JPS5890539A - レニン抑制ペプチド - Google Patents
レニン抑制ペプチドInfo
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- JPS5890539A JPS5890539A JP57177477A JP17747782A JPS5890539A JP S5890539 A JPS5890539 A JP S5890539A JP 57177477 A JP57177477 A JP 57177477A JP 17747782 A JP17747782 A JP 17747782A JP S5890539 A JPS5890539 A JP S5890539A
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はレニンを阻害する新規なペプチドに関するもの
である。本発明はまた活性成分として本発明の新規なペ
プチドを含有する医薬組成物、レニン結合高血圧症およ
びアルドステロン過多症を治療する方法、本発明の新規
なペプチドを利用する診断方法および本発明の新規なペ
プチドを製造する方法に関するものである。
である。本発明はまた活性成分として本発明の新規なペ
プチドを含有する医薬組成物、レニン結合高血圧症およ
びアルドステロン過多症を治療する方法、本発明の新規
なペプチドを利用する診断方法および本発明の新規なペ
プチドを製造する方法に関するものである。
レニンは腎臓によって産生および分泌される分子量約４
０，０００を有する蛋白質分解酵素である。傍系球体細
胞によって分泌し、効能ある昇圧剤アンギオテンシンＨ
に転化するデロペプチドアンギオテンシンＩを分離する
ために血漿基質で作用する。従ってレニンーアンギオテ
ンシン系は正常な心臓崩管ホメオスタシス（恒常性）に
およびいく釉類力）の高血圧症に重要な役割を果たすの
である。
０，０００を有する蛋白質分解酵素である。傍系球体細
胞によって分泌し、効能ある昇圧剤アンギオテンシンＨ
に転化するデロペプチドアンギオテンシンＩを分離する
ために血漿基質で作用する。従ってレニンーアンギオテ
ンシン系は正常な心臓崩管ホメオスタシス（恒常性）に
およびいく釉類力）の高血圧症に重要な役割を果たすの
である。
従来レニンーアンギオテンシン系を調節または操作する
試みはアンギオテンシン■転イヒ功から考えて結局はア
ンギオテンシン■の産生を調整する限定酵素段階の特定
の阻害剤、基質上のレニンの作用が少なくとも一様に成
功すると断定することは適当と思われる。従ってレニン
の有効な阻害剤は長い開始療剤および研究手段として探
索されていた。
試みはアンギオテンシン■転イヒ功から考えて結局はア
ンギオテンシン■の産生を調整する限定酵素段階の特定
の阻害剤、基質上のレニンの作用が少なくとも一様に成
功すると断定することは適当と思われる。従ってレニン
の有効な阻害剤は長い開始療剤および研究手段として探
索されていた。
数１０年間有用なレニン阻害剤の合成に実質的な興味が
あり、次の表には研究されたレニン阻害剤の主要な種類
並びにそれらの阻害定数を挙げる。
あり、次の表には研究されたレニン阻害剤の主要な種類
並びにそれらの阻害定数を挙げる。
種類 」〉
レニン抗体 恐ら＜ １０
−’ペプスタチン １０−６〜
１０−７リン脂質
１０−３基質類似物 テトラペプチド １０−３オタ
ター〜トリデカペプチド １０−５〜１Ｏ−６Ｌ
Ａｎｔｉｂｉｏｔ （東京）第２３巻、第２５９〜２６
２頁１９７０年でウメザワ等はペプシン、カテプシンＤ
およびレニンのようなアスパルチルプロテアーゼの阻害
剤であるアクチノマイセス（放線菌症病源）からペプチ
ドの分離を報告・している。ペプスタチン （ｐｅｐｓｔａｔｉｎ ）として知られるこのペプチド
はグロス等、５ｃｉｅｎｃｅ第１７５巻ζ第６５６頁１
９−７１年によって見出され、ブタのレニンを腎臓を切
除したラットに注射した後生体内の血圧を低下した。し
かしながらペプスタチンは制限された溶解度およびレニ
ンの他に種々の他の酸プロテアーゼ阻害のために実験薬
剤として広い適用が見出されなかった。ペプスタチンの
構造を以下に示す。
−’ペプスタチン １０−６〜
１０−７リン脂質
１０−３基質類似物 テトラペプチド １０−３オタ
ター〜トリデカペプチド １０−５〜１Ｏ−６Ｌ
Ａｎｔｉｂｉｏｔ （東京）第２３巻、第２５９〜２６
２頁１９７０年でウメザワ等はペプシン、カテプシンＤ
およびレニンのようなアスパルチルプロテアーゼの阻害
剤であるアクチノマイセス（放線菌症病源）からペプチ
ドの分離を報告・している。ペプスタチン （ｐｅｐｓｔａｔｉｎ ）として知られるこのペプチド
はグロス等、５ｃｉｅｎｃｅ第１７５巻ζ第６５６頁１
９−７１年によって見出され、ブタのレニンを腎臓を切
除したラットに注射した後生体内の血圧を低下した。し
かしながらペプスタチンは制限された溶解度およびレニ
ンの他に種々の他の酸プロテアーゼ阻害のために実験薬
剤として広い適用が見出されなかった。ペプスタチンの
構造を以下に示す。
現在まで基質類似に基づく特定のレニン阻害剤を製造す
るために多くの努力がなされている。ヒトのレニン基質
が最近明瞭になったばかシであるため（Ｔａｗｋｓｂｕ
ｒｙ等、Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ第５６巻、第６０頁増
補■、第１３２頁１９７９年１０月）、これまで基質類
似は公知のブタのレニン基質に基づくものであった。
るために多くの努力がなされている。ヒトのレニン基質
が最近明瞭になったばかシであるため（Ｔａｗｋｓｂｕ
ｒｙ等、Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ第５６巻、第６０頁増
補■、第１３２頁１９７９年１０月）、これまで基質類
似は公知のブタのレニン基質に基づくものであった。
ヒトおよびブタのレニン基質が同一でない一方、ブタの
レニンに基づく基質類似は常に二つのしニンの密接に関
連した作用のためにヒトのレニン抑制作用の予測として
当該技術に使用し得るとみなされていた。従ってブタの
レニンがヒトのレニン基質を切断しない一方他方ではヒ
トのレニンはブタのレニン基質を切断する。ボウルセン
等、Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ。
レニンに基づく基質類似は常に二つのしニンの密接に関
連した作用のためにヒトのレニン抑制作用の予測として
当該技術に使用し得るとみなされていた。従ってブタの
レニンがヒトのレニン基質を切断しない一方他方ではヒ
トのレニンはブタのレニン基質を切断する。ボウルセン
等、Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ。
ＡｃｔａＭａｄ＊ 第１０６巻、第４３９〜４５３頁
、１９５７年参照。
、１９５７年参照。
例えばブタのレニン相似性を用いてヒスチジン−６から
４０シン−１３に伸張するオクタペプチド配列が完全な
テトラデ力ペプチドレニン基質のそれと実質的に同じ運
動パラメーターを有することが見出された。ブタのレニ
ン基質のオクタペプチドのアミノ酸配列は次の通りであ
る。
４０シン−１３に伸張するオクタペプチド配列が完全な
テトラデ力ペプチドレニン基質のそれと実質的に同じ運
動パラメーターを有することが見出された。ブタのレニ
ン基質のオクタペプチドのアミノ酸配列は次の通りであ
る。
６ ７ ８ ９ −１０ １１ １２ １３−Ｈ
ｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−
Ｖａｔ−Ｔｙｒ −０ レニンはＬｅｕ とＬｅｕ”の間でこの基質を切断す
る。
ｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−
Ｖａｔ−Ｔｙｒ −０ レニンはＬｅｕ とＬｅｕ”の間でこの基質を切断す
る。
本発明のレニン抑制ペプチドもまたヒトのレニン基質相
似性に基づく。ブタのレニン基質のオクタペプチドに関
連したヒトのレニンオクタペプチド配列は次の通りであ
る。
似性に基づく。ブタのレニン基質のオクタペプチドに関
連したヒトのレニンオクタペプチド配列は次の通りであ
る。
６ ７ ８ ９ １０１１ １２１３
−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−Ｌｅｕ−Ｖａ
ｌ−Ｉ １ ｅ−Ｈｉ ａ−ブタのレニン基質と同様に
ヒトのレニンはＬｅｕｌｏとＶａ ｌ ’ ”の間でこ
の基質を切断する。
ｌ−Ｉ １ ｅ−Ｈｉ ａ−ブタのレニン基質と同様に
ヒトのレニンはＬｅｕｌｏとＶａ ｌ ’ ”の間でこ
の基質を切断する。
コクブ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌｅ第
２２巻１第３２１７〜３２２３頁、１９７３年はブタの
レニン基質の残分１ｏ〜１３の間に見られる多くのテト
ラペプチド相似体を合成したが、阻害を示すことができ
る一方、抑制係数は約１０−３Ｍだけであった。
２２巻１第３２１７〜３２２３頁、１９７３年はブタの
レニン基質の残分１ｏ〜１３の間に見られる多くのテト
ラペプチド相似体を合成したが、阻害を示すことができ
る一方、抑制係数は約１０−３Ｍだけであった。
レニン基質のさらに大きなセグメントの相似体もまた合
成されたニブルトン等、 Ｂｉｏｃｈｅｍｉ ５ｔｒｙ第１４巻、第３８９２〜３
８９８頁、１９７５年およびボウルセン等、 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第１２巻、第３８７７〜３８
８２頁、１９７３年。生体内に有用な有効なレニン阻害
剤を得るために克服しなければならない主な障害の二つ
は溶解度の不足と不十分な結合（大きな抑制定数）であ
った。まもなく溶解度を増大させる変性が確立され、ペ
プチドの抑制特性は種々のアミノ酸残分の疎水性に著し
く依存し、親油性アミノ酸を親水性目配残分に置き換え
ることによって溶解度を増大することが反対に生じるよ
うになるのである。溶解度を増大するための他の方法は
制限された成功を有した。レニンへの結合を増大するた
めに計画された種々の変性もまたなされたがここてもま
