JPS59108762A - カルバサイクリン類合成中間体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルバサイクリン誘導体の合成中間体として有
用である 一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基アルクニ
ル基、アルキニル基または置換されていてもよいシクロ
アルキル基を示す。）を示し、Ａｒはアリール基を示し
、Ｙは硫黄原子またはセレン原子を示し、２は酸素原子
またはカルボニル基の保護基を示す。〕 を有スる新規なビシクロ［３，３，０）オクタン誘導体
及びその製法に関するものである。

カルバサイクリン誘導体は血栓性疾患等の治療薬として
研究開発が進められている化合物であシ、従来その合成
法において、１５−ケト化合物を還元して得られる１５
αおよびβ配位のヒドロキン異性体混合物を得て、その
分離精製ニヨって生理活性の優れている１５α−ヒドロ
キシ化合物を製造しているが、本発明者は１５α配位の
ヒドロキシ化合物の立体選択的合成法の確立を目的とし
て鋭意研究を進めた結果、前記一般式（Ｌ）を有する化
合物がその重要な合成中間体であることを見出して本発
明を完成するに至った。

前記一般式（Ｉ）において、Ｒの水酸基の保護基として
は、この分野で通常用いられる水酸基の保護基であれば
特に限定されないが、例えばメトキンメチル、エトキン
メチル、ｎ−プロポキンメチル、イソプロポキシメチル
、ｎ−ブトキシメチル、メチルチオメチル、エチルチオ
メチル、ｎ−フロビルチオメチル、イソプロピルチオメ
チル、ｎ−ブチルチオメチル、ベンジルオキンメチル、
ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、ｐ−プロモベンジル
オキンメチル、２．２．２−トリｙａロエーｆ−ル、２
，２．２−トｖフロモエチル、１−メトキシエチル、１
−エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２−
メトキン−２−ブチル基のような置換分として炭素数１
乃至４個のアルコキン基、炭素数１乃至４個のアルキル
チオ基、若しくはトリノ）ロゲノメチル基、アラルキル
オキ／基をα位に有する炭素数１乃至４個のアルキル基
；２−メトキシエトキンメチル基；４−メトキンテトラ
ヒドロチオビラン５の整数を示す。）ニトリメチルシリ
ル、トリメチル７リル、トリエチルシリル、ジメチルイ
ソプロピルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、シメ
チルフェニルシリル、ジフェニル−を−ブチルシリルの
よりなトリアルキル（炭素数１乃至４個を有する。）、
ジアルキル（炭素数１乃至４個を有する。）フェニル若
しくはジフェニルアルキルシリル基；ヘンシル、ｐ−ニ
トロベンジル、ｐ−ブロモベンジルのようなアラルキル
基；２−フェニル−２−プロピル基；２−フェニル−２
−ブチル基ニジフェニルメチル基；トリチル基またはア
セチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、ｐ−メ
チルベンゾイルのようなアシル基をあげることができる
が、好適には置換分として炭素数１乃至４個のアルコキ
シ基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、トリハロゲ
ノメチル基若しくはアラルキルオキシ基をα位に有する
炭素数１乃至４個のアルキル基；２−メトキシエトキシ
メチル基：テトラヒド口フラン−２−イル基；テトラヒ
ドロビラン−２−イル基；４−メトキシテトラヒドロチ
オビラン−４−イル基ニトリアルキル（炭素数１乃至４
個乞有する。）若しくはジアルキル（炭素数１乃至４個
を有する。）フェニルシリル基ニアセチル基；プロピオ
ニル基またはベンゾイル基をあげることができ、さらに
好適にはメトキシメチル基、テトラヒドロビラン−２−
イル基、ジメチル−ｔ−プチルシリル基、アセチル基ま
たはベンゾイル基である。

