JPS59116286A - ５−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロフロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−化合物、その製造方法及び該化合物を含有する医薬用調製物 - Google Patents
５−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロフロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−化合物、その製造方法及び該化合物を含有する医薬用調製物Info
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- JPS59116286A JPS59116286A JP23226383A JP23226383A JPS59116286A JP S59116286 A JPS59116286 A JP S59116286A JP 23226383 A JP23226383 A JP 23226383A JP 23226383 A JP23226383 A JP 23226383A JP S59116286 A JPS59116286 A JP S59116286A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なラクトン化合物、その製造方法、該ラ
クトン化合物を含有する医薬用調製物、並びに、医薬用
調製物を製造するための・又は典理学的に活性な化合物
としての該ラクトン化合物の使用に関する。
クトン化合物を含有する医薬用調製物、並びに、医薬用
調製物を製造するための・又は典理学的に活性な化合物
としての該ラクトン化合物の使用に関する。
本発明は第１に、式：
（式中Ｒは低級アルコキシ低級アルコキシ、］・リフル
万ロノＩ・キシを除くハロ低級アルコキシ低級アルキル
チオ低級アルコキシもしくはハロ低級アルキルチオによ
ジ＠換された炭素環式もしくは複素均式アリール基を表
わし、Ｒ、は水素又は置換されているか置換されていな
い低級アルキルを表わし、Ｒ３は水素、官能性が変更さ
れたカルボキシ、遊離アミン、置換されたアミノ又は低
級アルキルを表わし、低級アルキルは、エーテル化或い
はエステル化されたヒドロキシ、遊＾「ヒドロキ７、官
能性が変更さ、１１．たカルボキシもしくは遊離アミン
もしくはめ換きれたアミノにより置換されていてもよく
、ここにアミノ基Ｒ１は低級アルキル基に結合−ａｔｔ
ていてもよく、またＲ２が低級アルキルを表わす場合に
この基は隣接したアシル基Ａｃと共にカルボニル基がフ
ロ（ａ、４−ｂ）ピリジン環の第３位置の環炭素原子に
結合された２−オキ・ｙ−１−オキソ−低級アルキレン
基を形成してもより、ＡＣは酸のアシル基を表わす）に
よって示される新規な５−オキンー１，４゜５．７−テ
トシヒドロ７ｏ（３，４−ｂ）ピリジン−３−化合物に
関し、ま７ｃ強心作用、血圧降下作用及び血糖値降下作
用を有する化合物として、該化合物のうち塩形成能を有
する前記式の化合物の医薬として使用可能な塩に関する
。
万ロノＩ・キシを除くハロ低級アルコキシ低級アルキル
チオ低級アルコキシもしくはハロ低級アルキルチオによ
ジ＠換された炭素環式もしくは複素均式アリール基を表
わし、Ｒ、は水素又は置換されているか置換されていな
い低級アルキルを表わし、Ｒ３は水素、官能性が変更さ
れたカルボキシ、遊離アミン、置換されたアミノ又は低
級アルキルを表わし、低級アルキルは、エーテル化或い
はエステル化されたヒドロキシ、遊＾「ヒドロキ７、官
能性が変更さ、１１．たカルボキシもしくは遊離アミン
もしくはめ換きれたアミノにより置換されていてもよく
、ここにアミノ基Ｒ１は低級アルキル基に結合−ａｔｔ
ていてもよく、またＲ２が低級アルキルを表わす場合に
この基は隣接したアシル基Ａｃと共にカルボニル基がフ
ロ（ａ、４−ｂ）ピリジン環の第３位置の環炭素原子に
結合された２−オキ・ｙ−１−オキソ−低級アルキレン
基を形成してもより、ＡＣは酸のアシル基を表わす）に
よって示される新規な５−オキンー１，４゜５．７−テ
トシヒドロ７ｏ（３，４−ｂ）ピリジン−３−化合物に
関し、ま７ｃ強心作用、血圧降下作用及び血糖値降下作
用を有する化合物として、該化合物のうち塩形成能を有
する前記式の化合物の医薬として使用可能な塩に関する
。
炭素環式又は複素環式アリール基Ｒは好１しくは対Ｉ６
する巣猿の基でるるが、芳香特性を備えた二環又は多山
の炭素環式又は複素環式の基でめってもよい。
する巣猿の基でるるが、芳香特性を備えた二環又は多山
の炭素環式又は複素環式の基でめってもよい。
このタイプの炭素環式の基Ｒは、好ましくは、場合によ
っては置換されていてもよいフェニル、又はす７チルで
りる。
っては置換されていてもよいフェニル、又はす７チルで
りる。
複素環式アリール基Ｒは好唸しくは対応する単環の基で
るるか、対応する２環又は多環の基であってもよく、こ
れらの基は、１個以上の縮合炭素現特に縮合ベンゼン環
を有する１個以上のへテロ環から成るものとしてもよい
。特に５又は６員の、通常の複素環式基Ｒは、４個以下
の同−又は別々のへテロ原子特に窒素原子、酸素原子及
び（又は）硫黄原子、好ましくは１個ないし４個の窒素
原子、１個の酸素もしくは硫黄原子、又は１個の酸素も
しくは硫黄原子と１個もしくは２個の窒素原子を５１
ｊｔとして、有してもよい。この基Ｒは、フロ（３，４
−ｂ）ピリジン環の４位置の炭素原子に、通常は環炭素
原子を介し結合されている。
るるか、対応する２環又は多環の基であってもよく、こ
れらの基は、１個以上の縮合炭素現特に縮合ベンゼン環
を有する１個以上のへテロ環から成るものとしてもよい
。特に５又は６員の、通常の複素環式基Ｒは、４個以下
の同−又は別々のへテロ原子特に窒素原子、酸素原子及
び（又は）硫黄原子、好ましくは１個ないし４個の窒素
原子、１個の酸素もしくは硫黄原子、又は１個の酸素も
しくは硫黄原子と１個もしくは２個の窒素原子を５１
ｊｔとして、有してもよい。この基Ｒは、フロ（３，４
−ｂ）ピリジン環の４位置の炭素原子に、通常は環炭素
原子を介し結合されている。
５員単壌のへゾロアリール基ｉｔの例としては、対応す
るモノアザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、
モノオキサ−、モノチア−、オキサザ−、オキサジアザ
−、チアザ−又はチアジアザ−環状基、例えばピリル基
、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、テト
ラゾリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、
オキブゾリル基、オキ丈ジアゾリル基、インチアゾリル
基、チアゾリル基もしくはチアジアゾリル基があり、ま
た６負単環のへテロアリール基Ｒの例としては、対応す
るモノアザ−、ジアザ−もしくはトリアザ−環状基、例
えばピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピ
ラジニル基又はトリアジニル基が挙けられる。２猿へゾ
ロアリール基は特に縮合ベンゼン環を有する単環のへテ
ロアリール基でるる０ヘテロ環は５員又は６員壌でｉｂ
・５員のへテロアリール基の例は、環式のモノアザ基、
ジアザ基、モノオキ丈基、モノチア基、オキサザ基又は
チアザ基でメタ、６員のヘテロアリール基の例は、環式
のモノアザ基又はジアザ基でめる。これらの２壌の基の
例は、インドリル基、インインドリル基、ベンズイミダ
ゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェニル基、ベン
ゾチアゾリル基、キノリニル基又はイソキノリニル基で
める。
るモノアザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、
モノオキサ−、モノチア−、オキサザ−、オキサジアザ
−、チアザ−又はチアジアザ−環状基、例えばピリル基
、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、テト
ラゾリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、
オキブゾリル基、オキ丈ジアゾリル基、インチアゾリル
基、チアゾリル基もしくはチアジアゾリル基があり、ま
た６負単環のへテロアリール基Ｒの例としては、対応す
るモノアザ−、ジアザ−もしくはトリアザ−環状基、例
えばピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピ
ラジニル基又はトリアジニル基が挙けられる。２猿へゾ
ロアリール基は特に縮合ベンゼン環を有する単環のへテ
ロアリール基でるる０ヘテロ環は５員又は６員壌でｉｂ
・５員のへテロアリール基の例は、環式のモノアザ基、
ジアザ基、モノオキ丈基、モノチア基、オキサザ基又は
チアザ基でメタ、６員のヘテロアリール基の例は、環式
のモノアザ基又はジアザ基でめる。これらの２壌の基の
例は、インドリル基、インインドリル基、ベンズイミダ
ゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェニル基、ベン
ゾチアゾリル基、キノリニル基又はイソキノリニル基で
める。
炭素環式及び複素環式アリール基Ｒについて示した置換
基は、好ましくは、環炭素原子のところに位置きれるが
、環窒素原子を置換するものでもよい。環窒素原子の置
換基は特に、必要ならば置換された炭化水素基例えば対
応する脂肪族、脂環族、芳香族、又は芳香族基で置換さ
れた脂肪族の、各炭化水素基、例えば低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン、シク
ロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル又
はフェニル低級アルキルでめる。これらの炭化水素基特
に低級アルキル、フェニル又はフェニル低級アルキルの
置換基の例としでは・必要ならばエーテル化もしくはエ
ステル化されたヒドロキシ、置換された低級アルコキシ
例えば低級アルケニルオキシ、ハロ低級アルケニルオキ
シ、低級アルキニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、
低級アルカノイルオキシ又はハロゲン、及び（又は）必
要ならば官能性が変更されたカルボキシ例えばカルボキ
シ、エステル化カルボキシ例えば低級アルコキシカルボ
ニル、アミド化カルボキシ例えばカルバモイル、Ｎ−低
級アルキルーカルパモイルモシ＜ｌｌ″ｉ、Ｎ 、 Ｎ
−ジ低級アルキルー力ルーバモイル、又はシアノでめる
。環式の置換基特にフェニルは、置換基として低級アル
キル（必要ならば上述したように置換されていてもよい
）を更に有することができる。環窒素原子の他の置換基
は、ヒドロキシ及びオキシドである。
基は、好ましくは、環炭素原子のところに位置きれるが
、環窒素原子を置換するものでもよい。環窒素原子の置
換基は特に、必要ならば置換された炭化水素基例えば対
応する脂肪族、脂環族、芳香族、又は芳香族基で置換さ
れた脂肪族の、各炭化水素基、例えば低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン、シク
ロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル又
はフェニル低級アルキルでめる。これらの炭化水素基特
に低級アルキル、フェニル又はフェニル低級アルキルの
置換基の例としでは・必要ならばエーテル化もしくはエ
ステル化されたヒドロキシ、置換された低級アルコキシ
例えば低級アルケニルオキシ、ハロ低級アルケニルオキ
シ、低級アルキニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、
低級アルカノイルオキシ又はハロゲン、及び（又は）必
要ならば官能性が変更されたカルボキシ例えばカルボキ
シ、エステル化カルボキシ例えば低級アルコキシカルボ
ニル、アミド化カルボキシ例えばカルバモイル、Ｎ−低
級アルキルーカルパモイルモシ＜ｌｌ″ｉ、Ｎ 、 Ｎ
−ジ低級アルキルー力ルーバモイル、又はシアノでめる
。環式の置換基特にフェニルは、置換基として低級アル
キル（必要ならば上述したように置換されていてもよい
）を更に有することができる。環窒素原子の他の置換基
は、ヒドロキシ及びオキシドである。
複素環式アリール基は例えば置換基の種類に従っている
いろの互変異性体として存在してもよい。
いろの互変異性体として存在してもよい。
置換嘔れた低級アルキル基は、置換されていないか又は
特に−もしくは二置換されたアミン例えハシ低級アルキ
ルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級アルキ
ル−アミノ、又は必要ならば酸素、硫黄もしくは（置換
されていないか例えば低級アルキルに↓シ愈換されてい
る）窒素により中断された低級アルキルアミノを置換基
として有していることが好ましい。後者のタイプの置換
基は好ましくは少くとも２個の炭素原子に、ｌ：、！７
環窒素原子から隔たてられている。
特に−もしくは二置換されたアミン例えハシ低級アルキ
ルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級アルキ
ル−アミノ、又は必要ならば酸素、硫黄もしくは（置換
されていないか例えば低級アルキルに↓シ愈換されてい
る）窒素により中断された低級アルキルアミノを置換基
として有していることが好ましい。後者のタイプの置換
基は好ましくは少くとも２個の炭素原子に、ｌ：、！７
環窒素原子から隔たてられている。
低級アルキル基Ｒよの置換基としてのエーテル化ヒドロ
キシは、特には、低級アルコキシでめ９、エステル化ヒ
ドロキシは特にノ１０ゲン又は低級アルカノイルオキシ
を表わしている。低級アルキル基Ｒ２の対応する置換基
としての、官能性が変更されたカルボキシは、特に、エ
ステル化カルボキシ例えば低級アルコキシカルボニル、
アミド化カルボキシ例えばカルバモイル、Ｎ−低級アル
キル−カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノモ
、イル、又はシアノでめる。低級アルキルＲ１の置換基
としての置換されたアミノは、−置換されたアミン例え
ば低級アルキルアミノ又は好ましくは二ｆＤ、１？−ａ
れたアミノ例えばジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アル
キル−Ｎ−フェニル低級アルキル−アミノ、ざらには、
必要ならば例えば低級アルキル若しくは２−オキソ−１
−イミダゾリジニルにより置換されｆｃ９酸素、硫黄若
（２くは（必要ならば例えば低級アルキル若しくはアリ
ールによシ置換されていてもよい）蟹素に工り中断され
たシする低級アルキレンアミノでるる。
キシは、特には、低級アルコキシでめ９、エステル化ヒ
ドロキシは特にノ１０ゲン又は低級アルカノイルオキシ
を表わしている。低級アルキル基Ｒ２の対応する置換基
としての、官能性が変更されたカルボキシは、特に、エ
ステル化カルボキシ例えば低級アルコキシカルボニル、
アミド化カルボキシ例えばカルバモイル、Ｎ−低級アル
キル−カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノモ
、イル、又はシアノでめる。低級アルキルＲ１の置換基
としての置換されたアミノは、−置換されたアミン例え
ば低級アルキルアミノ又は好ましくは二ｆＤ、１？−ａ
れたアミノ例えばジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アル
キル−Ｎ−フェニル低級アルキル−アミノ、ざらには、
必要ならば例えば低級アルキル若しくは２−オキソ−１
−イミダゾリジニルにより置換されｆｃ９酸素、硫黄若
（２くは（必要ならば例えば低級アルキル若しくはアリ
ールによシ置換されていてもよい）蟹素に工り中断され
たシする低級アルキレンアミノでるる。
基Ｒ２としての官能性が変更されたカルボキシ及び置換
されたアミンは、例えば上述した意味を有し、第１に、
低級アルコキシカルボニル又はシアン、ないしは、低級
アルキルアミノ、二置換アミノ−低級アルキルアミノ例
えばジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ又は必要
ならば低級アルキレン部が例えば低級アルキルもしくは
２−オキソ−１−イミダゾリジニルにょジ置換されたり
酸素、硫黄もしくは窒素（必要ならば例えば低級アルキ
ルもしくはアシルにより置換されていてもよい）により
中断されたシする低級アルキレンアミノ低級アルキルア
ミノ、さらにはジ低級アルキルアミノ、又は、必要なら
ば低級アルキレン部が例えば低級アルキルにより置換さ
れたり酸素、硫黄又は窒素（必要ならば例えば低級アル
キル或いはアシルにより置換きれていてもよい）により
中断された低級アルキレンアミノである。
されたアミンは、例えば上述した意味を有し、第１に、
低級アルコキシカルボニル又はシアン、ないしは、低級
アルキルアミノ、二置換アミノ−低級アルキルアミノ例
えばジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ又は必要
ならば低級アルキレン部が例えば低級アルキルもしくは
２−オキソ−１−イミダゾリジニルにょジ置換されたり
酸素、硫黄もしくは窒素（必要ならば例えば低級アルキ
ルもしくはアシルにより置換されていてもよい）により
中断されたシする低級アルキレンアミノ低級アルキルア
ミノ、さらにはジ低級アルキルアミノ、又は、必要なら
ば低級アルキレン部が例えば低級アルキルにより置換さ
れたり酸素、硫黄又は窒素（必要ならば例えば低級アル
キル或いはアシルにより置換きれていてもよい）により
中断された低級アルキレンアミノである。
低級アルキル基Ｒ１に結合されたアミン基几２は、上記
基Ｒ１と共に、窒素原子を介して環炭素原子に結合され
た、好ましくは３〜５個の鎖炭素原子を有する１−アザ
ー低級アルキレン基を形成することができる。低級アル
キルＲ２によジアシル基Ａｃと共に形成される２−オキ
サ−１−オキソ−低級アルキレンは、好ましくは３個又
は４個の鎖炭素原子を有する。
基Ｒ１と共に、窒素原子を介して環炭素原子に結合され
た、好ましくは３〜５個の鎖炭素原子を有する１−アザ
ー低級アルキレン基を形成することができる。低級アル
キルＲ２によジアシル基Ａｃと共に形成される２−オキ
サ−１−オキソ−低級アルキレンは、好ましくは３個又
は４個の鎖炭素原子を有する。
アシル基Ａｃはカルボン、酸゛・の対応する基、特に低
級プルカメイル、ベンゾイル（低級アルキル、７・低級
アルコキシ及び（又は）ノ・ロゲンを含み、置換されて
いても、置換されていなくてもよい）又は有機スルホン
酸の対応する基、特に低級アルキルスルホニル、サラに
はフェニルスルホニル（例えば低級アルキル、低級アル
コキシ及び（又は）ハロゲンを含み、置換されていても
置換されていなくてもよい）、又はシアン化水素酸の対
応する基即ちシアンを表わしてもよい。しかしアシル基
Ａｃは第１に、モノエステルのアシル基、さらには炭酸
のモノアミドのアシル基（例えば置換されているか置換
されていない遊離もしくはエーテル化ヒドロキシ、例え
ば低級アルコキシ）、又は置換されているか置換されて
いないアミノ（例えば上述したアミン）、第１には二置
換アミノ（例えばジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アル
キルーＮ−フェニル低級アルキル−アミノ、又は必要な
らば酸素、硫黄もしくは窒素（ｉＭ換されていなくても
、例えば低級アルキルによυ置換されていてもよい）に
よって中断された低級アルキレンアミノ、フェニル（置
換されていなくても、例えば低級アルキル、低級アルコ
キシ及び（又は）ノ・ロゲンに−より置換されていても
よい）を含有する低級アルコキシカルボニル、さらには
、Ｎ−不置換もしくはＮ−一置換もしくはＮ、Ｎ−二置
換カルｌくモイル例えばＮ−低級アルキルカルノくモイ
ル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、又は、必保
ならば低級アルキレン部か酸素、硫黄もしくは窒素（置
換されていなくても、例えば低級アルキルにより置換さ
れていてもよい）により中断されたＮ。
級プルカメイル、ベンゾイル（低級アルキル、７・低級
アルコキシ及び（又は）ノ・ロゲンを含み、置換されて
いても、置換されていなくてもよい）又は有機スルホン
酸の対応する基、特に低級アルキルスルホニル、サラに
はフェニルスルホニル（例えば低級アルキル、低級アル
コキシ及び（又は）ハロゲンを含み、置換されていても
置換されていなくてもよい）、又はシアン化水素酸の対
応する基即ちシアンを表わしてもよい。しかしアシル基
Ａｃは第１に、モノエステルのアシル基、さらには炭酸
のモノアミドのアシル基（例えば置換されているか置換
されていない遊離もしくはエーテル化ヒドロキシ、例え
ば低級アルコキシ）、又は置換されているか置換されて
いないアミノ（例えば上述したアミン）、第１には二置
換アミノ（例えばジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アル
キルーＮ−フェニル低級アルキル−アミノ、又は必要な
らば酸素、硫黄もしくは窒素（ｉＭ換されていなくても
、例えば低級アルキルによυ置換されていてもよい）に
よって中断された低級アルキレンアミノ、フェニル（置
換されていなくても、例えば低級アルキル、低級アルコ
キシ及び（又は）ノ・ロゲンに−より置換されていても
よい）を含有する低級アルコキシカルボニル、さらには
、Ｎ−不置換もしくはＮ−一置換もしくはＮ、Ｎ−二置
換カルｌくモイル例えばＮ−低級アルキルカルノくモイ
ル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、又は、必保
ならば低級アルキレン部か酸素、硫黄もしくは窒素（置
換されていなくても、例えば低級アルキルにより置換さ
れていてもよい）により中断されたＮ。
Ｎ−低級アルキレ／−カルバモイルを表わしている。
本明細書に用いられているいくつかの用語は、特に定義
しない限り、次の意味を有する。
しない限り、次の意味を有する。
「低級」という用語は、当該基又は化合物が７個以下特
に４個以下の炭素原子を有することを意味する。
に４個以下の炭素原子を有することを意味する。
置換される基とは１つ以上で、特に、３つ以下の同種も
しくは異種の置換基の意味を含み、適宜の位置に置換可
能であるものを言う。
しくは異種の置換基の意味を含み、適宜の位置に置換可
能であるものを言う。
ナフチルはｌ−ナフチル又は２−ナフチルであってもよ
い。
い。
ピリルは例えば２−ピリルもしくは３−ピリル、ビラジ
イルは例えば３−ビラジイルもしくは４−ビラゾイル、
イミダゾリルは例えば２−イミダゾリルもしくは４−イ
ミダゾリル、トリアゾリルは例えば１，３．５−ＩＨ−
）リアゾル−２−イルもしくは１，３．４−トリアゾル
−２−イル、テトラゾリルは例えば１，２．３．４−Ｉ
Ｈ−テトラゾルー５−イル、フリルは例えば２−フリル
もしくは３−フリル、チェニルは例えば２−チェニルも
しくは３−チェニルである。インキサゾリルは例えば３
−インキサゾリル、オキサシリルは例えば２−オキサシ
リルもしくは４−オキサシリル、オキサジアゾリルは例
えば１，３．４−オキサジアゾル−２−イル、イソチア
ゾリルは例えば３−インチアゾリル、チアゾリルは例え
ば２−チアゾリルもしくＦｉ４−チアゾリル、チアジア
ゾリルは例えば１．３．４−チアジアゾル−２−イルで
おる。
イルは例えば３−ビラジイルもしくは４−ビラゾイル、
イミダゾリルは例えば２−イミダゾリルもしくは４−イ
ミダゾリル、トリアゾリルは例えば１，３．５−ＩＨ−
）リアゾル−２−イルもしくは１，３．４−トリアゾル
−２−イル、テトラゾリルは例えば１，２．３．４−Ｉ
Ｈ−テトラゾルー５−イル、フリルは例えば２−フリル
もしくは３−フリル、チェニルは例えば２−チェニルも
しくは３−チェニルである。インキサゾリルは例えば３
−インキサゾリル、オキサシリルは例えば２−オキサシ
リルもしくは４−オキサシリル、オキサジアゾリルは例
えば１，３．４−オキサジアゾル−２−イル、イソチア
ゾリルは例えば３−インチアゾリル、チアゾリルは例え
ば２−チアゾリルもしくＦｉ４−チアゾリル、チアジア
ゾリルは例えば１．３．４−チアジアゾル−２−イルで
おる。
ピリジルは２−１３−もしくは４−ピリジル、ピリダジ
ニルは例えば３−ビリタ゛ジニル、ピリミジニルは２−
．４−もしくは５−ピリミジニル、ピラジニルは２−ピ
ラジニル、トリアジニルは例えばｉ ｔ ３ Ｔ ５−
Ｆリアジン−２−イツトである。
ニルは例えば３−ビリタ゛ジニル、ピリミジニルは２−
．４−もしくは５−ピリミジニル、ピラジニルは２−ピ
ラジニル、トリアジニルは例えばｉ ｔ ３ Ｔ ５−
Ｆリアジン−２−イツトである。
インドリルは例えば２−２３−もしくは５−インドリル
、イソインドリルは例えば１−インインドリル、ベンズ
イミダゾリルは例えば２−もしくは５−ベンズイミダゾ
リル、ベンゾフラニルは例え１ｆ２−もＬ＜Ｈ３−ベン
ゾフラニル、ベンゾチェニルは例え１ｌｊ３−ベンゾチ
ェニル、ベンゾチアゾリルは例えば２−ベンゾチアゾリ
ル、キノリニルは例えば２−もしくは４−キノリニル、
イソキノリニルは例えば１−インキノリニルである。
、イソインドリルは例えば１−インインドリル、ベンズ
イミダゾリルは例えば２−もしくは５−ベンズイミダゾ
リル、ベンゾフラニルは例え１ｆ２−もＬ＜Ｈ３−ベン
ゾフラニル、ベンゾチェニルは例え１ｌｊ３−ベンゾチ
ェニル、ベンゾチアゾリルは例えば２−ベンゾチアゾリ
ル、キノリニルは例えば２−もしくは４−キノリニル、
イソキノリニルは例えば１−インキノリニルである。
低級アルキルは例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒ
ｔ−ブチル、さらにｉＪ： ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル又はｎ−ヘプチルであり、低級アルケニルは例えはア
リル或いはメタリル、低級アル−ｙ＋は例えばプロパル
ギルである。
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒ
ｔ−ブチル、さらにｉＪ： ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル又はｎ−ヘプチルであり、低級アルケニルは例えはア
リル或いはメタリル、低級アル−ｙ＋は例えばプロパル
ギルである。
低級アルキレンは、３〜５個の鎖炭素原子を有し、特に
１．３−プロピレン或いは１，４−ブチノンである。
１．３−プロピレン或いは１，４−ブチノンである。
シクロアルキルは好ましくは５〜７個の環炭素原子を有
し、例えばシクロペンチルもしくはシクロヘキシルであ
ｐ１シクロアルキル低級アルキルＵ例えばシクロプロピ
ルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメ
チルであってもよい。
し、例えばシクロペンチルもしくはシクロヘキシルであ