た制限された成功だけであった。レニンの有効な阻害剤
を製造するための過去の努力のさらに詳細な説明に対し
てハバーおよび・バートン、Ｆｅｄ、 ＰｒｏＣｏ Ｆ
ｅｄ＊ Ａｍ＊Ｓｏｃ＊ Ｆｉｘｐ−Ｂｉｏ１＊第３８
巻、第２７６８〜２７７３頁、１９７９年参照。
成されたニブルトン等、 Ｂｉｏｃｈｅｍｉ ５ｔｒｙ第１４巻、第３８９２〜３
８９８頁、１９７５年およびボウルセン等、 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第１２巻、第３８７７〜３８
８２頁、１９７３年。生体内に有用な有効なレニン阻害
剤を得るために克服しなければならない主な障害の二つ
は溶解度の不足と不十分な結合（大きな抑制定数）であ
った。まもなく溶解度を増大させる変性が確立され、ペ
プチドの抑制特性は種々のアミノ酸残分の疎水性に著し
く依存し、親油性アミノ酸を親水性目配残分に置き換え
ることによって溶解度を増大することが反対に生じるよ
うになるのである。溶解度を増大するための他の方法は
制限された成功を有した。レニンへの結合を増大するた
めに計画された種々の変性もまたなされたがここてもま
た制限された成功だけであった。レニンの有効な阻害剤
を製造するための過去の努力のさらに詳細な説明に対し
てハバーおよび・バートン、Ｆｅｄ、 ＰｒｏＣｏ Ｆ
ｅｄ＊ Ａｍ＊Ｓｏｃ＊ Ｆｉｘｐ−Ｂｉｏ１＊第３８
巻、第２７６８〜２７７３頁、１９７９年参照。
レニン阻害剤を発明するために存在していた努力を記載
している他の論文に対して、マーシャル、Ｆｅｄｅｒａ
ｔｉｏｎ Ｐｒｏｃ、 第３５巻、第２４９４〜２５
０１頁、１９７６年、バートン等、Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔ
ｌ、 Ａｃａｄ＊ ５ｃｉｓ ＵＳＡ 第７７巻、第５
４７６〜５４７９頁、１９８０年９月、スケタ等、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第１４巻、第３１８８頁、１
′９７５年、スワルス、 ・Ｐｈａｒｍａｃ、 Ｔｈ
ｅｒｅ第７巻、第１７’３〜２０１頁、１９７９年、コ
クブ等、Ｎａｔｕｒｅ第２１７巻、第４５６〜４５７頁
、１９６８年２月３日、マツシタ等、Ｊ＊ Ａｎｔｉｂ
ｔｏｔｔｃｓ 第２８巻、第１０１６〜１０１８頁１
９７５年１２月、ラザー等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａ
ｒｒｎａ、第２３帝）第２７７６〜２７７８頁、１９７
４年、ミラー等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａ＊
第２１巻、第２９４１〜２９４４頁、１９７２年、ハ
バー、Ｃ！１ｉｎｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ第１ｉｎｉｃ
ａｌＳｃｉｅｎｃｅ９８０年およびリッチ等、Ｊ、 Ｏ
ｒｇ、 ０ｂｅｎ）、第４３巻、第３６２４頁、１９７
８年およびＪ、Ｍｅｄ。
している他の論文に対して、マーシャル、Ｆｅｄｅｒａ
ｔｉｏｎ Ｐｒｏｃ、 第３５巻、第２４９４〜２５
０１頁、１９７６年、バートン等、Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔ
ｌ、 Ａｃａｄ＊ ５ｃｉｓ ＵＳＡ 第７７巻、第５
４７６〜５４７９頁、１９８０年９月、スケタ等、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第１４巻、第３１８８頁、１
′９７５年、スワルス、 ・Ｐｈａｒｍａｃ、 Ｔｈ
ｅｒｅ第７巻、第１７’３〜２０１頁、１９７９年、コ
クブ等、Ｎａｔｕｒｅ第２１７巻、第４５６〜４５７頁
、１９６８年２月３日、マツシタ等、Ｊ＊ Ａｎｔｉｂ
ｔｏｔｔｃｓ 第２８巻、第１０１６〜１０１８頁１
９７５年１２月、ラザー等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａ
ｒｒｎａ、第２３帝）第２７７６〜２７７８頁、１９７
４年、ミラー等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａ＊
第２１巻、第２９４１〜２９４４頁、１９７２年、ハ
バー、Ｃ！１ｉｎｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ第１ｉｎｉｃ
ａｌＳｃｉｅｎｃｅ９８０年およびリッチ等、Ｊ、 Ｏ
ｒｇ、 ０ｂｅｎ）、第４３巻、第３６２４頁、１９７
８年およびＪ、Ｍｅｄ。
Ｏｈｅｍ、第２３巻、第２７頁、１９−８０年参照。
本発明に従って式：
（１）
〔式中
は０〜５である。Ｒ３は以下に述べるのと同様の意味を
有し、さらにＨであることができる。）である。
有し、さらにＨであることができる。）である。
Ｂは存在しないか、グリシルかサルコシルかまたＩＩ′
ｉ、Ｒ１である。
ｉ、Ｒ１である。
０
２は（ＣＨ２）ｎ であり、ｎは１または２であるま
たは−Ｓ−である。）である。
たは−Ｓ−である。）である。
ＲＩＦｉ水素、＋ ｃＩ−４アルキル；ヒドロキシＣ１
−４アルキル；フェニル：メチル、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモお
よびヨードからなる群から選択された１員でモノ置換さ
れたフェニル−；インドリル；４−イミダゾリル：アミ
ンＣ２−４アルキル：グアニジルある。
−４アルキル；フェニル：メチル、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモお
よびヨードからなる群から選択された１員でモノ置換さ
れたフェニル−；インドリル；４−イミダゾリル：アミ
ンＣ２−４アルキル：グアニジルある。
Ｒ２は水素ｓ ”１−４アルキル；フェニル；メチル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ
、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され
た１員でモノ置換されたフェニル；またはインドリルで
ある。
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ
、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され
た１員でモノ置換されたフェニル；またはインドリルで
ある。
Ｒ３は０３−６アルキル：Ｃ３−７シクロアルキル：フ
エニル；またはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード
からなる群から選択された１員でモノ置換されたフェニ
ルである。
エニル；またはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード
からなる群から選択された１員でモノ置換されたフェニ
ルである。
Ｒ４は水素または一〇Ｈ−ＦＬ’ （式中Ｒ６は水素、
」 ２ Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ３−７シクロア
ルキルでおる。）である。
」 ２ Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ３−７シクロア
ルキルでおる。）である。
Ｒ５は水素、−０Ｈ−Ｒ’ （式中Ｒ６は水素、２
Ｃ，−ａアルキル、ヒドロキシまたは０３−７シクロア
ルキルである。または−０Ｈ２−Ｒ’（式中Ｒ７は４−
イミダゾリル、アミノＣ２−４アルキル、２−９３−ま
たは４−ピリジルまたはグアニジルｃ２−３アルキルで
ある。）である。
ルキルである。または−０Ｈ２−Ｒ’（式中Ｒ７は４−
イミダゾリル、アミノＣ２−４アルキル、２−９３−ま
たは４−ピリジルまたはグアニジルｃ２−３アルキルで
ある。）である。
ＥはＯＲ８、ＮＨＲ”またはＮＣＲ’）２ （式中各
Ｒ８は同一であっても異なってもよく、水素またｔ；ｌ
ｊ ０ｔ−４アルキルである。）である。
Ｒ８は同一であっても異なってもよく、水素またｔ；ｌ
ｊ ０ｔ−４アルキルである。）である。
式中置換基ＢおよびＤを除いて不斉炭素原子のすべては
Ｓ配置を有し、Ｒ配置もまた有することができる。〕 を有するレニン抑制ペプチドおよびその医薬的に使用し
得る塩を提供するものである。
Ｓ配置を有し、Ｒ配置もまた有することができる。〕 を有するレニン抑制ペプチドおよびその医薬的に使用し
得る塩を提供するものである。
上記の定義において、′アルキル”なる用語は指示され
た数の炭素原子を有する分枝および直鎖炭化水素基の両
方を包含することを意味する。
た数の炭素原子を有する分枝および直鎖炭化水素基の両
方を包含することを意味する。
本発明の新規なレニン抑制ペプチドもまた次の式：
％式％
（）
に従つそ一般のアミノ酸成分およびその密接に関連した
相似体によって記載することがヤきる。Ａ、 Ｂ、 Ｄ
およびＥ成分は式ｌの同一部分に対応される。
相似体によって記載することがヤきる。Ａ、 Ｂ、 Ｄ
およびＥ成分は式ｌの同一部分に対応される。
式Ｈにおいて、Ｓｔａはあまり用いられないアミノ酸ス
タチン（ｇｔａｔｉｎｅ ）およびその密接に関連した
相似体を表わし、その存在は本発明のレニン抑制ペプチ
ドの独特な特徴を構成する。スタチンは４（Ｓ）−アミ
ノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルベプタン酸とし
て命名され、次式： （） によって表わされることができる。
タチン（ｇｔａｔｉｎｅ ）およびその密接に関連した
相似体を表わし、その存在は本発明のレニン抑制ペプチ
ドの独特な特徴を構成する。スタチンは４（Ｓ）−アミ
ノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルベプタン酸とし
て命名され、次式： （） によって表わされることができる。
上記の式璽に示されるように、天然のスタチンのδ置換
基は実質的にイソプロピルまたはロイシン側鎖である。
基は実質的にイソプロピルまたはロイシン側鎖である。
Ｒ３置換基によって式Ｉで示される通り、イソプロピル
基は６個の炭素原子までの高級アルキル基、３〜７個の