Ｒ３の置換されていてもよいアルキル基としては例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、・イソブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、１
−メチルペンチル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル
、ｎ−ヘンチル、１，１−ジメチルペンチル、１−メチ
ルヘキシル、２−メチルヘキシル、２−エチルペンチル
、ｎ−オクチル、２−メチルオクチル、ｎ−ノニル、２
−メチルノニル、２−エチルオクチル、Ｄ−デシル、２
−メチルデシルまたは２−エチルデシル基のような炭素
数１乃至１２個を有するアルキル基をあげるぐとができ
、無置換あるいは後述するようにハロゲン原子またはア
ルコキシ基ビ置換分として有する場合は好適には炭素数
４乃至１０個を有するアルキル基、例えばｎ−ブチル、
イソブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、１−メチル
ペンチル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘ
ンチル、１１１−ジメチルペンチル、１−メチルヘキシ
ル、２−、、’ｆルヘキンル、２−エチルペンチル、ｎ
−オクチル、２−メチルオクチルまたは２−エチルオク
チル基をあげることができ、さらに好Ａ　Ｋ　Ｑ４　ｎ
　−ヘンチル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、１
．１−ジメチルペンチル、１−メチルヘキシル基または
２−メチルデシル基ヲあげることができ、また後述する
ように置換されていてもよいシクロアルキル基、アリー
ル基または式−Ｗ−Ａｒ基（式中、Ｗは酸素原子、硫黄
原子または−ＮＨ基を示し、Ａｒはアリール基を示す。

）を置換分として有する場合は、好適には炭素数１乃至
３個を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピルまたはインプロビル基をあげることができ、さ
らに好適にはメチル基またはエチル基である。

ごれらのアルキル基の置換基としては、弗素、塩素、臭
素のようなハロゲン原子；メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、インフロポキン、ｎ−ブトキシのような炭素
数１乃至４個を有するアルコキノ基；置換されていても
よい三員環乃至七員環状のシクロアルキル基、例えばシ
クロプロピル、／クロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルまたはシクロへブチル−基、（好適にはンクロ
ペンチル基またはンクロヘキンル基をあげることができ
、これらのシクロアルキル基の置換基としては、弗素、
塩素、臭素のようなハロゲン原子、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、インフロビル、ｎ−ブチルのような炭素数
１乃至４個を有するアルキル基またはトリフルオロメチ
ル基ンあげることができるが、好適にはメチル基または
エチル基である。）；アリール基、例えばフェニルまた
はナフチル基、（好適にはフェニル基をあげることがで
き、これらのアリール基の置換基は上記のシクロアルキ
ル基の置換基と同様なものである。）または式−Ｗ−Ａ
ｒ基（式中、ＷおよびＡｒは前述したものと同意義を示
し、好適にはＷは酸素原子または硫黄原子である。）を
あげることができる。以上のアルキル基の置換基とし擢
適には弗素原子、メトキシ基、エトキシ基、ンクロペン
チル基、３−メチルシクロペンチル基、３−エチルシフ
０ペンチル基、シクロアキル＆、３−メｆルシクロヘキ
シル基、３−エチルシクロヘキシル基、フェニル基、ｍ
−クロルフェニル基、フェノキン基、フェニルチオ基壕
りはｐ−トＩＪ　７　＃オロメチルフエノキン基である
。

Ｈのフルケニル基としては例えばビニル、アリル、２−
ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペン
テニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−メｆルー３
−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、４〜へキ
セニル、５−へキセニル、１．４−ジメチル−３−ペン
テニル、５−へブテニル、６−メチル−５−ヘプテニル
、２，６−シメチルー５−へフチニル、１゜１、６−　
トリメチル−５−へブテニル、６−メチル−５−オクテ
ニル、２，６−シメチルー５−オクテニル、６−エチル
−５−オクテニル、２−メチル−６−エチル−５−オク
テニルまたは２゜６−ジエチル−５−オクテニル基のよ
うな炭素数２乃至１２個を有するアルケニル基をあげる
ことができ、好ＪｆＡには炭素数４乃至１２個を有する
アルケニル基、例えば２−ブテニル、２−ペンテニル、
３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−メチル−３−ペ
ンテニル、４−メチル−３＝ヘンテニル、１−メチル−
４−ペンテニル、４−へギセニル、５−へキセニル、ｌ
Ｉ４−ジメチル−３−ペンテニル、５−へフチニル、６
−メチル−５−へブテニル、２，６−シメチルー５−へ
ブテニル、１，１．６−ドリメチルー５−へブテニル、
６−メチル−５−オクテニル、２．６−シメチルー５−
オクテニル、６−エチル−５−オクテニル、２−メチル
−６−エチル−５−オクテニルまたは２，６−ジエチル
−５−オクテニル基をあげることができ、さらに好適に
は２−ペンテニル、４−ペンテニル、４−へキセニル、
５−へキセニル、１．４〜ジメチル−３−ペンテニル、
６−メチル−５−へブテニルｔ＆＋ｔ２，６−シメチル
ー５−ヘプテニル基をあげることができる。