ｐ１シクロアルキル低級アルキルＵ例えばシクロプロピ
ルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメ
チルであってもよい。
フェニル低級アルキルは例えばベンジル又は１−モしく
は２−フェニルエチルでアル。
は２−フェニルエチルでアル。
低級アルコキシは特に、メトキン、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ
又はｔｅｒｔ−ブトキシである。
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ
又はｔｅｒｔ−ブトキシである。
低級アルコキシ低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ
低級アルコキシ基の末端の低級アルコキシ基は好ましく
は１個以上の炭素原子により結合酸素原子から隔だてら
れている。これらの基は例えば２−メトキシエトキシ、
２−エトキシエトキシ、２−メチルアミノ）−Ｙン又は
２−エチルチオエトキシである。
低級アルコキシ基の末端の低級アルコキシ基は好ましく
は１個以上の炭素原子により結合酸素原子から隔だてら
れている。これらの基は例えば２−メトキシエトキシ、
２−エトキシエトキシ、２−メチルアミノ）−Ｙン又は
２−エチルチオエトキシである。
ハロ低級アルキル基（トリ７ルオロメトキシを除く）に
は、１個以上のノ・ロゲン原子（好ましくは原子番号３
５以下の７〜ロゲン、特にフッ素及び塩素原子）が存在
していてもよい。この基の例として、ジフルオロメトキ
／及び１．１．２−トリフルオロ−２−クロロエトキシ
が挙げられる。
は、１個以上のノ・ロゲン原子（好ましくは原子番号３
５以下の７〜ロゲン、特にフッ素及び塩素原子）が存在
していてもよい。この基の例として、ジフルオロメトキ
／及び１．１．２−トリフルオロ−２−クロロエトキシ
が挙げられる。
低級アルケニルオキシは例えばアリルオキシ又はメタリ
ルオキシであり、１個以上の７・ロゲン原子（特に原子
番号３５以下の７Ｓロゲン特にフッ素及び塩素原子）を
有し得るノ・ロ低級アルケニルオキシは例えば１，２−
ジクロロ−ビニルオキシである。
ルオキシであり、１個以上の７・ロゲン原子（特に原子
番号３５以下の７Ｓロゲン特にフッ素及び塩素原子）を
有し得るノ・ロ低級アルケニルオキシは例えば１，２−
ジクロロ−ビニルオキシである。
低級アルキシレオキシは例えばグロノ４ギルオキシであ
り、低級アルキレンジオキシは例えばメチンζ／ジオキ
シ又はエチレンジオキシである。
り、低級アルキレンジオキシは例えばメチンζ／ジオキ
シ又はエチレンジオキシである。
低級アルカノイルオキシは例えばアセトキシ、プロピオ
ニルオキシ又はピバロイルオキシである。
ニルオキシ又はピバロイルオキシである。
ハロゲンは好ましくは原子番号３５までのハロゲン、特
にフッ素又は塩素であシ、沃素でもよい。
にフッ素又は塩素であシ、沃素でもよい。
ハロゲン置換された低級アルキルは例えばトリフルオロ
メチル、ｉ ＋ ｉ ｌ ２ トリフルオロ−２−ク
ロロエチル又はクロロメチルである。
メチル、ｉ ＋ ｉ ｌ ２ トリフルオロ−２−ク
ロロエチル又はクロロメチルである。
低級アルコキシカルボニルは例えばメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、ｎ−７’ロボキシ力ルボニル、
イングロポキンカルボニル、ｎ−７”トキシカルボニル
、インブトキシカルボニル又ハｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルである。
、エトキシカルボニル、ｎ−７’ロボキシ力ルボニル、
イングロポキンカルボニル、ｎ−７”トキシカルボニル
、インブトキシカルボニル又ハｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルである。
Ｎ−低級アルキルカルバモイルは、例えばＮ−メチル−
カルバモイル又はＮ−エチルカルバモイルであ！７ＸＮ
、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイルは例えばＮ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイル又はＮ。
カルバモイル又はＮ−エチルカルバモイルであ！７ＸＮ
、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイルは例えばＮ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイル又はＮ。
Ｎ−ジエチルカルバモイルである。
Ｎ−低級アルキルアミノは例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ
−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロビルアミノ又はＮ−イソ
プロピルアミノである。
−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロビルアミノ又はＮ−イソ
プロピルアミノである。
Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノは例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミ／又ｉｄＮ、Ｎ
−ジエチルアミン、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低
級アルキルアミノは例えばＮ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ又はＮ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−ア
ミノである。
ルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミ／又ｉｄＮ、Ｎ
−ジエチルアミン、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低
級アルキルアミノは例えばＮ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ又はＮ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−ア
ミノである。
低級アルキレンアミノは好ましくは４〜６個の環炭素原
子を有し、例えばピロリジノ又はピペリジノであり、オ
キサ低級アルキレンアミノは例えば４−モルホリノ、チ
ア低級アルキレンアミノ、例えば４−チオモルホリノ、
又は場合によりアザ置換されたアザ低級アルキレンアミ
ノ例えばビぺオジノ、４−メチルピペラジノ、４−フェ
ニル−ピペラジノ、４−ベンジルピペラジノ又は４−（
（２−フェニルエチル）−ピペラジノを表わしてもよい
。
子を有し、例えばピロリジノ又はピペリジノであり、オ
キサ低級アルキレンアミノは例えば４−モルホリノ、チ
ア低級アルキレンアミノ、例えば４−チオモルホリノ、
又は場合によりアザ置換されたアザ低級アルキレンアミ
ノ例えばビぺオジノ、４−メチルピペラジノ、４−フェ
ニル−ピペラジノ、４−ベンジルピペラジノ又は４−（
（２−フェニルエチル）−ピペラジノを表わしてもよい
。
低級アルカノイルアミノは例えばアセチルアミノｌ−１
プロピオニルアミノである。
プロピオニルアミノである。
低級アルカノイルは例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル又はピバロイルである。
オニル又はピバロイルである。
低級アルキルチオは例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ
−プロピルチオ又はイソプロピルチオであり、低級アル
キルスルフィニルは例えばメチルスルフィニル、低級ア
ルキルスルホニルは例えばメチルスルホニル又はエチル
スルホニルｋ 表ワしている。
−プロピルチオ又はイソプロピルチオであり、低級アル
キルスルフィニルは例えばメチルスルフィニル、低級ア
ルキルスルホニルは例えばメチルスルホニル又はエチル
スルホニルｋ 表ワしている。
Ｎ−低級アルキルアミノスルホニルとしては、例えばＮ
−メチルアミノスルホニルが、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル
アミノスルホニルとしては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジンチル
アミノスルボニルが挙げられる。
−メチルアミノスルホニルが、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル
アミノスルホニルとしては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジンチル
アミノスルボニルが挙げられる。
ハロ低級アルキルチオ基には、１個以上のハロゲン原子
（好ましくは原子番号３５以下のハロゲン特にフッ累及
び塩素原子）がイ子在していてもよい。これらの基の例
として、ジフルオロメチルメルカプト又は１，１．２−
１−リフルオロ−２−クロロエチルメルカプトが挙げら
れる。
（好ましくは原子番号３５以下のハロゲン特にフッ累及
び塩素原子）がイ子在していてもよい。これらの基の例
として、ジフルオロメチルメルカプト又は１，１．２−
１−リフルオロ−２−クロロエチルメルカプトが挙げら
れる。
アミノ低級アルキル基Ｒ１において、アミンは特に少く
とも２個の炭素原子によシ結合戻素原子から隔だてられ
ている。これらの基は、特に、２−二置換アミノ−低級
アルキル例えば２−ジ低級アルキルアミノエチル（例え
ば２−ジメチルアミンエチルもしくは２−ジエチルアミ
ノエチル）、２−低級プルキレンアミノエチル例えば２
−ピロリジノエチルもしくは２−ピペリジノエチル、２
−（４−モルホリノ）−巧′ル、又は２−（４−低級ア
ルキル−ピペラジノ）−エチル例えば２−（４−メチル
ピペラジノ）−エチルである。
とも２個の炭素原子によシ結合戻素原子から隔だてられ
ている。これらの基は、特に、２−二置換アミノ−低級
アルキル例えば２−ジ低級アルキルアミノエチル（例え
ば２−ジメチルアミンエチルもしくは２−ジエチルアミ
ノエチル）、２−低級プルキレンアミノエチル例えば２
−ピロリジノエチルもしくは２−ピペリジノエチル、２
−（４−モルホリノ）−巧′ル、又は２−（４−低級ア
ルキル−ピペラジノ）−エチル例えば２−（４−メチル
ピペラジノ）−エチルである。
２−オキソ−１−イミダゾリジニルにより置換された低
級アルキレンアミノとしては、例えば、４−（２−オキ
ノー１−イミダゾリジニル）−ピペリジノである。
級アルキレンアミノとしては、例えば、４−（２−オキ
ノー１−イミダゾリジニル）−ピペリジノである。
低級アルキレンアミノ基を中断する窒素原子の置換基と
してのアシルとしては、特に、カルホン酸のアシル基、
例えは低級プルカメイル例えは上述したようにべ／ジイ
ル、フロイル（例、ｔｆｆ２−７０イル）、もしくはテ
ノイル（例えｔｄ２−テノイル）がある。対応するアザ
低級アルキレンアミノ基としては例えば４−低級アルカ
ノイルピペラジノ、４−ベンゾイルピペラジノ、４−（
２−フロイル）−ピペラジノ、又は４−（２−テノイル
）−ピペラジノがある。
してのアシルとしては、特に、カルホン酸のアシル基、
例えは低級プルカメイル例えは上述したようにべ／ジイ
ル、フロイル（例、ｔｆｆ２−７０イル）、もしくはテ
ノイル（例えｔｄ２−テノイル）がある。対応するアザ
低級アルキレンアミノ基としては例えば４−低級アルカ
ノイルピペラジノ、４−ベンゾイルピペラジノ、４−（
２−フロイル）−ピペラジノ、又は４−（２−テノイル
）−ピペラジノがある。
置換された低級アルキル基Ｒ２としては、特に対応して
置換されたメチル基、例えばヒドロキシメチル、低級ア
ルコキシメチル、ノ・ロメチル、低級アルコキシカルボ
ニルメチル又はシアンメチルがちる。
置換されたメチル基、例えばヒドロキシメチル、低級ア
ルコキシメチル、ノ・ロメチル、低級アルコキシカルボ
ニルメチル又はシアンメチルがちる。
ジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノとしては、例
えば２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ジエチルア
ミノエチルアミンもしくは３−ジメチルアミノプロビル
アミノがあり、対応して酸素、硫黄又は必要ならば置換
された窒素により中断された低級アルキレンブミノー低
級アルキルアミノとしては、例えＶＪ：、２−ピロリジ
ノエチルアミン、２−ピペリジノエチルアミノ、２−（
４−モルオリノ）−二チルアミノ又は２−（４−メチル
−ピペラジノ）−二チルアミノを表わしている。
えば２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ジエチルア
ミノエチルアミンもしくは３−ジメチルアミノプロビル
アミノがあり、対応して酸素、硫黄又は必要ならば置換
された窒素により中断された低級アルキレンブミノー低
級アルキルアミノとしては、例えＶＪ：、２−ピロリジ
ノエチルアミン、２−ピペリジノエチルアミノ、２−（
４−モルオリノ）−二チルアミノ又は２−（４−メチル
−ピペラジノ）−二チルアミノを表わしている。
低級アルキレン基Ｒ里と共にアミン基Ｒ２を形成し得る
１−アザ低級アルキレン基としては、特に１−アザ−１
，３−プロピレン、さらには１−アザ−１，４−ブチレ
ンがあり、この基においてアザ窒素原子は、フロ（３，
４−ｂ）ピリジン環の２−位置の環炭素原子に、また結
合炭素原子は、７０（３，＋−ｂ）ピリジン環の１−位
置の環窒素原子に、それぞれ結合されている。
１−アザ低級アルキレン基としては、特に１−アザ−１
，３−プロピレン、さらには１−アザ−１，４−ブチレ
ンがあり、この基においてアザ窒素原子は、フロ（３，
４−ｂ）ピリジン環の２−位置の環炭素原子に、また結
合炭素原子は、７０（３，＋−ｂ）ピリジン環の１−位
置の環窒素原子に、それぞれ結合されている。
低級アルキル基Ｒ２によって！！、ｌ＋接アシル基Ａｃ
と共に形成される２−オキサ−１−オキソ低級アルキレ
ンは、特に、２−オキサ−１−オキソ−１゜３−プロピ
レンであり、その３−位置の炭素原子は７０〔３，４−
ｂ〕ピリジン項の２−位置の環炭素原子に、−またカル
ボニル基は、フロ〔３，４−ｂ）ピリジン環の３−位置
の環炭素原子に結合されている。
と共に形成される２−オキサ−１−オキソ低級アルキレ
ンは、特に、２−オキサ−１−オキソ−１゜３−プロピ
レンであり、その３−位置の炭素原子は７０〔３，４−
ｂ〕ピリジン項の２−位置の環炭素原子に、−またカル
ボニル基は、フロ〔３，４−ｂ）ピリジン環の３−位置
の環炭素原子に結合されている。
置換された低級アルコキシカルボニルの置換基は、少く
とも２個、特に２個又は３個の炭素原子により、酸素か
ら隔たてられている。これらの基としては例えばヒドロ
キシ低級アルコキシカルボ” ル（物見Ｉｔｉ ２−ヒ
ドロキシエトキシカルボニルもしくは２．３−ジヒドロ
プロポキシカルボニル）、低級アルコキシ−低級アルコ
キシカルボニル（例えば２−メトキシエトキシカルボニ
ル）、ジ（，１アルキルアミノ−低級アルコキシカルボ
ニル（例えば２−ジメチルアミノエトキシカルボニル、
２−ジメチルアミノエトキシカルボニルもしくは３−ジ
メチルアミンプロポキシカルボニル）、低級アルキレン
アミノ−低級アルコキシカルボニル（例えば２−ピロリ
ジノエトキシカルボニルもしくは２−ビベリジノエトキ
７カルボニル）、モルホリノ−低級アルコキシカルボニ
ル（物見ば２−（４−モルホリノ）−エトキシカルボニ
ル）、又Ｕ（４−低級アルキル−ピペラジノ）−低級ア
ルコキシ力ルホニル（例えば２−（４−メチル−ピペラ
ジノ）−エトキシカルボニル）がある。
とも２個、特に２個又は３個の炭素原子により、酸素か
ら隔たてられている。これらの基としては例えばヒドロ
キシ低級アルコキシカルボ” ル（物見Ｉｔｉ ２−ヒ
ドロキシエトキシカルボニルもしくは２．３−ジヒドロ
プロポキシカルボニル）、低級アルコキシ−低級アルコ
キシカルボニル（例えば２−メトキシエトキシカルボニ
ル）、ジ（，１アルキルアミノ−低級アルコキシカルボ
ニル（例えば２−ジメチルアミノエトキシカルボニル、
２−ジメチルアミノエトキシカルボニルもしくは３−ジ
メチルアミンプロポキシカルボニル）、低級アルキレン
アミノ−低級アルコキシカルボニル（例えば２−ピロリ
ジノエトキシカルボニルもしくは２−ビベリジノエトキ
７カルボニル）、モルホリノ−低級アルコキシカルボニ
ル（物見ば２−（４−モルホリノ）−エトキシカルボニ
ル）、又Ｕ（４−低級アルキル−ピペラジノ）−低級ア
ルコキシ力ルホニル（例えば２−（４−メチル−ピペラ
ジノ）−エトキシカルボニル）がある。
フェニル低級アルコキシカルボニルとしてハ例エバベン
ジルオキシカルボニル又ｕ２−フェニルエトキシ刀ルボ
ニルがアル。
ジルオキシカルボニル又ｕ２−フェニルエトキシ刀ルボ
ニルがアル。
Ｎ、Ｎ−低級アルキレンカルバミルとしては例えばピロ
リジノカルボニル又はピペリジノカルポル があり、低
級アルキレン部が酸素、硫黄又は置換されているか置換
されていない望素により中断されている対応する基は、
例えば４−モルホリノカルボニル、４−チオモルホリノ
−カルボニル、１−ピペラジノカルボニル又は４−メチ
ル−１−ピペラジノカルボニルを表わしている。
リジノカルボニル又はピペリジノカルポル があり、低
級アルキレン部が酸素、硫黄又は置換されているか置換
されていない望素により中断されている対応する基は、
例えば４−モルホリノカルボニル、４−チオモルホリノ
−カルボニル、１−ピペラジノカルボニル又は４−メチ
ル−１−ピペラジノカルボニルを表わしている。
塩形成基特に対応する塩基性の基を有する式■の化合物
は、塩、特に酸付加塩、特に、対応する薬理学的に使用
可能な酸付加塩として存在してもよい。これらの塩とし
ては、例えば、ハロゲン化水素酸例えば塩化水素酸も１
−＜は臭化水素酸、硝酸、硫酸又は燐酸、有機酸例えば
カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、こはく酸、マレイン酸、オキシマレイン酸、メチルマ
レイン酸、フマル酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、安
息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノ
ーサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキ
シ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸又はイソニコチン
酸、アミン１１有機スルホン酸例えばとドロキシ含有低
級アルカンスルホン酸例エバメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸もしくは
エタン−１゜２−ジスルホン酸、アリールスルホン酸例
、えばベンゼンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスル
ホン酸、ナフタリン−２−スルホン酸、又は他の有機酸
例えばアスコルビン酸との塩である。
は、塩、特に酸付加塩、特に、対応する薬理学的に使用
可能な酸付加塩として存在してもよい。これらの塩とし
ては、例えば、ハロゲン化水素酸例えば塩化水素酸も１
−＜は臭化水素酸、硝酸、硫酸又は燐酸、有機酸例えば
カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、こはく酸、マレイン酸、オキシマレイン酸、メチルマ
レイン酸、フマル酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、安
息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノ
ーサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキ
シ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸又はイソニコチン
酸、アミン１１有機スルホン酸例えばとドロキシ含有低
級アルカンスルホン酸例エバメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸もしくは
エタン−１゜２−ジスルホン酸、アリールスルホン酸例
、えばベンゼンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスル
ホン酸、ナフタリン−２−スルホン酸、又は他の有機酸
例えばアスコルビン酸との塩である。
式Ｉの化合物は、１以上の置換基の種類に従って、ラセ
ミ体の混合物、ラセミ体又は光学活性対掌体の形で存在
していてもよい。
ミ体の混合物、ラセミ体又は光学活性対掌体の形で存在
していてもよい。
弐Ｉの形式の化合物、並びに塩形成能を有するこれらの
化合物の塩は既知である（例えばドイツ連邦共和国公開
公報第２６２９８９２’号参照）。この公開公報によれ
ば、上記化合物は、それと共に記載されている１、４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル化合
物と同様に、血管膨長特性及び抗高血圧作用を示し、高
血圧症の治療に使用することができる。
化合物の塩は既知である（例えばドイツ連邦共和国公開
公報第２６２９８９２’号参照）。この公開公報によれ
ば、上記化合物は、それと共に記載されている１、４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル化合
物と同様に、血管膨長特性及び抗高血圧作用を示し、高
血圧症の治療に使用することができる。
式Ｉの化合物及びこの化合物のうちで塩形成特性を示す
ものの塩は、対応の１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸のジエステル化合物と反対に、心筋収
縮性を高め（筋変力作用陽性）血圧を上昇させると共に
、血中のぶどう糖濃度を低下させるため、血圧上昇剤及
び強心剤として、さらには血糖値降下剤として使用し得
ることが見出された。
ものの塩は、対応の１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸のジエステル化合物と反対に、心筋収
縮性を高め（筋変力作用陽性）血圧を上昇させると共に
、血中のぶどう糖濃度を低下させるため、血圧上昇剤及
び強心剤として、さらには血糖値降下剤として使用し得
ることが見出された。
心筋収縮性の増大即ち筋変力作用陽性は、Ｊ。
Ｖ、 Ｌｅｖｙ著の「薬理学の方法における単離された
心房の標本」第１巻、７７〜１０４貞（人。ンユバイツ
編、アップルトン・センチユリ−・クロフッ、ニューヨ
ーク、１９７１）に記載された方法に従う実験装置にお
いて確認された。即ち式Ｉの化合物と、塩形成特性を有
する該化合物の塩は、約０１μモル／ｌの濃度以上にお
いて、単離され電気的に刺激されたモルモットの左心房
前庭（試験管内の実験装置による）において、最高の収
縮力（ピーク発生張力）を示した。この周期変動作用陽
性の大きさく効率）は変動するが、インプロテレノール
について達成可能な最高の作用の９０％となシ得る。ま
た上記化合物及び塩は、約０，３μモル／ｌの濃度以上
において、単離された自然に鼓動するモルモットの右心
房前庭について、その収縮頻度を増大させる。この筋変
力作用陽性の大きさく効率）は変動し得るが、インプロ
テレノールにより達成可能な最大作用の４５ｑ６に相当
する大きさとなり得る。
心房の標本」第１巻、７７〜１０４貞（人。ンユバイツ
編、アップルトン・センチユリ−・クロフッ、ニューヨ
ーク、１９７１）に記載された方法に従う実験装置にお
いて確認された。即ち式Ｉの化合物と、塩形成特性を有
する該化合物の塩は、約０１μモル／ｌの濃度以上にお
いて、単離され電気的に刺激されたモルモットの左心房
前庭（試験管内の実験装置による）において、最高の収
縮力（ピーク発生張力）を示した。この周期変動作用陽
性の大きさく効率）は変動するが、インプロテレノール
について達成可能な最高の作用の９０％となシ得る。ま
た上記化合物及び塩は、約０，３μモル／ｌの濃度以上
において、単離された自然に鼓動するモルモットの右心
房前庭について、その収縮頻度を増大させる。この筋変
力作用陽性の大きさく効率）は変動し得るが、インプロ
テレノールにより達成可能な最大作用の４５ｑ６に相当
する大きさとなり得る。
その反対に、例えば上述したドイツ連邦共和国公開公報
第２６２９８９２号の保護範囲に含まれ、ドイツ連邦共
和国公開公報第２９４０８３３号に記載された、対応の
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸のジ
エステル化合物、例えば２−’／７／−６−メチルー４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロビリジ７
−３．’５−ジカルボン酸のインプロビルエステル−３
−メチルエステル、並びに比較物質として用いられたニ
フェジピン（２，６−シメチルー４−（２−ニトロ−フ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸のジメチルエステル）は、同一の実験装置におい
て、収縮力の低下、所謂、筋変力作用陰性、ないしは収
縮頻度の減少、所謂、周期変動作用陰性のみを示す。
第２６２９８９２号の保護範囲に含まれ、ドイツ連邦共
和国公開公報第２９４０８３３号に記載された、対応の
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸のジ
エステル化合物、例えば２−’／７／−６−メチルー４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロビリジ７
−３．’５−ジカルボン酸のインプロビルエステル−３
−メチルエステル、並びに比較物質として用いられたニ
フェジピン（２，６−シメチルー４−（２−ニトロ−フ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸のジメチルエステル）は、同一の実験装置におい
て、収縮力の低下、所謂、筋変力作用陰性、ないしは収
縮頻度の減少、所謂、周期変動作用陰性のみを示す。
下表には、最大の筋変力作用陽性の１／２ （ＥＯ８０
）の達成に必要な式ｌの化合物の濃度（μモル／１が示
され、この作用の大きさは、この実験装置においてイン
プロテレノールにより達成される収縮力の最大の上昇（
ＩＳＯｍａｘ ）に対する百分率（％）として示されて
いる。インプロテレノールの場合の最大上昇値は、＋２
．ｌ±ｏ、１ｇ（Ｘ±Ｓｘ；Ｎ＝３０）である。
）の達成に必要な式ｌの化合物の濃度（μモル／１が示
され、この作用の大きさは、この実験装置においてイン
プロテレノールにより達成される収縮力の最大の上昇（
ＩＳＯｍａｘ ）に対する百分率（％）として示されて
いる。インプロテレノールの場合の最大上昇値は、＋２