炭素原子を含有するシクロアルキル、フェニルおよびメ
チル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フ
ルオロミクロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選
択された１員でモノ置換されたフェニルに置き換えるこ
とができる。フェニル置換基が特に好適である。天然ス
タチン構造のこれらの変更は全ペプチドの抑制作用を維
持するために必要とみなされる疎水性に従うものである
。
基は６個の炭素原子までの高級アルキル基、３〜７個の
炭素原子を含有するシクロアルキル、フェニルおよびメ
チル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フ
ルオロミクロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選
択された１員でモノ置換されたフェニルに置き換えるこ
とができる。フェニル置換基が特に好適である。天然ス
タチン構造のこれらの変更は全ペプチドの抑制作用を維
持するために必要とみなされる疎水性に従うものである
。
式■の残りの一般アミノ酸成分は次の通りである。
Ａｌ１１式１で上記と同一の意味を有する。
Ｂは存在しないか、Ｇｌｙ 、 Ａｌｅ 、 Ｖａｌ
、 Ｌａｕ。
、 Ｌａｕ。
１１ｅ 、 Ｐｈｅ 、 Ｔｙｒ 、 Ｔｒｐ 、 Ｈ
ｉａ 、 Ｌｙｓ 。
ｉａ 、 Ｌｙｓ 。
Ｏｒｎ 、 ＡｒｇまたはＭｅ ｔである。
Ｄは存在しないかＰｒｏである。
ＦＦ１Ａｌａ 、 Ｌｅｕ 、 Ｐｈｅ 、 Ｔｙｒま
たは’ｐｒｐである。
たは’ｐｒｐである。
ＧはＡｌａ 、 Ｌｅｕ 、 Ｐｈｅ 、 Ｔｙｒ ｌ
Ｔｒｐ 、 Ｈｉｓ 。
Ｔｒｐ 、 Ｈｉｓ 。
Ｌｙａ 、 Ｏｒｎ 、 ＡｒｇまたはＭｅｔである。
ＨはＦと同様であり、さらにＳｅｒ 、 Ｇｌｙ 、Ｖ
ａｌ。
ａｌ。
１１ｅまたはＴｈｒであることができる。
■はＨと同様であり、さらにＨｉｓ 、 Ａｒｇ、Ｌｙ
ｓまたはＯｒｎであることができるおよびＥは式Ｉの上
記と同一の意味を有する。
ｓまたはＯｒｎであることができるおよびＥは式Ｉの上
記と同一の意味を有する。
上記の一般のアミノ酸の密接に関連した相似体、例えば
α−７ミノ酪酸（Ａｂｕ）のよりなＡｌａ、 Ｖａｌ、
ＬｅｕおよびＩＩｇの他に脂肪族アミノ酸およびＰｈ
ｅの置換フェニル誘導体が式Ｉおよびその定義によって
表わされる本発明の新規な抑制ペプチドの一般の説明に
包含されることは理解される。従って式ＩにおいてＲ３
置換基の定義によって表わされる天然スタチンの誘導体
を包含する式■およびその定′義を有するペプチドは本
発明の好適なペプチドを表わす。
α−７ミノ酪酸（Ａｂｕ）のよりなＡｌａ、 Ｖａｌ、
ＬｅｕおよびＩＩｇの他に脂肪族アミノ酸およびＰｈ
ｅの置換フェニル誘導体が式Ｉおよびその定義によって
表わされる本発明の新規な抑制ペプチドの一般の説明に
包含されることは理解される。従って式ＩにおいてＲ３
置換基の定義によって表わされる天然スタチンの誘導体
を包含する式■およびその定′義を有するペプチドは本
発明の好適なペプチドを表わす。
本発明の％に好適な抑制ペプチドは次のものである。
インブチリル−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔ
ａ−Ｖａｌ −Ｈｉ ａ−Ｇｌ ｙ−ＮＨｓ インブチリル−Ｈｉ ｌｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５
−８ｔａ−Ｉ １ｅ−Ｈｉ ａ −ＮＨ２ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉａ−
８ｔａ−ＩＩｓ−Ｈｉｓ−ＮＨ２ ベーンジルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ
−Ｉ Ｌｅ−Ｈｉ ｓｉ −ＮＨ２ イソ／＜レリルーＨｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５
−８ｔａ−■ｔａ −Ｈｌｓ−ＮＨ２ インバレリル−Ｒ３５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｒ３５−８ｔ
ａ−Ｌａｕ −Ｈｌａ−ＮＨ２ Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−８ｔａ−Ｌｅｕ
−Ｐｈｅ −ＮＨｚイソバレリル−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−８ｔａ−Ｌｅｕ −Ｐｈ ａ −Ｎ
Ｈ２ アセチル−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ −Ｈｉ ａ−８ｔａ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２アセチル−Ｐｈｅ−Ｈｉ ａ−８ｔ
ａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉａ −８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ
−ＮＨ２ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｈｉａ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２イ
ンブチリル−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ −Ｈｉ ５−
８ｔａ−Ａｔａ −ｐｈ ｅ−ＮＨ２ −Ｐｈａ ＮＨ２ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｈｌｓ−ｐｒｏ−
Ｐｈｅ −Ｈｉ ５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−００Ｈ
３ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＮＨ２
インブチリル−Ｈｉａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｊｓ−８ｔ
ａ−Ｌｅｕ −ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｈｌｓ−ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−ｐ−Ｉ−Ｐｈｅ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ −
ＮＨ２インバレリル−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ
５−８ｔａ−Ｌｅｕ −ＶａＬ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ 本発明の抑制ペプチドは一部のブタのし二ン基質のオク
タペプチドと共に式１の次の例示から基質相似体によっ
てさらに正しく認識することができ、レニンはＬａｕｌ
ｏとＬｅｕ”の間で切断する。
ａ−Ｖａｌ −Ｈｉ ａ−Ｇｌ ｙ−ＮＨｓ インブチリル−Ｈｉ ｌｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５
−８ｔａ−Ｉ １ｅ−Ｈｉ ａ −ＮＨ２ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉａ−
８ｔａ−ＩＩｓ−Ｈｉｓ−ＮＨ２ ベーンジルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ
−Ｉ Ｌｅ−Ｈｉ ｓｉ −ＮＨ２ イソ／＜レリルーＨｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５
−８ｔａ−■ｔａ −Ｈｌｓ−ＮＨ２ インバレリル−Ｒ３５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｒ３５−８ｔ
ａ−Ｌａｕ −Ｈｌａ−ＮＨ２ Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−８ｔａ−Ｌｅｕ
−Ｐｈｅ −ＮＨｚイソバレリル−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−８ｔａ−Ｌｅｕ −Ｐｈ ａ −Ｎ
Ｈ２ アセチル−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ −Ｈｉ ａ−８ｔａ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２アセチル−Ｐｈｅ−Ｈｉ ａ−８ｔ
ａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉａ −８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ
−ＮＨ２ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｈｉａ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２イ
ンブチリル−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ −Ｈｉ ５−
８ｔａ−Ａｔａ −ｐｈ ｅ−ＮＨ２ −Ｐｈａ ＮＨ２ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｈｌｓ−ｐｒｏ−
Ｐｈｅ −Ｈｉ ５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−００Ｈ
３ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＮＨ２
インブチリル−Ｈｉａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｊｓ−８ｔ