Ｒのアル５枕基としては、例えばエチニルフロパルギル
、２−７”チニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、
１−メチル−２−フチニル２−へキヱニル、１−メチル
−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル基のよ
うな炭素数２乃至６個を有するアルキニル基であシ、好
適には炭素数４乃至６個を有するアルキニル基、例７Ｊ
ｄ　２−　フチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル
、１−メチル−２−ペンチニル基マたは１−メチル−３
−ペンチニル基をあげることができ、さらに好適には１
−メチル−３−ペンチニル基である。

なお、Ｒの置換されていてもよいシクロアルキル基は前
述の炭素数１乃至１２−個を有するアルキル基の置換基
における基と同様であるが、３ Ｒのシクロアルキル基の好適な基としてはシクロヘキシ
ル、シクロペンチルまたは？−ｎ−フチルー１−７クロ
プロビル基をあげることができる。

Ｚのカルボニル基の保護基としては後にその保鰭基を除
去する際に除去反応によシ化合物の他の部分に影響を与
えないものであれば特に限定はなく、好適には例えばジ
メトキシ、ジェトキシのようなジアルコキシ基；メチレ
ンジオキシ、エチレンジオキシのようなアルキレンジオ
キシ基；エチレンジチオ、トリメチレンジチオのような
アルキレンジチオ基などをあげることができるが、さら
に好適にはジメトキシ基またはエチレンジオキノ基をあ
げることができる。

四に前記一般式中において、特に好適な化合物としては
Ｒが水素原子、テトラヒドロビラン−２−１ル基、ジメ
チル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基、アセチル基またはベ
ンゾイル基であシ、Ｒ２がホルミル基または式−ＣＨ−
０Ｈ−Ｒ基（式中　Ｒ３［ｚｌ はｎ−ペンチル基、１−メチルヘキシルｇ、ｉ。

１−ジメチルペンチル基、５−メトキシペンチル基、フ
ェノキシメチル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル
基、１．４−１メチル−３−ペンテニル基、１，１．４
−トリメチル−３−ペンテニル基、４−へキセニル基、
５−へキセニル基、６−メチル−５−へブテニル基、２
，６−シメチルー５−へブテニル基、１−メチル−３−
ペンチニル基またはシクロペンチル基を示す。）であＩ
）、Ａｒはフェニル基であシ、Ｙは硫黄原子であり、ｚ
は酸素原子、ジメトキシ基またはエチレンジオキシ基で
ある化合物をあげることができる。

また、前記一般式（ＩＪを有する化合物における具体的
化合物として以下に例示するものをあげることができる
。

ＯＲ””ピコ 番号　　　　Ｒ１Ｒ２Ｚ ＣＨ３ ４−ＣＯＯＨ−０ＨＯＣ！ＨＯＱＣ！Ｈ５５＼　７３ ５−ＣＯ−Ｃ＞−ＣＨｏｏ。

ＣＨ３ ９−ＣＯＯＨ／”へｌ＼０ＨＯＯ ３３、／ ｊＯ−ｃｏ（Ｑ　ｅｃＨ３ＣＨ３０９Ｃ！Ｈ３１２ＨＯ
Ｈ３。

１９　０ρΔ悼００Ｈ６０−０ Ｈ３ ２５　　　Ｈ／”””ゾ〜０１３　　　　　　。

・・　○　　　　　　　　Ｏ ４へｔゾ＼ぢＨ２ Ｈ３ 本発明に係る化合物（Ｉａ）及び（Ｉｔ））は、以下に
示す方法によって製造することができろ。

■ （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　口上記式中、Ｒ
”、　Ｒ２，Ｒ３，Ａｒ　、　ＹおよびＺは前述したも
のと同意ＲＡＹ示し　Ｒ４はフェニル、ｐ−トリルのよ
うなアリール基を示し、Ｒ翳メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、インフロビル、ｎ−ブチル、イソブチルのよりな
吐級アルキル基を示し、Ｘは塩素、臭素、沃素のような
ノ＼ロゲン原子を示す。