．ｌ±ｏ、１ｇ（Ｘ±Ｓｘ；Ｎ＝３０）である。
式Ｉの化合物 活性 作用の（几１−水
素、 ＥＣ大きさＲ２＝ メチル）
情物々） （ＩＳＯｍａｘのチ値
） Ａｃ 几 一００００２Ｈ１，２−ジフルオロメト ０７
６５キシフエニル −ｏｏｏｏ２ｕ、 ２− （２−クロロ−１０７５
１、ｔ ｌ ２− Ｆリフ ルオロエトキシ）− フェニル −ＣＯＯＣ，Ｈ５４−ジフルオロメトキ
１０ジフエニル −ＣＯＯＣ，Ｈ，２，３−ジージフルオ
１４０メトキシフエニル −ＣＮ ２−ジフルオロメトキ ６
３ ６８ジフエニル −ＣＯＯＣｔＨａ ２−ジフルオロメチル
１．０ ８０メルカプトフエニル −ＣＯＯＣ２ＨＩｌ ３−ジフルオロメトキ
４．８ ６５シフエール −ＣＯＯ（ＪＩ３ ２−ジフルオロメトキ ３
．７ ７０ジフエニル −ＣＯＯ嶋践ＯＣ為 ２−ジフルオロメトキ ５
．３ ９０ジフエニル −ＣＯＯＣ２Ｈ，２−（２−メトキシエ ３．８
８０チル）−フェニル −ＣＯＯＣ，Ｈ，２−（２−メチルメルカプ ０
．３８ ７５トエトキシ）−フェニル −０ＯＯＧ（（ＯＨ！Ｉ）２２−ジフルオロメ １
．２ ７０トキシーフエニル その反対に、例えば上述した２−シアノ−６−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−５−イソプロピルエステル
−３−メチルエステルは、同一の実験装置において、濃
度が１叶ル／１１８μモル／ｌの場合に収縮力をそれぞ
れ２５％、５０チ減少させ、ニフェジピンは濃度が０．
１μモル／１．０．４μモル／ｌの場合に心筋収縮力を
それぞれ２５裂、５０％減少させる。
素、 ＥＣ大きさＲ２＝ メチル）
情物々） （ＩＳＯｍａｘのチ値
） Ａｃ 几 一００００２Ｈ１，２−ジフルオロメト ０７
６５キシフエニル −ｏｏｏｏ２ｕ、 ２− （２−クロロ−１０７５
１、ｔ ｌ ２− Ｆリフ ルオロエトキシ）− フェニル −ＣＯＯＣ，Ｈ５４−ジフルオロメトキ
１０ジフエニル −ＣＯＯＣ，Ｈ，２，３−ジージフルオ
１４０メトキシフエニル −ＣＮ ２−ジフルオロメトキ ６
３ ６８ジフエニル −ＣＯＯＣｔＨａ ２−ジフルオロメチル
１．０ ８０メルカプトフエニル −ＣＯＯＣ２ＨＩｌ ３−ジフルオロメトキ
４．８ ６５シフエール −ＣＯＯ（ＪＩ３ ２−ジフルオロメトキ ３
．７ ７０ジフエニル −ＣＯＯ嶋践ＯＣ為 ２−ジフルオロメトキ ５
．３ ９０ジフエニル −ＣＯＯＣ２Ｈ，２−（２−メトキシエ ３．８
８０チル）−フェニル −ＣＯＯＣ，Ｈ，２−（２−メチルメルカプ ０
．３８ ７５トエトキシ）−フェニル −０ＯＯＧ（（ＯＨ！Ｉ）２２−ジフルオロメ １
．２ ７０トキシーフエニル その反対に、例えば上述した２−シアノ−６−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−５−イソプロピルエステル
−３−メチルエステルは、同一の実験装置において、濃
度が１叶ル／１１８μモル／ｌの場合に収縮力をそれぞ
れ２５％、５０チ減少させ、ニフェジピンは濃度が０．
１μモル／１．０．４μモル／ｌの場合に心筋収縮力を
それぞれ２５裂、５０％減少させる。
麻酔下のイーヌ（生体実験による）に
ついて、式■により示される化合物及びそのうち塩形成
特性を有するものの塩を、約１ｍｙ ／ ｋｇ以上の用
量において静脈注射により投与したところ、約４０〜６
０チの心筋収縮力の増大（大動脈の最大圧力上昇速度ｄ
ｐ／ｄｔｍａｘ の増大）と、約１０〜３０％の動脈血
圧の上昇と、約１０〜３０％の血中のぶどう糖濃度の上
昇とが認められた。その反対に、上述した１、４−ジヒ
ドロピリジン−３゜５−ジカルボン酸のジエステル化合
物、例えば２゜６−シメチルー４−（２−ニトロフェニ
ル）−１゜４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸のジメチルエステルは、麻酔下のイヌの血圧を降下さ
せる。
特性を有するものの塩を、約１ｍｙ ／ ｋｇ以上の用
量において静脈注射により投与したところ、約４０〜６
０チの心筋収縮力の増大（大動脈の最大圧力上昇速度ｄ
ｐ／ｄｔｍａｘ の増大）と、約１０〜３０％の動脈血
圧の上昇と、約１０〜３０％の血中のぶどう糖濃度の上
昇とが認められた。その反対に、上述した１、４−ジヒ
ドロピリジン−３゜５−ジカルボン酸のジエステル化合
物、例えば２゜６−シメチルー４−（２−ニトロフェニ
ル）−１゜４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸のジメチルエステルは、麻酔下のイヌの血圧を降下さ
せる。
式■により示される化合物及び塩形成特性を有する該化
合物の塩は、麻酔下のネコに静脈注射により投与すると
、約ｏ、 ｏ ０１ ；ａ９Ａ９の用量以上において、
動脈血圧を上昇させる。その反対に、例えば上述した２
、６−シメチルー４−（−２−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸のジメチ
ルエステル及び２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１゜４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−５−イソプロビルエステル−３−メチル
エステルを同じ実験装置により約ｏ、 ｏ Ｏ１ｍ９Ａ
ｇ以上の用量において静脈注射により投与すると、動脈
血圧が降下する〇 従って、式Ｉにより示される化合物及びそのうち塩形成
特性をもつものの塩は、動脈の緊張昂進を示す状態（例
えば増殖性筋緊張異常）を治療するだめの血圧上昇剤、
心臓の搏動力の減少を伴う状態例えば心臓に原因のある
ショック又は他の原因によるショック状態を治療するだ
めの強心剤、並びに、例えばディアペテス・ミリトスを
治療するための血糖値降下剤として使用することができ
る。
合物の塩は、麻酔下のネコに静脈注射により投与すると
、約ｏ、 ｏ ０１ ；ａ９Ａ９の用量以上において、
動脈血圧を上昇させる。その反対に、例えば上述した２
、６−シメチルー４−（−２−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸のジメチ
ルエステル及び２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１゜４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−５−イソプロビルエステル−３−メチル
エステルを同じ実験装置により約ｏ、 ｏ Ｏ１ｍ９Ａ
ｇ以上の用量において静脈注射により投与すると、動脈
血圧が降下する〇 従って、式Ｉにより示される化合物及びそのうち塩形成
特性をもつものの塩は、動脈の緊張昂進を示す状態（例
えば増殖性筋緊張異常）を治療するだめの血圧上昇剤、
心臓の搏動力の減少を伴う状態例えば心臓に原因のある
ショック又は他の原因によるショック状態を治療するだ
めの強心剤、並びに、例えばディアペテス・ミリトスを
治療するための血糖値降下剤として使用することができ
る。
式Ｉによって示される化合物及びそのうち塩形成特性を
有するものの塩は、中枢神経系に対する活性化作用、特
に刺激作用を示す。例えば５０ｍｔｙ／ｋｇの４−（２
−ノフルオロメトキシフェニル）−２−メチル−５−オ
キソ−１，４，５，７−チトラヒドローフロ［３，４−
ｂ ）ビリノン−３−カルデン酸エチルエステルをポリ
エチレングリコール４００溶液として雄ラットに１時間
特に３０分間腹膜腔内に注射すると、投与後に鼻息、噛
み或いは撫でる運動、間欠的に頭や体を振る運動、前足
の筋橿搦などが見られる。この特性から、式■の化合物
並びにそのうち塩形成特性をもつものの塩は、い。
有するものの塩は、中枢神経系に対する活性化作用、特
に刺激作用を示す。例えば５０ｍｔｙ／ｋｇの４−（２
−ノフルオロメトキシフェニル）−２−メチル−５−オ
キソ−１，４，５，７−チトラヒドローフロ［３，４−
ｂ ）ビリノン−３−カルデン酸エチルエステルをポリ
エチレングリコール４００溶液として雄ラットに１時間
特に３０分間腹膜腔内に注射すると、投与後に鼻息、噛
み或いは撫でる運動、間欠的に頭や体を振る運動、前足
の筋橿搦などが見られる。この特性から、式■の化合物
並びにそのうち塩形成特性をもつものの塩は、い。
ろいろの重度の遅延された抑うつ症、外的動因及び内的
動因を伴わない心神症並びに運動反応不全゛の老人性の
患者の治療ないしは処置に適していると考えられる。
動因を伴わない心神症並びに運動反応不全゛の老人性の
患者の治療ないしは処置に適していると考えられる。
本発明は、式ｌにおいてＲが単環もしくは２環の炭素環
式アリール基を表わし、又は５員或いは６員の単項のへ
テロアリール基を表わし、この基は環眞として１個以上
４個以下の環窒素原子、１個の猿酸素原子もしくは環硫
黄原子、又は１個もしくは２個の環窒素原子を１個の環
酸素原子もしくは１個の環硫黄原子と共に有し、１，４
−ノヒドロビリゾン環の４位置の炭素原子に１個の環炭
素原子を介し結合され、場合によって縮合ペンぜン項を
有し、特には、フェニル、ナフチル、ピリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリ
ル、チェニル、イソインドリル、オキサシリル、オキサ
ノアゾリル、イソチアグリル、チアゾリル、チアノアゾ
リル、ビリノル、ピリダゾニル、ビリミノニル、ビラゾ
ニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベ
ンノイ＜ ｆ グリル、ベンゾフラニル、ペンソトエニ
ル、キノリニル又はインキノリニルを表わし、これらの
基の環炭素原子は、低級アルコキシ低級アルコキシ、低
級アルキルチオ低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ
を除くハロ低級アルコキシ又はハロ低級アルキルチオに
よジ置換されており、環窒素原子は場合によってはヒド
ロキシもしくはオキシド、もしくは低級アルキルによジ
置換されていてもよく、ここに低級アルキルは、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ
、ハロ低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ノ・口
低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級ア
ルキレンツオキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロダン
、カルビキシ、低級アルコキシカルノニル、カルバモイ
ル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ、、Ｎ−ジ低級
アルキルカルバモイル又はシアンを置換基として有して
もよく、Ｒ１は水素、低級アルキル、ジ低級アルキルア
ミノ−低級アルキル、低級アルキレンアミノ低級アルキ
ル、モルホリノ低級アルキル、チオモルホリノ低級アル
キル、ビペラノノ低級アルキルもしくは４−低級アルキ
ルーピペラノノ低級アルキルを表わし、Ｒ２は水素、低
級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ
低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシカル
ｄ？ニル低級ｒアルキル、カルバモイル低級アルキル、
Ｎ−低級アルキルカル−ぐモイル低級アルキル、Ｎ、Ｎ
−ジ低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、シアン
低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミ
ノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアばジ低級アルキル
、低級アルキレノアばジ低級アルキル、モルポリジ低級
アルキル、チオモルホリノ低級アルキル、ピベラノノー
低級アルキル、４−低級アルキルビベラノノー低級アル
キル、低級アルコキシカルボニル、カルツクモイル、Ｎ
−低ｉアルキルカルバモイルＮ、Ｎ−ノ低級アルキルカ
ル・々モイル、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、
ジ低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、低級アル
キレンアミノ低級アルキルアミノ、モルホリノ−低級ア
ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキレノ
アばノ、（２−オキソ−１−イはダゾリノニル）−低級
アルキレンアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ビに
ラゾノ、４−低級アルキルピベラノノ、４−低級アルカ
ノイルピペラジノ、４−ペンゾイルビイラジノ、４−７
０イルピペラノノモシくは４−テノイルビ（ラノノを表
わし、ここにアば）基Ｒ２は、低級アルキル基Ｒ１と結
合され、上記低級アルキル基Ｒ１と共にフロ（３，４−
ｂ ）ピリジン環の２−位置の環炭素原子に窒素原子が
結合された１−アゾー低級アルキレン基を形成してもよ
く、さらには、Ｒ２が低級アルキルを表わす場合、この
基は、隣接するアシル基Ａｃと共にフロ〔３，４−ｂ）
−ビリノン環の３−位置の環炭素原子にカルボニル基が
結合された２−オキサ−１−オキソ−低級アルキレン基
を形成してもよく、基Ａａは、低級アルカノイル、置換
されていないが低級アルキル、低級アルコキシ及び（又
は）ハロダンにょジ置換されたベンゾイル、低級アルキ
ルスルボニル、置換されていないが低級アルキル、低級
アルコキシ及び（又は）ハロダンにより置換されたフェ
ニルスルホニル、シアン、低級アルコキジカルボニル、
ヒト９０キシ低級アルコキンカル？ニル低級アルコキシ
低級アルコキシヵルゴニル、アミン低級アルコキシカル
ボニル、低級アルキルアミノ低級アルコキシカル、ｌ？
ニル、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル
、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級アルキルーアご
ノー低級アルコキシカルボニル、低級アルキレンアξノ
低級アルコキシカルゼニル、モルホリノ低級アルコキシ
カルボニル、チオモルホリノ低級アルコキシカル→クニ
ル、−波ラツノ低級アルコキシ力ルデニル、４−低級ア
ルキルチオ（２ツノ−低級アルコキシカルボニル、置換
されていないか、低級アルキル、低級アルコキシ及び（
又は）ハロヶ゛ンにより置換されたフェニル低級アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、Ｎ、
Ｎ−低級アルキレンカルバモイル、モルホリノカルビニ
ル、チオモルホリノカルゼニル、ビベラノノカル、げニ
ル又は４−低級アルキルチオぜラノノカルゼニルヲ表わ
す化合物、その塩形成特性を有するものの医薬として使
用可能な塩、特には、塩基性の塩形成能を有するこれら
化合物の医薬として使用可能な酸付加塩を提供する。
式アリール基を表わし、又は５員或いは６員の単項のへ
テロアリール基を表わし、この基は環眞として１個以上
４個以下の環窒素原子、１個の猿酸素原子もしくは環硫
黄原子、又は１個もしくは２個の環窒素原子を１個の環
酸素原子もしくは１個の環硫黄原子と共に有し、１，４
−ノヒドロビリゾン環の４位置の炭素原子に１個の環炭
素原子を介し結合され、場合によって縮合ペンぜン項を
有し、特には、フェニル、ナフチル、ピリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリ
ル、チェニル、イソインドリル、オキサシリル、オキサ
ノアゾリル、イソチアグリル、チアゾリル、チアノアゾ
リル、ビリノル、ピリダゾニル、ビリミノニル、ビラゾ
ニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベ
ンノイ＜ ｆ グリル、ベンゾフラニル、ペンソトエニ
ル、キノリニル又はインキノリニルを表わし、これらの
基の環炭素原子は、低級アルコキシ低級アルコキシ、低
級アルキルチオ低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ
を除くハロ低級アルコキシ又はハロ低級アルキルチオに
よジ置換されており、環窒素原子は場合によってはヒド
ロキシもしくはオキシド、もしくは低級アルキルによジ
置換されていてもよく、ここに低級アルキルは、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ
、ハロ低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ノ・口
低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級ア
ルキレンツオキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロダン
、カルビキシ、低級アルコキシカルノニル、カルバモイ
ル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ、、Ｎ−ジ低級
アルキルカルバモイル又はシアンを置換基として有して
もよく、Ｒ１は水素、低級アルキル、ジ低級アルキルア
ミノ−低級アルキル、低級アルキレンアミノ低級アルキ
ル、モルホリノ低級アルキル、チオモルホリノ低級アル
キル、ビペラノノ低級アルキルもしくは４−低級アルキ
ルーピペラノノ低級アルキルを表わし、Ｒ２は水素、低
級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ
低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシカル
ｄ？ニル低級ｒアルキル、カルバモイル低級アルキル、
Ｎ−低級アルキルカル−ぐモイル低級アルキル、Ｎ、Ｎ
−ジ低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、シアン
低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミ
ノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアばジ低級アルキル
、低級アルキレノアばジ低級アルキル、モルポリジ低級
アルキル、チオモルホリノ低級アルキル、ピベラノノー
低級アルキル、４−低級アルキルビベラノノー低級アル
キル、低級アルコキシカルボニル、カルツクモイル、Ｎ
−低ｉアルキルカルバモイルＮ、Ｎ−ノ低級アルキルカ
ル・々モイル、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、
ジ低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、低級アル
キレンアミノ低級アルキルアミノ、モルホリノ−低級ア
ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキレノ
アばノ、（２−オキソ−１−イはダゾリノニル）−低級
アルキレンアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ビに
ラゾノ、４−低級アルキルピベラノノ、４−低級アルカ
ノイルピペラジノ、４−ペンゾイルビイラジノ、４−７
０イルピペラノノモシくは４−テノイルビ（ラノノを表
わし、ここにアば）基Ｒ２は、低級アルキル基Ｒ１と結
合され、上記低級アルキル基Ｒ１と共にフロ（３，４−
ｂ ）ピリジン環の２−位置の環炭素原子に窒素原子が
結合された１−アゾー低級アルキレン基を形成してもよ
く、さらには、Ｒ２が低級アルキルを表わす場合、この
基は、隣接するアシル基Ａｃと共にフロ〔３，４−ｂ）
−ビリノン環の３−位置の環炭素原子にカルボニル基が
結合された２−オキサ−１−オキソ−低級アルキレン基
を形成してもよく、基Ａａは、低級アルカノイル、置換
されていないが低級アルキル、低級アルコキシ及び（又
は）ハロダンにょジ置換されたベンゾイル、低級アルキ
ルスルボニル、置換されていないが低級アルキル、低級
アルコキシ及び（又は）ハロダンにより置換されたフェ
ニルスルホニル、シアン、低級アルコキジカルボニル、
ヒト９０キシ低級アルコキンカル？ニル低級アルコキシ
低級アルコキシヵルゴニル、アミン低級アルコキシカル
ボニル、低級アルキルアミノ低級アルコキシカル、ｌ？
ニル、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル
、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級アルキルーアご
ノー低級アルコキシカルボニル、低級アルキレンアξノ
低級アルコキシカルゼニル、モルホリノ低級アルコキシ
カルボニル、チオモルホリノ低級アルコキシカル→クニ
ル、−波ラツノ低級アルコキシ力ルデニル、４−低級ア
ルキルチオ（２ツノ−低級アルコキシカルボニル、置換
されていないか、低級アルキル、低級アルコキシ及び（
又は）ハロヶ゛ンにより置換されたフェニル低級アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、Ｎ、
Ｎ−低級アルキレンカルバモイル、モルホリノカルビニ
ル、チオモルホリノカルゼニル、ビベラノノカル、げニ
ル又は４−低級アルキルチオぜラノノカルゼニルヲ表わ
す化合物、その塩形成特性を有するものの医薬として使
用可能な塩、特には、塩基性の塩形成能を有するこれら
化合物の医薬として使用可能な酸付加塩を提供する。
本発明は更に、式Ｉにおいて、Ｒが、低級アルコキシ低
級アルコキシ、低級アルキルチオ低級アルコキシ、トリ
フルオロメトキシを除くハロ低級アルコキシ又はハロ低
級アルキルチオを置換基として有するフェニル、ナフチ
ル、ピリル、フリル、チェニル、ピリジル、又は１個の
環炭素原子を介し結合されたイミダゾリルを表わし、Ｒ
１は水素、低級アルキル、ジ低級アルキルアミノー低級
アルキル、低級アルキレノアごノー低級アルキルもしく
は（４−モルホリノ）−低級アルキルを表わし、ここに
ジ低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノないしは
４−モルホリノはそれぞれ少くとも２個の環炭素原子に
よって環窒素原子から隔だてられ、Ｒ２は水素、低級ア
ルキル、ヒト“ロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル
、低級アルコキシカルブニル低級アルキル、シアノ低級
アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル、シアノ、アばノ、（４−モルホリ
ノ）−低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、（
２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−低級アルキレノ
アばノ又は４−（２−フロイル）−ｅ ＜ラノノを表わ
し、ここにアミン基Ｒ２は、低級アルキル基Ｒ１に結合
されて、上記低級アルキル基Ｒ１と共に、フロ［３，４
−ｂ ］ピリジン環の２−位置の環炭素原子に窒素原子
が結合された１−アゾー低級アルキレン基を形成しても
よく、マだＲ２が低級アルキルである場合に、この基は
、隣接するアシル基Ａｃと共に、フロ（３，４−ｂ ］
ビリクン環の３−位置の環炭素原子にカルゼニル基が結
合された２−オキサ−１−オキソ低級アルキレン基基を
形成することができ、基Ａｃは、低級アルカノイル、低
級アルキルスルホニル、シアノ、低級アルコキ７カル７
ビニル、ヒドロキシ低級アフレコキシカル？ニル、低級
アルコキシ低級アルコキシカルビニル、Ｎ、Ｎ−ノー級
アルキルアもノ低級アルコキシカルデニル、Ｎ−低級ア
ルキル−１リ一フエニル低級アルキル−アミノ−低級ア
ルコキンカル、Ｉ？ビニルＮ、Ｎ−低級アルキレンアミ
ノ低給アルコキシカル・げニル、（４−モルホリノ）−
低級アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−１氏級ア
ルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ −シ低Ｍアルキルカルｚ
Ｚモイル、Ｎ、Ｎ −低ｆｙ１アルキレンカル・々モイ
ル、４−低級アルキルチオ〈ラノノカルピニル又は４−
モルホリノカルボニルを表わす化合物、特にその塩形成
特性を有するものの医薬として使用可能な塩、特には塩
基性の塩形成能を有するこれら化合物の医薬として使用
可能な酸付加塩を提供する。
級アルコキシ、低級アルキルチオ低級アルコキシ、トリ
フルオロメトキシを除くハロ低級アルコキシ又はハロ低
級アルキルチオを置換基として有するフェニル、ナフチ
ル、ピリル、フリル、チェニル、ピリジル、又は１個の
環炭素原子を介し結合されたイミダゾリルを表わし、Ｒ
１は水素、低級アルキル、ジ低級アルキルアミノー低級
アルキル、低級アルキレノアごノー低級アルキルもしく
は（４−モルホリノ）−低級アルキルを表わし、ここに
ジ低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノないしは
４−モルホリノはそれぞれ少くとも２個の環炭素原子に
よって環窒素原子から隔だてられ、Ｒ２は水素、低級ア
ルキル、ヒト“ロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル
、低級アルコキシカルブニル低級アルキル、シアノ低級
アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル、シアノ、アばノ、（４−モルホリ
ノ）−低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、（
２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−低級アルキレノ
アばノ又は４−（２−フロイル）−ｅ ＜ラノノを表わ
し、ここにアミン基Ｒ２は、低級アルキル基Ｒ１に結合
されて、上記低級アルキル基Ｒ１と共に、フロ［３，４
−ｂ ］ピリジン環の２−位置の環炭素原子に窒素原子
が結合された１−アゾー低級アルキレン基を形成しても
よく、マだＲ２が低級アルキルである場合に、この基は
、隣接するアシル基Ａｃと共に、フロ（３，４−ｂ ］
ビリクン環の３−位置の環炭素原子にカルゼニル基が結
合された２−オキサ−１−オキソ低級アルキレン基基を
形成することができ、基Ａｃは、低級アルカノイル、低
級アルキルスルホニル、シアノ、低級アルコキ７カル７
ビニル、ヒドロキシ低級アフレコキシカル？ニル、低級
アルコキシ低級アルコキシカルビニル、Ｎ、Ｎ−ノー級
アルキルアもノ低級アルコキシカルデニル、Ｎ−低級ア
ルキル−１リ一フエニル低級アルキル−アミノ−低級ア
ルコキンカル、Ｉ？ビニルＮ、Ｎ−低級アルキレンアミ
ノ低給アルコキシカル・げニル、（４−モルホリノ）−
低級アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−１氏級ア
ルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ −シ低Ｍアルキルカルｚ
Ｚモイル、Ｎ、Ｎ −低ｆｙ１アルキレンカル・々モイ
ル、４−低級アルキルチオ〈ラノノカルピニル又は４−
モルホリノカルボニルを表わす化合物、特にその塩形成
特性を有するものの医薬として使用可能な塩、特には塩
基性の塩形成能を有するこれら化合物の医薬として使用
可能な酸付加塩を提供する。
本発明は更に、式ＩにおいてＲが、低級アルコキシ低級
アルコキシ例えばメトキシメトキシもしくは２−メトキ
ノエトキシ、低級アルキルチオ低級アルコキシ例えば２
−メチルチオエトキシ、トリフルオロメトキシを除くハ
ロ低級アルコキシ例えばノフルオロメトキシもしくは２
−クロロ−１，１，２−トリフルオロメトキシ、又はハ
ロ低級アルキルチオ例えばノフルオロメチルメルカゾト
によって置換された、フェニル、ピリノル例えば２−１
３−もしくは４−ピリゾル、フリル例えば２−フリル、
又はチェニル例えば２−チェニルを表わし、ここにフェ
ニル基は１個以上の、同種もしくは異種の置換基を有し
、Ｒ１は特に水素、さらに低級アルキル例えばメチル、
２−（り低級アルキルアミノ）−低級アルキル特に２−
ジメチルアミノエチル、２−（低級アルキレノアξ））
−低級アルキル、特に２−（ピロリツノ）−エチルもし
くは２−（ビ波リッツ）−エチルもしくは２−（４−モ
ルホリノ）−低級アルキル特に２−（４−モルホリノ）
−エチルを表わし、Ｒ２は低級アルキル特ニメチル、ヒ
ドロキシ低級アルキルドロキシメチル、ノ為ロ低級アル
キル特にクロロメチル、２−（・ジ低級アルキルアミノ
）−低級アルキル特に２−（）低級アルキルアミノ）−
エチル、低級アルコキシカルボニル特にメトキシカル、
（セニルもしくはエトキシカルセニル、シアン、アミン
、（４−モルホリノ）−低級アルキルアミノ特に２−（
４−モルホリノ）−エチルアミン、低級アルキレンアミ
ノ特にピロリジノ、（２−オキソ−１−イミダ／リゾニ
ル）−低級アルキレンアミノ特に４−（２−オキソ−１
−イミダ／リゾニル）ーピペリジノ又は４−（２−フロ
イル）−一４ラクノを表わし、ここにアミノ基Ｒ２は、
上記低級アルキル基Ｒ１と共に低級アルキル基Ｒ１に結
合されて、７０［ ３，４ − ｂ ３ビリノン環の第
２位置の炭素原子にアゾ窒素原子が結合された１−アザ
低級アルキレン基特に１−アゾ−１．３−ノロ♂レンを
形成することができ、またＲ２が低級アルキル特にメチ
ルを表わす場合にこの基は隣接するアシル基と共にフロ
Ｃ ３．４ − ｂ ′３ピリシン環の３−位置の環炭
素原子にカル７１？ニル基が結合された２−オキサ−１
−オキソ−低級アルキレン基特に２−オキサ−１−オキ
ソ−１．３−′ｆＯ♂レンを形成することができ、基Ａ
ｃは低級アルカノイル例えばアセチル、低級アルキルス
ルホニル例ｔ ハエチルスルホニルモシくハエチルスル
ホニル、低級アルコキシカルビニル特にメトキシカルボ
ニル、エトキシカルセニル、ｎ−プロヂキシカルぜニル
、インプロポキシカルボニルモシくバインブトキシカル
ボニル、２−低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル
特に２−メトキシエトキシ−カルブニル、２−もしくは
３−）低級アルキルアミノ−低級アルコキシ−カルビニ
ル例えば２−ノメチルアばノエトキシ力ル１２ニル、２
−クエチルアミノエトキシ力ルボニルもしくは３−ノメ
チルアｄノノロポキシヵルビニル、２−もしくは３−（
Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級アルキルーアｉ）
）−低級アルコキシカルビニル例ｔば２ − （Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−アミノ）−エトキシカル２ビニル
、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル例えば
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカル
バモイル例えばＮ，Ｎ−ツメチルカル・９モイル、Ｎ，
Ｎ−低級アルキレンアミノカルセニル例えばピロリジノ
カルビニル、４−低級アルキルビ波うジノカル，ビニル
例えば４−メチルビ（ラソノカル，Ｊ？ニル、４−モル
ホリノカル号？ニル、又はシアンを表わす化合物、特に
その塩形成特性を有するものの医薬として使用可能な塩
、特には塩基性の塩形成能を有するこれら化合物の医薬
として使用可能な酸付加塩も提供する。
アルコキシ例えばメトキシメトキシもしくは２−メトキ
ノエトキシ、低級アルキルチオ低級アルコキシ例えば２
−メチルチオエトキシ、トリフルオロメトキシを除くハ
ロ低級アルコキシ例えばノフルオロメトキシもしくは２
−クロロ−１，１，２−トリフルオロメトキシ、又はハ
ロ低級アルキルチオ例えばノフルオロメチルメルカゾト
によって置換された、フェニル、ピリノル例えば２−１
３−もしくは４−ピリゾル、フリル例えば２−フリル、
又はチェニル例えば２−チェニルを表わし、ここにフェ
ニル基は１個以上の、同種もしくは異種の置換基を有し
、Ｒ１は特に水素、さらに低級アルキル例えばメチル、
２−（り低級アルキルアミノ）−低級アルキル特に２−
ジメチルアミノエチル、２−（低級アルキレノアξ））
−低級アルキル、特に２−（ピロリツノ）−エチルもし
くは２−（ビ波リッツ）−エチルもしくは２−（４−モ
ルホリノ）−低級アルキル特に２−（４−モルホリノ）
−エチルを表わし、Ｒ２は低級アルキル特ニメチル、ヒ
ドロキシ低級アルキルドロキシメチル、ノ為ロ低級アル
キル特にクロロメチル、２−（・ジ低級アルキルアミノ
）−低級アルキル特に２−（）低級アルキルアミノ）−
エチル、低級アルコキシカルボニル特にメトキシカル、
（セニルもしくはエトキシカルセニル、シアン、アミン
、（４−モルホリノ）−低級アルキルアミノ特に２−（
４−モルホリノ）−エチルアミン、低級アルキレンアミ
ノ特にピロリジノ、（２−オキソ−１−イミダ／リゾニ
ル）−低級アルキレンアミノ特に４−（２−オキソ−１
−イミダ／リゾニル）ーピペリジノ又は４−（２−フロ
イル）−一４ラクノを表わし、ここにアミノ基Ｒ２は、
上記低級アルキル基Ｒ１と共に低級アルキル基Ｒ１に結
合されて、７０［ ３，４ − ｂ ３ビリノン環の第
２位置の炭素原子にアゾ窒素原子が結合された１−アザ
低級アルキレン基特に１−アゾ−１．３−ノロ♂レンを
形成することができ、またＲ２が低級アルキル特にメチ
ルを表わす場合にこの基は隣接するアシル基と共にフロ
Ｃ ３．４ − ｂ ′３ピリシン環の３−位置の環炭
素原子にカル７１？ニル基が結合された２−オキサ−１
−オキソ−低級アルキレン基特に２−オキサ−１−オキ
ソ−１．３−′ｆＯ♂レンを形成することができ、基Ａ
ｃは低級アルカノイル例えばアセチル、低級アルキルス
ルホニル例ｔ ハエチルスルホニルモシくハエチルスル
ホニル、低級アルコキシカルビニル特にメトキシカルボ
ニル、エトキシカルセニル、ｎ−プロヂキシカルぜニル
、インプロポキシカルボニルモシくバインブトキシカル
ボニル、２−低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル
特に２−メトキシエトキシ−カルブニル、２−もしくは
３−）低級アルキルアミノ−低級アルコキシ−カルビニ
ル例えば２−ノメチルアばノエトキシ力ル１２ニル、２
−クエチルアミノエトキシ力ルボニルもしくは３−ノメ
チルアｄノノロポキシヵルビニル、２−もしくは３−（
Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級アルキルーアｉ）
）−低級アルコキシカルビニル例ｔば２ − （Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−アミノ）−エトキシカル２ビニル
、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル例えば
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカル
バモイル例えばＮ，Ｎ−ツメチルカル・９モイル、Ｎ，
Ｎ−低級アルキレンアミノカルセニル例えばピロリジノ
カルビニル、４−低級アルキルビ波うジノカル，ビニル
例えば４−メチルビ（ラソノカル，Ｊ？ニル、４−モル
ホリノカル号？ニル、又はシアンを表わす化合物、特に
その塩形成特性を有するものの医薬として使用可能な塩
、特には塩基性の塩形成能を有するこれら化合物の医薬
として使用可能な酸付加塩も提供する。
本発明は更に、式ＩにおいてＲが、低級アルコキシ低級
アルコキシ例えば２−メトキシエトキシ、低級アルキル
チオ低級アルコキシ例えば２−メチルチオエトキシ、ハ
ロク９ンが原子番号３５以下のハロダン特にフッ素もし
くは塩素である、トリフルオロメトキンを除く）・口低
級アルコキン例えばジフルオロメトキシもしくは２−ク
ロロ−ＩＪ．２−トリフルオロエトキシ、又は／・口低
級アルキルチオ例えばジフルオロメチルメルカプトによ
って置換されたフェニルを表わし、Ｒ１は水素を表わし
、Ｒ２は低級アルキル例えばメチルを表わし、基Ａｃは
低級アルコキシカルボニル例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、Ｊｌ−プロポキシカルボニル、イ
ンプロポキシカルボニル又はイソフトキシカルボニル、
さらには低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル例え
ば２−（メトキシ）エトキシカルボニルを表わす新規化
合物、その塩形成性を有するものの薬理学的に使用可能
な塩、特には塩基性の塩形成能を有するこれら化合物の
薬理学的に使用可能な酸付加塩も提供する。
アルコキシ例えば２−メトキシエトキシ、低級アルキル
チオ低級アルコキシ例えば２−メチルチオエトキシ、ハ
ロク９ンが原子番号３５以下のハロダン特にフッ素もし
くは塩素である、トリフルオロメトキンを除く）・口低
級アルコキン例えばジフルオロメトキシもしくは２−ク
ロロ−ＩＪ．２−トリフルオロエトキシ、又は／・口低
級アルキルチオ例えばジフルオロメチルメルカプトによ
って置換されたフェニルを表わし、Ｒ１は水素を表わし
、Ｒ２は低級アルキル例えばメチルを表わし、基Ａｃは
低級アルコキシカルボニル例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、Ｊｌ−プロポキシカルボニル、イ
ンプロポキシカルボニル又はイソフトキシカルボニル、
さらには低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル例え
ば２−（メトキシ）エトキシカルボニルを表わす新規化
合物、その塩形成性を有するものの薬理学的に使用可能
な塩、特には塩基性の塩形成能を有するこれら化合物の
薬理学的に使用可能な酸付加塩も提供する。
本発明は、特に式■において、Ｒが３−位、更に好１し
くは２−位において、ジフルオロメトキシ、２−クロロ
−１．１．２−）リフルオロエトキシで置換されている
か、３−位、更に好ましくは２−位において、ハロ低級
アルキルチオ、例えばジフルオロメチルチオで置換され
１いるか、３−位、更に好ましくは２−位において、低
級アルコキシ低級アルコキシ、例えば２−メトキシエト
キシ、又は低級アルキルチオ低級アルコキシ、例えば２
−メチルチオエトキシで置換されているフェニルを表わ
し；Ｉ（、Ｉは水素を表わし；Ｒ７は低級アルキル、例
えばメチルを表わし；基Ａｃは低級アルコキシカルボニ
ル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルも
しくはイソプロピルオキシカルボニル、又は低級アルコ
キシ低級アルコキシカルボニル、例えば２−（メトキシ
）エトキシカルボニルを表わす新規化合物を提供する。
くは２−位において、ジフルオロメトキシ、２−クロロ
−１．１．２−）リフルオロエトキシで置換されている
か、３−位、更に好ましくは２−位において、ハロ低級
アルキルチオ、例えばジフルオロメチルチオで置換され
１いるか、３−位、更に好ましくは２−位において、低
級アルコキシ低級アルコキシ、例えば２−メトキシエト
キシ、又は低級アルキルチオ低級アルコキシ、例えば２
−メチルチオエトキシで置換されているフェニルを表わ
し；Ｉ（、Ｉは水素を表わし；Ｒ７は低級アルキル、例
えばメチルを表わし；基Ａｃは低級アルコキシカルボニ
ル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルも
しくはイソプロピルオキシカルボニル、又は低級アルコ
キシ低級アルコキシカルボニル、例えば２−（メトキシ
）エトキシカルボニルを表わす新規化合物を提供する。
本発明は、実施例に示した新規、な特定的な化合物も提
供する。
供する。
式■の化合物及びそのうち塩形成特性を有するものの塩
は、それ自体既知の方法によって、次のように製造する
ことができる。
は、それ自体既知の方法によって、次のように製造する
ことができる。
ａ）弐 ＲＯ
１１
（式中、基Ｘ及びＹのどちらか一方は弐−ＮＨ−Ｒ，を
有する基を表わし、他方はヒドロキシ又は−ＮＨ−Ｒ１
を有する基を表わす） によつ−て示される化合物、その互変異性体又はその対
応する互変異性体混合物を閉環させ、又はｂ）式 ％式％ （式中、ｚｌは、遊離カル−１ぐキシル基又はエステル
１化もしくは無水化カル１げキシル基を表わし、ｚ２は
場合によって反応活性なエステル化されたヒドロキン基
を表わす） によって示される化合物を閉環させ、又はＣ）式Ｒ−Ｃ
ＨＯ（ＩＶ）を有する化合物又はその反応活性の官能誘
導体を式 によって示される化合物又はその互変異性体又は対応す
る互変異性体混合物と反応させ、又はｄ）式 （式中、ＡＣｏは基Ａｃに変換可能な基を表わす）によ
り示される化合物において、ＡＣｏをＡｃに転化する。
有する基を表わし、他方はヒドロキシ又は−ＮＨ−Ｒ１
を有する基を表わす） によつ−て示される化合物、その互変異性体又はその対
応する互変異性体混合物を閉環させ、又はｂ）式 ％式％ （式中、ｚｌは、遊離カル−１ぐキシル基又はエステル
１化もしくは無水化カル１げキシル基を表わし、ｚ２は
場合によって反応活性なエステル化されたヒドロキン基
を表わす） によって示される化合物を閉環させ、又はＣ）式Ｒ−Ｃ
ＨＯ（ＩＶ）を有する化合物又はその反応活性の官能誘
導体を式 によって示される化合物又はその互変異性体又は対応す
る互変異性体混合物と反応させ、又はｄ）式 （式中、ＡＣｏは基Ａｃに変換可能な基を表わす）によ
り示される化合物において、ＡＣｏをＡｃに転化する。
塩形成特性を有する限りにおいて塩の形においても使用
可能な式■〜■によって示される上記出発物質において
、基Ｒ、Ｒ１ｒ Ｒ２ｒ Ａｃは、式Ｉについて示した
意味をもち、所望ならば、式Ｉの生成化合物を式■の別
の化合物に転化させ、更に所望ならば、生成させた塩を
遊離化合物又は別の塩に変換し、更に所望ならば、塩形
成特性を有する式Ｉによって示される遊離化合物を塩に
変換し、更に所望ならば、生成させた異性体の混合物を
別々の異性体に、又は生成させたラセミ体を光学対掌体
にそれぞれ分割する。
可能な式■〜■によって示される上記出発物質において
、基Ｒ、Ｒ１ｒ Ｒ２ｒ Ａｃは、式Ｉについて示した
意味をもち、所望ならば、式Ｉの生成化合物を式■の別
の化合物に転化させ、更に所望ならば、生成させた塩を
遊離化合物又は別の塩に変換し、更に所望ならば、塩形
成特性を有する式Ｉによって示される遊離化合物を塩に
変換し、更に所望ならば、生成させた異性体の混合物を
別々の異性体に、又は生成させたラセミ体を光学対掌体
にそれぞれ分割する。
方法ａ）の態様で使用する式■の出発物質は、通常はそ
のま捷生成させ、本発明方法に従う閉環は、出発物質を
製造するための反応条件の下に行わせる。例えばａａ）
弐■を有する化合物又はその反応性の官能誘導体を、式
： を有する化合物と、式： を有する化合物、及び式ＲＩ Ｎｉ２ （Ｘ）を有す
る化合物とを反応させ、又はａｂ）弐■を有する化合物
又はその反応性官能誘導体と式： を有する化合物及び式■又は■を有する化合物とを反応
させ、又はａｃ）弐■を有する化合物又はその反応性官
能誘導体を式： ％式％） を有する化合物及び式■又はＸを有する化合物と反応さ
せ、又はａｄ）式Ｘを有する化合物と式：Ｏ Ｒ２／ を有する化合物及び式■もしくは■を有する化合物とを
反応させ、又はａｅ）式Ｘを有する化合物と式； ％式％ （） 及び式■又は刈を有する化合物とを反応させ、又はａｆ
）式Ｘを有する化合物を式： ＲＯＲ １１１ （潤） （肩） を有する化合物と反応させ、又はａｇ）弐Ｘを有する化
合物と式Ｘｖ又はＸ■を有する化合物又は式：（ＸＩＫ
） （ＸＸ） を有する化合物とを反応させ、又けａｈ）弐■又はＸＩ
ＩＴを有する化合物と式ＸＩＶを有する化合物又は式：
Ａｃ ＣＨ ＼ ｌ １ を有する化合物と反応させることにより、式■を有する
化合物及び反応条件の下に通常は式Ｉを有する対応の目
的生成物を生成させる。その場合、弐■、Ｘを有する化
合物を除艷て、式■〜■及びＭ −ＸＸ［を有する化合
物は、互変異性体の形又は互変異性体混合物の形におい
て使用してもよく、マた上式をもつもののうち塩形成特
性を有する出発物質は、その塩の形で使用してもよい。
のま捷生成させ、本発明方法に従う閉環は、出発物質を
製造するための反応条件の下に行わせる。例えばａａ）
弐■を有する化合物又はその反応性の官能誘導体を、式
： を有する化合物と、式： を有する化合物、及び式ＲＩ Ｎｉ２ （Ｘ）を有す
る化合物とを反応させ、又はａｂ）弐■を有する化合物
又はその反応性官能誘導体と式： を有する化合物及び式■又は■を有する化合物とを反応
させ、又はａｃ）弐■を有する化合物又はその反応性官
能誘導体を式： ％式％） を有する化合物及び式■又はＸを有する化合物と反応さ
せ、又はａｄ）式Ｘを有する化合物と式：Ｏ Ｒ２／ を有する化合物及び式■もしくは■を有する化合物とを
反応させ、又はａｅ）式Ｘを有する化合物と式； ％式％ （） 及び式■又は刈を有する化合物とを反応させ、又はａｆ
）式Ｘを有する化合物を式： ＲＯＲ １１１ （潤） （肩） を有する化合物と反応させ、又はａｇ）弐Ｘを有する化
合物と式Ｘｖ又はＸ■を有する化合物又は式：（ＸＩＫ
） （ＸＸ） を有する化合物とを反応させ、又けａｈ）弐■又はＸＩ
ＩＴを有する化合物と式ＸＩＶを有する化合物又は式：
Ａｃ ＣＨ ＼ ｌ １ を有する化合物と反応させることにより、式■を有する
化合物及び反応条件の下に通常は式Ｉを有する対応の目
的生成物を生成させる。その場合、弐■、Ｘを有する化
合物を除艷て、式■〜■及びＭ −ＸＸ［を有する化合
物は、互変異性体の形又は互変異性体混合物の形におい
て使用してもよく、マた上式をもつもののうち塩形成特
性を有する出発物質は、その塩の形で使用してもよい。
また上記化合物において基Ｒ＋ Ｒ１ｒ Ｒ２及びＡｃ
は、式Ｉについて上述した意味を有し、壕だ基ｚｌｌ
ｚ、、は式■について上述した意味を有する。
は、式Ｉについて上述した意味を有し、壕だ基ｚｌｌ
ｚ、、は式■について上述した意味を有する。
式■によって示されるアルデヒドの反応性官能誘導体は
、特に、対応するアセタール、例えば低級アルキルアセ
タール（例えばツメチルアセタールもしくはクエチルア
セタール）、アシラール例えばジ低級アルカノイルアシ
ラール（例えばジアセチルアシラール）又は対応するジ
ハロメチル化合物例えばノクロロメチル化合物或いはノ
プロモメチル化合物、さらには付加化合物例えば水もし
くはアルカリ金属の亜硫酸塩例えば亜硫酸水素カリウム
である。
、特に、対応するアセタール、例えば低級アルキルアセ
タール（例えばツメチルアセタールもしくはクエチルア
セタール）、アシラール例えばジ低級アルカノイルアシ
ラール（例えばジアセチルアシラール）又は対応するジ
ハロメチル化合物例えばノクロロメチル化合物或いはノ
プロモメチル化合物、さらには付加化合物例えば水もし
くはアルカリ金属の亜硫酸塩例えば亜硫酸水素カリウム
である。
基ｚｌは、特に、エステル化カルボキシル基、特に低級
アルコキシカルぜニル、例えばメトキシカルｇ ＝ ＃
モＬ ＜ ｉｄエトキシカル１げニルでアルカ、置換
された低級アルコキシカル）げニル（例えば）エニル又
は官能基例えばエーテル化もしくはニスデル化ヒドロキ
シによシ置換された低級アルコキシカル号？ニル）であ
ってもよい。無水カルボキシ基は特に鉱酸と共に混合無
水カルｄ（キシ基（例えばハロカルぜニル基特にクロロ
カルはニル基）全形成するカルボキシである。反応性エ
ステル化ヒドロキシ基ｚ２は特に、鉱酸例えばハロダン
化水素酸によりエステル化されたヒドロキシ基であり、
特にハロ欠゛ン例えば塩素、臭素もしくは沃素を表わし
ているが、適当な有機カルビン酸又はスルボン酸によジ
エステル化されていてもよく、例えばメタンスルホニル
オキシ又ｕｐｉルエンスルホニルオキシを表わしてもよ
い。
アルコキシカルぜニル、例えばメトキシカルｇ ＝ ＃
モＬ ＜ ｉｄエトキシカル１げニルでアルカ、置換
された低級アルコキシカル）げニル（例えば）エニル又
は官能基例えばエーテル化もしくはニスデル化ヒドロキ
シによシ置換された低級アルコキシカル号？ニル）であ
ってもよい。無水カルボキシ基は特に鉱酸と共に混合無
水カルｄ（キシ基（例えばハロカルぜニル基特にクロロ
カルはニル基）全形成するカルボキシである。反応性エ
ステル化ヒドロキシ基ｚ２は特に、鉱酸例えばハロダン
化水素酸によりエステル化されたヒドロキシ基であり、
特にハロ欠゛ン例えば塩素、臭素もしくは沃素を表わし
ているが、適当な有機カルビン酸又はスルボン酸によジ
エステル化されていてもよく、例えばメタンスルホニル
オキシ又ｕｐｉルエンスルホニルオキシを表わしてもよ
い。
式Ｘを有する化合物は、この化合物をそのｉｔ放出する
物質例えばアンモニウム塩（例えば酢酸アンモニウムも
しくは炭酸水素アンモニウム）の形のアンモニア又は軽
金属化合物例えばアルカリ金属化合物（例えばナトリウ
ムアミドもしくはリチウム−Ｎ−メチルアばド）の形で
使用してもよい。
物質例えばアンモニウム塩（例えば酢酸アンモニウムも
しくは炭酸水素アンモニウム）の形のアンモニア又は軽
金属化合物例えばアルカリ金属化合物（例えばナトリウ
ムアミドもしくはリチウム−Ｎ−メチルアばド）の形で
使用してもよい。
閉環反応ａ）及び通常はそのまま形成される該閉環反応
の出発物質を製造するための縮合反応ａａ）〜ａｈ）は
、Ｈａｎｔｚｓｃｈのノヒドロビリノン合成法の変法で
ある。反応ａａ）によれば全部で３個の水分子が除去さ
れる。その他の反応においては、水の除去の代りに部分
的に伺加反応が行われる。即ち水の除去は初期の１或い
は２種の出発物質の製造の際に生ずる。反応ａｃ）に従
って弐■の化合物を式刈もしくはＸ１ｌｌの化合物と反
応させ、また反応ａｇ）に従って式Ｘの化合物を式Ｘ■
もしくはＸＸの化合物と反応させ、また反応ａｈ）に従
って弐刈もしくは刈１（の化合物を式ＸＸＩの化合物と
反応させる際に、水の代りに、又は水のは／に、式Ｘを
有する化合物が除去される。
の出発物質を製造するための縮合反応ａａ）〜ａｈ）は
、Ｈａｎｔｚｓｃｈのノヒドロビリノン合成法の変法で
ある。反応ａａ）によれば全部で３個の水分子が除去さ
れる。その他の反応においては、水の除去の代りに部分
的に伺加反応が行われる。即ち水の除去は初期の１或い
は２種の出発物質の製造の際に生ずる。反応ａｃ）に従
って弐■の化合物を式刈もしくはＸ１ｌｌの化合物と反
応させ、また反応ａｇ）に従って式Ｘの化合物を式Ｘ■
もしくはＸＸの化合物と反応させ、また反応ａｈ）に従
って弐刈もしくは刈１（の化合物を式ＸＸＩの化合物と
反応させる際に、水の代りに、又は水のは／に、式Ｘを
有する化合物が除去される。
反応ａａ）に従って式Ｉを有する化合物を製造する場合
、例えば１，４−ジヒドロ−ビリシン−３，５−ノカル
ゼン酸誘導体（例えば対応するジエステル）の形の不所
望の副生成物が生成することがある。しかし各反応物質
を時期を変えて供与し、別の反応形態に従ってそのまま
で経過する所定の反応形態を促進することにより、それ
らの副生成物の生成を抑制することができる。これは反
応物質を時期を変えて供与することにより、例えば最初
に一般式Ｍ又は一般式■もしくはＸ１ｌｌを有する化合
物を最初に生成させ得るためである。
、例えば１，４−ジヒドロ−ビリシン−３，５−ノカル
ゼン酸誘導体（例えば対応するジエステル）の形の不所
望の副生成物が生成することがある。しかし各反応物質
を時期を変えて供与し、別の反応形態に従ってそのまま
で経過する所定の反応形態を促進することにより、それ
らの副生成物の生成を抑制することができる。これは反
応物質を時期を変えて供与することにより、例えば最初
に一般式Ｍ又は一般式■もしくはＸ１ｌｌを有する化合
物を最初に生成させ得るためである。
本発明による閉環反応或いは縮合反応は、必要ならば縮
合剤例えば過剰量の塩基性反応物質又は別の塩基例えば
有機塩基（例えばピペリノンもしくはアセチルーノイソ
グロビルーアミン）の存在又は金属アルコラード例えば
アルカリ金属−低級アルカノラードの存在下に、また式
Ｘの形の化合物が軽金属と共にそのような化合物として
。、例えばナトリウムアミドとして存在していれば、酸
性物質、有機カルゲン酸例えば酢酸及び（又は）適当な
脱水剤又は吸水剤の存在下に、さらには常法に従って不
活性有機溶剤の存在下に、また室温から約１５００の温
度で、特に溶剤の沸点温度において、それ自体既知の方
法によって行わせる。必要ならば不活性がス雰囲気例え
ば窒素雰囲気中において、さらには低沸点溶剤又は式■
の出発物質を用いて、圧力下の密閉容器内において反応
を行わせる。
合剤例えば過剰量の塩基性反応物質又は別の塩基例えば
有機塩基（例えばピペリノンもしくはアセチルーノイソ
グロビルーアミン）の存在又は金属アルコラード例えば
アルカリ金属−低級アルカノラードの存在下に、また式
Ｘの形の化合物が軽金属と共にそのような化合物として
。、例えばナトリウムアミドとして存在していれば、酸
性物質、有機カルゲン酸例えば酢酸及び（又は）適当な
脱水剤又は吸水剤の存在下に、さらには常法に従って不
活性有機溶剤の存在下に、また室温から約１５００の温
度で、特に溶剤の沸点温度において、それ自体既知の方
法によって行わせる。必要ならば不活性がス雰囲気例え
ば窒素雰囲気中において、さらには低沸点溶剤又は式■
の出発物質を用いて、圧力下の密閉容器内において反応
を行わせる。
式ＩＸ 、 Ｘｌ［Ｉ 、 ＸＶＩ 、 ｘｖｍ及びＸ
Ｘを有する化合物は、反応条件１７） 下Ｋ、式Ｖｌｌ
ｌ 、 Ｘｌｌ 、 ＸＶ 、 ＸＶＩＩ又ＨＸＩＸを
有する対応する化合物に転化させることができ、また反
応の過程においてそのま１生成した、ラクトン環を未だ
有しない中間生成物、例えば弐：ｃ１１２１ ＼／＼／ ＩＩ ＩＩ （Ｅ）° ７°
／Ｚ２ Ｒ２ＸＹ ＣＨ２ を有する中間生成物は、閉環によって、ラクトン環を有
する中間生成物、特に式■を有する出発物質に転化させ
ることができる。
Ｘを有する化合物は、反応条件１７） 下Ｋ、式Ｖｌｌ
ｌ 、 Ｘｌｌ 、 ＸＶ 、 ＸＶＩＩ又ＨＸＩＸを
有する対応する化合物に転化させることができ、また反
応の過程においてそのま１生成した、ラクトン環を未だ
有しない中間生成物、例えば弐：ｃ１１２１ ＼／＼／ ＩＩ ＩＩ （Ｅ）° ７°