ａ−Ｌｅｕ −ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｈｌｓ−ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−ｐ−Ｉ−Ｐｈｅ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ −
ＮＨ２インバレリル−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ
５−８ｔａ−Ｌｅｕ −ＶａＬ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ 本発明の抑制ペプチドは一部のブタのし二ン基質のオク
タペプチドと共に式１の次の例示から基質相似体によっ
てさらに正しく認識することができ、レニンはＬａｕｌ
ｏとＬｅｕ”の間で切断する。
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ、Ｐｈｅ Ｈｉａ Ｌｅｕ Ｌｅｕ
ＶａｔＴｙｒ見てわかる通り、本発明の独特の態様
および実質的な特徴は固有のブタのレニン基質において
二重アミノ酸配列： Ｌｅｕｌｏ−Ｌｅｕ”に単一スタ
チンアミノ酸成分を置換することである。たソ１つのロ
イシンよシもむしろ両方のロイシンアミノ酸にスタチン
を置換することが単一ロイシン成分に比較されるように
さらに大きい線状範囲のために改良された基質相似体を
生じると思われる。従ってスタチンは線状範囲一でさら
に密接に近似し、それによってレニン酵素に良好な“適
合”を提供する。
ＶａｔＴｙｒ見てわかる通り、本発明の独特の態様
および実質的な特徴は固有のブタのレニン基質において
二重アミノ酸配列： Ｌｅｕｌｏ−Ｌｅｕ”に単一スタ
チンアミノ酸成分を置換することである。たソ１つのロ
イシンよシもむしろ両方のロイシンアミノ酸にスタチン
を置換することが単一ロイシン成分に比較されるように
さらに大きい線状範囲のために改良された基質相似体を
生じると思われる。従ってスタチンは線状範囲一でさら
に密接に近似し、それによってレニン酵素に良好な“適
合”を提供する。
本発明の抑制ペプチドはまた一部のヒトのレニン基質の
オクタペプチド配列と共に式Ｉの次の例示から基質相似
体によってさらに正しく認識することができ、レニンは
Ｌｅｕ”とＶａｔ”の間で切断する。
オクタペプチド配列と共に式Ｉの次の例示から基質相似
体によってさらに正しく認識することができ、レニンは
Ｌｅｕ”とＶａｔ”の間で切断する。
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｖａ
ｔ Ｉｔｅ Ｈｉｓ１ スタチン 見てわかる通り、本発明の独特な態様および実質的な特
徴は固有のヒトのレニン基質において二重アミノ酸配列
： Ｌｅｕｌｏ−Ｖａｔ”に単一スタチンアミノ酸成分
を置換することである。ただ１つのロイシンよりもむし
ろロイシンとバリンの両アミノ酸にスタチンを置換する
ことが単一ロイシン成分に比較されるようにスタチンの
さらに大きい線状範囲のために改良された基質相似体を
生じると思われる。
ｔ Ｉｔｅ Ｈｉｓ１ スタチン 見てわかる通り、本発明の独特な態様および実質的な特
徴は固有のヒトのレニン基質において二重アミノ酸配列
： Ｌｅｕｌｏ−Ｖａｔ”に単一スタチンアミノ酸成分
を置換することである。ただ１つのロイシンよりもむし
ろロイシンとバリンの両アミノ酸にスタチンを置換する
ことが単一ロイシン成分に比較されるようにスタチンの
さらに大きい線状範囲のために改良された基質相似体を
生じると思われる。
従ってスタチンは線状範囲のαＬｅｕ −Ｖａｌにさら
に密接に近似し、それによってヒトのレニン酵素に良好
な”適合″を提供する。
に密接に近似し、それによってヒトのレニン酵素に良好
な”適合″を提供する。
固有の基質において生成ペプチドの抑制作用を高めるた
めにＬｅｕをＶａｔ”にそしてＰｈｅにＴ、ｒｌ ３を
置換することも好適である。従って本発明の最も好適な
抑制ペプチドＵＨ３ａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔ
ａ−Ｌａｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２である。
めにＬｅｕをＶａｔ”にそしてＰｈｅにＴ、ｒｌ ３を
置換することも好適である。従って本発明の最も好適な
抑制ペプチドＵＨ３ａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔ
ａ−Ｌａｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２である。
本発明の他の特定の好適なペプチドは次のものであり１
５式■およびＶで番号をつけた位置によって表わされる
全ペプチド配列の異なつた位置における構造の変化によ
って適切に述べられる。
５式■およびＶで番号をつけた位置によって表わされる
全ペプチド配列の異なつた位置における構造の変化によ
って適切に述べられる。
式Ｉの化合物は無機または有機酸および塩基から誘導さ
れる塩の形で用いることができる。次のものがかかる酸
添加塩に包含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン
酸塩、アスパラキン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ
酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピ
オン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンス
ルホン酸塩、“フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリ
セロフォスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩
、ヘキサン酸塩、塩酸塩、ハイドロブロマイド、ハイド
ロヨーダイト、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタ
レンスルホン酸塩、ニコケン酸塩、シュウ酸塩、パモエ
ート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオ
ン酸塩、ピクリン酸塩、ビバル酸塩、プロピオン酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートお
よびランチカン酸塩。塩基塩はアンモニウム塩、ナトリ
ウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシ
ウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩
、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミンのような有機塩基を有する塩、およびアルキニン、
リジンのようなアミノ酸を有する塩などを包含する。ま
た塩基性窒素含有基はメチル、エチル、プロピルおよび
ブチルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイトのよう
な低級アルキルハライド：ジメチル、ジエチル、ジブチ
ルのようなジアルキルスルフェート；およびシアミルス
ルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステ
アリルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイトのよう
な長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルブロマイド
のよりなアラルキルハライドなどのような薬剤で四原子
化することができる。それによって水または油溶性また
は分散性生成物が得られる。
れる塩の形で用いることができる。次のものがかかる酸
添加塩に包含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン
酸塩、アスパラキン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ
酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピ
オン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンス
ルホン酸塩、“フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリ
セロフォスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩
、ヘキサン酸塩、塩酸塩、ハイドロブロマイド、ハイド
ロヨーダイト、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタ
レンスルホン酸塩、ニコケン酸塩、シュウ酸塩、パモエ
ート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオ
ン酸塩、ピクリン酸塩、ビバル酸塩、プロピオン酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートお
よびランチカン酸塩。塩基塩はアンモニウム塩、ナトリ
ウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシ
ウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩
、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミンのような有機塩基を有する塩、およびアルキニン、
リジンのようなアミノ酸を有する塩などを包含する。ま
た塩基性窒素含有基はメチル、エチル、プロピルおよび
ブチルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイトのよう
な低級アルキルハライド：ジメチル、ジエチル、ジブチ