第１工程は一般式（ト）を有する化合物を製造する工程
で、一般式（静を有するアルデヒド化合物を不活性溶剤
中、一般式 ％式％（） （式中１．Ｒ、ＲおよびＸは前述したものと同意義を示
す。） を有する化合物を塩基で処理して生成する一般式 （式中　Ｒ４およびＲｂ前述したものと同意義を示す。

） を有するイリド化合物と反応させることによって達成さ
れる。

本工程の原料化合物叩は公知の方法、例えば特開昭５４
−９５５５２号公報明細書記載の方法に従ってＭ造する
ことができるもので、特に置換基Ｒがテトラヒドロピラ
ン−２−イル基のよりな水駐基の１呆獲基を示し、置換
基２がエチレンジオキシ基のようなカルボニル基の保獲
基を示すものが好適であり、その光学活性体を使用する
こともできる。

址たホスホニウム　ハライド化合物（ｆＶａ）としては
、トリフェニル　メトキシメチルホスホニウム　クロリ
ドのようなトリフェニル　メトキシメチルホスホニウム
　ハライドが特に好適である。

本反応は通常のウイテイツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応の条
件下で実施されるが、使用される不活性溶剤としては、
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキンエタ
ン、ジグライムのようなエーテル類、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンのような炭化水＄　’ＩＪ’ｌ　、ジメチ
ルポルムアミド、ジメチルアセトアミドのよりなアミド
類、ジメチルスルホキシドまたはヘキサメチルホスホル
アミド（ＨＭＰＡ）などあるいはそれらの混合溶剤をあ
げることができる。使用される塩基としてはｎ−ブチル
リチウム、フェニルリチウム、リチクムジイソブロピル
アミドのような有機リチウム化合物、ナトリウムエトキ
シド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキンドのようなアルカリ
金属アルコキシドまたは水素化ナトリム−ジメチルスル
ホキシド（ジムジルアニオン）などをあげることができ
る。

反応温度は通常、−１８℃乃至５０℃、好適には一１０
℃乃至室温付近であり、反応に要する時間は反応温度な
どによって異なるが、通常、３０分間乃至５時間である
。

第２工程は本発明の目的化合物である一般式（Ｉａ）を
有する化合物を製造する工程で、一般式印を有する化合
物を不活性溶剤中、塩基の存在下で一般式 ％式％（） （式中、Ａｒ、Ｙおよび又は前述したものと同意義乞示
す。） を有する化合物と反応させることによって達成される。

本工程の原料化合物（７）としては、ベンゼンスルフェ
ニルクロリド、ベンゼンスルフェニルプロミド、、ｐ＝
トルエンスルフェニルクロリトナトヲ；ｈ　ケることか
でき、ベンゼンスルフェニルクロリドが特に好適である
。

使用きれる不活性溶剤としては、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようＩｘ−ｙル類、ヘキ
サン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類、メチレ
ンクロリド、クロロホルムのよりなハロゲン化炭化水素
類などをあげることができる。使用される塩基としては
炭峡水累ナトリウム、炭酸水素カリウム１炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩なあＪるこ
とができる。また、本反応において、副反応を抑制する
ために必要に応じて窒素、ヘリウムまたはアルゴンなど
の不活性ガス気流下で実施することができる。反応温度
は通常、−７８℃乃至０℃の低温、好適には一７０℃付
近であり、反応に要する時間は反応温度などによって異
なるが、通常３０分間乃至１０時間である。

第３工、程は本発明の目的化合物でおる一般式（Ｉｔ）
）を有する化合物を製造する工程で、一般式（ｉａ）ｖ
有するアルデヒド化合物を不活性溶剤中、一般式 （式中、Ｒ，ＲおよびＸは前述したものと同意義を示す
。） を有する化合物を塩基で処理して生成する一般式 （式中　Ｒ３およびＲ４は前述したものと同意義を示す
。） を有するイリド化合物と反応させることによって達成さ
れる。

不反応は第１工程の反応と同様のウイテイツヒ反応であ
ｐ１使用される溶剤および塩基は第１工程と略々同様で
あるが、使用される不活性溶剤としてはテトラヒドロフ
ラン−ジメチルスルホキシド丑たけテトラヒドロフラン
−ヘキサメチルホスホルアミドのような混合有機溶剤が
特に好適である。反応温度は通常、−７８℃乃至３０℃
であるが、特に好適には−ＴＯ℃付近で化合物（ロ）の
溶液中に化合物（Ｉａ）を加えて後、反応温度を徐々に
室温付近まで上昇させる方法によって実施することがで
きる。反応に要する時間は反応温度などによって異なる
が、通常１乃至１時間である。