／Ｚ２ Ｒ２ＸＹ ＣＨ２ を有する中間生成物は、閉環によって、ラクトン環を有
する中間生成物、特に式■を有する出発物質に転化させ
ることができる。
上述したいろいろの反応に使用する出発物質は既知であ
り、又は既知の方法にょシ製造することができる。
り、又は既知の方法にょシ製造することができる。
反応ｂ）の弐■を有する出発物質において、基Ｚｉ及び
ｚ２は、上述した意味を有し、ここにｚｌは特には低級
アルコキシカルどニルを表わし、ｚ２ハヒドロキシ又は
／・口ダン例えば塩素を表わす。
ｚ２は、上述した意味を有し、ここにｚｌは特には低級
アルコキシカルどニルを表わし、ｚ２ハヒドロキシ又は
／・口ダン例えば塩素を表わす。
閉環反応は、適当な溶剤もしくは希釈剤、対応する混合
物及び（又は）縮合剤の不在又は好ましくはその存在の
下に、それ自体既知の方法によって行わせ、その場合、
室温に冷却して、又は例えば約００〜２００℃好ましく
は約４０°〜１５０℃の温度に加熱し、必要ならば密閉
容器内において、また必要ならび圧力下で、または不活
性ガスの雰囲気中において操作する。
物及び（又は）縮合剤の不在又は好ましくはその存在の
下に、それ自体既知の方法によって行わせ、その場合、
室温に冷却して、又は例えば約００〜２００℃好ましく
は約４０°〜１５０℃の温度に加熱し、必要ならば密閉
容器内において、また必要ならび圧力下で、または不活
性ガスの雰囲気中において操作する。
式１■を有する出発物質は、それ自体既知の方法によっ
て、例えば反応ａ）を適宜変、更することによってイ（
）られ、その場合に式■を有する化合物は、必要ならば
そのまま生成される。例えば、■−Ｒ２−２−Ａｃ−ビ
＝／ｌ／−Ｎ−Ｒ１−アミン例えば３−アミノ−クロト
ン酸−低級アルキルエステル、４− ｚ２−アセト酢酸
エステル例えば４−クロロ−酢酸低級アルキルエステル
及びＲ−カルボキシアルデヒドを相互に反応させ、弐■
によって示される中間生成物を生成させることなく、式
Ｉによって示される所望の化合物を生成させることがで
きる。
て、例えば反応ａ）を適宜変、更することによってイ（
）られ、その場合に式■を有する化合物は、必要ならば
そのまま生成される。例えば、■−Ｒ２−２−Ａｃ−ビ
＝／ｌ／−Ｎ−Ｒ１−アミン例えば３−アミノ−クロト
ン酸−低級アルキルエステル、４− ｚ２−アセト酢酸
エステル例えば４−クロロ−酢酸低級アルキルエステル
及びＲ−カルボキシアルデヒドを相互に反応させ、弐■
によって示される中間生成物を生成させることなく、式
Ｉによって示される所望の化合物を生成させることがで
きる。
反応Ｃ）はそれ自体既知の方法によって行わせる。
弐■のアルデヒドの誘導体は、上述の、例えば対応する
ジハロメチル化合物の１つであってもよい。
ジハロメチル化合物の１つであってもよい。
反応は溶剤もしくは希釈剤又は対応する混合物及び（又
は）縮合剤の不在下、好ましくはその存在下に行わせ、
その際に、冷却下に、又は室温で、又は特に加熱下に、
例えば約０°〜約２００ Ｃ，好ましくは約４０’〜約
１５０℃の温度で、必要ならば密閉容器内において、ま
た必要ならば圧力下で、また必要ならば不活性ガス雰囲
気中において操作する。
は）縮合剤の不在下、好ましくはその存在下に行わせ、
その際に、冷却下に、又は室温で、又は特に加熱下に、
例えば約０°〜約２００ Ｃ，好ましくは約４０’〜約
１５０℃の温度で、必要ならば密閉容器内において、ま
た必要ならば圧力下で、また必要ならば不活性ガス雰囲
気中において操作する。
式Ｖによって示される出発物質は、それ自体既知の方法
によって製造できる。例えば１−Ｒ２−２−Ａｃ−ビ＝
ルー Ｎ −Ｒ１アばンを適当な４−２２−アセト酢
酸又は好ましくはその誘導体例えば低級アルキルエステ
ル（式中２２は例えばハロダン特に塩素を表わす）と反
応させることにより、式■によって表わされる出発物質
を直接生成させ、又は中間体として得られるＮ−Ｒ１−
Ｎ−（１−Ｆｅ２−２− Ａｃ−ビニル） −Ｎ−（１
−（Ｚｔ −メチレン）−２−Ｚ２−エチル〕−アばン
の閉環によって上記出発物質を生成させることができる
。
によって製造できる。例えば１−Ｒ２−２−Ａｃ−ビ＝
ルー Ｎ −Ｒ１アばンを適当な４−２２−アセト酢
酸又は好ましくはその誘導体例えば低級アルキルエステ
ル（式中２２は例えばハロダン特に塩素を表わす）と反
応させることにより、式■によって表わされる出発物質
を直接生成させ、又は中間体として得られるＮ−Ｒ１−
Ｎ−（１−Ｆｅ２−２− Ａｃ−ビニル） −Ｎ−（１
−（Ｚｔ −メチレン）−２−Ｚ２−エチル〕−アばン
の閉環によって上記出発物質を生成させることができる
。
式■によって示される出発物質は、それに含まれる基Ａ
ｃ □に従って、例えばカルビン酸（ｋｃｏｉｉカル
ボキシル基の場合）であっても、カルボン酸無水物特に
混合無水物例えば酸ノ・ロゲン化物（例えば酸塩化物も
しくは酸臭化物）（ＡｃＯが・・ロカルボニル基例、ｔ
ハクロロカルデニルもＬ＜ｕブロモカルボニルの場合
）であっても、活性化エステル例えばシアンメチル−も
しくはペンタクロロフェニルエステル（Ａｃ（１がシア
ノメトキシ−もしくはにンタクロロフェニルオキシ力ル
ビニルの４合）であってもよい。これらの化合物は、必
要ならば縮合剤の存在の下に、アルコール例えば置換さ
れていないか置換された低級アルカノールもしくはその
反応性誘導体例えば対応のアルコラード又は遊離カルビ
ン酸で処理することによシ、また適当なシアノ化合物例
えば置換されているか置換されていないシアノ低級アル
カンと反応させることにより、Ａｃが炭酸モノエステル
のアシル基を表わす式Ｉを有する化合物に変換すること
ができる。この化合物は、出発物質として塩、特に対応
の遊離カルボン酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金
属塩を使用し、この塩をアルコール例えば置換されてい
ないか置換された低級アルカノールの反応性エステル例
えば対応のハロダン化物（例えば塩化物、臭化物もしく
は沃化物）又は有機スルホン酸例えば低級アルカンスル
ホン酸又はアレンスルポア ［１ｔ７） ：ｒ−ステル
（例えばメタンスルホン酸モシクはｐ−トルエンスルホ
ン酸のエステル）で処理し、又は対応の加水分解可能な
イミノエステル例えばイばノ低級アルキルエステルを加
水分解してエステルとすることによっても得られる。
ｃ □に従って、例えばカルビン酸（ｋｃｏｉｉカル
ボキシル基の場合）であっても、カルボン酸無水物特に
混合無水物例えば酸ノ・ロゲン化物（例えば酸塩化物も
しくは酸臭化物）（ＡｃＯが・・ロカルボニル基例、ｔ
ハクロロカルデニルもＬ＜ｕブロモカルボニルの場合
）であっても、活性化エステル例えばシアンメチル−も
しくはペンタクロロフェニルエステル（Ａｃ（１がシア
ノメトキシ−もしくはにンタクロロフェニルオキシ力ル
ビニルの４合）であってもよい。これらの化合物は、必
要ならば縮合剤の存在の下に、アルコール例えば置換さ
れていないか置換された低級アルカノールもしくはその
反応性誘導体例えば対応のアルコラード又は遊離カルビ
ン酸で処理することによシ、また適当なシアノ化合物例
えば置換されているか置換されていないシアノ低級アル
カンと反応させることにより、Ａｃが炭酸モノエステル
のアシル基を表わす式Ｉを有する化合物に変換すること
ができる。この化合物は、出発物質として塩、特に対応
の遊離カルボン酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金
属塩を使用し、この塩をアルコール例えば置換されてい
ないか置換された低級アルカノールの反応性エステル例
えば対応のハロダン化物（例えば塩化物、臭化物もしく
は沃化物）又は有機スルホン酸例えば低級アルカンスル
ホン酸又はアレンスルポア ［１ｔ７） ：ｒ−ステル
（例えばメタンスルホン酸モシクはｐ−トルエンスルホ
ン酸のエステル）で処理し、又は対応の加水分解可能な
イミノエステル例えばイばノ低級アルキルエステルを加
水分解してエステルとすることによっても得られる。
遊離カル、ｊｆン酸とアルコール例えば置換されている
か置換されていない低級アルカノールとの反応は、好ま
しくは、水を除去する酸性触媒例えばノロトン酸（例え
ば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸もしくは硼酸）
、ベンゼンスルホン酸モしくバドルエンスルホン酸、ル
イス酸例えば三弗化硼素エーテレートの存在下に、アル
コールを過剰量用いて、寸だ必要ならば不活性溶剤中に
おいて、１だ必要ならび反応時に除去される水を蒸留又
は共沸により留去しながら行わせる。この反応は、親水
性縮合剤例えば適宜置換されたカルボッイミド例えばＮ
、Ｎ’−ノエチルー、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル−
もしくはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ノメチルアミングロ
ピル）−カルボッイミドの存在下に、例えば不活性の有
機溶剤中において行ってもよい。
か置換されていない低級アルカノールとの反応は、好ま
しくは、水を除去する酸性触媒例えばノロトン酸（例え
ば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸もしくは硼酸）
、ベンゼンスルホン酸モしくバドルエンスルホン酸、ル
イス酸例えば三弗化硼素エーテレートの存在下に、アル
コールを過剰量用いて、寸だ必要ならば不活性溶剤中に
おいて、１だ必要ならび反応時に除去される水を蒸留又
は共沸により留去しながら行わせる。この反応は、親水
性縮合剤例えば適宜置換されたカルボッイミド例えばＮ
、Ｎ’−ノエチルー、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル−
もしくはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ノメチルアミングロ
ピル）−カルボッイミドの存在下に、例えば不活性の有
機溶剤中において行ってもよい。
混合無水物特に酸ノ・ロケ９ン化物は、例えば酸結合剤
例えば有機もしくは無機の第３アミン（窒素含有塩基）
例えばトリエチルアミン、エチルノイソデロビルアミン
或いはピリノンの存在又は無機塩基例えばアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩（
例えば水酸化す） ＩＪウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭
酸カルシウム）の存在下に、アルコール又はアルコラー
ド例えばアルカリ金属−低級アルカノ−ルと反応させる
。
例えば有機もしくは無機の第３アミン（窒素含有塩基）
例えばトリエチルアミン、エチルノイソデロビルアミン
或いはピリノンの存在又は無機塩基例えばアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩（
例えば水酸化す） ＩＪウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭
酸カルシウム）の存在下に、アルコール又はアルコラー
ド例えばアルカリ金属−低級アルカノ−ルと反応させる
。
反応性エステル例えばシアンメチル−もしくはペンタク
ロロフェニルエステルとアルコールとの反応は、例えば
反応物質に対し不活性の溶剤中において、例えば約ＯＯ
〜約１２０℃、好丑しくは室温から約６０℃の温度で行
わせる。
ロロフェニルエステルとアルコールとの反応は、例えば
反応物質に対し不活性の溶剤中において、例えば約ＯＯ
〜約１２０℃、好丑しくは室温から約６０℃の温度で行
わせる。
基Ａ ｃ、ｏ Ｉｄ、 、エーテル化ヒドロキンホルム
イミドイル基例えば低級アルコキシポルムイミドイル（
例えば工）・キシホルムイミドイル）を表わしてもよい
。対応のイミドエステル特にイミド低級アルキルエステ
ル出発物質の加水分解は、例えば水を含む鉱酸例えば塩
酸或いは硫酸を用いて行い、その場合に、塩化水素酸を
ニトリルに添加し無水アルコール特に置換されているか
置換されてない低級アルカノールと反応させて得たイミ
ノエステル塩例えば塩化水素酸塩に直接水を加えること
により加水分解し対応のエステルとすることができる。
イミドイル基例えば低級アルコキシポルムイミドイル（
例えば工）・キシホルムイミドイル）を表わしてもよい
。対応のイミドエステル特にイミド低級アルキルエステ
ル出発物質の加水分解は、例えば水を含む鉱酸例えば塩
酸或いは硫酸を用いて行い、その場合に、塩化水素酸を
ニトリルに添加し無水アルコール特に置換されているか
置換されてない低級アルカノールと反応させて得たイミ
ノエステル塩例えば塩化水素酸塩に直接水を加えること
により加水分解し対応のエステルとすることができる。
更に例えばニトリルとアルコールと適当な量の水を含む
硫酸との混合物から、そのまま生成するイミドエステル
を単離せずに、式１によって示される所望のエステル化
合物を生成させてもよい。
硫酸との混合物から、そのまま生成するイミドエステル
を単離せずに、式１によって示される所望のエステル化
合物を生成させてもよい。
式ＩにおいてＡｃが炭酸モノアミドのアシル基を表わす
化合物をよ、Ａｃｏがカルビキシル基、酸無水物基、例
えばハロカル、４？ニル（例えばクロロカルボニル）又
は活性化エステル基例えばシアノメトキシ−モジくハ（
ンタクロロフェニルオキシ力ルｄ（ニルを表わす式■に
よって示される化合物から、この化合物を、必要ならば
適当な縮合剤の存在の下に、アンモニア或いはアンモニ
ア供与物質又はＮ−一置換もしくはＮ、Ｎ−二置換アミ
ンと反応させることによって生成させる。
化合物をよ、Ａｃｏがカルビキシル基、酸無水物基、例
えばハロカル、４？ニル（例えばクロロカルボニル）又
は活性化エステル基例えばシアノメトキシ−モジくハ（
ンタクロロフェニルオキシ力ルｄ（ニルを表わす式■に
よって示される化合物から、この化合物を、必要ならば
適当な縮合剤の存在の下に、アンモニア或いはアンモニ
ア供与物質又はＮ−一置換もしくはＮ、Ｎ−二置換アミ
ンと反応させることによって生成させる。
カルづ？キシ基及び適宜官能性が変更され〕ζ反応性カ
ルデキシ基は、例えばエステル基の生成について記述さ
れた既知の方法によって、対応するカルバモイル基に変
換する。
ルデキシ基は、例えばエステル基の生成について記述さ
れた既知の方法によって、対応するカルバモイル基に変
換する。
遊離カルはキシル基ＡＣｏを有する式■によって示され
る化合物は、上述した反応ａｂ）又はａｇ）のうちどち
らかの反応の際に、ＡＣが２−シアノエトキシ力ル？ニ
ル基を表わす弐Ｘによって示される化合物を用いて、例
えば対応する２−シアンエチルエステルを製造すること
により形成される。Ｒ１の定義に従って必要ならばアミ
ノ基が置換された３−７＜／クロトン酸−２−シアンエ
チルエステルを他の反応物質と反応させて得た２−シア
ンエチルエステル−化合物から、緩和な東件の下に、例
えば水又は水と低級アルカノールとに溶かした水酸化す
ｉ・リウムの１規定液によシ室温でカルｒＪ？ン酸を遊
離させることができる。遊離カル２」ヂン酸は必要なら
ば所望の反応性官能誘導体に転化させることができる。
る化合物は、上述した反応ａｂ）又はａｇ）のうちどち
らかの反応の際に、ＡＣが２−シアノエトキシ力ル？ニ
ル基を表わす弐Ｘによって示される化合物を用いて、例
えば対応する２−シアンエチルエステルを製造すること
により形成される。Ｒ１の定義に従って必要ならばアミ
ノ基が置換された３−７＜／クロトン酸−２−シアンエ
チルエステルを他の反応物質と反応させて得た２−シア
ンエチルエステル−化合物から、緩和な東件の下に、例
えば水又は水と低級アルカノールとに溶かした水酸化す
ｉ・リウムの１規定液によシ室温でカルｒＪ？ン酸を遊
離させることができる。遊離カル２」ヂン酸は必要なら
ば所望の反応性官能誘導体に転化させることができる。
本発明に従って得た式ｌを有する化合物は、それ自体既
知の方法によって、式Ｉを有する別の化合物に変更して
もよい。
知の方法によって、式Ｉを有する別の化合物に変更して
もよい。
一例として、Ｒ１が水素を表わす式Ｉにより示される化
合物に、式Ｒ１−ｏｒ（（ＸＸＩＩＩ）によって示され
るアルコールの反応性エステルによる処理によって、有
機基Ｒ１を導入し、Ｒ１が水素と異なる式■によって示
される化合物とすることができる。
合物に、式Ｒ１−ｏｒ（（ＸＸＩＩＩ）によって示され
るアルコールの反応性エステルによる処理によって、有
機基Ｒ１を導入し、Ｒ１が水素と異なる式■によって示
される化合物とすることができる。
式ＸＸ■の化合物例えば置換されているか置換されてい
ない低級アルカノールの反応性エステルは、無機もしく
は有機の強酸とのエステルである。これは例えば対応す
るハロガン化物特に塩化物、奥化物もしくは沃化物、さ
らには硫酸塩、さらには低級アルカンスルボン酸エステ
ル又ハアレンスルホン酸エステル、例えばメタンスルホ
ン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル或いＩｄ
ｐ −）ルエンスルホン酸エステルである。この反応は
必要ならば冷却又は加熱下に、例えば約００〜約１００
℃の温度で、適当な塩基性縮合剤例えばアルカリ金属、
アルカリ金属アミドもしくはアルカリ金属水素化物又は
アルカリ金属低級アルコラード例えばすトリウム又はカ
リウムのメタノラード、エタノラードもしくはｔｅｒｔ
−ブタノラフトの存在下に、溶剤又は希釈剤の存在下又
は不在下に、低温又は高温で、例えば約００〜約１００
℃の温度範囲で、大気圧下又は密閉した容器内で行わせ
る。
ない低級アルカノールの反応性エステルは、無機もしく
は有機の強酸とのエステルである。これは例えば対応す
るハロガン化物特に塩化物、奥化物もしくは沃化物、さ
らには硫酸塩、さらには低級アルカンスルボン酸エステ
ル又ハアレンスルホン酸エステル、例えばメタンスルホ
ン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル或いＩｄ
ｐ −）ルエンスルホン酸エステルである。この反応は
必要ならば冷却又は加熱下に、例えば約００〜約１００
℃の温度で、適当な塩基性縮合剤例えばアルカリ金属、
アルカリ金属アミドもしくはアルカリ金属水素化物又は
アルカリ金属低級アルコラード例えばすトリウム又はカ
リウムのメタノラード、エタノラードもしくはｔｅｒｔ
−ブタノラフトの存在下に、溶剤又は希釈剤の存在下又
は不在下に、低温又は高温で、例えば約００〜約１００
℃の温度範囲で、大気圧下又は密閉した容器内で行わせ
る。
これらのＮ−置換反応には、ヒドロキン及び（又は）他
のアｄノ基が場合によっては代（ＸＸＩＩＩ ）の反応
性エステルと反応することがあるため、これらの基を置
換基として有しない式Ｉによる化合物が、好ましくは使
用される。
のアｄノ基が場合によっては代（ＸＸＩＩＩ ）の反応
性エステルと反応することがあるため、これらの基を置
換基として有しない式Ｉによる化合物が、好ましくは使
用される。
本発明に従って得た式Ｉを有する化合物に含まれる置換
基は、他の置換基に変換しても差支えない。
基は、他の置換基に変換しても差支えない。
例えばエステル化カルゼキシ基、例えば対応する基Ａｃ
及び（又は）基Ｒ２の対応する置換基は、エステル化に
よって、他のエステルに変換できる。
及び（又は）基Ｒ２の対応する置換基は、エステル化に
よって、他のエステルに変換できる。
その場合、式Ｉを有する変換すべき化合物中のエステル
化基のアルコールよりも明瞭に高沸点の対応するアルコ
ール化合物を奸才しくけ使用し、過剰ｊＪのヒドロキシ
化合物及び（又は）不活性有機溶剤（好ましくは、やは
りエステル化基のアルコールよりも明瞭に高沸点のもの
）中において、好ましくは触媒例えばアルカリ金属−低
級アルカノ−ル例えはナトリウムメタノラード、カリウ
ムメタノラード、ナトリウムエタノラード或いはカリウ
ムエタノラードの存在下に、熱を加えて、また通常は遊
離アルコールの留去の下に反応を行わせる。
化基のアルコールよりも明瞭に高沸点の対応するアルコ
ール化合物を奸才しくけ使用し、過剰ｊＪのヒドロキシ
化合物及び（又は）不活性有機溶剤（好ましくは、やは
りエステル化基のアルコールよりも明瞭に高沸点のもの
）中において、好ましくは触媒例えばアルカリ金属−低
級アルカノ−ル例えはナトリウムメタノラード、カリウ
ムメタノラード、ナトリウムエタノラード或いはカリウ
ムエタノラードの存在下に、熱を加えて、また通常は遊
離アルコールの留去の下に反応を行わせる。
エステル化カルＨ？キシ基例えば低級アルコキシカル・
ぜニル基特に対応の基Ａｃを有する式■の化合物は、必
要ならば高温で、場合によっては密閉容器内において、
アンモニア、さらには−置換もしくは、二置換アミンで
処理することにより、対応のカルブキシアミドを有する
化合物に転化できる。
ぜニル基特に対応の基Ａｃを有する式■の化合物は、必
要ならば高温で、場合によっては密閉容器内において、
アンモニア、さらには−置換もしくは、二置換アミンで
処理することにより、対応のカルブキシアミドを有する
化合物に転化できる。
基Ａｃがカルバモイルを表わす式■により示される化合
物は、ＡＣがシアンを表わす式１により示される化合物
から、例えば加水分解により、好ましくは酸性又は塩基
性争件の下に、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水
酸化ナトリウム）及び所望ならば過酸化水素の存在の下
に、水−アルコール系の溶媒例えばエタノール−水溶液
中において生成させる。
物は、ＡＣがシアンを表わす式１により示される化合物
から、例えば加水分解により、好ましくは酸性又は塩基
性争件の下に、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水
酸化ナトリウム）及び所望ならば過酸化水素の存在の下
に、水−アルコール系の溶媒例えばエタノール−水溶液
中において生成させる。
式■においてＲ２がヒドロキシ−１氏級アルキル例エバ
オキシメチルを表わす化合物のヒドロキシは、ハロク゛
ンダン例えば適当な有機又は無機の酸ハロガン化物例え
ば塩化チオニルによって処理することにより、ハロダン
例えば塩素に変換できる。
オキシメチルを表わす化合物のヒドロキシは、ハロク゛
ンダン例えば適当な有機又は無機の酸ハロガン化物例え
ば塩化チオニルによって処理することにより、ハロダン
例えば塩素に変換できる。
式ＩにおいてＲ２がハロ低級アルキル例えばクロロメチ
ルを表わす化合物は、金属例えばアルカリ金属のシアン
化物又はシアン化アンモニウムで処理し、式ｌにおいて
Ｒ２がシアン低級アルキル例えはシアンメチルを表わす
化合物とすることができる。
ルを表わす化合物は、金属例えばアルカリ金属のシアン
化物又はシアン化アンモニウムで処理し、式ｌにおいて
Ｒ２がシアン低級アルキル例えはシアンメチルを表わす
化合物とすることができる。
Ｒ２がシアノ又はシアノ低級アルキルを表わす式■によ
り示される化合物を酸例えば鉱酸（例えば硫酸）及び水
の存在下にアルコール例えば低級アルカノールによって
処理することにより、そのシアノ基をエステル化カル７
げキシル基例えば低級アルコキシカルはニル基に変換で
きる。
り示される化合物を酸例えば鉱酸（例えば硫酸）及び水
の存在下にアルコール例えば低級アルカノールによって
処理することにより、そのシアノ基をエステル化カル７
げキシル基例えば低級アルコキシカルはニル基に変換で
きる。
式Ｉにおいて胸が２−アミノ−低級アルキル基特に２−
Ｎ、Ｎ−二置換アばノエチル基を表わす化合物は、式
ＩにおいてＲ２が低級アルキル特にメチルを表わす化合
物をマンニッヒ法に従ってポルムアｋ ｆ ヒｆＷ又は
その供与物質例えば・やラポルムアルデヒド及びアミン
特にＮ、Ｎ−二置換アミンと反応させることによっても
得られる。
Ｎ、Ｎ−二置換アばノエチル基を表わす化合物は、式
ＩにおいてＲ２が低級アルキル特にメチルを表わす化合
物をマンニッヒ法に従ってポルムアｋ ｆ ヒｆＷ又は
その供与物質例えば・やラポルムアルデヒド及びアミン
特にＮ、Ｎ−二置換アミンと反応させることによっても
得られる。
式ＩにおいてＲ２が、同一の炭素原子に２個の低級アル
コキン例えばメトキシもしくはエトキシを有する低級ア
ルキル、特にジ低級アルコキシメチル（例えば）、ｌト
キシメチルもしくはフェトキシメチル）を表わす化合物
は、式ＩにおいてＲ２がオキソを有する低級アルキル特
にホルｉルを表わす化合物に転化できる。ケタール基も
しくはアセタール基は、例えば酸性の試薬特に鉱酸例え
ば塩イド水素酸又は有機スルホン酸例えばｐ−）／レニ
ンスルホン酸によって処理することにより、それ自体既
知の方法によって、遊離カルボニル きる。
コキン例えばメトキシもしくはエトキシを有する低級ア
ルキル、特にジ低級アルコキシメチル（例えば）、ｌト
キシメチルもしくはフェトキシメチル）を表わす化合物
は、式ＩにおいてＲ２がオキソを有する低級アルキル特
にホルｉルを表わす化合物に転化できる。ケタール基も
しくはアセタール基は、例えば酸性の試薬特に鉱酸例え
ば塩イド水素酸又は有機スルホン酸例えばｐ−）／レニ
ンスルホン酸によって処理することにより、それ自体既
知の方法によって、遊離カルボニル きる。
式■においてＲ２が、オキソを有する低級アルキル、特
にホルｉルを表わす化合物は、適当な水素化還元剤例え
ばアルカリ金属の・ｋ口ノ・イドライド例えば水素化硼
素ナトリウムにて処理することにより、式ＩにおいてＲ
２がヒドロキシ低級アルキル特にオキシメチルを表わす
化合物に変換できる。
にホルｉルを表わす化合物は、適当な水素化還元剤例え
ばアルカリ金属の・ｋ口ノ・イドライド例えば水素化硼
素ナトリウムにて処理することにより、式ＩにおいてＲ
２がヒドロキシ低級アルキル特にオキシメチルを表わす
化合物に変換できる。
この化合物は、必要ならばＯ−置換されたヒドロキシル
アｉノ例えば低級アルコキシアミン又はその酸付加塩に
よって処理することにより、式１においてＲ２が必要な
らば〇−一置換れだオキ・ンイミノを有する低級アルキ
ル特に必要ならば〇−一置換れたオキシイミノメチル例
えば〇ー低級アルキル化オキγイミノメチルを表わす化
合物に変換できる。
アｉノ例えば低級アルコキシアミン又はその酸付加塩に
よって処理することにより、式１においてＲ２が必要な
らば〇−一置換れだオキ・ンイミノを有する低級アルキ
ル特に必要ならば〇−一置換れたオキシイミノメチル例
えば〇ー低級アルキル化オキγイミノメチルを表わす化
合物に変換できる。
Ｒ２が必要ならば〇−一置換れたオキシイミノを有する
低級アルキルを表わす式Ｉを有する化合物において、こ
の基は、還元、例えば適当な水素イし還元剤例えばアル
カリ金属の・を口ノ・イドライド（例えば水素化ホウ素
ナトＩＪウム）による処理によって、必要ならばＮ−一
置換されたアミンを有する低級アルキルに変換できる。
低級アルキルを表わす式Ｉを有する化合物において、こ
の基は、還元、例えば適当な水素イし還元剤例えばアル
カリ金属の・を口ノ・イドライド（例えば水素化ホウ素
ナトＩＪウム）による処理によって、必要ならばＮ−一
置換されたアミンを有する低級アルキルに変換できる。
式【においてＲ２がオキシイミノ低級アルキル基特にオ
キシイミノメチル基を表わす化合物は、脱水例えば無機
の酸・・ロダン化物（例えばオキシ塩化燐）又はカルシ
ン１？ノイミド化合物（例えばＮ 、Ｎ’−ノシクロへ