ルのようなジアルキルスルフェート；およびシアミルス
ルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステ
アリルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイトのよう
な長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルブロマイド
のよりなアラルキルハライドなどのような薬剤で四原子
化することができる。それによって水または油溶性また
は分散性生成物が得られる。
本発明の新規なペプチドはレニン結合高面圧症およびア
ルドステロン過多症の治療に優れた作用度合を有する。
ルドステロン過多症の治療に優れた作用度合を有する。
これらの目的に対して本発明の化合物は通常の無毒な医
薬的に使用し得る担体、補助薬および賦形薬を含有する
用量単位処方で非経口的に、吸入スプレーによってまた
は直腸に投与することができる。本明細書で用いられる
非経口的なる用語は皮下注射、静脈、筋肉、胸骨注射ま
たは注入技術を包含する。マウス、ラット、馬、犬、猫
などのような温血動物の治療のほかに本発明の化合物は
ヒトの治療に有効である。
薬的に使用し得る担体、補助薬および賦形薬を含有する
用量単位処方で非経口的に、吸入スプレーによってまた
は直腸に投与することができる。本明細書で用いられる
非経口的なる用語は皮下注射、静脈、筋肉、胸骨注射ま
たは注入技術を包含する。マウス、ラット、馬、犬、猫
などのような温血動物の治療のほかに本発明の化合物は
ヒトの治療に有効である。
医薬組成物は例えば滅菌注射し得られる水性または油性
懸濁液のような滅菌注射製剤ｑ。
懸濁液のような滅菌注射製剤ｑ。
形態にあることができる。この懸濁液は適当な分散剤ま
たは湿潤剤および沈毅防止剤を用いる公知の技術に従っ
て処方することができる。滅菌注射製剤もまた例えば１
，３−ブタンジオール中の浴液のような無毒性の非経口
的に使用し得る希釈剤または溶剤中の滅菌注射溶液また
は懸濁液であることができる。使用することができる使
用し得る賦形薬および溶剤には水、リンゲル液および塩
化ナトリウム等張渡がある。さらに滅菌不揮発油が溶剤
または懸濁媒質として通常使用する。この目的に対して
合成モノ−またはジグリセリドを包含するあらゆる無刺
激の不揮発油を使用することができる。さらにオレイン
酸のような脂肪酸は注射剤の調製に用途を見出す。
たは湿潤剤および沈毅防止剤を用いる公知の技術に従っ
て処方することができる。滅菌注射製剤もまた例えば１
，３−ブタンジオール中の浴液のような無毒性の非経口
的に使用し得る希釈剤または溶剤中の滅菌注射溶液また
は懸濁液であることができる。使用することができる使
用し得る賦形薬および溶剤には水、リンゲル液および塩
化ナトリウム等張渡がある。さらに滅菌不揮発油が溶剤
または懸濁媒質として通常使用する。この目的に対して
合成モノ−またはジグリセリドを包含するあらゆる無刺
激の不揮発油を使用することができる。さらにオレイン
酸のような脂肪酸は注射剤の調製に用途を見出す。
本発明のペプチドはまた薬剤の直腸投与として生薬の形
態で投与することができる。これらの組成物は薬剤を通
常の温度で固体であるが直腸温度で液体であり、それ故
直腸で薬剤を放出させるために融解する適当な無刺激賦
形剤と混合することによって製造することができる。か
かる物質はココアバターおよびポリエチレングリコール
である。
態で投与することができる。これらの組成物は薬剤を通
常の温度で固体であるが直腸温度で液体であり、それ故
直腸で薬剤を放出させるために融解する適当な無刺激賦
形剤と混合することによって製造することができる。か
かる物質はココアバターおよびポリエチレングリコール
である。
１日当り約２〜３５ｇの用量レベルは上記の指示された
症状の治療に有用である。例えばレニン結合高廂圧症お
よびアルドステロン過多症ｉｄ１日当９体重Ｉ Ｋ９に
つき化合物３０■〜０．５１を投与することによって有
効に治療する。
症状の治療に有用である。例えばレニン結合高廂圧症お
よびアルドステロン過多症ｉｄ１日当９体重Ｉ Ｋ９に
つき化合物３０■〜０．５１を投与することによって有
効に治療する。
、−回用量・形態を製造するために担体材料と混和する
ことができる活性成分量は治療される宿主および投与の
特定方法に依存して変化する。
ことができる活性成分量は治療される宿主および投与の
特定方法に依存して変化する。
しかしながらあらゆる特定の患者に対する特定の服用量
レベルが使用される特定の化合物の活性、年令、体重、
全身の健康、性、食餌、投与時間、投与経路、排出率、
薬剤併用および治療を受ける特定の疾病の重さを包含す
る種々の因子に依存することは理解される。
レベルが使用される特定の化合物の活性、年令、体重、
全身の健康、性、食餌、投与時間、投与経路、排出率、
薬剤併用および治療を受ける特定の疾病の重さを包含す
る種々の因子に依存することは理解される。
従って本発明によれば医薬担体および治療上有効な量の
式： （１） （式中、Ａ 、 Ｂ 、 Ｄ 、 Ｒ” 、Ｒ” 、Ｒ
３，Ｒ’、、Ｒ５およびＥは式Ｉに対して上記で列挙し
たのと同様の意味を有し、置換基ＢおよびＤを除く、不
斉炭素原子のすべてがｉ配置を有し、Ｒ配置もまた有す
ることができる。）を有するペプチドおよびその医薬的
に使用し得る塩からなるレニン結合高血圧症およびアル
ドステロン過多症を治療するための医薬組成物を提供す
る。
式： （１） （式中、Ａ 、 Ｂ 、 Ｄ 、 Ｒ” 、Ｒ” 、Ｒ
３，Ｒ’、、Ｒ５およびＥは式Ｉに対して上記で列挙し
たのと同様の意味を有し、置換基ＢおよびＤを除く、不
斉炭素原子のすべてがｉ配置を有し、Ｒ配置もまた有す
ることができる。）を有するペプチドおよびその医薬的
に使用し得る塩からなるレニン結合高血圧症およびアル
ドステロン過多症を治療するための医薬組成物を提供す
る。
またさらに本発明によれば治療上有効な量の式：
％式％
（１）
（式中Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、Ｒ’およ
びＥは式ト・に対して上記に列挙したのと同様の意味を
有し、置換基ＢおよびＤを除いて、不斉炭素原子のすべ
てはＳ配置を有し、またＲ配置も有することができる。
びＥは式ト・に対して上記に列挙したのと同様の意味を
有し、置換基ＢおよびＤを除いて、不斉炭素原子のすべ
てはＳ配置を有し、またＲ配置も有することができる。
）を有するペプチドおよびその医薬的に使用し得る塩を
治療を必要とする患者に投与することからなるレニン結
合高血圧症およびアルドステロン過多症の治療方法を提
供する。
治療を必要とする患者に投与することからなるレニン結
合高血圧症およびアルドステロン過多症の治療方法を提
供する。
本発明のレニン抑制新規ペプチドはまた特定患者の高血
圧症″！、たはアルドステロン過多症の原因または寄与
因子としてレニンの意義を確立する目的のための診断方
法に利用することができる。この目的に対して本発明の
新規なペプチドは体重ＩＫ７当り０．１〜１０ｍ９の一
回用量で投与することができる。
圧症″！、たはアルドステロン過多症の原因または寄与
因子としてレニンの意義を確立する目的のための診断方
法に利用することができる。この目的に対して本発明の
新規なペプチドは体重ＩＫ７当り０．１〜１０ｍ９の一
回用量で投与することができる。
生体内および試験管内の両方の方法を使用することがで
きる。生体内の方法では、本発明の新規なペプチドを低
面圧症の用量レベルで一回服用量として非経口投与も適
当であるが、好適には静脈注射によって患者に投与し、
血圧に一過性の降下を生じることができる。
きる。生体内の方法では、本発明の新規なペプチドを低
面圧症の用量レベルで一回服用量として非経口投与も適
当であるが、好適には静脈注射によって患者に投与し、
血圧に一過性の降下を生じることができる。
血圧のこの降下が、生じる場合には標準以上の血漿し゛
ニンレベルを示す。
ニンレベルを示す。
使用することができる試験管内の方法は本発明の新規な
ペプチドで体液、好適には血漿を保温し、除蛋白した後
、腎切除したベントリニウム処理ラットに産生されるア
ンキオテンシン■の量を測定することを包含する。他の
試験管内の方法は匍漿または他の体液と本発明の新規な
ペプチドを混合し、混合液を試験動物に注入することを
包含する。冷加ペプチドの有無の昇圧応答の差異が血漿
のレニン含有量の量である。
ペプチドで体液、好適には血漿を保温し、除蛋白した後
、腎切除したベントリニウム処理ラットに産生されるア
ンキオテンシン■の量を測定することを包含する。他の
試験管内の方法は匍漿または他の体液と本発明の新規な
ペプチドを混合し、混合液を試験動物に注入することを
包含する。冷加ペプチドの有無の昇圧応答の差異が血漿
のレニン含有量の量である。
ペプスタチンは活性コントロールとして上記で記載した
方法に使用することができる。
方法に使用することができる。
このタイプの診断方法におけるペプスタチン使用の説明
として例えば米国特許第３，７８４，６８６号および同
°第３，８７３，６８１号参照。
として例えば米国特許第３，７８４，６８６号および同
°第３，８７３，６８１号参照。
本発明の新規なさプチドは、以下にさらに詳細に記載さ
れる構成アミノ酸からペプチドを製造するために公知の
操作によって製造することができる。あまり用いられな
い・アミノ酸、スタチンはリッチ等、Ｊ＊ Ｏｒｇ、
Ｏｈｅｍｓ第４３巻、第３６２４頁（１９７８年）に記
載される操作によって製造することができる。
れる構成アミノ酸からペプチドを製造するために公知の
操作によって製造することができる。あまり用いられな
い・アミノ酸、スタチンはリッチ等、Ｊ＊ Ｏｒｇ、
Ｏｈｅｍｓ第４３巻、第３６２４頁（１９７８年）に記
載される操作によって製造することができる。
本発明の新規な抑制ペプチドは固相連続合成技術を用い
て製造される。
て製造される。
次の説明においてそれぞれの略語記号はアミノ酸成分、
特定の好適な保護基、試薬および溶剤として用いられる
。かかる略語記号の意味は以下の表夏に示される。
特定の好適な保護基、試薬および溶剤として用いられる