さらに、本工程によって得られる化合物（Ｉｔ））にお
いて、（ζＬ換基Ｒが水酸基の保護基であり、２がカル
ボニルの保護基である化合物は常法に従ってそれぞれの
保護基を除去して一般式（式中、Ｒ，ＡｒおよびＹは前
述したものと同意義を示す。） を有する化合物に導くことができる。本反応は例えば化
合物（Ｉりにおいて、Ｒがテトラヒドロピラン−２−イ
ル基であシ、ｚがエチレンジオキシ基である化合物を溶
剤の存在下で塩酸、硫酸のような鉱酸または酢酸、ｐ−
ｈルエンスルホン酸と処理することに実施されるが、好
適には含水テトラヒドロフランの存在下、酢酸と処理す
ることによって行なわれる。

以上の各工程の目的化合物は反応終了後、常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物を水にあ
けて必要に応じてｐＨを調節した後、水不混和性有機溶
剤で抽出し、抽出液を洗浄、乾燥し溶剤を留去すること
によって得ることができる。得られる目的化合物は必要
ならば常法、例えば再結晶法、分取薄層クロマトグラフ
ィー、カラムクロマトグラフィー等によって更に精製す
ることができる。

本発明に係る前記一般式（Ｉｔ））を有する化合物は以
下に示す反応によって医薬として有用なカルバサイクリ
ン誘導体（ＶＩＩ）Ｋ導くことができる。

すなわち、一般式 ２ を有する化合物乞酸化剤及び亜リン酸トリアルキルエス
テルと反応させて、一般式 を有する化合物となし、これを文献記載の方法（例えば
特開昭５４．−９５５５２号公報明細書）に従って、一
般式 ％式％ を有する１５α−ヒドロキシ基を表わすカルバサイクリ
ン誘導体に導くことができる。

上記式中、Ｒ，Ｒ，Ａｒ、Ｙおよび２は前述したものと
同意義を示す。

一般式（νｎ）ｖ有する化合物を製造する反応は、溶剤
の存在下で行なわれるが、使用される溶剤としてはメタ
ノール、エタノールのようなアルコール類、エチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、
メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリルなどの有機溶剤あるいはそれ
らの有機溶剤と水との混合溶剤をあげることができる。

使用される酸化剤としては化合物（Ｉｔ））の他の部分
に影響を与えずにチオ基またはセレノ基をスルフィニル
基またはセレノオキシ基に変換する試薬であれば特に限
定はないが、過安息香酸、ｍ−クロル過安息香酸のよう
な有機過酸、過酸化水素、過ヨード酸ナトリウム、過塩
素酸ナトリウムのようなアルカリ金属過ハロゲン水素酸
塩をあげることができる。使用される亜リン酸トリアル
キルエステルとしてはトリメチルホスファイト、トリエ
チルホスファイトなどをあげることができる。本反応は
化合物（１’ｂ）Ｋ酸化剤を加えて反応させた後、亜す
ン岐トリアルキルエステルで処理して芙施することがで
きるが、反応温度は−７０℃乃至６０℃、好適には一３
０℃乃至０℃であシ、反応に要する時間は酸化剤の種類
および反応温度などによって異なるが、通常３０分間乃
至１４時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って採取さ
れる。例えば反応混合物に水不混和性有機溶剤を加えて
有機溶剤層を洗浄、乾燥し浴剤乞留去することによって
得ることができる。

得られる目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶法
、分取薄層クシマドグラフィー、カラムクロマトグラフ
ィー等によって更に精製することができる。

なお、不反応において、化合物（Ｉｔ））の代シにその
立体異性体である一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ３，Ａｒ　、　ＹおよびＺは前述した
ものと同意義を示す。） を有する化合物を原料として使用することによって前記
目的化合物闇）を得ることもできる。