キシル−カルはシイミド）による処理により、式Ｉにお
いてＲ２がシアノ又はシアノ−低級アルキルを表わす化
合物に変換できる。
キシイミノメチル基を表わす化合物は、脱水例えば無機
の酸・・ロダン化物（例えばオキシ塩化燐）又はカルシ
ン１？ノイミド化合物（例えばＮ 、Ｎ’−ノシクロへ
キシル−カルはシイミド）による処理により、式Ｉにお
いてＲ２がシアノ又はシアノ−低級アルキルを表わす化
合物に変換できる。
上述した反応特に反応ｄ）及びその後操作に関連して、
５−オキソ−１，４，５．７−チトラヒドロフロ（ ３
，４ − ｂ ）υノソンー基本構造のラクトン環が反
応に関与せず、例えば開裂しないように、反応条件を選
定すべきである。
５−オキソ−１，４，５．７−チトラヒドロフロ（ ３
，４ − ｂ ）υノソンー基本構造のラクトン環が反
応に関与せず、例えば開裂しないように、反応条件を選
定すべきである。
塩形成特性特に塩基性を有する弐■によって示される化
合物は、反応条件に従って、遊離形成いは塩の形で生成
させてもよい。
合物は、反応条件に従って、遊離形成いは塩の形で生成
させてもよい。
即ち、生成した酸付加塩は、それ自体既知の方法によっ
て例えば塩基（例えば水素化ホウ素アルカリ金属）によ
って処理することにより、遊離化合物に変換でき、又は
例えば適当な酸又はその誘導体によって処理することに
より、別の塩に変換できる。塩形成性（塩基性）の、式
ｌにより示される生成化合物は、例えば１竣又は対応の
陰イオン交換体によって処理することによ，す、その塩
に変換できる。
て例えば塩基（例えば水素化ホウ素アルカリ金属）によ
って処理することにより、遊離化合物に変換でき、又は
例えば適当な酸又はその誘導体によって処理することに
より、別の塩に変換できる。塩形成性（塩基性）の、式
ｌにより示される生成化合物は、例えば１竣又は対応の
陰イオン交換体によって処理することによ，す、その塩
に変換できる。
式■により示される塩形成性の遊離形化合物と塩形化合
物との間の、密接な関係のだめ、本明細書において、遊
離化合物ないし塩という用語は、対応する塩ないしは遊
離化合物を含むように解釈されるものとする。
物との間の、密接な関係のだめ、本明細書において、遊
離化合物ないし塩という用語は、対応する塩ないしは遊
離化合物を含むように解釈されるものとする。
式Ｉを有する化合物（塩形成性のものの塩を含む）は、
その水和物の形で生成させてもよく、その結晶は、例え
ば晶出のために使用した溶剤を包有していてもよい。
その水和物の形で生成させてもよく、その結晶は、例え
ば晶出のために使用した溶剤を包有していてもよい。
式ｌによって示される化合物は、その反応形態又は使用
した出発物質に従って、ラセミ体混合物、ラセミ体又は
光学対掌体の形で生成させてもよい。
した出発物質に従って、ラセミ体混合物、ラセミ体又は
光学対掌体の形で生成させてもよい。
生成させたラセは体温合物は、ラセミ体の物理的及び化
学的な差異に基づいて、既知のように、例えばクロマト
グラフィ及び（又は）分別蒸留によシ、純ラセミ体又は
ノアステレオマ−に分割できる。
学的な差異に基づいて、既知のように、例えばクロマト
グラフィ及び（又は）分別蒸留によシ、純ラセミ体又は
ノアステレオマ−に分割できる。
ラセミ体は、例えば適切な微生物を介し光学的に活性の
溶剤から晶出させることにより、又は塩形成性（例えば
塩基性）の式Ｉの化合物を光学的に活性の塩形成性の試
薬例えば光学活性の酸と反応させ、このようにして得ら
れた塩の混合物を例えばその可溶度の差異に基づいてノ
アステレオマ−の塩に分離し、これらの塩から例えば塩
基処理によって光学対常体を遊離させることによシ、既
知の方法に従って、光学対掌体に分割することができろ
う 式Ｉの中性化合物の光学対掌体は、例えばＡｃ０がカル
ピキシを表わす式■の光学活性酸を用いて、反応ｄ）に
従って生成させることができ、その場合式■の酸は、例
えば対応するラセミ酸から常法により、例えば光学活性
塩基による塩形成、ノアステレオマ−塩の分離及び光学
活性酸の遊離によって、又は光学活性酸の反応性の官能
誘導体を使用して生成させることができる。
溶剤から晶出させることにより、又は塩形成性（例えば
塩基性）の式Ｉの化合物を光学的に活性の塩形成性の試
薬例えば光学活性の酸と反応させ、このようにして得ら
れた塩の混合物を例えばその可溶度の差異に基づいてノ
アステレオマ−の塩に分離し、これらの塩から例えば塩
基処理によって光学対常体を遊離させることによシ、既
知の方法に従って、光学対掌体に分割することができろ
う 式Ｉの中性化合物の光学対掌体は、例えばＡｃ０がカル
ピキシを表わす式■の光学活性酸を用いて、反応ｄ）に
従って生成させることができ、その場合式■の酸は、例
えば対応するラセミ酸から常法により、例えば光学活性
塩基による塩形成、ノアステレオマ−塩の分離及び光学
活性酸の遊離によって、又は光学活性酸の反応性の官能
誘導体を使用して生成させることができる。
壕だ、エステル化カルピキシ基例えば対応する基ＡＣを
有する式Ｉの化合物を、光学活性のアルコールを用いて
、上述した方法によりエステル化し、かくして得られた
ノアステレオマ−混合物を例えば分留により対掌体に分
離することができる。
有する式Ｉの化合物を、光学活性のアルコールを用いて
、上述した方法によりエステル化し、かくして得られた
ノアステレオマ−混合物を例えば分留により対掌体に分
離することができる。
好ましくは、ノアステレオマ−混合物又はラセば体から
、薬理学的によシ活性のノアステレオマ−ないしは対掌
体を単離する。
、薬理学的によシ活性のノアステレオマ−ないしは対掌
体を単離する。
本発明は、製造方法の任意の工程から中間体として得ら
れた化合物を出発材料とし、欠如している工程を実施す
ることから成る実施態様、並びに、誘導体例えば塩及び
（又は）そのラセミ体ないしは光学対掌体の形の出発物
質を使用し、又は反応条件の下に生成させる実施態様も
提供する。
れた化合物を出発材料とし、欠如している工程を実施す
ることから成る実施態様、並びに、誘導体例えば塩及び
（又は）そのラセミ体ないしは光学対掌体の形の出発物
質を使用し、又は反応条件の下に生成させる実施態様も
提供する。
本発明の製造方法によれば、特に有用として以上に示し
た化合物を生成させるに至るような出発物質が好ましく
は使用される。新規な出発物質及びその製造方法も本発
明の範囲に含まれる。
た化合物を生成させるに至るような出発物質が好ましく
は使用される。新規な出発物質及びその製造方法も本発
明の範囲に含まれる。
本発明は、式Ｉの化合物又はそのうち塩形成特性を有す
るものの薬理学的に使用可能な塩を、薬理学的に、特に
強心作用及び（又は）血圧上昇作用、中枢神経活性化特
に刺激作用、さらには血糖値降下作用をもった化合物と
して使用することも対象としている。これらの化合物は
、ヒト及び動物の予防処置及び（又は）治療処置特に心
臓の搏動力の低下、動脈の緊張の低下及び他の心臓動脈
の病気を伴う状態の治療、種々の重度の遅延された抑う
つ症、外的動因及び内的動因を伴わない心神症、老人性
運動反応不全の治療並びに血糖値の降下治療において、
好１しくけ医薬用調製物の形で使用することができる。
るものの薬理学的に使用可能な塩を、薬理学的に、特に
強心作用及び（又は）血圧上昇作用、中枢神経活性化特
に刺激作用、さらには血糖値降下作用をもった化合物と
して使用することも対象としている。これらの化合物は
、ヒト及び動物の予防処置及び（又は）治療処置特に心
臓の搏動力の低下、動脈の緊張の低下及び他の心臓動脈
の病気を伴う状態の治療、種々の重度の遅延された抑う
つ症、外的動因及び内的動因を伴わない心神症、老人性
運動反応不全の治療並びに血糖値の降下治療において、
好１しくけ医薬用調製物の形で使用することができる。
単独にか又は慣用される担体及び補助薬と共に投与され
る活性物質の用量は、治療対象の種類、その年令及び個
人的状態、並びに投与形態に依存する。個別の用量は、
例えば体重約７０ｋＩｉＯ咄乳動物に経口的に投与する
場合、病気の状態、個人の状態及び年令によって、好ま
しくは約１０〜３００〜、例えば約５０〜２５０〜であ
る。
る活性物質の用量は、治療対象の種類、その年令及び個
人的状態、並びに投与形態に依存する。個別の用量は、
例えば体重約７０ｋＩｉＯ咄乳動物に経口的に投与する
場合、病気の状態、個人の状態及び年令によって、好ま
しくは約１０〜３００〜、例えば約５０〜２５０〜であ
る。
本発明により、式Ｉの化合物及び塩形成特性をもった該
化合物の薬理学的に使用可能な塩を活性物質として含む
医薬用調製物、並びにその製造方法も提供される。
化合物の薬理学的に使用可能な塩を活性物質として含む
医薬用調製物、並びにその製造方法も提供される。
本発明による医薬用調製物は、温血動物に経腸的に（例
えば経口的に、もしくは経直腸的に）又は舌下的に、又
は非経口的に投与されるようにした医薬用調製物である
。特に経口投与及び（又は）舌下投与される対応の用量
単位形式例えば糖衣錠、錠剤或いは力！セルは、式Ｉの
化合物又は塩形成性を有する該化合物の医薬として認容
され得る塩を、医薬として使用可能な担体物質と共に、
好ましくは約１０〜約３００〜、特に好ましくは約２０
〜約２００ダ含有している。
えば経口的に、もしくは経直腸的に）又は舌下的に、又
は非経口的に投与されるようにした医薬用調製物である
。特に経口投与及び（又は）舌下投与される対応の用量
単位形式例えば糖衣錠、錠剤或いは力！セルは、式Ｉの
化合物又は塩形成性を有する該化合物の医薬として認容
され得る塩を、医薬として使用可能な担体物質と共に、
好ましくは約１０〜約３００〜、特に好ましくは約２０
〜約２００ダ含有している。
好ましい担体物質は、特に充填剤例えば砂糖（例えばラ
クトース、サッカロース、マンニットもしくはソルビッ
ト）、セルロース調製物及び（又は）燐酸カルシウム例
えば第三燐酸カルシウム或いは燐酸水素カルシウム、結
合剤例えばとうもろこし、小麦、米もしくはじゃがいも
の殿粉を用いた殿粉糊、ぜラチン、トラがント、メチル
セルロース及び（又は）所望ならば崩壊剤例えば上述し
た殿粉、カル、げキシメチル殿粉、架橋結合されり７？
リビニルビロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩例え
ばアルギン酸す） ＩＪウムである。補助薬は特に流動
調節剤及び潤滑剤例えば珪酸、タルク、ステアリン酸又
はその塩例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステ
アリン酸カルシウム及び（又は） 、１′？Ｉ）エチレ
ングリコールである。糖衣錠の６部は、必要ならば耐胃
液性の適当な被覆を有してもよく、その場合特に、必要
ならばアラビアコ９ム、メルク、ポリビニルピロリドン
、ポリエチレングリコール及び（又は）二酸化チタンを
含有した砂糖の濃溶液、適当な有機溶剤或いは有機溶剤
混合物に溶かしたラッカー溶液、又は耐胃液性の被覆を
形成するだめの適当なセルロース調製物例えばフタル酸
アセチルセルロースモシクハフタル酸オキシメチルセル
ロースの溶液が用いられる。錠剤又は糖衣錠の被覆には
顔料又は着色剤を、いろいろの活性物質用量の特定化或
いは識別のために含有させてもよい。
クトース、サッカロース、マンニットもしくはソルビッ
ト）、セルロース調製物及び（又は）燐酸カルシウム例
えば第三燐酸カルシウム或いは燐酸水素カルシウム、結
合剤例えばとうもろこし、小麦、米もしくはじゃがいも
の殿粉を用いた殿粉糊、ぜラチン、トラがント、メチル
セルロース及び（又は）所望ならば崩壊剤例えば上述し
た殿粉、カル、げキシメチル殿粉、架橋結合されり７？
リビニルビロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩例え
ばアルギン酸す） ＩＪウムである。補助薬は特に流動
調節剤及び潤滑剤例えば珪酸、タルク、ステアリン酸又
はその塩例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステ
アリン酸カルシウム及び（又は） 、１′？Ｉ）エチレ
ングリコールである。糖衣錠の６部は、必要ならば耐胃
液性の適当な被覆を有してもよく、その場合特に、必要
ならばアラビアコ９ム、メルク、ポリビニルピロリドン
、ポリエチレングリコール及び（又は）二酸化チタンを
含有した砂糖の濃溶液、適当な有機溶剤或いは有機溶剤
混合物に溶かしたラッカー溶液、又は耐胃液性の被覆を
形成するだめの適当なセルロース調製物例えばフタル酸
アセチルセルロースモシクハフタル酸オキシメチルセル
ロースの溶液が用いられる。錠剤又は糖衣錠の被覆には
顔料又は着色剤を、いろいろの活性物質用量の特定化或
いは識別のために含有させてもよい。
経口的に使用し得る他の調製物には、ゼラチン製の差込
みカプセル、ゼラチン及び軟化剤例えばグリセリン或い
はンルビット製の柔軟な閉カプセルがある。差込みカプ
セルは、充填剤例えばラクトース、結合剤例えば殿粉及
び（又は）滑沢剤例えばタルク又はステアリン酸マグネ
／ウム及び必要ならば安定剤との混合物として、粒状物
の形の活性物質を含有してもよい。柔軟なカッセルの場
合には、適当な液例えば脂肪油、・やラフイン油又は液
状ポリエチレングリコールに活性物質を溶解もしくは懸
濁させる。安定剤を更に添加してもよい。カプセルは特
に好ましく、これは活性物質を舌下から吸収して可及的
にすみやかに薬効を発現させるために、噛み砕いても、
噛まずにのみ込んでもよい。
みカプセル、ゼラチン及び軟化剤例えばグリセリン或い
はンルビット製の柔軟な閉カプセルがある。差込みカプ
セルは、充填剤例えばラクトース、結合剤例えば殿粉及
び（又は）滑沢剤例えばタルク又はステアリン酸マグネ
／ウム及び必要ならば安定剤との混合物として、粒状物
の形の活性物質を含有してもよい。柔軟なカッセルの場
合には、適当な液例えば脂肪油、・やラフイン油又は液
状ポリエチレングリコールに活性物質を溶解もしくは懸
濁させる。安定剤を更に添加してもよい。カプセルは特
に好ましく、これは活性物質を舌下から吸収して可及的
にすみやかに薬効を発現させるために、噛み砕いても、
噛まずにのみ込んでもよい。
直腸に使用し得る医薬用調製物には例えば生薬があり、
これは活性物質と生薬基材とから成る。
これは活性物質と生薬基材とから成る。
生薬基材には例えば天然もしくは合成トリグリセリド、
・ンラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は
高級アルカノールがある。活性物質と基材との混合物を
含有するゼラチン直腸カッセルを用いてもよい。基材物
質の例としては、例えば液状トリグリセリド、？リエチ
レングリコー／ｌ／又は・をラフイン系炭化水素が挙け
られる。
・ンラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は
高級アルカノールがある。活性物質と基材との混合物を
含有するゼラチン直腸カッセルを用いてもよい。基材物
質の例としては、例えば液状トリグリセリド、？リエチ
レングリコー／ｌ／又は・をラフイン系炭化水素が挙け
られる。
非経口的な投与には、水溶形の活性物質例えば水溶性塩
の水溶液、又は活性物質の懸濁体例えば対応する油性も
しくは水性の注射用懸濁体が特に適切であり、この場合
、油性の懸濁体には、適当な親油性の溶剤又は賦形剤例
えば油脂油（例えば胡麻油）又は合成脂肪酸エステル例
えば油酸エチルもしくはトリグリセリドが、また水性の
懸濁体には、増粘剤例えばナトリウムカル−ツキジメチ
ルセルロース、ソルビット及び（又は）ｒキストランと
必要ならば更に安定剤を含有するものがそれぞれ使用さ
れる。
の水溶液、又は活性物質の懸濁体例えば対応する油性も
しくは水性の注射用懸濁体が特に適切であり、この場合
、油性の懸濁体には、適当な親油性の溶剤又は賦形剤例
えば油脂油（例えば胡麻油）又は合成脂肪酸エステル例
えば油酸エチルもしくはトリグリセリドが、また水性の
懸濁体には、増粘剤例えばナトリウムカル−ツキジメチ
ルセルロース、ソルビット及び（又は）ｒキストランと
必要ならば更に安定剤を含有するものがそれぞれ使用さ
れる。
本発明による医薬用調製物は、それ自体として既知のよ
うに、例えば慣用の混合法、粒状化法、糖衣法、溶解法
又は親液法により製造することができる。例えば活性物
質を固形の担体と結合し、生成した混合物を必要ならば
粒状とし、必要ないし所望ならば混合物ないし粒状物に
適当な補助薬を加えて錠剤或いは糖衣錠の心部を形成し
経［］的に使用する医薬品調製物を調製することもでき
る。
うに、例えば慣用の混合法、粒状化法、糖衣法、溶解法
又は親液法により製造することができる。例えば活性物
質を固形の担体と結合し、生成した混合物を必要ならば
粒状とし、必要ないし所望ならば混合物ないし粒状物に
適当な補助薬を加えて錠剤或いは糖衣錠の心部を形成し
経［］的に使用する医薬品調製物を調製することもでき
る。
次に本発明の実施例について説明する。なお温度は摂氏
温度（Ｃ）とする。
温度（Ｃ）とする。
実施例１
無水アルコール４００ゴ中の２−（２−メトキシ−エト
キシ）−ベンズアルデヒド２２．５ｊｊ、３−アぽノク
ロトン酸エチルエステル１６．２９及び４−アセトキシ
−アセト酢酸−エチルエステル２３．５ｇの混合物を２
５時間還流下に加熱した。
キシ）−ベンズアルデヒド２２．５ｊｊ、３−アぽノク
ロトン酸エチルエステル１６．２９及び４−アセトキシ
−アセト酢酸−エチルエステル２３．５ｇの混合物を２
５時間還流下に加熱した。
次に水酸化カリウム７．０ｇを添加し、混合物を更に３
時間還流の下に加熱した。反応混合物を減圧の下に蒸発
させ、残留物を酢酸エチルエステルと水との間に分配さ
せた。有機相を蒸発させ、中圧で充填されたシリカケ９
ルのカラムにおいて、溶離剤トしての酢酸エチルエステ
ルとｎ−ヘキサントの１：１混合物を用いてクロマトグ
ラフィにょシ分離した。かくして得られた２−メチル−
４−（２−（２−メトキシエトキシ）−フェニルクー５
−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドローフロ〔３，
４−ｂ〕ピリノン−３−カルボン酸−エチルエステルを
、メタノールがら晶出させた（ ｆｄ）、点、１７４〜
１７６°）。
時間還流の下に加熱した。反応混合物を減圧の下に蒸発
させ、残留物を酢酸エチルエステルと水との間に分配さ
せた。有機相を蒸発させ、中圧で充填されたシリカケ９
ルのカラムにおいて、溶離剤トしての酢酸エチルエステ
ルとｎ−ヘキサントの１：１混合物を用いてクロマトグ
ラフィにょシ分離した。かくして得られた２−メチル−
４−（２−（２−メトキシエトキシ）−フェニルクー５
−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドローフロ〔３，
４−ｂ〕ピリノン−３−カルボン酸−エチルエステルを
、メタノールがら晶出させた（ ｆｄ）、点、１７４〜
１７６°）。
出発物質は次のようにして調製した。サリチルアルデヒ
ド３６．ｆｄ、炭酸カリウム１６５．６ ｇ及び２−メ
トキシエチルクロリド６３．０ｇの混合物ヲ６０°のソ
メチルボルムアばドロ００ｍ／中において２４時間かき
混ぜた。褐色の懸濁体を減圧下に蒸発させ、残留物を酢
酸エチルエステルに懸濁させ、沖過し、Ｐ液を真空中に
おいて―縮した。残留した油状物を蒸留した（凝集点８
５°／ ０．９ ｒａｎ Ｈｇ ）。
ド３６．ｆｄ、炭酸カリウム１６５．６ ｇ及び２−メ
トキシエチルクロリド６３．０ｇの混合物ヲ６０°のソ
メチルボルムアばドロ００ｍ／中において２４時間かき
混ぜた。褐色の懸濁体を減圧下に蒸発させ、残留物を酢
酸エチルエステルに懸濁させ、沖過し、Ｐ液を真空中に
おいて―縮した。残留した油状物を蒸留した（凝集点８
５°／ ０．９ ｒａｎ Ｈｇ ）。
このものは、純粋な２−（２−メトキシ−エトキシ）−
ベンズアルデヒドであった。
ベンズアルデヒドであった。
実施例２
無水エタノール５００Ｍ中の２− （２−メチルチオ−
エトキシ）−ベンズアルデヒド３０．０ｇ、３−アばノ
クロトン酸エチルエステル１９．７ｇ及び４−アセトキ
シ−アセト酢酸−エチルエステル２８．８ｇの混合物を
、１５時間還流下に加熱した。
エトキシ）−ベンズアルデヒド３０．０ｇ、３−アばノ
クロトン酸エチルエステル１９．７ｇ及び４−アセトキ
シ−アセト酢酸−エチルエステル２８．８ｇの混合物を
、１５時間還流下に加熱した。
反応溶液を減圧下に蒸発させ、溶離剤として酢酸エチル
エステルとｎ−へキサンとの２＝１混合物を用いて４０
倍量のシリカケ゛ルにより残留物をクロマトグラフィー
により分離した。かくして得られた２−アセトメチル−
６−メチル−４−［２−（２−メチルチオ−エトキシ）
−フェニル］ −１，４＝ゾヒドロビリノン−３，５−
ツカルピン酸−ノエチルエステルをエタノール３０プ中
において水酸化カリウム０．４ｇと共に１時間還流下に
加熱した。
エステルとｎ−へキサンとの２＝１混合物を用いて４０
倍量のシリカケ゛ルにより残留物をクロマトグラフィー
により分離した。かくして得られた２−アセトメチル−
６−メチル−４−［２−（２−メチルチオ−エトキシ）
−フェニル］ −１，４＝ゾヒドロビリノン−３，５−
ツカルピン酸−ノエチルエステルをエタノール３０プ中
において水酸化カリウム０．４ｇと共に１時間還流下に
加熱した。
減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチルエステルと水と
の間に分配させた後、有機相を蒸発させ、溶離剤として
酢酸エチルエステルとｎ−へキサンとの１：１混合物を
用いて、シリカダルを中圧で充填したカラムにおいてク
ロマトグラフィによシ分離した。かくして得られた２−
メチル−４−（２−（２−メチルチオエトキシ）−フェ
ニルクー５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドロー
フロ（３，４−ｂ 〕〕ソリノン−３−カルビン酸エチ
ルエステをメタノールがら晶出させた（融点１５４〜１
５６°）。
の間に分配させた後、有機相を蒸発させ、溶離剤として
酢酸エチルエステルとｎ−へキサンとの１：１混合物を
用いて、シリカダルを中圧で充填したカラムにおいてク
ロマトグラフィによシ分離した。かくして得られた２−
メチル−４−（２−（２−メチルチオエトキシ）−フェ
ニルクー５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドロー
フロ（３，４−ｂ 〕〕ソリノン−３−カルビン酸エチ
ルエステをメタノールがら晶出させた（融点１５４〜１
５６°）。
出発物質は次のように調製した。ツメチルホルムアミ１
”６００ｄ中のザリチルアルデヒド３６．６ｇ、ｆ酸力
ｖウム１６５．６ｇ及び２−クロロエチＡ／−硫化メチ
ル７７．４ｊｊの混合物を２４時間６ｏｏでかき混ぜた
。褐色の懸濁体を減圧の下に蒸発させ、残留物を酢酸エ
チルエステルに懸濁させ、濾過し、ｐ液を真空中で濃縮
した。残留した油を濾過した（凝集点９５°／ １．
Ｏｗ Ｈｇ ）。このものは純粋な２−（２−メチルチ
オ−エトキシ）−ベンズアルデヒドであった。
”６００ｄ中のザリチルアルデヒド３６．６ｇ、ｆ酸力
ｖウム１６５．６ｇ及び２−クロロエチＡ／−硫化メチ
ル７７．４ｊｊの混合物を２４時間６ｏｏでかき混ぜた
。褐色の懸濁体を減圧の下に蒸発させ、残留物を酢酸エ
チルエステルに懸濁させ、濾過し、ｐ液を真空中で濃縮
した。残留した油を濾過した（凝集点９５°／ １．
Ｏｗ Ｈｇ ）。このものは純粋な２−（２−メチルチ
オ−エトキシ）−ベンズアルデヒドであった。
実施例３
無水−ｒ−１７−ル７ ｏｍｔ中の２−ノフルオロメト
キシーベンズアルデヒド２９．１，９，３−アばノーク
ロトン酸エチルエステル２１．８ｇ及び４−クロロ−ア
セト酢酸エチルエステル１８．８．９の混合物を７２時
間かき混ぜながら６０°に加熱した。反応溶液を冷却し
、析出した結晶を沖過し、多量の酢酸エチルエステルに
溶解させた。溶液を数回水で洗浄し、硫酸す） ＩＪウ
ム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。４−（２−ノフ
ルオロメトキシーフェニル）−２−メチル−５−オキノ
ー１．４，５．７−テトラヒドロ−フロ（３，４−ｂ
）ビリシン−３−カルゼン酸エチルエステルヲ酢ｉｔエ
チルエステルから再結晶させた（融点１７４〜１７５°
）。
キシーベンズアルデヒド２９．１，９，３−アばノーク
ロトン酸エチルエステル２１．８ｇ及び４−クロロ−ア
セト酢酸エチルエステル１８．８．９の混合物を７２時
間かき混ぜながら６０°に加熱した。反応溶液を冷却し
、析出した結晶を沖過し、多量の酢酸エチルエステルに
溶解させた。溶液を数回水で洗浄し、硫酸す） ＩＪウ
ム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。４−（２−ノフ
ルオロメトキシーフェニル）−２−メチル−５−オキノ
ー１．４，５．７−テトラヒドロ−フロ（３，４−ｂ
）ビリシン−３−カルゼン酸エチルエステルヲ酢ｉｔエ
チルエステルから再結晶させた（融点１７４〜１７５°
）。
出発物質は次のように調製したー。ザリチルアルデヒド
１５７．４ｊｊ、水酸化す） ＩＪウム３０裂氷水溶液
６４６ｍ１水３２０ゴ及びノオキサン７２０ｍ１の混合
物をかき混ぜながら７８°に加熱し、りｏ日ノフルオロ
メタン３０５．３ ｆｉを２時間で供給した。反応溶液
を冷却し、氷に注ぎ、・クエチルエーテルで抽出した。
１５７．４ｊｊ、水酸化す） ＩＪウム３０裂氷水溶液
６４６ｍ１水３２０ゴ及びノオキサン７２０ｍ１の混合
物をかき混ぜながら７８°に加熱し、りｏ日ノフルオロ
メタン３０５．３ ｆｉを２時間で供給した。反応溶液
を冷却し、氷に注ぎ、・クエチルエーテルで抽出した。
有機相を硫酸す） ＩＪウム上において乾燥させ、減圧
の下に蒸発させた。橙色の油状物として得た２−フルオ
ロメトキシ−ベンズアルデヒドを粗生成物として更に処
理した。
の下に蒸発させた。橙色の油状物として得た２−フルオ
ロメトキシ−ベンズアルデヒドを粗生成物として更に処
理した。
実施例４
実施例３と同様にして、無水エタノール１００ゴ中の４
−ノフルオロメトキシーベンズアルデヒド２１．０ｇ、
３−アミノ−クロトン酸エチルエステルｉｉ、１ｇ及び
４−クロロ酢酸エチルエステルの混合物を２４時間還流
下に加熱することにより、４−’（４−ジフルオロメト
キシ−フェニル）−２−メトキン−５−オキソ−１，，
４，５，フーチトラヒドローフロ［３，４−ｂ ］］ビ
リノンー３−カルボン酸エチルエステを得た。このもの
は、酢酸エチルエステルと石油エーテルとの混合物から
再結晶させた（融点１６７〜１６８°）。
−ノフルオロメトキシーベンズアルデヒド２１．０ｇ、
３−アミノ−クロトン酸エチルエステルｉｉ、１ｇ及び
４−クロロ酢酸エチルエステルの混合物を２４時間還流
下に加熱することにより、４−’（４−ジフルオロメト
キシ−フェニル）−２−メトキン−５−オキソ−１，，
４，５，フーチトラヒドローフロ［３，４−ｂ ］］ビ
リノンー３−カルボン酸エチルエステを得た。このもの
は、酢酸エチルエステルと石油エーテルとの混合物から
再結晶させた（融点１６７〜１６８°）。
出発物質として用いられる４−ノフルオロメトキシーペ
ンズアルｒヒトは、実施例３に記載したように、水酸化
ナトリウムの存在下に４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒ
ドをクロロノフルオロメタンで処理することによシ生成
させた。
ンズアルｒヒトは、実施例３に記載したように、水酸化
ナトリウムの存在下に４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒ
ドをクロロノフルオロメタンで処理することによシ生成
させた。
実施例５
実施例３と同様にして、無水エタノール２００ｄ中の２
−（２−クロロ−１，１，２〜トリフルオロ−エトキシ
）−ベンズアルデヒド３６．０ｇ、３−アミノ−クロト
ン酸エチルエステル１９．５ｇ及び４−１０ローアセト
酢酸エチルエステル３２．９ｇの混合物を８時間還流下
に加熱して、４−Ｃ２−（２−クロロ−１，１，２−）
リフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−２−メチルー５
−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドローフロー（３
，４−ｂ ）ピリノン−３−カルｄ？ン酸エチルエステ
ルを得て、エタノールとジエチルエーテルとの混合物か
ら再結晶させた（融点１７１〜１７３°）。
−（２−クロロ−１，１，２〜トリフルオロ−エトキシ
）−ベンズアルデヒド３６．０ｇ、３−アミノ−クロト
ン酸エチルエステル１９．５ｇ及び４−１０ローアセト
酢酸エチルエステル３２．９ｇの混合物を８時間還流下
に加熱して、４−Ｃ２−（２−クロロ−１，１，２−）
リフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−２−メチルー５
−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドローフロー（３
，４−ｂ ）ピリノン−３−カルｄ？ン酸エチルエステ
ルを得て、エタノールとジエチルエーテルとの混合物か
ら再結晶させた（融点１７１〜１７３°）。
出発物質は次のように調製した。サリチルアルｒヒドロ
１．０，９．クロロトリフルオロエチレン１２６．７５
，９．水酸化カリウム３２．５ｇ及びツメチルホルムア
ミド３７０ｄから成る混合物をオートクレーブ中におい
で１２時間６００に加熱した。反応溶液を氷水２０００
プに注ぎ、ジエチルエーテルにより吸引抽出した。有機
相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下
に蒸発させた。
１．０，９．クロロトリフルオロエチレン１２６．７５
，９．水酸化カリウム３２．５ｇ及びツメチルホルムア
ミド３７０ｄから成る混合物をオートクレーブ中におい
で１２時間６００に加熱した。反応溶液を氷水２０００
プに注ぎ、ジエチルエーテルにより吸引抽出した。有機
相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下
に蒸発させた。
赤色の油状物として残留した２−（２−クロロ−１，１
，２−トＩＪフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド
を更に処理に付した。
，２−トＩＪフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド
を更に処理に付した。
実施例６
無水エタノール２９ ｍｔ中の２−ノフルオロメトキシ
ーペンズアルデヒド１．７２ｇ、３−アミノ−クロトン
酸エチルエステル１．３ｇ及びテトロン酸（テトラヒド
ロフラン−２，４−ジオン）ｉ、ｏｇの混合物を２時間
６００に加熱した。反応溶液を減圧下に蒸発させ、残留
物を５つ倍量のシリカダルにクロマトグラフィにより分
離し／コ（溶離剤、トルエン−１Ｗ酸エチルニスデルの
６−４混合物）。かくして得られた４−（２−ジフルオ
ロメトキシーフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１
，４，５，フーデトラヒドロー７０Ｃ３，４−ｂ ］
］Ｌ’リノンー３−カルげン酸エチルエステルを酢酸エ
チルエステルから再結晶させた（融点１７４〜１７５°
）。
ーペンズアルデヒド１．７２ｇ、３−アミノ−クロトン
酸エチルエステル１．３ｇ及びテトロン酸（テトラヒド
ロフラン−２，４−ジオン）ｉ、ｏｇの混合物を２時間
６００に加熱した。反応溶液を減圧下に蒸発させ、残留
物を５つ倍量のシリカダルにクロマトグラフィにより分
離し／コ（溶離剤、トルエン−１Ｗ酸エチルニスデルの
６−４混合物）。かくして得られた４−（２−ジフルオ
ロメトキシーフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１
，４，５，フーデトラヒドロー７０Ｃ３，４−ｂ ］
］Ｌ’リノンー３−カルげン酸エチルエステルを酢酸エ
チルエステルから再結晶させた（融点１７４〜１７５°
）。
実施例７
無水エタノール２００Ｍ中の２−ノフルオロメトキシー
ペンズアルｒヒト１７．２，９．：３−アミノ−クロト
ン酸ニトリル８．２Ｉ及び４−クロロ−アセト酢酸エチ
ルエステル１１．１ｇの混合物を４８時間還流下に加熱
した。反応溶液を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ルエステルと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、蒸発させ、溶離剤としてトルエン
と酢酸エチルエステルとの１：１混合物を用いて残留物
を３０倍量のシリカダルにクロマトグラフィにより分離
した。かくして得られた４−（２−ノフルオロメトギシ
ーフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，，４，５
，７−チトラヒドローフロ［３，４−ｂ 、］］ビリノ
ン−３−カルボンニトリを、メタノールと塩化メチレン
との混合物から再結晶させた（融点２２８〜２３２°）
。
ペンズアルｒヒト１７．２，９．：３−アミノ−クロト
ン酸ニトリル８．２Ｉ及び４−クロロ−アセト酢酸エチ
ルエステル１１．１ｇの混合物を４８時間還流下に加熱
した。反応溶液を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ルエステルと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、蒸発させ、溶離剤としてトルエン
と酢酸エチルエステルとの１：１混合物を用いて残留物
を３０倍量のシリカダルにクロマトグラフィにより分離
した。かくして得られた４−（２−ノフルオロメトギシ
ーフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，，４，５
，７−チトラヒドローフロ［３，４−ｂ 、］］ビリノ
ン−３−カルボンニトリを、メタノールと塩化メチレン
との混合物から再結晶させた（融点２２８〜２３２°）
。
実施例８
実施例３と同様にして、無水エタノール８０ゴ中の２−
ジフルオロメトキシベンズアルデヒド７．９ｇ、３−ア
ばノークロトン酸−（２−メトキシエチル）−エステル
７．９ｇ及び４−クロロ−アセト酢酸エチルエステル７
、５７．９から成る混合物を、４２時間還流下に処理し
、４−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−２−メチ
ル−５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドローフロ
（３，４−ｂ 、）ピリノン−カル、］？ン酸−（２−
メトキシエチル）−エステルを得て、クロロホルムとメ
タノールトの混合物から再結晶させた（融点１６５〜１
６７°）。
ジフルオロメトキシベンズアルデヒド７．９ｇ、３−ア
ばノークロトン酸−（２−メトキシエチル）−エステル
７．９ｇ及び４−クロロ−アセト酢酸エチルエステル７
、５７．９から成る混合物を、４２時間還流下に処理し
、４−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−２−メチ
ル−５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドローフロ
（３，４−ｂ 、）ピリノン−カル、］？ン酸−（２−
メトキシエチル）−エステルを得て、クロロホルムとメ
タノールトの混合物から再結晶させた（融点１６５〜１
６７°）。
実施例９
実施例３のようにして、無水エタノール８０Ｍ中の２−
ジフルオロメトキシベンズアルデヒド７．９ｇ、３−ア
ミノ−クロトン酸メチルエステル５．３．！９及び４−
クロロ−アセト酢酸−エチルエステル７、５７ ｇから
成る混合物を４２時間還流下に処理ｔ、、４−（２−ジ
フルオロメトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ
−１，４，５，７−チトラヒドローフロ［３，４−ｂ
、：ｌビリノン−３−カルはン酸−メチルエステルを得
て、クロロホルム、メタノール及び石油エーテルから成
る混合物から再結晶させた（融点２００〜２０２°）。
ジフルオロメトキシベンズアルデヒド７．９ｇ、３−ア
ミノ−クロトン酸メチルエステル５．３．！９及び４−
クロロ−アセト酢酸−エチルエステル７、５７ ｇから
成る混合物を４２時間還流下に処理ｔ、、４−（２−ジ
フルオロメトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ
−１，４，５，７−チトラヒドローフロ［３，４−ｂ
、：ｌビリノン−３−カルはン酸−メチルエステルを得
て、クロロホルム、メタノール及び石油エーテルから成
る混合物から再結晶させた（融点２００〜２０２°）。
実施例１０
実施例３と同様にして、無水エタノール１５０コ中のジ
フルオロメトキシベンズアルデヒド１７．２ｙ１３−ア
ｉノークロトン酸−イソゾロビルエスチル１４．３ｇ及
び４−クロロ−アセト酢酸エチルエステルから成る混合
物を４２時間還流下に処理して、４−（２−ジフルオロ
メトキシフェニル）−２−メトキシ−５−オキソ−１，
４，５，７−チトラヒドローフロＣ３，４−ｂ 〕〕ビ
リノン−３−カルぞン酸−イソゾロビルエステルを得て
、クロロホルムとメタノールとの混合物から再結晶させ
た（融点８２〜８８°）。
フルオロメトキシベンズアルデヒド１７．２ｙ１３−ア
ｉノークロトン酸−イソゾロビルエスチル１４．３ｇ及
び４−クロロ−アセト酢酸エチルエステルから成る混合
物を４２時間還流下に処理して、４−（２−ジフルオロ
メトキシフェニル）−２−メトキシ−５−オキソ−１，
４，５，７−チトラヒドローフロＣ３，４−ｂ 〕〕ビ
リノン−３−カルぞン酸−イソゾロビルエステルを得て
、クロロホルムとメタノールとの混合物から再結晶させ
た（融点８２〜８８°）。
実施例１１
実施例３と同様にして、無水エタノール８０Ｒ／中の３
−ノフルオロメトキシペンズアルデヒド７．９ｇと３−
アミノ−クロトン酸エチルエステル５．９Ｆ、！＝４−
１０ローアセト酢酸エチルエステル７．５７ｇとの混合
物を４６時間還流下に処理し、４−（３−ジフルオロメ
トキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，
５，７−チトラヒドローフロ［３，４−ｂ ］ ］クリ
ノン−３−カルメン酸−エチルエステルヲて、クロロホ
ルム、メタノール及びエーテルから成る混合物から再結
晶させた（融点１６４〜１６６°）。
−ノフルオロメトキシペンズアルデヒド７．９ｇと３−
アミノ−クロトン酸エチルエステル５．９Ｆ、！＝４−
１０ローアセト酢酸エチルエステル７．５７ｇとの混合
物を４６時間還流下に処理し、４−（３−ジフルオロメ
トキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，
５，７−チトラヒドローフロ［３，４−ｂ ］ ］クリ
ノン−３−カルメン酸−エチルエステルヲて、クロロホ
ルム、メタノール及びエーテルから成る混合物から再結
晶させた（融点１６４〜１６６°）。
実施例１２
実施例３と同様にして、無水エタノール１０ｄ中の２，
３−ノ（ジフルオロメトキシ）−ベンズアルデヒド１０
．０１．３−アタノークロトン酸エチルエステル５．４
ｇ及び４−クロロ−アセト酢酸エチルエステル６．９Ｉ
の混合物を４２時間還流下に処理し、４−（２，３−ノ
ー（ジフルオロメトキシ）−フェニルクー２−メチル−
５−オギソー１，４．５．７−チトラヒドローフロ〔３
，４−ｂ ）ピリノン−３−カルビン酸エチルエステル
ヲ得て、クロロボルムとメタノール及び石油エーテルか
ら成る混合物から再結晶させた（融点２０３〜２０５°
）。
３−ノ（ジフルオロメトキシ）−ベンズアルデヒド１０
．０１．３−アタノークロトン酸エチルエステル５．４
ｇ及び４−クロロ−アセト酢酸エチルエステル６．９Ｉ
の混合物を４２時間還流下に処理し、４−（２，３−ノ
ー（ジフルオロメトキシ）−フェニルクー２−メチル−
５−オギソー１，４．５．７−チトラヒドローフロ〔３
，４−ｂ ）ピリノン−３−カルビン酸エチルエステル
ヲ得て、クロロボルムとメタノール及び石油エーテルか
ら成る混合物から再結晶させた（融点２０３〜２０５°
）。
実施例１３
実施例３と同様にして、無水エタノール１００ｄ中の２
−ノフルオロメチルメルヵグトペンズアルｉゝヒト８．
８ｇ、３−アミノ−クロトン酸エチルエステル６．１ｇ
及び４−クロロ−アセト酢酸エチルエステル７、７５．
９から成る混合物を４５時間還流下に処理し、４−（２
−ノフルオロメチルメル力！トフェニル）−２−メチル
−５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドローフロ（
３，４−ｂ ）ピリジン−３−カルゼン酸−エチルエス
テルヲ得て、クロロホルムとメタノール及び石油エーテ
ルから成る混合物から再結晶させた（融点２３８〜２３
９°）。
−ノフルオロメチルメルヵグトペンズアルｉゝヒト８．
８ｇ、３−アミノ−クロトン酸エチルエステル６．１ｇ
及び４−クロロ−アセト酢酸エチルエステル７、７５．
９から成る混合物を４５時間還流下に処理し、４−（２
−ノフルオロメチルメル力！トフェニル）−２−メチル
−５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドローフロ（
３，４−ｂ ）ピリジン−３−カルゼン酸−エチルエス
テルヲ得て、クロロホルムとメタノール及び石油エーテ
ルから成る混合物から再結晶させた（融点２３８〜２３
９°）。
実施例Ｊ４
４−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−メチ
ル−５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドローフロ
Ｃ３，４−ｂ ）ピリノン−３−カルゼン酸−エチルエ
ステル１００１ｎ９を含有する錠剤を次のようにして調
製した。
ル−５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドローフロ
Ｃ３，４−ｂ ）ピリノン−３−カルゼン酸−エチルエ
ステル１００１ｎ９を含有する錠剤を次のようにして調
製した。
組成（ｉ、ｏｏｏ錠当り）
（磨砕）ラクトース ８０．００，９
とうもろこし殿粉 ４１．００ｇ７Ｉ
リビニルグロビリドン ５．Ｏに１（微
結晶状）セルロース ２０．００ ｐ二酸化
珪素 ２．５０ｇステアリン
酸マグネシウム １．５０ｐエタノー
ル 残 量４−（２−ジフルオ
ロメトキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−１
，４，５，フーチトラヒドローフロ（３，４−ｂ ］］
♂ピリンー３−カルゴン酸−エチルエステルラクトース
及びとうもろこし殿粉を混和し、混合物をポリビニルピ
ロリドンのエタノール溶液により湿潤させた。この湿っ
た混合物を混練し、造粒し、乾燥させた。乾燥した粒状
物を、セルロース、二酸化珪素及びステアリン酸マグネ
シウムと混合し、メッンユサイズ１．２ ｍｍの篩に通
過させた。篩別された混合物を再び混和し、ブレスして
、割線を有する錠剤（重量２５０ｍ９、直径９闇）とし
た。
とうもろこし殿粉 ４１．００ｇ７Ｉ
リビニルグロビリドン ５．Ｏに１（微
結晶状）セルロース ２０．００ ｐ二酸化
珪素 ２．５０ｇステアリン
酸マグネシウム １．５０ｐエタノー
ル 残 量４−（２−ジフルオ
ロメトキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−１
，４，５，フーチトラヒドローフロ（３，４−ｂ ］］
♂ピリンー３−カルゴン酸−エチルエステルラクトース
及びとうもろこし殿粉を混和し、混合物をポリビニルピ
ロリドンのエタノール溶液により湿潤させた。この湿っ
た混合物を混練し、造粒し、乾燥させた。乾燥した粒状
物を、セルロース、二酸化珪素及びステアリン酸マグネ
シウムと混合し、メッンユサイズ１．２ ｍｍの篩に通
過させた。篩別された混合物を再び混和し、ブレスして
、割線を有する錠剤（重量２５０ｍ９、直径９闇）とし
た。
実施例１５
４−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−メチ
ル−５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドローフロ
〔３゜４−ｂ）ピリノン−３−カルボン酸−エチルエス
テル１００ ＋９を含有する錠剤を次のように調製した
。
ル−５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドローフロ
〔３゜４−ｂ）ピリノン−３−カルボン酸−エチルエス
テル１００ ＋９を含有する錠剤を次のように調製した
。
組成（１０００錠について）
（微結晶状）セルロース ８２．００ 、＠
ナトリウムーカル１げキシメチルセル １４．５
０ｇロース 二酸化珪素 ２．００，９ス
テアリン酸マグネシウム １．５０ ｇ活性
物質と補助薬とを混合し、プレスし、割線を有する錠剤
（重量２００ｒｎ９、直径８叫）とした。
ナトリウムーカル１げキシメチルセル １４．５
０ｇロース 二酸化珪素 ２．００，９ス
テアリン酸マグネシウム １．５０ ｇ活性
物質と補助薬とを混合し、プレスし、割線を有する錠剤
（重量２００ｒｎ９、直径８叫）とした。
実施例１６
実施例１４．１５に活性物質として用いられている化合
物の代りに、式Ｉの次の化合物及び塩形成特性を有する
これらの化合物の薬理学的に使用可能な塩を活性物質と
して使用して、錠剤、糖衣錠、カプセル、アングル液な
ど・を調製した。
物の代りに、式Ｉの次の化合物及び塩形成特性を有する
これらの化合物の薬理学的に使用可能な塩を活性物質と
して使用して、錠剤、糖衣錠、カプセル、アングル液な
ど・を調製した。
４−＝（４−ノフルオロメトキシーフェニル）＝２−メ
チル−５−オキソ−１出５．７−テトラヒドロ−７０Ｃ
３，４−ｂ ） ビリノン−３−カルゼン酸−エチルエ
ステル、４−（２−（２−クロロ−１，１，２−） Ｉ
Ｊ フルオロエトキシ）−フェニル：］ −］２−メチ
ルー５−オキソー１．４５．７−テトラヒドロ７０［３
，４−ｂ、１ピｌＪノン−３−カル＋ｌ’ン酸エチルエ
ステル、４−（２−ノフルオロメトキシーフェニル）−
２−メチル−５−オキソ−１，４，５，７−テトラヒド
ロ−ノロ（３，４−ｂ ：］］ビリノンー３−カルビニ
トリル４−（２−ノフルオローメトキシフェニル）−２
−メチル−５−オキソ−１，４゜５．７−テトラヒドロ
−フロ（３，４−ｂ：ＩＩピリジン−３−カルゼン酸−
（２−メトキシエチル）−エステル、４−（２−ノフル
オロメトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１
，４，５，７−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｂ ］］
ピリノンー３−カル２ン酸−メチルエステル４−（２−
ノフルオロメトキシフェニル）−２−メチル−５−オキ
ソ−１，４゜５．７−テトラヒドロ−フロ［： ３．４
− ｂ ］］ビリシンー３−カルＩｊ？ン酸−イソノロ
ビルエステル４−（３−ノフルオローメトキシフェニル
）−２−メトキシ−５−オキソ−１，４，５，７−テト
ラヒドロ−フロ（３，４−ｂ：ｌ！’ＩＪノン−３−カ
ルピン酸エチルエステル、４−４２．３−ノー（ノフル
オロメトキシ）−フェニル〕−２−メチルー５−オキソ
−１，４，５，７−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｂ
］］ビリノンー３−カル１２ン酸−エチルエステル４−
（２−ノフルオロメチルメルカフ０トフェニル）−２−
メチル−５−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−
フロ（３，４−ｂ ］］ビリノンー３−カルげン酸−エ
チルエステル、２−メチル−４−（２−（２−メトキシ
−エトキシ）−フェニル〕−５−オキソ−１，４，５，
７−チトラヒドローフ、口［３，４−ｂ ］ヒリノンー
；３−カルはン酸−エチルエステル、又は２−メチル−
４−（２−（２−メチルチオ−エトキシ）−フェニル〕
−５−オギンー１，４，５．７−テトラヒドロ−７０［
３，４−ｂ ）ピリノン−カル号？ン酸−エチルエステ
ル。
チル−５−オキソ−１出５．７−テトラヒドロ−７０Ｃ
３，４−ｂ ） ビリノン−３−カルゼン酸−エチルエ
ステル、４−（２−（２−クロロ−１，１，２−） Ｉ
Ｊ フルオロエトキシ）−フェニル：］ −］２−メチ
ルー５−オキソー１．４５．７−テトラヒドロ７０［３
，４−ｂ、１ピｌＪノン−３−カル＋ｌ’ン酸エチルエ
ステル、４−（２−ノフルオロメトキシーフェニル）−
２−メチル−５−オキソ−１，４，５，７−テトラヒド
ロ−ノロ（３，４−ｂ ：］］ビリノンー３−カルビニ
トリル４−（２−ノフルオローメトキシフェニル）−２
−メチル−５−オキソ−１，４゜５．７−テトラヒドロ
−フロ（３，４−ｂ：ＩＩピリジン−３−カルゼン酸−
（２−メトキシエチル）−エステル、４−（２−ノフル
オロメトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１
，４，５，７−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｂ ］］
ピリノンー３−カル２ン酸−メチルエステル４−（２−
ノフルオロメトキシフェニル）−２−メチル−５−オキ
ソ−１，４゜５．７−テトラヒドロ−フロ［： ３．４
− ｂ ］］ビリシンー３−カルＩｊ？ン酸−イソノロ
ビルエステル４−（３−ノフルオローメトキシフェニル
）−２−メトキシ−５−オキソ−１，４，５，７−テト
ラヒドロ−フロ（３，４−ｂ：ｌ！’ＩＪノン−３−カ
ルピン酸エチルエステル、４−４２．３−ノー（ノフル
オロメトキシ）−フェニル〕−２−メチルー５−オキソ
−１，４，５，７−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｂ
］］ビリノンー３−カル１２ン酸−エチルエステル４−
（２−ノフルオロメチルメルカフ０トフェニル）−２−
メチル−５−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−
フロ（３，４−ｂ ］］ビリノンー３−カルげン酸−エ
チルエステル、２−メチル−４−（２−（２−メトキシ
−エトキシ）−フェニル〕−５−オキソ−１，４，５，
７−チトラヒドローフ、口［３，４−ｂ ］ヒリノンー
；３−カルはン酸−エチルエステル、又は２−メチル−
４−（２−（２−メチルチオ−エトキシ）−フェニル〕
−５−オギンー１，４，５．７−テトラヒドロ−７０［
３，４−ｂ ）ピリノン−カル号？ン酸−エチルエステ
ル。
２２１１００ ６６７５−４
Ｃ３０７１００） ６６４０−４
Ｃ優先権主張 ’３８１１９８３年３月２５日Ｇ■スイ
ス（ＣＨ）（３υ１６３９／８３−５
Ｃ３０７１００） ６６４０−４
Ｃ優先権主張 ’３８１１９８３年３月２５日Ｇ■スイ
ス（ＣＨ）（３υ１６３９／８３−５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式二 几１− （式中Ｒは低級アルコキシ低級アルコキシ、トリフルオ
ロメトキシを除くハロ低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ低級アルコキシもしくはハロ低級アルキルチオによジ
置換された炭素環式もしくは複素環式アリール基を表わ
し、Ｒ１は水素又は置換されているか置換されていない
低級アルキルを表わし、Ｒ３は水素、官能性が変更され
たカルボキシ、遊離アミン、置換されたアミン又は低級
アルキルを表わし、この低級アルキルは、エーテル化も
しくはエステル化されたヒドロキシ、遊離ヒドロキシ、
官能性が変更されたカルボキンもしくけ遊離アミノもし
くは置換されたアミンによジ置換されていてもよく、こ
こにアミノ基ｆＬ２は低級アルキル基に結合されていて
もよく、またＲ２が低級アルキルを表わす場げにこの基
は隣接したアシル基Ａｃと共にカルボニル基がフロ［３
，４−ｂ〕ピリジン環の３位の環炭素原子に結合された
２−オキサ−１−オキソ低級アルキレン基を形成しても
よく、Ａｃは酸のアシル基を表わす）によって示される
、ラセミ体混合物、ラセミ木光学対掌体又は塩、特に該
化合物のうち塩形成能を有するものの医薬として使用可
能な塩、特に、酸付加塩、例えば該化合物のうち塩形成
性で塩基性を有するものの医薬として使用可能な酸付加
塩の形で存在する５−オキソ−１，４，５，７−チトラ
ヒドロフロ（３，４−ｂ）ピリジン−３−化合物。 ２）式■においてＲが単環もしくは２環の炭素環式アリ
ール基を表わし、又は５員もしくは６員の単環のへテロ
アリール基を表わし、この基は環員として１個以上４個
以下の環窒素原子、１個の環酸素原子もしくは環硫黄原
子、又は１個もしくは２個の環窒素原子を１個の環酸素
原子もしくは１個の環硫黄原子と共に有し、１，４−ジ
ヒドロピリジン環の４位の炭素原子に１個の環炭素原子
を介し結合され、場合によって縮合ベンゼン環を有し、
特にフェニル、ナフチル、ピリル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、７リル、チェニ
ル、インキサゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリル
、インチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリ
アジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、キノリニル
又はイソキノリニルを表わし、これらの基の環炭素原子
は、低級アルフキシ低級アルコキ７、低級アルキルチオ
低級アルコキシ、トリフルオロメトキシを除くノ・口低
級アルコキシ又はノ・口低級アルキルチオにより置換さ
れており、環窒素原子は場合によってはヒドロキシもし
くはオキシド、もしくは低級アルキルによｐ置換されて
いてもよく、ここに低級アルキルは、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ノへロ低
級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ノ・口低級アル
ケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキレン
ジオキシ、低級アルカノイルオキシ、ノ＼ロゲン、カル
