JPS59130216A - Ｅ−型プロスタグランデインの安定化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プロスタグランディンは全ての器官系中の細胞機能に作
用する、広汎かつ強力な生物学的活性を有する、一群の
環状脂肪酸である。鋭化合物であるブロスタン酸は、−
・個のシクロペンタン環を有し、２０個の炭素原子を含
有する。

二重結合およびヒドロキシル基の数と位置の変化によ４
Ｊ　（７）種々のプロスタグランディンの生理活性が決
定される。

通常、プロスタグランディンは、シクロペンタン環中の
官能基に基づいて、Ｅ、Ｆ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ型に分
けられる。下つきの数字は側鎖中の不飽和の数を指す、
下つきのαまたはβは環中の置換基の配置に関する。天
然に存在するプロスタグランディンはＥ、Ｆ、Ａおよび
Ｂ型である。

全ての天然に存在するプロスタグランディンは、トラン
ス＝１３．１４位置の結合およびＣ□、にヒドロキシル
基を有する。

５− −〇　− 更に、Ｅ−およびＦ−型のものはＣ１１に今一つのヒド
ロキシルを有する。Ｃ９には、Ｅ−型のプロスタグラン
ディンはカルボニル官能基を有するが、一方、Ｆ−型の
プロスタグランディンはヒドロキシルを有する。一般に
、Ａ−およびＢ−型のプロスタグランディンはＥ−およ
びＦ−型のプロスタグランディンの脱水生成物とみなす
ことが、でき、即ち、シクロペンタン環のＣｔｔ　ヒド
ロキシルを除去し二重結合を生成させた生成物とみなし
得る。

Ｅ−型のプロスタグランディンの生物学的活性には、鎮
静剤、抗脂肪剤（ａｎｔ　ｉ　１　ｉｐｏｄｅｍｉｃ　
　ａｇｅｎｔｓ）、気管支拡張剤、受精調整剤および胃
分泌抑制剤としての活性が含まれる。バーゲストロム（
Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ）らのＰＨＡＲＭＡＣＯＬ、、ＲＥ
Ｖ、、２曳：１（１９６８）参照：また、米国特許第３
，０６９，３２２号および米国特許ｗ４３．５９８．８
５８号をも参照のこと、しかし、Ｅ−型のプロスタグラ
ン　７− ディンは、−・般に、室温およびそれ以上の温度で分解
し、また、少量の酸もしくは塩基の存在下でも分解する
。従って、Ｅ−型のプロスタグランディンは、通常の薬
学組成物中で不安定である。

中性水溶液中または純粋の状態でさえ、Ｅ−型プロスタ
グランディンはＡ−およびＢ−型プロスタグランディン
へ徐々に分解が起る。Ｅ−型のプロスタグランディンの
安定性は、成る種の溶液中および固体の形で一２０℃ま
たはそれ以下で観測されている。しかし、そのような温
度での貯蔵は実用的ではなく、また、そのような温度で
哺乳動物に投与することは実際的には不可能である。安
定化の点で、幾つかの成功例が以下のものに報告されて
いる：米国特許第３，７４９．８００号、米国特許第３
，８２６．８２３号、米国特許第３゜８２９．５７９号
および米国特許第３，８５１゜０５２号：またスリバス
タバ（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ）らのＬＩＰＩＤＳ、旦：
５９２（１９７３）も参照のこと；ここではエチルアセ
テート、８− クロロホルムおよびエタノールがＥ−型プロスタグラン
ディンの溶媒として使用されている。そのような溶媒は
、しかしながら、水で希釈しなけれ−１ば薬学的服用の
応用には不適当であり、水で希釈すると急速な分解をひ
き起す。

更に最近になって、Ｅ−型のプロスタグラン、　　　　
′ディンの安定性が、溶媒としてクエン酸トリエチルを
使用して米国特許第４　、２１１　、、、７９３号に報
告された。

脂肪酸のヒドロキシル化された誘導体中に溶解、懸濁ま
たは乳化されたＥ−型プロスタグランディンは、安定で
あり、薬学的使用、即ち瀉血動物に対する直接投、９−
に好的な形である。本発明の方法によって安定化された
プロスタグランディ／“　　　　は１局外の投与に殊に
適応し得る。