次に実施例および参考例をあげて本発明を更に具体的に
説明する。

実施例１ １．３０８　Ｆの５５％油性ナトリウム水素及びジメチ
ルスルホキシド１０（１／？がら常法通り調製したジム
ジルアニオン（ソジオ　メチルスルフィニルカルバニド
）の溶液にトリフェニル−メトキシメチルホスホニウム
　クロリド７．５１を室温で加える。得られたイリド浴
液に２β−ホルミル−２α−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−乙γ−エチレンジオキシビンクロ［３，３
，０］オクタン３０１のジメチルスルホキシド溶液２０
ｍ１を室温で加え１時間攪拌する。反応終了後氷水を加
え酢酸エチルエステルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
（無水硫酸ナトリウム）後溶媒を留去する。得られた残
渣ビンリカゲル１００２を用いたカラムクロマトで精製
する。９〜１０係酢酸エチルエステル含有−・キサン流
出部よシ、１．７７１ｒの油状の目的化合物が得られた
。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）　、シｍａｘｄ１：１６６５
．１６８Ｏ ＮＭＲスペクトル　δ　　（ＣＤＣ！ｔ３）　：９９ｍ ３．５０，３．５５（３Ｈ，日×２） ３．８０　（，４Ｈ、ｓ　） ４．７（ＩＨ，ｂｒ、ｓ） 実施例２ １、６０６９の２β−（２−メトキシビニル）−３α−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）＝７．７−ニチレ
ンジオキシビシクロ［３，３，０］オクタンのトルエン
溶ｏ、１００　ａ＃に粉末状炭絃カリウム３．３１を加
える。得られた懸濁液を一７０℃に冷却し窒素雰囲気下
はげしく攪拌しながらペンセンスルフェニルクロリド４
．　ｏ　ｍｌ　ｆ滴下スル。

１時間反応後１０％炭酸水累ナトリウム水１００ｍ１を
加え分液ロートではげしくふる。その後、反応液馨酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗したのち無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去し得られた残直なシリカ
ゲルクロマトで精製する。１０〜２０％酢酸エチル含有
ヘキサン流出部よ１９．１．８８２？の目的物が油状で
得られた。

Ｉ　Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）Ｃｍ　：１７１０，２γ２
゜Ｎ　Ｍ　Ｒスヘクト＃　（ＣＤｃ７３）δｐｐｍ　’
３．９１（４Ｈｊｓ） ４．７１（ｉｎ、ｂｒ、ｓ） ７．３２　（５Ｈ、ｂｒｓ） ９．２７（ＩＨ，ｄ−ｃｌ） 次いで２０ｑ６酢酸工チル含有ヘキサン流出部よシ２β
−（１−ホルミル−１−フェニルチオメチル）−３α−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７−オキソビシ
クロ［３，３，Ｏ〕オクタン（工Ｒスペクト＃　（Ｌｉ
ｑ）ｃＩｎｉ：１７４０　、１７２０）が得られた。

実施例３ クロ［３，３，０〕 ５５％油住すｌ−１）ラム水素６５０７１ｇ及びジメチ
ルスルホキシド２５ｍ／から調製したジムジルアニオン
のジメチルスルホキシド溶液に室温でトリフェニル−（
３ｚ−へキセニル）ボスボニウムヨージド７．５２２を
加える。得られたイリド溶？夜をテトラヒドロフラン２
００ｍ１に室温でカロえ一１０℃に冷却する。次いでＬ
７１１？の２β−（１−ホルミル−１′−フェニルチオ
メチル）−３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−乙７−エチレンジオキシビシクロ［３，３，０］オク
タンのテトラヒドロフラン溶Ｍ１ａｍｌを攪拌下加え冷
却浴乞取シ去り０℃迄徐々に上昇させ同温度で１時間放
置した。反応終了後酢酸及び飽和食塩水を加えた後酢酸
エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄したのち
無水硫酸ナトリウムと共に乾燥する。溶媒を留去し得ら
れた’Ａａ’ｔ’ｙ’）カゲル９ｏ２を用いたカラムク
ロマトで精製すると、１．４６０ｆの油状の目的化合物
が得られた。