。かかる略語記号の意味は以下の表夏に示される。
略語記号 アミノ酸
Ａｔａ Ｌ−アラニン
Ａｒｇ Ｌ、−フルギニンＧｔｙＬ−グリ
シン Ｈｉｓ ｌ）またはＬ−ヒスチジンＩｔｅ
Ｌ−イソロイシンＬｅｕ
Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ Ｌ−リジン Ｍｅ ｔ Ｌ−メチオニンＯｒｎ
Ｌ−オルニチン Ｐｈｅ Ｌ−フェニルアラニンＰｒｏ
ＤまたはＬ−プロリンＳａｒ
Ｌ−サルコレン（Ｎ−メチルグリシン）Ｓｅｒ
Ｌ−セリン Ｓｔａ （３Ｓ、４Ｓ）−スタチンＴｈｒ
Ｌ−スレオニン ＴｒｐＬ−）リプトファン Ｔｙｒ Ｌ−チロシン ＶｏＬ Ｌ−バリン 略語記号 保護基 ＢＯＯｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルＯＢＺ
ベンジルオキシカルボニルＤＮＰ
ジニトロフェニルＯＭｅ メチルエステ
ル 略語記号 活性化基 ＨＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル略語記号 縮合剤 ＤＣＣＩ ジシクロへキシルカルボジイミド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスフオリルアジド略
語記号 試 薬 ＴＥＡ ）リエチルアミンＴＦＡ
）リフルオロ酢酸Ａ 水酸化アンモ
ニウム（濃縮）ＡＣＯＨ酢酸 Ｃクロロホルム ＤＭＦ ジメチルホルムアミド略語記号
−証１Ｌ Ｅ 酢酸エチル Ｍ メタノール Ｐ ピリジン ＴＨＦ テトラヒドロフランＷ水 固相技術による本発明のペプチド合成はクロロメチル化
樹脂の段階方法で行なわれる。
シン Ｈｉｓ ｌ）またはＬ−ヒスチジンＩｔｅ
Ｌ−イソロイシンＬｅｕ
Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ Ｌ−リジン Ｍｅ ｔ Ｌ−メチオニンＯｒｎ
Ｌ−オルニチン Ｐｈｅ Ｌ−フェニルアラニンＰｒｏ
ＤまたはＬ−プロリンＳａｒ
Ｌ−サルコレン（Ｎ−メチルグリシン）Ｓｅｒ
Ｌ−セリン Ｓｔａ （３Ｓ、４Ｓ）−スタチンＴｈｒ
Ｌ−スレオニン ＴｒｐＬ−）リプトファン Ｔｙｒ Ｌ−チロシン ＶｏＬ Ｌ−バリン 略語記号 保護基 ＢＯＯｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルＯＢＺ
ベンジルオキシカルボニルＤＮＰ
ジニトロフェニルＯＭｅ メチルエステ
ル 略語記号 活性化基 ＨＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル略語記号 縮合剤 ＤＣＣＩ ジシクロへキシルカルボジイミド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスフオリルアジド略
語記号 試 薬 ＴＥＡ ）リエチルアミンＴＦＡ
）リフルオロ酢酸Ａ 水酸化アンモ
ニウム（濃縮）ＡＣＯＨ酢酸 Ｃクロロホルム ＤＭＦ ジメチルホルムアミド略語記号
−証１Ｌ Ｅ 酢酸エチル Ｍ メタノール Ｐ ピリジン ＴＨＦ テトラヒドロフランＷ水 固相技術による本発明のペプチド合成はクロロメチル化
樹脂の段階方法で行なわれる。
樹脂はスチレンと１〜２憾ジビニルベンゼンとの共重合
によって製造された微細ビーズ（直径２０〜７０ミクロ
ン）の合成樹脂からなる。樹脂のベンゼン環をクロロメ
チルメチルエーテルおよび塩化第二スズを用いてフリー
デル−クラフッ反応でクロロメチル化する。
によって製造された微細ビーズ（直径２０〜７０ミクロ
ン）の合成樹脂からなる。樹脂のベンゼン環をクロロメ
チルメチルエーテルおよび塩化第二スズを用いてフリー
デル−クラフッ反応でクロロメチル化する。
フリーデル−クラフッ反応は樹脂が樹脂１ｇ当９塩素０
．５〜５ミリモルを含有するまで続ける。
．５〜５ミリモルを含有するまで続ける。
線状ペプチドのＣ−末端アミノ酸でりるように選択され
たアミノ酸はそのアミン保護訪”導体に転化される。選
択されたＣ−末端アミノ酸のカルボキシル基は例えばク
ロロメチル置換ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂に
存在する樹脂結合ベンジルクロライドのカルボン酸エス
テルのような不溶性の高分子樹脂サポートに共有結合さ
れる。アミノ保護基を除去した後、配列の次のアミノ酸
のアミノ保護誘導体をジシクロへキシルカルボジイミド
のようなカップリング剤と共に添加する。アミノ酸反応
物はＯＮｐエステル、アミノ酸アジドなどのようなカル
ボキシル活性化アミノ酸の形態で使用することができる
。連続アミノ酸の脱保護および添加は所望の線状ペプチ
ドが形成されるまで行なわれる。
たアミノ酸はそのアミン保護訪”導体に転化される。選
択されたＣ−末端アミノ酸のカルボキシル基は例えばク
ロロメチル置換ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂に
存在する樹脂結合ベンジルクロライドのカルボン酸エス
テルのような不溶性の高分子樹脂サポートに共有結合さ
れる。アミノ保護基を除去した後、配列の次のアミノ酸
のアミノ保護誘導体をジシクロへキシルカルボジイミド
のようなカップリング剤と共に添加する。アミノ酸反応
物はＯＮｐエステル、アミノ酸アジドなどのようなカル
ボキシル活性化アミノ酸の形態で使用することができる
。連続アミノ酸の脱保護および添加は所望の線状ペプチ
ドが形成されるまで行なわれる。
保護基の選択は一部分特定のカップリング条件によって
一部分反応に包含されるアミノ酸およびペプチド成分に
よって指図される。
一部分反応に包含されるアミノ酸およびペプチド成分に
よって指図される。
通常使用されるアミノ保護基は例えばベンジルオキシ−
カルボニル（カルボベンゾキシ）、ｐ−メトキシカルボ
ベンゾキシ、ｐ−ニトロカルボベンゾキシ、ｔ−ブチオ
キシカルボニルなどのようなウレタン保護置換基のよう
な当該技術によく知られているものを包含する。
カルボニル（カルボベンゾキシ）、ｐ−メトキシカルボ
ベンゾキシ、ｐ−ニトロカルボベンゾキシ、ｔ−ブチオ
キシカルボニルなどのようなウレタン保護置換基のよう
な当該技術によく知られているものを包含する。
アミノ酸のカルボキシル末端で反応を行なうアミノ酸の
α−アミノ基を保護するためにｔ−ブチルオキシカルボ
ニル（ＢＯＯ）を利用することが好適である。ＢＯＣ保
護基は次のカップリング反応および次の段階に先立つ比
較的緩かな酸の作用（即ちトリフルオロ酢酸または酢酸
エチル中塩化水素）によって容易に除去される。
α−アミノ基を保護するためにｔ−ブチルオキシカルボ
ニル（ＢＯＯ）を利用することが好適である。ＢＯＣ保
護基は次のカップリング反応および次の段階に先立つ比
較的緩かな酸の作用（即ちトリフルオロ酢酸または酢酸
エチル中塩化水素）によって容易に除去される。
ＴｈｅおよびＳｅｔのＤＨ基はＢｚｔ基によって保護さ
れ、ＬｙＯの一７ミノ基はｌＮ０Ｃ基または２−クロロ
ベンジルオキシ−カルボニル（２−ＯＬ−ＯＢＺ）基に
よって保護される。
れ、ＬｙＯの一７ミノ基はｌＮ０Ｃ基または２−クロロ
ベンジルオキシ−カルボニル（２−ＯＬ−ＯＢＺ）基に
よって保護される。
基はＢＯＣ保護基を除去するために用いられるＴＦＡに
よって影響されない。ペプチドを生成した後、２−α−
０ＢＺのような保護基はＨＦでの処理または接触水素添
加によって除去することができる。
よって影響されない。ペプチドを生成した後、２−α−
０ＢＺのような保護基はＨＦでの処理または接触水素添
加によって除去することができる。
ペプチドが固相樹脂上で生成された後、当該技術で公知
の種々の方法によって樹脂から除去することができる。
の種々の方法によって樹脂から除去することができる。
例えばペプチドはヒドラジンを有する樹脂からメタノー
ル中のアンモニアに゛よってまたはメタノールと適当な
塩基によって切断することができる。
ル中のアンモニアに゛よってまたはメタノールと適当な
塩基によって切断することができる。
固相技術を利用する本発明の新規な抑制ペプチドの製造
は次の実施例で具体的に示される。
は次の実施例で具体的に示される。
実施例Ｉ
Ｎ−イソブチリル−し−ヒスチジル−Ｌ−プロリル−し
−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−（３８，４８）
−スタチルーＬ−パリタイトルの化合物をエリツクソン
およびマリフィールド、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ 、第３版１
第２巻翫第２５７頁〜５２７頁、１９７６年に記載され
る標準固相方法によって、添付のプログラムに従って操
作を実施するベックマン９９０Ｂ型ペプチドシンセサイ
ザーを用いて製造する。
−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−（３８，４８）
−スタチルーＬ−パリタイトルの化合物をエリツクソン
およびマリフィールド、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ 、第３版１
第２巻翫第２５７頁〜５２７頁、１９７６年に記載され
る標準固相方法によって、添付のプログラムに従って操
作を実施するベックマン９９０Ｂ型ペプチドシンセサイ
ザーを用いて製造する。
出発重合体は２憾架橋ポリスチレン−ジビニルベンゼン
にエステル化したＢ ＯＣ−Ｇｔｙである（６ミリモル
、５．ＯＯｇ）ｏ Ｈｉｓ−ＤＮＰ 。
にエステル化したＢ ＯＣ−Ｇｔｙである（６ミリモル
、５．ＯＯｇ）ｏ Ｈｉｓ−ＤＮＰ 。
Ｖａｔ、 Ｓｔａ、 Ｈｉｓ −ＤＮＰ、 Ｐｈｅおよ
びＰｒｏのＮａ−ＢＯＣ誘導体を等価の添加１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物を有するジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを用いて結合する。
びＰｒｏのＮａ−ＢＯＣ誘導体を等価の添加１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物を有するジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを用いて結合する。