殊に、血管拡張剤および鎮静剤活性を有する、次のＥ−
型プロスタグランディンは、脂肪酸のヒドロキシル化さ
れた誘導体の中で安定にとどまっているニ ア−［２β−（４−ブチル−４−ヒドロキシ−１，５−
へキサジェニル−３α−ヒドロキシ−５−オキソ−１α
−シクロペンチル］−５−ヘプテ′酸″″”Ｘ７ｊｌｚ
　　　　　。

■−ヒドロキシー８−　［３α−ヒドロキシ−２β−（
４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル）−５−
オキソ−１α−シクロペンチル］−２−才りタノン。

未発明で有用な脂肪酸のヒドロキシル化誘導体は、弐　
〇　　　　　　　によって表わさ１ Ｒ１−（、’−０−）＜、　　、　（（Ｊ／／楡れ、Ｒ
，は直鎖または分枝状鎖のアルキル基であり０父素竺２
〜２４）、、Ｒ２は直鎖または分枝状鎖のアルキル基で
あり（炭素数２〜２４）、そしてｎは１〜６（７？整数
で、あって、アルキル基Ｒ□もしくはＲ２中で置換し得
る１〜６個のヒドロキシル基を意味する。好ましい誘導
体は２−エチルへキシル−１２−ヒドロキシステアレー
トである。

局外施用に好適なＥ−型プロスタグランディンの薬学調
合剤は、ｈ式のヒドロキシル化されたステアリン酸誘導
体の中にそのようなプロスタグランディンを溶解、懸濁
または乳化させることによって髪色し得る。室温におけ
る誘導体の物理状態に応じて、＃液剤、懸濁剤または軟
膏が製造される６組成物の状態は、もし望ましけ５れば
、鉱−１１−。

油、イソプロピルミリステートまたは同様の脂肪酸エス
テルの如き溶媒を添加することによって変更し得る。例
えば、Ｅ−型のプロスタグランディンは、脂肪酸のヒド
ロキシル化された誘導体の中に、約００ＯＯＯ１〜約２
００　ｍ　ｇ　／　ｍ　ｌの濃度に溶かすことかでき、
選釈された誘導体に応じて、透明溶液または懸濁液を生
成する。好ましくは、Ｅ−型のプロスタグランディンは
、２−エチルへキシル−１２−ヒドロキシステアレート
中に、約０．０００１〜約２００　ｍ　ｇ　／　ｍ　ｌ
の濃度で溶・かされ、透明な溶液を生成する。

脂肪酸組成物のヒドロキシル化誘導体中でのＥ−型プロ
スタグランディンの安定性は、■−ヒドロキシー８−［
３α−ヒドロキシ−２β−（４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−・ｌ−オクテニル）−５−オキソ−１α−シクロペ
ンチル］−２−オクタノンを次のような３＃の異なる溶
液巾約１％の濃度で比較する、加速される安定性の研究
によって例示された： １２− 溶液Ａ−２−エチルへキシル−１２−ヒドロキシステア
レート ・メ液Ｂ−２−エチルへキシルステアレート溶液Ｃ−ク
エン酸トリエチル この研究は約１００℃で約１４８時間の期間に巨って行
なわれた。結果は第１表に出ている。

Ｉ−記の結果は、両者とも殆ど完全な分解を示す、非ヒ
ドロキシル化ステアリン酸同族体を使用する溶液Ｂおよ
びクエン酸トリエチルを使用する溶液Ｃとは逆に、溶液
Ａがその活性の約半分を１４８時間後に保持しているこ
とを示す。

以Ｆの実施例は、室温（約り５℃〜約２０℃）および大
気圧で行なわれた。

光亀湾」 約９．９０ｇの２−エチルへキシル−１２−ヒドロキシ
ステアレートに、約０．１ｇの１−ヒドロキシ−８−［
３α−ヒドロキシ−２β−（４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−１−オクテニル）−５−才キソー１α−シクロペン
チル］−２−才りタノンを加えた。混合物を高速ミキサ
ー（ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ　　ｍ１ｘｅｒ）で約１５分間
攪拌してプロスタグランディンを溶かし、溶液を製造し
た。

丈麓誇λ 約０．１ｇの７−［２β−（４−ブチル−４ヒドロキシ
−１，５−ヘキサジェニル）−３α−ヒドロキシ−５−
オキソ−１α−シクロペンチル］−５−ヘプテン酸メチ
ルエステルで置きかえて実施例１の方法をくり返し、溶
液を製造した。