ＩＲスペクトル（Ｌｉｑ）ｃｍ’　：　１０２５，１５
８５ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ３）δｐｐｉｎ　’０
．９０（３Ｈ，ｔ） ３．８８（４Ｈ，ｓ） 〜５３（４Ｈ，ｍ） 〜乙３（５Ｈ，ｍ） 実施例４ フタジェニル）−３α−（２１−テトラヒドロピラニル
オキ／）−７，７−ニチレンジオキンビシクロ［３，３
，０］オクタン１．２７　？　、酢ｅｔ　１０　ｒｎ／
、、水２ｏｍＡ及びテトラヒドロフランｊｏｉｎの混合
物を４５℃で６時間攪拌する。反応終了後飽和食塩水を
加７−エーテルで抽出した。抽出液を１０係炭酸水素ナ
トリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸すｌ−Ｉ
Ｊウムと共に乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトで精製すると、７８２ｍ９の油
状の目的化合物が得られた。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）ｃｍ　　、１７４０，３４３
ＯＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｚ５）δｐｐｍ　’ｏ、５
２（３ｎ、ｔ） 〜４．１（２Ｂ、ｍ） 〜５．３（４Ｈ，ｍ） 〜乙４（５Ｈ，ｍ） この化合物はジヒドロビラン−パラトルエンスルホン酸
により対応する油状のテトラヒト“ロビラニル体に変換
された。工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）ＣＩｎ’：１７４０
．１０２０ 実施例５゜ オクタン ５５％油性ナトリウム水素６６０ｍ９、ジメチルスルホ
キシド２５＋ｎ／、次いで８２のトリフェニルーへキシ
ルホスホニウムプロミドを用Ｇ）で実施例３と同様に調
製したイリド溶液に８１５ｍ９の２β−（１−ポルミル
−１−フェニルｆ−Ａ−１ｆル）−３α−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキン）　−７，７−ニチレンジオキシ
ピンクロ（３，３，０オクタンのテトラヒドロフラン溶
液５ｒ／Ｌｌを加え実施例３と同様に処理すると、油状
の目的化合物４８０ｍ９が得られた。

工Ｒスペクトル（Ｌｘｑ）ｃｍ　：１０２０．１１３Ｏ
ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｚ３）δｐｐｍ　’ｏ、５３
（３ｎ、ｔ） ３．８６（４Ｈ，ｓ） 〜５３（２Ｈ，ｍ） 〜乙２（５Ｈ，ｌ１１） 実施例６゜ １　（ＥＩＪ　、　２（５）、３Ｇ）、５侃）−２−（
１−ホルミル−１（Ｒ）−フェニルチオメチル）−３−
（２−テトラヒドロピラニルオキ７）−７，γ−エチレ
ンジオ〕　　キシビシクロ（３，３，Ｏ〕オクタン８５
０〜及びトリフェニル−Ｃ３（８）、７−ジメチル−オ
クト−６−エニル〕ホスホニウムヨーシト３．１３５９
を用い実施例３と同様に処理すると、７２５ｍ９の油状
の目的化合物が得られた。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）ａｍ　　：１０２４，１５８
５ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｔ５）δｐｐｍ　’１、６
０　（３Ｈ、θ） １．７８（３Ｈ，ｓ） ３．８９（４Ｈ，ｓ） ７．３（５Ｉ（、ｍ） 蚕考例１゜ 実施例３で得られた１６８ｍ９の２β−（１−）エニル
−Ｆ−ｔ−２（ト）Ｊ、５（Ｚ）−ｔクタシエニル）−
３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７，７−
ニチレンジオキシビシクロ［３，３，０）］オクタンを
メタノール１６ｍ４に溶解し一２５℃〜−３０℃で７Ｏ
ｍ９のメタクロル過安息香酸（粉末）を加える。４５分
同温度で反応後２ｍ／！のトリメチルホスファイトラ加
え０℃に温度を上昇させ１３時間３０分放置する。反応
終了後反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水、１０係
炭酸水素ナトリウム水　次いで飽和食塩水で洗浄する。

無水硫酸ナトリウムと共に乾燥したのち溶媒を留去する
。得ら−０た残渣をシリカゲル５２を用いたカラムクロ
マトで精製する。１０〜１５％酢醒エチル含有ヘキサン
流出部より、１３２〜の油状の目的化合物が得られた。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）Ｃｍ　：３４５０，１０３０
”　　　　　Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣｌ２）δｐ
ｐｍ　’０．９５（３Ｈ，ｔ） ３．８６（４Ｈ，ｅ） ４．６４（ＩＨ，ｂｒｓ） 参考例２ 実施例４で得られた３５３ｍ９の２β−（１−フェニル
チオ−２（Ｚ）　、　５　（Ｚ）−オクタジェニル−３
α−ヒドロキン−７−オキソビシクロ［３，３，０１オ
クタンをメタノール３ｏｍ／Ｖｖｃ溶解し参考例１と同
様に反応処理し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トで精製すると、２５３ｍ９の油状の目的化合物が得ら
れた。