Ｓｔａはリッチ等、Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 第４
３巻、第３６２４頁、１９７８年に従って製造すムＢＯ
Ｏ基を４０傷トリフルオロ酢酸で除去する。
３巻、第３６２４頁、１９７８年に従って製造すムＢＯ
Ｏ基を４０傷トリフルオロ酢酸で除去する。
Ｓｔａ以外は各アミノ酸に対して６０分カップリングし
次に１２０分再カップリングする（ＢＯＯ−アミノ酸２
．５当量の各時間）。これらのカップリング時間は以前
に示されたものであシ、この配列で完全なカップリング
を生じる（カイザー法で判断される通り）。使用される
Ｓｔａ量を維持するために、７２時時間”−ＢＯＣ！−
８ｔａ （ＣＨ２α２／ＤＭＦ １ ： ｌ ２０−
中）１．０８当量を用いる最初のカップリンが約９５４
の完全な反応を生じる。さらにＮａ−Ｂｏｏ−８ｔ、ａ
０．１２当量と同量のＤＯＣ！ Ｉの攪拌＠濁液へ
の添加はさらに１８時間に完全なカップリングを生じる
。Ｎ−末端イソブチリル基は対称の無水物がイソ酪酸５
．０当量およびＤ′ＣＣｌ２．５当量からその位置で生
じるように６０分間結合する。これを次にイソ酪酸２．
５当量、ＨＢＴおよびＤＣＣＩを用いて１２０分間再び
カップリングする。ＨｉｓのＤＮＰ保護基をＤＭＦ中１
０４チオフェノールで２回２５分処理して最終プログラ
ムで除去する。最終樹脂−ペプチドを乾燥し、磁気撹拌
棒を含有するｌ００ｒｎＩ！圧力ビン中酢酸アンモニウ
ム１ｇを含有するメタノール３〇−に懸濁させる。懸濁
液を窒素下−２０°Ｃに冷却し、蕪水アンモニアを飽和
するまで懸濁液を通して泡立てる。次に圧力ビンを密閉
し、室温に暖めておく；懸濁液を７２時間攪拌し、その
後圧力バルブを注意深く開き、アンモニアを逃がしてお
く。橙赤色の溶液のビーズの懸濁液を濾過し、ビーズを
洗浄する。Ｐ液および洗液を蒸発させ、固体を乾燥する
。この粗生成物を次に水（２００ｄ）と酢酸エチル（２
（ｊｏｄ）に分配する。酢酸エチル層を１優クエン酸溶
液１００−で３回洗浄する。生成物および酸層を固体の
炭酸水素ナトリウムで中和する。黄色油が塩基性になる
時に水から沈澱する。そこで塩基性水溶液および沈殿池
をジクロロメタン１００−で４回抽出し、有機層を乾燥
および蒸発して粗黄色固体６．４９を生成する。この固
体をクロロホルム／メタノール／水８：２０：２．５
５０−に溶解し、同じ溶媒中に充填されているシリカカ
ラム（Ｅ、メルクＮ、 ９３８５シリカ、粒子サイズ０
．０４０〜Ｏｒ ０６３ ｍｓ ８．９ Ｘ ４７ ｃ
ｍ （シリカゲル約１５００ｐ）に装填する。カラム全
同一溶媒で１８−７分で溶離し、後に留分２７００−を
収集する（各２７ｍ１）。純粋な生成物を留分のＴＬＯ
によって固定する。これらの留分を合わせ、薄黄色油に
蒸発させる。
次に１２０分再カップリングする（ＢＯＯ−アミノ酸２
．５当量の各時間）。これらのカップリング時間は以前
に示されたものであシ、この配列で完全なカップリング
を生じる（カイザー法で判断される通り）。使用される
Ｓｔａ量を維持するために、７２時時間”−ＢＯＣ！−
８ｔａ （ＣＨ２α２／ＤＭＦ １ ： ｌ ２０−
中）１．０８当量を用いる最初のカップリンが約９５４
の完全な反応を生じる。さらにＮａ−Ｂｏｏ−８ｔ、ａ
０．１２当量と同量のＤＯＣ！ Ｉの攪拌＠濁液へ
の添加はさらに１８時間に完全なカップリングを生じる
。Ｎ−末端イソブチリル基は対称の無水物がイソ酪酸５
．０当量およびＤ′ＣＣｌ２．５当量からその位置で生
じるように６０分間結合する。これを次にイソ酪酸２．
５当量、ＨＢＴおよびＤＣＣＩを用いて１２０分間再び
カップリングする。ＨｉｓのＤＮＰ保護基をＤＭＦ中１
０４チオフェノールで２回２５分処理して最終プログラ
ムで除去する。最終樹脂−ペプチドを乾燥し、磁気撹拌
棒を含有するｌ００ｒｎＩ！圧力ビン中酢酸アンモニウ
ム１ｇを含有するメタノール３〇−に懸濁させる。懸濁
液を窒素下−２０°Ｃに冷却し、蕪水アンモニアを飽和
するまで懸濁液を通して泡立てる。次に圧力ビンを密閉
し、室温に暖めておく；懸濁液を７２時間攪拌し、その
後圧力バルブを注意深く開き、アンモニアを逃がしてお
く。橙赤色の溶液のビーズの懸濁液を濾過し、ビーズを
洗浄する。Ｐ液および洗液を蒸発させ、固体を乾燥する
。この粗生成物を次に水（２００ｄ）と酢酸エチル（２
（ｊｏｄ）に分配する。酢酸エチル層を１優クエン酸溶
液１００−で３回洗浄する。生成物および酸層を固体の
炭酸水素ナトリウムで中和する。黄色油が塩基性になる
時に水から沈澱する。そこで塩基性水溶液および沈殿池
をジクロロメタン１００−で４回抽出し、有機層を乾燥
および蒸発して粗黄色固体６．４９を生成する。この固
体をクロロホルム／メタノール／水８：２０：２．５
５０−に溶解し、同じ溶媒中に充填されているシリカカ
ラム（Ｅ、メルクＮ、 ９３８５シリカ、粒子サイズ０
．０４０〜Ｏｒ ０６３ ｍｓ ８．９ Ｘ ４７ ｃ
ｍ （シリカゲル約１５００ｐ）に装填する。カラム全
同一溶媒で１８−７分で溶離し、後に留分２７００−を
収集する（各２７ｍ１）。純粋な生成物を留分のＴＬＯ
によって固定する。これらの留分を合わせ、薄黄色油に
蒸発させる。
油を水３００−に溶解する。溶液を濾過（］０μ）シ、
凍結乾燥して最終生成物を生成する。
凍結乾燥して最終生成物を生成する。
ＴＬＣ：５０：４０：１０ Ｃ／Ｍ／ＡＲ，＝０．
６６ 上記のすべてに対して２４レベルで不純物は検出さ・れ
ない、即ち生成物は９９優純度以上である。
６６ 上記のすべてに対して２４レベルで不純物は検出さ・れ
ない、即ち生成物は９９優純度以上である。
ＨＰＬＯ： ９９ ＃Ｉ以上シングルビーグ５ｐｉｎｃ
ｏ： Ｈｉｓ ２．０２Ｐｒｏ １．００ Ｐｈｅ ０１９９ ＶａｔＯ，９９ Ｇｔ７ ０．９９ ６ミリモル運転に対する段階のスケジュールＩ ＣＨ；
偽 ６Ｘ６０ ２２ ４０
１ ＴＦＡ、 ０ＨＣｔ２中 ｌＸ６０ ２３
４０４ ＴＦＡ、 ＯＨ，α２中 ｌＸ６０
２５４ ＣＨ２αｚ ’ ３Ｘ６０
２５ １０４ ＴＢＡ、 ＯＨ２α２中 ２
Ｘ６０ ５６ ０Ｈ２α２ ３
Ｘ６０ ２７ １１１００−アミノ酸、 Ｈ
ＢＴ ４０ ５１ ：Ｉ
ＤＭＦｌｏ Ｈ２Ｑ！２中 ２中 １ｔ１Ｍ ＤＯＣＩ、０Ｈ２ｃＪ２中 １５
６゜９ ＤＭＦ ｌ
Ｘ６０ ２１０ ＭｓＯＨ２ｘ６０
２１１ ａｎ、α２ １Ｘ６０
２１ ０Ｈ＊α２ １Ｘ６０
２２ １０４ ＴＥＡ、ＯＨ２α２中 ２
Ｘ６０ ５３ ０Ｈｚα、
３Ｘ６０ ２４ ＢＯＯ−アミノ酸、 Ｈ
ＢＴ ４０ ５１：Ｉ Ｄ
ＭＦ１０Ｈ２α２中 ５１、ＯＭＤＣＣＩ、ＣＨ２Ｃｌ２中 １５
１２０６ ＤＭＦ
ｌＸ６０ ２７ ＭｅＯＨ２Ｘ
６０ ２８ ０Ｈ２Ｃ／！２
５Ｘ６０ ２Ｉ
Ｃ！Ｈ２α２ １Ｘ
６０ ２２ ＤＭＦ
２Ｘ６０ ２３
１０憾フエニルチオール、ＤＭＦ中 ｌＸ６０
２５４ ＤＭＦ
ｌＸ６０ ２５ １０壬ＴＥＡ
、 ＯＨ２α２中 ｌＸ６０ ２６
ＤＭＦ ２Ｘ６０
２７ １０憾フエニルチオール、ＤＭＦ中
ｌＸ６０ ２５８ ＤＭＦ
３Ｘ６０ ２９
ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２１０ ＣＨ２
αｚ ２Ｘ６０
２１１ ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２１２
０Ｈｚα２ ２Ｘ６０ ２
１３ ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２上記実施例１
で記載しｆｃ標準固相方法に従って、実施例１で利用し
たのを等測量の適当なりＯＯ−アミノ酸に置き換え、必
要な場合には当該技術で十分に確立した操作に従ってイ
ソブチリル基を置換するようにＮ−末端基を生成して、
さらに本発明の抑制ペプチドを製造する。製造したペプ
チドは次の表に示し、各アミノ酸に対して下に記した数
値はスピンコアミノ酸分析の結果を示す。
ｏ： Ｈｉｓ ２．０２Ｐｒｏ １．００ Ｐｈｅ ０１９９ ＶａｔＯ，９９ Ｇｔ７ ０．９９ ６ミリモル運転に対する段階のスケジュールＩ ＣＨ；
偽 ６Ｘ６０ ２２ ４０
１ ＴＦＡ、 ０ＨＣｔ２中 ｌＸ６０ ２３
４０４ ＴＦＡ、 ＯＨ，α２中 ｌＸ６０
２５４ ＣＨ２αｚ ’ ３Ｘ６０
２５ １０４ ＴＢＡ、 ＯＨ２α２中 ２
Ｘ６０ ５６ ０Ｈ２α２ ３
Ｘ６０ ２７ １１１００−アミノ酸、 Ｈ
ＢＴ ４０ ５１ ：Ｉ
ＤＭＦｌｏ Ｈ２Ｑ！２中 ２中 １ｔ１Ｍ ＤＯＣＩ、０Ｈ２ｃＪ２中 １５
６゜９ ＤＭＦ ｌ
Ｘ６０ ２１０ ＭｓＯＨ２ｘ６０
２１１ ａｎ、α２ １Ｘ６０
２１ ０Ｈ＊α２ １Ｘ６０
２２ １０４ ＴＥＡ、ＯＨ２α２中 ２
Ｘ６０ ５３ ０Ｈｚα、
３Ｘ６０ ２４ ＢＯＯ−アミノ酸、 Ｈ
ＢＴ ４０ ５１：Ｉ Ｄ
ＭＦ１０Ｈ２α２中 ５１、ＯＭＤＣＣＩ、ＣＨ２Ｃｌ２中 １５
１２０６ ＤＭＦ
ｌＸ６０ ２７ ＭｅＯＨ２Ｘ
６０ ２８ ０Ｈ２Ｃ／！２
５Ｘ６０ ２Ｉ
Ｃ！Ｈ２α２ １Ｘ
６０ ２２ ＤＭＦ
２Ｘ６０ ２３
１０憾フエニルチオール、ＤＭＦ中 ｌＸ６０
２５４ ＤＭＦ
ｌＸ６０ ２５ １０壬ＴＥＡ
、 ＯＨ２α２中 ｌＸ６０ ２６
ＤＭＦ ２Ｘ６０
２７ １０憾フエニルチオール、ＤＭＦ中
ｌＸ６０ ２５８ ＤＭＦ
３Ｘ６０ ２９
ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２１０ ＣＨ２
αｚ ２Ｘ６０
２１１ ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２１２
０Ｈｚα２ ２Ｘ６０ ２
１３ ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２上記実施例１
で記載しｆｃ標準固相方法に従って、実施例１で利用し
たのを等測量の適当なりＯＯ−アミノ酸に置き換え、必
要な場合には当該技術で十分に確立した操作に従ってイ
ソブチリル基を置換するようにＮ−末端基を生成して、
さらに本発明の抑制ペプチドを製造する。製造したペプ
チドは次の表に示し、各アミノ酸に対して下に記した数
値はスピンコアミノ酸分析の結果を示す。
１１１１
実施例７
Ｎ−イソバレリル−し−ヒスチジル−し−プロリル−し