Ｌ施夕Ａ 約０．１ｇのＰＧＥ２で置きかえて実施例１の方法を（
り返し、溶液を製造した。

Ｌ舊惣」 処方： ２−エチルへキンルー、１２−ヒド ロキシステアレート拳・・・・・・・約９．９ｇ７−［
２β−（４−ブチル−４− ヒドロキシ−１，５−ヘキサジェ ニル）−３α−ヒドロキシ−５− オキソ−１α−シクロＲンチル］ −５−へブタン酸メチルエステルＱ・約０．５ｇパラフ
ィンワックス・・・・ψ・φ会ｔｌＪ８．Ｏｇ鉱油・・
φ・−多々益々弁ず・争ψ・約１００ｇ１５− 鉱油およびパラフィンワックスを１つの容器の中で約６
５°Ｃで溶融させる。別の容器中で、プロスタグランデ
ィンを２−エチルへキシル−１２−ヒドロキシステアレ
ー１・の中へ高速ミキサーを用いて約１５分間で溶解さ
せる。両方の容器の内容物を合せて、高速ミキサーで攪
拌しながら約４５℃に冷却して軟膏を製造する。

ト記の実施例は午に本発明を例示するものであり本発明
を駆足するものではない。

特１作出願人　アメリカン・サイアナミド・カンパ１６
一

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、Ｅ−型プロスタグランディンを、下記式％式％ 式中。 Ｒ＋は炭素数２〜２４のアルキルであり：Ｒ２は炭素数
   ２〜２４のアルキルであり；ｎは１〜６の整数であって
   アルキル基Ｒ１もしくはＲ２の申に置換し得る１〜６個
   のヒドロキシル基を意味する、 で表わされる脂肪酸のヒドロキシル化された誘導体のプ
   ロスタグランディンを安定化させるのに有効な緻と混和
   することを特徴とするＥ−型ブロスタグランデインを安
   定化させる方法。 ２６プロスタグランデインが１−ヒドロキシ−８−［３
   α−ヒドロキシ−２β−（４−ヒドロキシ−４−メチル
   −１−オクテニル）−５−オキソ−１α−シクロペンチ
   ル］−２−才りタノンである特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ３、プロスタグランディンが７−［２β−（４−ブチル
   −４−ヒドロキシ−１、５−”へキサジ□エニル）−３
   α−ヒドロキシ−５−オキソ−１α−シクロペンチル］
   −５−ヘプテン酸メチルエステルである特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ４、脂肪酸のヒドロキシル化された誘導体が２−エチル
   へキシル−１２−ヒドロキシステアレートである特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ５、脂肪酸のヒドロキシル化された誘導体的１ｍｌを約
   ０．０００１ｍｇ〜約２００　ｍ　ｇの間のプロスタグ
   ランディンと混和する特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 ６、Ｅ−型プロスタグランディンおよびＦ記式％式％） 式中、 Ｒ１は炭素数２〜２４のアルキルであり；Ｒ２は炭素数
   ２〜２４のアｐレキルであり：ｎは１〜６の整数であっ
   てアルキル基Ｒ１もしくはＲ２の中に置換し得る１〜６
   個のヒドロキシル基を意味する、 で表わされる脂肪酸のヒドロキシル化された誘導体のプ
   ロスタグランディンを安定化させるのに有効な量を含有
   することを特徴とする安定なＥ−型プロスタグランディ
   ン組成物。 ７、プロスタグランディンが１−ヒドロキシ−８−［３
   α−ヒドロキシ−２β−（４−ヒドロキシ−４−メチル
   −１−オクテニル）−５−オキソ−１α−シクロペンチ
   ル］−２−才りタノンである特許請求の範囲第６項記載
   の組成物。 ８、プロスタグランディンが７−［２β−（４−ブチル
   −４−ヒドロキシ−１，５−へキサジェニル）−３α−
   ヒドロ午シー５−オキソー１α−シクロペンチル］−５
   −ヘプテン酸メチルエステルである特許請求の範囲第６
   項記載の組成物。 ９、脂肪酸のヒドロキシル化された誘導体が２＝エチル
   へキシル−１２−ヒドロキシステアレートである特許請
   求の範囲第６項記載の組成物。 １０、脂肪酸のヒドロキシル化された誘導体の量がプロ
   スタグランディン約０．０００１ｍｇ〜約２００ｍｇあ
   たり約１ｍｌである特許請求の範囲第６項記載の組成物
   。