工Ｒスペクトル（Ｌｌｑ）　ｃｍ　　：　３４００　、
１７４０　。

７Ｏ ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ　’０．９
６（３Ｈ，ｔ） 〜５．３（４Ｈ，ｍ） 参考例３ オクタン 実施例５でイ（１られた４４７ｍ９の２β−（１−フェ
ニルチオ−２（ｚトオクテニル）−３α−（２１−テト
ラヒドロビラニルオキシ）　−７，７−ニチレンジオキ
シビシクロ［３，３，０］オクタンをメタノール４０ｍ
１に溶解し参考例１と同様に処理すると、３３１ｍ９の
油状の目的化合物が得られた。

ＩＲスペクトル（Ｌｉｑ）ｃｍ：３４５ＯＮＭＲ７ヘク
ト＃　（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ　’０．９０（３Ｈ，ｔ
） ３．９０（４Ｈｊｅ） ４．６７（Ｈ，ｍ） ５．５８（２Ｈ，ｍ） 参考例４ 一 実施例らで得られた１（ＳＪ、２（ｓ）、３Ｃ！”）、
５（Ｒ）−２−（ＩＣ！９−フェニルチオ−５虞）、９
−ジメチル−２（ｚ）、８−デカジェニル）−３−（２
’−テトラヒドロピラニルオキシ）−γ、７−ニチレン
ジオキンビシクロ［３，３，０］オクタン６８０ｍ９を
用い参考例１と同様に処理すると、５７３ｍｇの油状の
目的化合物が得られた。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）ｃｌｎ、３４８ＯＮＭＲスペ
クトル（ｃＤａｚ　）δ　　：３　　　　ｐｐｍ ０．９０（３Ｈ，ｄ） １．６０（３Ｈ，ｓ） １．６７（３Ｈ，ｓ） ３．８８（４Ｈ，ｓ） ４．６５（ＩＨ，ｍ） ５．０８（ＩＨ，ｍ） ５．５２（２Ｈ，ｍ）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般心 〔式中　Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基アルケニ
   ル基、アルキニル基または置換されていてもよいシクロ
   アルキル基を示す。）を示し、Ａｒはアリール基を示し
   、Ｙは硫黄原子またはセレン原子を示し、２は酸素原子
   またはカルボニル基の保護基を示す。〕 を有するビンクロ［３，３，０］オクタン誘導体。
2. （２）一般式 （式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｚ
   は酸素原子またはカルボニル基の保護基を示す。） を有する化合物を 一般式 ％式％ （式中　Ｒ４は了り−ル基を示し　Ｒ５は低級アルキル
   基を示す。） を有するイリド化合物と反応させて 一般式 （式中、Ｒ，ＲおよびＺは前述したものと同意義を示す
   。） ２有する化合物を製造し、得られる化合物を塩基の存在
   下で 一般式 ％式％ 、（式中、Ａｒはアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子
   を示し、Ｙは硫黄原子またはセレン原子を示す。） 乞有する化合物と反応させることを特徴とする一般式 （式中、Ｒ、Ａｒ　、　ＹおよびＺは前述したものと同
   意義を示す。） を有するビシクロ［３，３，０：］オクタン誘導体の製
   法。
3. （３）一般式 （式中　Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を示し、
   Ａｒはアリール基を示し、Ｙは硫黄原子またはセレン原
   子を示し、２は岐素原子またはカルボニル基の保護基を
   示す。） を有する化合物を 一般式 ％式％ （式中　Ｒ５は置換されていてもよいアルキル基１アル
   ケニル基、アルキニル基または置換されていてもよいシ
   クロアルキル基を示し　Ｒ４はアリール基を示す。） を有するイリド化合物と反応させることを特徴とする 一般式 （式中、Ｒ、Ｒ、Ａｒ　、　Ｙおよび２は前述したもの
   と同意義を示す。） を有するビンクロ〔３３０〕オクタン誘導体の製法。