５７＋り
（０，Ｏ］−３マイクロモル）を（分析によυ純粋な）
アセトン０．２５　ｍＡに溶解し、この溶液を保護ノ！
ス下でナトリウム（１２５１）−ヨーシト３７０　ＭＢ
ｑ、　（担体を有しない）及び硫酸鋼１１１９の存在下
で還流下で３時間加熱する。

水浴温度に冷却した後、メタノール０．２５　ｍｌ、水
○、　］、　ｍ！及び沃化ナトリウム１りを添加する。

この溶液をイオンの除去層に混合床−イオン交換器によ
って抽出する。使用したＮａ　（Ｉ〕−ヨークＰの比放
射性に相当する比放射性を有する１７β−ヒドロキシ−
１７α−〔１２５Ｘ〕−ヨードエチニル−１８−メチル
−４−ニストレン−５−オン２，３μｑが得られる０従
って、その比放射性は、８０．２９　ＧＢ（１／マイク
ロモルの大きさの程度にある。得られた、１２５工で担
体を有しないで標識化された１７β−ヒＰロキシー１７
α−ヨードエチニル−１８−メチル−４−ニストレン−
３−オンを、原料物質からシリカゲルのクロマトグラフ
ィーによってヘキサン／アセトン系（アセトン１０〜３
０％）の低圧カラム上に分離する。

濃縮及びエタノール／ゾロピレングリコール中への引取
ｐ後、診断の目的に適した生成物が得られる。

例　　２４ １７β−ヒドロキシ−１７α−ヨードエチニル−１８−
メチル−４−ニストレン−３−オン５Ｑ／ｌｌに溶解し
、この溶液を担体を有しないナトリウム〔８２Ｂｒ〕−
ゾロミド３７０　ＭＢｑに添加する。この反応溶液に、
水５μｌに溶解したクロルアミン−Ｔ（ｐ−）ルオール
スルホン〔Ｎ−クロル−Ｎ−ナトリウム〕−アミド）３
５μｇ（０゜１２５マイクロモル）を添加する。

２時間の反応時間後、繰シ返されたＤＣ一対照下で、こ
の反応溶液をヘキサン／アセトン系（アセトン０−３０
％）の低圧カラムを介して加える。〔８２Ｂｒ〕によシ
担体を有しないで標識化された１７α−（８２Ｂｒ：）
−ブロムエチニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル
−４−ニストレン−３−オン約７４　ＭＢｑが得られる
。比放射性は、８０．５ＴＢｑ／ミリモルである。

例２２の記載と同様に、この物質は、診断の目的のため
に滅菌することができる。

例２２及び例２３の記載と同様に、放射性臭素−同位体
、例えば７７Ｂｒ、８０″”Ｂｒ、８０Ｂｒ、８２Ｂｒ
を用いる同様の交換によって、臭素−同位体で標識化さ
れた化合物は、担体を有しないでも少ない比放射性でも
製造することができる。この反応は、硫酸銅によって触
媒反応を行ない、場合によっては高い速度定数を達成す
るためにヘキザメタポール又は別の高沸点の極性溶剤中
で実施される。

ドイツ連邦共和国ベルリン２０ゼ ーゲフエルダー・シュトラーセ ９４ ０発　明　者　ヘンリー・ラウレント ドイツ連邦共和国ベルリン２８グ ラムベラカー・ヴ工−り２１ ０発　明　者　ルドルフ・ヴイーヒエルトドイッ連邦共
和国ベルリン３９ペ ツオヴアー・シュトラーセ８ア ８６７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１）及び（■）： （上記式中”ｉ−”””−一〜は単結合又は二重結合で
   あシ、Ｘは臭素原子又は沃素原子を表わし、■は炭素−
   炭素結合又はメチレン基を表わし、Ｙは２個の水素原子
   又は１個のメチレン基を表わし、Ｒ１及びＲ２は水素原
   子又はメチル基を表わし、Ｒ３は４個までの炭素原子を
   有するアルキル基を表わすか又はＸが臭素原子である場
   合には、水素原子をも表わす〕で示される１７α−ブロ
   ムエチニル−又Ｕ１７α−ヨードエチニル−１７β−ヒ
   ドロキシステロイＰ２、　　Ｘが放射性臭素−又は沃素
   同位元素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物０
   ３、一般的部分式： 〔式中’１−−−−−は単結合又は二重結合でちゃ、■
   は炭素−炭素結合又はメチレン基を表わし、Ｒは水素原
   子又はメチル基を表わし、Ｘは臭素原子又は沃素原子を
   表わす〕で示される、臭素及び沃素によって標識化され
   てないアンドロスクン系及びニストラン系の１７α−プ
   ロムエチニルー１７β−ヒドロキシステロイ）’及び１
   ７Ｑ’−ヨードエチニル−１７β−ヒドロキシ−ステロ
   イＰならびに臭素及び沃素によって放射性標識化された
   アンドロスクン系及びニストラン系の１７α−ブロムエ
   チニル−１７β−ヒドロキシステロイｐ及び１７α−ヨ
   ーｔ゛エチニルー１７β−ヒＰロキシースデロイ１′″
   を相当する１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシステ
   ロイｒから製造する方法において、出発ステロイドを不
   活性溶剤中で臭素化剤又は沃素化剤を用いて銀塩の存在
   下で処理することを特徴とする、一般式（１）　及ヒ（
   Ｉｔ）　ノｌ　７α−ブロムエチニル−Ｘ［’１７α−
   ヨードエチニルー１７β−ヒドロキシステロイｒの製造
   法０ ４、一般式（１）及び（Ｔ［）：　　ＯＨＨ 〔上記式中、−”’−−−−は単結合又は二重結合であ
   シ、Ｘは臭素原子又は沃素原子を表わし、■は炭素−炭
   素結合又はメチレン基を表わし、Ｙは２個の水素原子又
   は１個のメチレン基を表わし、Ｒ１及びＲ２は水素原子
   又はメチル基を表わし、Ｒ３は４個までの炭素原子を有
   するアルキル基を表わすか又はＸが臭素原子である場合
   には、水素原子をも表わす〕で示される］、７α−ブロ
   ムエチニル−又は１７α−ヨードエチニル−」−７β−
   ヒドロキシステロイトを含有する診断薬。