ボキシ、低級アルコギルカルボニル、カルバモイル、Ｎ
−低級アルキルカルバモイＩＬ／ＸＮ、Ｎ−ジ低級アル
キルカルバモイル又はシアノを置換基として有してもよ
（、Ｒ＋は水素、低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ
−低級アルギル、低級アルキレンアミノ低級アルキル、
モルホリノ低級アルキル、チオモルホリノ低級アルキル
、ピペラジノ低級アルキルもしくは４−低級アルキル−
ピペラジノ低級アル上キルを表わし、Ｒ２は水素、低級
アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低
級アルキノにハロ低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、Ｎ−低
級アルキルカルバモイル低級アルキル ジ低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、シアノ低
級アルキル、アミン低級アルキル、低級アルキルアミノ
−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、
低級アルキレンアミノ低級アルキル、モルホリノ低級ア
ルキル、チオモルホリノ低級アルキル、ピペラジノ−低
級アルキル、４−低級アルキルピペラジノー低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル、ツＪルバモイル、Ｎ−
低級アルキルカルバモ・アル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
カルバモイル、シアン、アミノ、低級アルキルアミノ、
ジ低級アルギルアミノ−低級アルキルアミノ、低級アル
キレンアミノ低級アルキルアミノ、モルホリノ低級アル
キｌレアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキレン
アミノ、（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−低級
アルキレンアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
ラジノ、４−低級アルキルビベラジノ、４−低級アルカ
ノイル−ピペラジノ、４−ベンゾイル−ピペラジノ、４
−フロイルピペラジノもしくは４−テノイルピペラジノ
を表わし、ここにアミン基Ｒ２は、低級アルキル基Ｒ１
と結合され、上記低級アルキル基Ｒ】と共にフロ（３
．４−ｂ）ピリジン環の２−位の環炭素原子に窒素原子
が結合された１−アザー低級アルキレン基を形成しても
よく、さらには、Ｒ２が低級アルキルを表わす場合、こ
の基は、隣接するアシル基Ａｃと共に、フロ（３．４−
ｂ）−ピリジン環の３−位の環炭素原子にカルボニル基
が結合された２−オキ丈ー１ーオキソ低級アルキレ／基
を形成してもよく、基Ａｃは、低級アルカノイル、置換
されていないか低級アルキル コキシ及び（又は）ノ・ロゲンにより置換されたベンゾ
イル、低級アルキルスルホニル、置換されていないか低
級アルキル、低級アルコキシ及び（又は）ハロゲンによ
り置換されたフェニルスルホニル、シアノ、低級アルコ
キシカルボニル、ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル
、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル、アミン低
級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ低級アル
コキシカルボニル、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキ
シカルボニル、Ｎｌ！ｆ；級アルキルーＮ−フェニル低
級アルギル−アミノ−低級アルコキシカルボニル、低級
アルキレンアミノ低級アルコキシカルボニル、モルホリ
ノ低級アルコキシカルボニル、チオモルホリノ低級アル
コキシカルボニル、ピペラジノ低級アルコキシカルボニ
ル、４−低級アルキル−ピペラジノ−低級アルコキシカ
ルボニル、置換されていないか、低級アルギル、低級ア
ルコキシ及び（又は）ハロゲンにより置換されたフェニ
ル低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級
アルキル−カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカル
バモイル、Ｎ、Ｎ−低級アルキレンカルバモイル、モル
ホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラ
ジノカルボニル又は４−低ｉアルキルービペラジノカル
ボニルヲ表わす、特許請求の範囲第１項記載のラセミ体
混合物、ラセミ体、光学対掌体又は塩、特に該化合物の
うち塩形成能を有するものの医薬として使用可能な塩、
特に酸付加塩、例えば該化合物のうち塩形成性で塩基性
を有するものの医薬として使用可能な酸付加塩の形で存
在する５−オキソ−１、４、５゜７−チトラヒドローフ
ロ（３，４−ｂ）ピリジン−３−化合物。 ３）式Ｉにおいて几が、それぞれ低級アルコキシ低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ低級アルコキシ、トリフル
オロメトキシを除くノ・口低級アルコキシ又は・・口低
級アルキルチオを置換基として有する、１個の環炭素原
子を介して結合された、フェニル、ナフチル、ピリル、
フリル、チェニル、ピリジル、又はイミダゾリルを表わ
し、Ｒ１は水素、低級アルキル、ジ低級アルギルアミノ
−低級アルキル、低級アルキレンアミノ−低級アルキル
もしくは（４−モルホリノ）−低級アルキルを表わし、
ここにジ低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノな
いしは４−モルホリノは、それぞれ少くとも２個の環炭
素原子によって項望素原子から隔てられ、”２は水素、
低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ノ・口低級ア
ルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、シア
ン低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、
低級アルコキシカルボニル、シアン、アミン、（４−モ
ルホリノ）低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミン
、（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）低級アルギレ
ンアミノ又ｔよ４−（２−フロイル）−ピペラジノを表
わし、ここにアミノ基几２は、低級アルキル基Ｒ１に結
合されて、上記低級アルキル基几１と共に、フロ（３，
５−ｂ）ピリジン環の２−位の環炭素原子に窒素原子が
結合された１−アザー低級アルキレン基を、形成しても
よくまた几２が低級アルキルである場合に、この基は、
隣接するアシル基Ａｃと共に、フロ（３、４−ｂ）ピリ
ジン環の３−位の現炭素原子にカルボニル基力結合され
た２−オキツー１−オキソ−低級アルキレン基を形成す
ることができ、基Ａｃは、低級アルカノイル、低級アル
キルスルホニル、シアノ、低級アルコキシカルボニル、
ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル、低Ｍｔアルコキ
ン低級アルコキシカルボニル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル
アミノ低級アルコキシカルボニル、Ｎ−低級アルキル−
Ｎ−フェニル低級アルキル−アミノ−低級アルコキシカ
ルボニル、Ｎ、Ｎ−低級アルキレンアミノ低級アルコキ
シカルボニル、（４−モルホリノ）−低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモ
イル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル、Ｎ 、
Ｎ −低級アルキレンカルバモイル、４−低級アルキ
ル−ピペラジノ−カルボニル又は４−モルホリノカルボ
ニルヲ表ワす、特許請求の範囲第１項記載のラセミ体混
合物、ラセミ体、光学対掌体又は塩、特に該化合物のう
ち塩形成能をイコするものの医薬として使用可能な塩、
特には酸付加塩、例えは該化合物の９ち塩形成性及び塩
基性表有するものの医薬として使用可能な酸付加塩の、
形で存在する５−オキソ−１，４゜５．７−チトラヒド
ロー７０（３，４−ｂ）ピリジン−３−化合ＩＶ！ｙ。 ４）式Ｉにおいて几が、低級アルコキシ低級アルコキシ
例えばメトキシエトキシ或いは２−メトキシエトキシ、
低級アルキルチオ低級アルコキシ例えば２−メチルチオ
エトキシ、トリフルオロメトキシを除くハロ低級アルコ
キシ例えばジフルオロメトキシもしくは２−クロロ−１
，１，２−１−リフルオロエトキシ、又はハロ低級アル
キルチオ例えばジフルオロメチルメルカプトによって置
換された、フェニル、ピリジル例えば２−１３−もしく
は４−ピリジル、フリル例えば２−フリル、又はチェニ
ル例えば２−チェニルを表わし、ここにフェニル基は１
個以上の、同一もしくは別々の置−換基を有し、ＹＬｌ
は特に水素、さらに低級アルキル例えばメチル、２−（
ジ低級アルキルアミノ）−低級アルキル特に２−ジメチ
ルアミンエチル、２−（低級アルキレンアミノ）−低級
アルキル、特に２−（ピロリジノ）−エチル、又は２−
（ヒベリジノ）−エチル、又は２−（４−モルホリノ）
−低級アルキル特に２−（４−モルホリノ）−エチルを
表わし、Ｒ２は低級アルキル特にメチル、ヒドロキシ低
級アルキル特にヒドロキシメチル、ハロ低級アルキル特
にクロロメチル、２−（ジ低級アルキルアミノ）−低級
アルキル特に２−（ジ低級アルキルアミノ）−エチル、
低級アルコキシカルボニル特にメトキシカルボニルもし
くはエトキシカルボニル、シアン、アミン、（４−モル
ホリノ）−低級アルキルアミノ特に２−、（４−モルホ
ＩＪ ／ ）−エチルアミノ、低級アルキレンアミノ特
にピロリジノ、（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）
−１ｆｆｉ級アルキレンアミノ特に４−（２−オキソ−
１−イミダゾリジニル）−ピペリジノ又Ｈ４−（２−ノ
ロイル）−ビペラジノヲ表わし、ここにアミノ基Ｒ２は
低級アルキル基Ｒ１に結合されて、上記低級アルキル基
Ｊ と共に、フロ（３、４−ｂ）］ピリジン猿の２泣の
環炭素原子にアザ蟹素原子が結合された１−アザ低級ア
ルキレン基特にニーアザ−１，３−プロピレンを形成ス
ることができ、また１Ｌ２が低級アルキル特にメチルを
表わす場合にこの基は、隣接するアシル基と共に、フロ
（ａ 、 ４−ｂ）ピリジン環の３位の環炭素原子にカ
ルボニル基が結合されだ２−オキサ−１−オキンー低級
アルキレン基特に２−オキサ−１−オキノー１，３−プ
ロピレンを形成することができ、基Ａｃは低級アルカノ
イル例えばアセチル、低級アルキルスルホニル例えばメ
チルスル′ホユルもしくはエチルスルホニ７．、低級ア
７．ヨキシカルホニル特にメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｎ−グロボキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニルもしくはイソブトキシガルホニル、２−
低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル特に２−メト
キシエトキシ−カルボニル、２−もしくは３−ジ低級ア
ルキル、アミノ−低級アルコキシ−カルボニル例えば２
−ジメチルアミノエトキシカルボニル、２−ジエチルア
ミンエトキシカルボニルもしくは３−ジメチルアミング
ロボキシカルボニル、２−もしくＵ３− （Ｎ−低級ア
ルキル−Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ）−低級アル
コキシカルボニル例、ｔば２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミン）−エトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ
−低Ｍアルキルカルバモイル例えばＮ−メチルカルバモ
イル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル例えばＮ、
Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−低級アルキレンア
ミノカルボニル例えばピロリジノカルボニル、４−低級
フルキルピペラジノカルボニル例えば４−メチルービヘ
ラシノ力ルボニル、４−モルホリノカルボニル、又はシ
アノを表わす、特許請求の範囲第１項記載のラセミ体混
合物、ラセミ体、光学対掌体又は塩、特に該化合物のう
ち塩形成能を有するものの医薬として使用可能な塩、特
に酸付加塩、例えば該化合物のうち塩形成性で塩基性を
有するものの医薬として使用可能な酸付加塩の形で存在
する５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドローフロ
〔３゜４−ｂ〕ピリジン−３−化合物。 ５）式Ｉにおいて几が、低級アルコキシ低級アルコキシ
例えば２−メトキシエトキシ、低級アルキルチオ低級ア
ルコキシ例えば２−メチルチオエトキシ、ハロゲンが原
子＠９ｊ３５以下のハロゲン特にフッ素もしくは塩素で
ある、トリフルオロメトキシを除くハロ低級アルコキシ
例えばトリフルオロエトキシもしくは２−クロロ−１，
１，２−ジフルオロエトキシ、又はハロ低級アルキルチ
オ例えばジフルオロメチルメルカプトによって置換され
たフェニルを表わし、Ｒ１は水素を表わし、Ｒ２は低級
アルキル例えばメチルを表わし、基ＡＣは１４９Ｋ、低
級アルコキシカルボニル例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル又はイソブトキシカルボニルさらに
は２−低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル例えば
２−メトキシエトキシカルボニルを表わす、特許請求の
範囲第１項記載のラセミ体混合物、ラセミ体又は光学対
掌体として存在する５−オキソ−１，４，５，７−チト
ラヒドローフロ（３，４−ｂ）ピリジン−３−化合物。 ６）式！においてＲが３−位、更に好脣しくは２−位に
おいて、ジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２
−トリフルオロエトキシで置換すれているか、３−位、
更に好ましくは２−位において、ハロ低級アルキルチオ
、例えばジフルオロメチルチオで置換されているか、３
−位、更に好ましくは２−位において、低級アルコキシ
低級アルコキシ、例えば２−メトキシエトキシ、又は低
級アルキルチオ低級アルコキシ、例えば２−メチルチオ
エトキシで置換されているフェニルを表ワし；山が水素
を表わし：為が低級アルキル、例えばメチルを表わし；
基Ａｃが低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルもしくはインプロピルオ
キシカルボニル、又は低級アルコキシ低級アルコキシカ
ルボニル、例えば２−（メトキシ）エトキシ力ルボニル
ヲ表わす特許請求の範囲第１項記載のラセミ体混合物、
ラセミ体又は光学対掌体として存在する５−オキソ−１
，４，５，７−チトラヒドロ７０［３，４−ｂ）ピリジ
ン−３−化合物。 ７）２−メチル−４−（２−（２−メトキシ−エトキシ
）−フェニル〕−５−オキソ−１，４，５，７−チトラ
ヒドロ７０（３，４−ｂ）ピリジン−３−カルボン酸の
エチルエステル、 ８）２−メチル−４−（２−（２−メチルチオ−エトキ
シ）−フェニル〕−５−オキソ−１，４゜５．７−チト
ラヒドロフロ（ａ、、１−ｂ）ピリジン−３−カルボン
酸のエチルエステル。 ９）４−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−２−メ
チル−５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドロフロ
［３，４−ｂｌピリジン−３−カルボン酸のエチルエス
テル。 １０）４−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−
メチル−５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドロフ
ロ（３，４−ｂ）ピリジン−３−カルボン酸のエチルエ
ステル。 １１） ４− （２−（２−クロロ−１、１、２−ト
リフルオロエトキシ）−フェニルシー２−メチル−５−
オキソ−１，４，５，７−チトラヒドロフロ（３，４−
ｂ）ピリジン−３−カルホン酸のエチルエステル。 １２） ４− （２−ジフルオロメトキシフェニル）
−２−メチル−５−オギンー１．４，５．７−チトラヒ
ドロフロ（３，４−ｂ）ピリジン−３−カルボニトリル
。 １３） ４− （２−ジフルオロメトキシフェニル）−
２−メチル−５−オキソ−１，４，５，フーチトラヒド
ロソロ（３，４−ｂ）ピリジン−３−カルホン酸の（２
−メトキシエチル）エステル。 １４） ４ （２７フルオロメトキシフエニル）−
２−メチル−５−オキソ−１，４，５，フーチトラヒド
ロノロ（３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸のメチ
ルエステル。 １５）４−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−２−
メチル−５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒトロン
ロＬ ３，４−１））ピリジン−３−カルホン酸のイン
グロピルエステル。 １６） ４− （３−シフルオロメ（・キシフェニル
）＝２−メチル−５−万キソー１．４，５．７〜テトラ
ヒドロンロ（３，４−ｂ）ビリ、ジン−３−カルホン酸
のエチルニスデル。 １７） ４− （２、３−ジー（ジフルオロメトキシ
）−フェニル〕−２−メチルー５−オキンー１゜４．５
．７−チトラヒトロンロ（３，４−ｂ）ピリジン−３−
カルホン酸のエチルエステル。 １８） ４− （２−ジンルオロメチルメルヵプトン
エニル）−２−メチル−５−オキンーｌ、４゜５．７−
チトラヒドロ７０（３，４−ｂ）ピリジン−３−カルボ
ン酸のエチルエステル。 １９） 薬理学的に活性の、特に血圧上宿−強心−中
枢神経系活性化、勃に刺薦並びに血糖値降下性化合物と
しての慣許％Ｉ′ｊ求の範、四ｇｌ’！、 １〜１８項
のいずれかに記載の５−オキソ−１，４，５，７−チト
ラヒドロフロ（３，４−ｂ）ピリジン−３化合物。 ２０） ヒト又は動物の治療用の特許６Ｔ、求の範囲
第１〜ｘ８功のいずれかにｈし載の５−オキンー１゜４
．５．７−デトラヒドロフロ（３，４−ｂ＋）ピリジン
−３−化合物。 ２１〕 心臓動脈の病的状態を治療するための特許請
求の範囲第１〜１８項のいずれかに記載の５−オキソ−
１，４，５，７−チトラヒドロフロ〔３゜４−ｂ〕ピリ
ジン−３−化合物。 ２２） 種々の重度の遅延された抑うつ、外的動因及
び内的動因を伴わない心神症、並Ｏ・に老人性の運動反
応不全の治療用の屯許Ｗｉ’＋求の範囲第１〜１８項の
いずれかに記載の５−オキソ−１，４゜５．７−チトラ
ヒドロフロ（３，４−ｂ）ピリジン−３−化合物。 ２３） 特許請求の範囲第１〜１８項のいずれかに記
載の５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドロフロ（
１３、４−ｂ 〕〕ピリジンー３−化合を含有する医薬
用調製物。 ２４） 医梨用ｉＪ、！Ｉ製物を射４造するための特
許請求の範囲第１〜１８項のいずれかに記載の５−オキ
ソ−１，４，５，７−チトラヒトロフロ（３，４−１〕
〕ピリジン−３−化合物の使用。 ２５） 必要ならば補助薬を１、添加して！１と許餓
求の範囲第１〜１８項のいずれかに記載の５−オキソ−
１、、４、５、’７−チトラヒドロフｑ（３，，１−ｂ
Ｊピリジン−３−化合物を加ゴニし医薬用ルー、Ｉ製物
とすることをル徴とする医薬用Ｗ！Ｉ製物の製造方法。 ２６） 心ｔ］−精求の範囲第１項による式Ｉ（式中
Ｒ１Ｒ１，Ｒ２，ＡＣは特許＃ｆｉＪ求の範囲穿、１項
に示された怠ｇ＋を有する）により示される、ラセミ体
混合物、ラセミ体又は光学対掌体として在任する５−オ
キンー１．４，５．７−テトツヒドロ７０（３，４−ｂ
）ピリジン−３−化合物、又は該化合物のうち塩形成特
性を有するものの塩を製造する方法において、ａ）式 （式中において基Ｘ、Ｙのいずれか一方は式−Ｎｌｌ
−Ｒ，を不する基を表わし、他力はヒドロキシ又は−Ｎ
Ｈ−Ｒ，を治する基を表わす） に工って示芒れる化合物、もしくは、その互変異性体も
しくはそのズ１応する互変異性体混合物を閉場させるか
、又は ｂ）式 （式中において２．は、遊＾ｌｆｔカルボキシル基又は
エステル化或いは無水化カルボキシル基を表わし、Ｚ２
は必倣ならば反応性のエステル化てれたヒドロキシ基を
表わす） によって示される化合物を閉環させるか、又はＣ）式Ｒ
ＣＨＯ（ＩＶ）を有する化合物もしくはその反応性の官
能件肪導体を式 （ によってガくでれる化合物又はその互変異性体又は対応
する互変異性体混合物と反応させるか、又はｄ）式 （式中、ＡＣｏは基ＡＣＫ笈挽可能な２！Ｉ￥全表わす
）により示をれる化合物において、ＡＣｏをＡｃに転化
させるが、塩形成も性をイコする限シにおいて塩の形に
おいても使用可能な式■〜■によって示妊れる上記出発
物質において、基Ｒ，Ｒ１、ｋ１２ 、 Ａｃは、式Ｉ
について示した意味をもち、所望ならば、式■の生成化
合物を式Ｉの別の化合物に転化させ、更に所望ならば、
生成させた塩を遊間化合物又は別の塩に変換し、更に所
望ならば、塩形成能を有する式Ｉによって示される遊離
化合物を塩に変換し、及び／又は、更に所望ならば、生
成した異性体の混合物を別々の異性体に、又は生成させ
たラセミ休を）゛Ｃ学対掌体にそれぞれ分割することを
特徴どする製造方法。 ２７） 特許Ｒ７１求の範囲が、２６項記載の蚤Ｊ造
方法によって得られる化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH721282 | 1982-12-10 | ||
| CH7212/823 | 1982-12-10 | ||
| CH1639/835 | 1983-03-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59116286A true JPS59116286A (ja) | 1984-07-05 |
Family
ID=4321628
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23226383A Pending JPS59116286A (ja) | 1982-12-10 | 1983-12-10 | ５−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロフロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−化合物、その製造方法及び該化合物を含有する医薬用調製物 |
| JP23226283A Pending JPS59116267A (ja) | 1982-12-10 | 1983-12-10 | ２−ヒドロキシメチル−３−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジン化合物、その製造方法及び前記化合物を含有する医薬用調製物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23226283A Pending JPS59116267A (ja) | 1982-12-10 | 1983-12-10 | ２−ヒドロキシメチル−３−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジン化合物、その製造方法及び前記化合物を含有する医薬用調製物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS59116286A (ja) |
| ZA (1) | ZA839187B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62155280A (ja) * | 1985-12-18 | 1987-07-10 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | ４−チエニル−ジヒドロピリジン類 |
| WO2013129242A1 (ja) * | 2012-03-02 | 2013-09-06 | 国立大学法人愛媛大学 | 乳化重合方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62174050A (ja) * | 1985-10-21 | 1987-07-30 | Nippon Shoji Kk | ３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸誘導体、その製法および医薬組成物 |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| RU2367650C2 (ru) * | 2002-12-23 | 2009-09-20 | 4Ск Аг | Циклоалкендикарбоновые кислоты как противовоспалительные, иммуномодулирующие и антипролиферативные средства |
-
1983
- 1983-12-09 ZA ZA839187A patent/ZA839187B/xx unknown
- 1983-12-10 JP JP23226383A patent/JPS59116286A/ja active Pending
- 1983-12-10 JP JP23226283A patent/JPS59116267A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62155280A (ja) * | 1985-12-18 | 1987-07-10 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | ４−チエニル−ジヒドロピリジン類 |
| WO2013129242A1 (ja) * | 2012-03-02 | 2013-09-06 | 国立大学法人愛媛大学 | 乳化重合方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59116267A (ja) | 1984-07-05 |
| ZA839187B (en) | 1984-07-25 |
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