−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ、４８）
−スタチルーＬ−ロイ添付のプログラムに従って操作を
実施するベックマン９９０Ｂ型ベプチドシンセサイサー
を用いてエリツクソンおよびメリフィールド、ｐｒｏｔ
ｅｉｎｓ、第３版、第２巻、第２５７〜５２７頁、１９
７６年に記載した通り標準固相方法によってタイトルの
ペプチドを製造した。出発重合体は２優架橋ポリスチレ
ン−ジビニルベンゼンにエステル化しｆＣＢｏｏ−Ｐｈ
ｅであった（６ミリモル、５．０（１）。Ｌｅｕ、Ｓｔ
ａ。
−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ、４８）
−スタチルーＬ−ロイ添付のプログラムに従って操作を
実施するベックマン９９０Ｂ型ベプチドシンセサイサー
を用いてエリツクソンおよびメリフィールド、ｐｒｏｔ
ｅｉｎｓ、第３版、第２巻、第２５７〜５２７頁、１９
７６年に記載した通り標準固相方法によってタイトルの
ペプチドを製造した。出発重合体は２優架橋ポリスチレ
ン−ジビニルベンゼンにエステル化しｆＣＢｏｏ−Ｐｈ
ｅであった（６ミリモル、５．０（１）。Ｌｅｕ、Ｓｔ
ａ。
Ｈｉｓ−ＤＮＰ、 Ｐｈｅ およびｐｒｏのＮａ−ＢＯ
Ｃ誘碑体を等価の添加１−ヒドロキシベンシトＩノアゾ
ール水和物を有するジシクロヘキシＪＬ力ＪＬポジイミ
ドを用いて結合した。Ｓｔａ ｆリッチ等、Ｊ、 Ｏｒ
ｇ、 Ｏｈｅｍ、 第４３巻、第３６２４負、１９７８
年に従って製造した。Ｂｏｏ基を４０優トリフルオロ酢
酸で除去した。カップリングを６０分、次に再びカップ
リングを１２０分（Ｂｏｏ−アミノ酸の２．５当量の各
時間） Ｓｔａを除いて各アミノ酸に用いた。これらの
カップリング時間は以前に示されていたものであり、゛
この配列で完全なカップリングを示した（カイザー法に
よって判定される通り）。使用したＳｔａの量を維持す
るために１．０８当量のＮ −ＢＯＯ−８ｔａ （０
Ｊ（２α２／ＤＭＦ１：１ ２０−中）を用いる７２時
間の最初のカップリングは約９５壬の完全な反応を示し
た。さらに０．１２当量のＮ −ＢＯＯ−８ｔａと同
量のＤ６ＣＩの攪拌懸濁液への添加はさらに１８時間後
完全なカップリングを示した。
Ｃ誘碑体を等価の添加１−ヒドロキシベンシトＩノアゾ
ール水和物を有するジシクロヘキシＪＬ力ＪＬポジイミ
ドを用いて結合した。Ｓｔａ ｆリッチ等、Ｊ、 Ｏｒ
ｇ、 Ｏｈｅｍ、 第４３巻、第３６２４負、１９７８
年に従って製造した。Ｂｏｏ基を４０優トリフルオロ酢
酸で除去した。カップリングを６０分、次に再びカップ
リングを１２０分（Ｂｏｏ−アミノ酸の２．５当量の各
時間） Ｓｔａを除いて各アミノ酸に用いた。これらの
カップリング時間は以前に示されていたものであり、゛
この配列で完全なカップリングを示した（カイザー法に
よって判定される通り）。使用したＳｔａの量を維持す
るために１．０８当量のＮ −ＢＯＯ−８ｔａ （０
Ｊ（２α２／ＤＭＦ１：１ ２０−中）を用いる７２時
間の最初のカップリングは約９５壬の完全な反応を示し
た。さらに０．１２当量のＮ −ＢＯＯ−８ｔａと同
量のＤ６ＣＩの攪拌懸濁液への添加はさらに１８時間後
完全なカップリングを示した。
Ｎ−末端イソバレリル基は対称無水物が５．０当量のイ
ンバレリン酸および２，５当蓋のＤＣＣＩからその位置
のまま生じるように６０分間結合させた。これを次に２
．５当量のイソバレリン酸、ＨＢＴおよびＤＣＣＩ’ｉ
用いて１２０分間再カップリングした。ＨｉｓのＤＮＰ
保護基をＤＭＦ中１中傷０優チオフエノール５分２回処
理を用いて最終プログラムで除去した。−完了した樹脂
−ペプチドを乾燥し、磁気撹拌棒を含有する１００−圧
カビン中酢ｅ ７ ：／−Ｅ二’７ム１，９を含有する
メタノール３０−に懸濁した。懸濁液を窒素下−２０℃
に冷却し、無水アンモニアを飽和するまで懸濁液に泡立
てた。次に圧力ビンを密閉し、室温に暖めておいた。懸
濁液を７２時間攪拌し、圧力バルブを注意深く開いた後
、アンモニアを逃した。橙赤色溶液中ビーズの懸濁液を
沖過し、ビーズを洗浄した。、Ｐ液と洗液を蒸発させ、
固体を乾燥した。次にこの粗生成物を水（２００ｍ）と
酢酸エチル（２００ｍ／）に分配した。酢酸エチル層を
１優クエン酸溶液１００−で３回洗浄した。生成物およ
び酸層を固体の炭酸水素ナトリウムで中和した。塩基性
になった時黄色油が水から沈澱した。そこで塩基性水溶
液および沈殿池をジクロロメタン１００−で４回抽出し
、有機層を乾燥し、蒸発して粗黄色固体６．４ｇを生成
した。この固体をクロロホルム／メタノール／水／酢酸
８０：２０：２．５：１ ５０ｍ１に溶解し、同一溶媒
に充填されているシリカカラム（Ｅ。
ンバレリン酸および２，５当蓋のＤＣＣＩからその位置
のまま生じるように６０分間結合させた。これを次に２
．５当量のイソバレリン酸、ＨＢＴおよびＤＣＣＩ’ｉ
用いて１２０分間再カップリングした。ＨｉｓのＤＮＰ
保護基をＤＭＦ中１中傷０優チオフエノール５分２回処
理を用いて最終プログラムで除去した。−完了した樹脂
−ペプチドを乾燥し、磁気撹拌棒を含有する１００−圧
カビン中酢ｅ ７ ：／−Ｅ二’７ム１，９を含有する
メタノール３０−に懸濁した。懸濁液を窒素下−２０℃
に冷却し、無水アンモニアを飽和するまで懸濁液に泡立
てた。次に圧力ビンを密閉し、室温に暖めておいた。懸
濁液を７２時間攪拌し、圧力バルブを注意深く開いた後
、アンモニアを逃した。橙赤色溶液中ビーズの懸濁液を
沖過し、ビーズを洗浄した。、Ｐ液と洗液を蒸発させ、
固体を乾燥した。次にこの粗生成物を水（２００ｍ）と
酢酸エチル（２００ｍ／）に分配した。酢酸エチル層を
１優クエン酸溶液１００−で３回洗浄した。生成物およ
び酸層を固体の炭酸水素ナトリウムで中和した。塩基性
になった時黄色油が水から沈澱した。そこで塩基性水溶
液および沈殿池をジクロロメタン１００−で４回抽出し
、有機層を乾燥し、蒸発して粗黄色固体６．４ｇを生成
した。この固体をクロロホルム／メタノール／水／酢酸
８０：２０：２．５：１ ５０ｍ１に溶解し、同一溶媒
に充填されているシリカカラム（Ｅ。
メルク１＠９３８５シリカ、粒子サイズ０．０４０〜０
．０６３．ｍ）８．９Ｘ４７ｃｒｎ（シリカゲル約１ｓ
ｏｏ、ｙ）に装填した。カラムを同一溶媒を用いて１８
−７分で溶離し、２７０〇−後留分を収集した（各２７
−）。純粋な生成物を留分７０−１１０に見出した。こ
れらの留分を合わせて、薄黄色油に蒸発させた。油を酢
酸２０ｍ７！に溶解し、水３００ｍを添加した。
．０６３．ｍ）８．９Ｘ４７ｃｒｎ（シリカゲル約１ｓ
ｏｏ、ｙ）に装填した。カラムを同一溶媒を用いて１８
−７分で溶離し、２７０〇−後留分を収集した（各２７
−）。純粋な生成物を留分７０−１１０に見出した。こ
れらの留分を合わせて、薄黄色油に蒸発させた。油を酢
酸２０ｍ７！に溶解し、水３００ｍを添加した。
溶液を濾過（ｉｏμ）シ、凍結乾燥して薄黄色粉末４．
４５９を生成した。
４５９を生成した。
ＴＬＣ： ８０：２０：２ ０／Ｍ／Ｗ ｌ
＝ ０．２５８０：２０：２：Ｉ Ｃ／Ｍ／Ｗ／Ａ
ｃＯＨＲｆ ＝ ０．２５ｇｏ ： ２０ ： ２
° Ｃ／Ｍン’Ａ Ｒｆ ＝ ０１５１１０：
５：１：３ Ｅ／Ｐ／ＡｃＯＨ／Ｗ Ｒｆ ＝
０．３８上記のすべてに対して１壬レベルで不純物は検
出されなかった、即ち生成物は純度９９憾以上であった
。
＝ ０．２５８０：２０：２：Ｉ Ｃ／Ｍ／Ｗ／Ａ
ｃＯＨＲｆ ＝ ０．２５ｇｏ ： ２０ ： ２
° Ｃ／Ｍン’Ａ Ｒｆ ＝ ０１５１１０：
５：１：３ Ｅ／Ｐ／ＡｃＯＨ／Ｗ Ｒｆ ＝
０．３８上記のすべてに対して１壬レベルで不純物は検
出されなかった、即ち生成物は純度９９憾以上であった
。
ＨＰＬＣ： ９９優以上シングルピークスピンコ：Ｈｉ
ａ １．９６ 分子量１０３７．３に基ついてペ
プチド８９．４優 Ｐｒｏ １．０４ 分子量１１５７．４に基づい
て１００優 Ｐｂｏ２．００ Ｓｔａ １．０２ Ｌｅｕ １．０２ ＮＨ３１，２５ １ＨＮＭＲ：３００ＭＨ２ス／（クトＪＬＵ構造ト一致
している 提言：予期されないピークなし。
ａ １．９６ 分子量１０３７．３に基ついてペ
プチド８９．４優 Ｐｒｏ １．０４ 分子量１１５７．４に基づい
て１００優 Ｐｂｏ２．００ Ｓｔａ １．０２ Ｌｅｕ １．０２ ＮＨ３１，２５ １ＨＮＭＲ：３００ＭＨ２ス／（クトＪＬＵ構造ト一致
している 提言：予期されないピークなし。
６ミリモル運転用段階のスケジュール
１ ０ＨｚＣ／２ ６Ｘ６０
２２ ４０１ ＴＦＡ、ＣＨ２（？ｊ２中 ｌＸ
６０ ２３ ４０４ ＴＦＡ、Ｏ’Ｈ２（Ｊ２
中 ｌＸ６０ ２５４ ０Ｈ２Ｃｈ
３Ｘ６０ ２５ １０４ ＴＥＡ
、Ｃ！Ｈ２Ｑ！！Ｚ中 ２Ｘ６０ ５６
ＣＨ２α２ ３Ｘ６０ ２
７ Ｂｏｏ−７ミノ酸、ＨＢＴ、 ４０
５１ ： Ｉ ＤＭＦ１０Ｈ２Ｃｋ中 ８ １．０ＭＤＣＯＩ、０Ｈ２０２中 １５
６゜９ ＤＭＦ ｌＸ６０
２１０ ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２１
１ ０Ｈ２α２ １Ｘ６０
２再カツプルプログラム２ Ｉ Ｃ！Ｈ２α２ １Ｘ６０
２２ １０％ ＴＥＡ、Ｃ；ＨｚＣｌｚ中
２Ｘ６０ ５３ ０Ｈ２偽
３Ｘ６０ ２４ Ｂｏｏ−アミノ酸、
ＨＢＴ、 ４０ ５１：Ｉ Ｄ
ＭＦ１０Ｈ２α２中 ５ １．０ＭＤＯＯＩ、０Ｈ２ｃｔ２中 １５
１２０６ ＤＭＦ
ｌＸ６０ ２７ ＭｅＯＨ２Ｘ６０
２ ８ ０Ｈｚ（ｊｇ ５Ｘ６０
２プログラム３（ＤＮＰ除去） １ ａｎ＝Ｃｔｚ ｌＸ
６０ ２２ ＤＭＦ
２Ｘ６０ ２３ １０１ フｘニル
チオール、ＤＭＦ中 ｌＸ６０ ２５４
ＤＭＦ ｌＸ６０
２５ １０１ ＴＥＡ、０Ｈ２ｃｔ２中 ｌ
Ｘ６０ ２６ ＤＭＦ
２Ｘ６０ ２７ １０１７Ｚ二／Ｌ
チオール、ＤＭＦ中 ｌＸ６０ ２５８
ＤＭＦ ３Ｘ６０
２９ ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２ １０ ０Ｈ，α２ ２Ｘ６０
２１１ ＭｅＯＨ２Ｘ６０
２１２ ０Ｈ２Ｃ／２
２Ｘ６０ ２１３ ＭｅＯＨ２Ｘ
６０ ２実施例８−４３ 上記実施例７に記載したように標準固相方法に従って、
実施例７で利用したのを等測量の適当なりＯＯ−アミノ
酸に置換し、必要な場合には当該技術で十分に確立した
操作に従ってインバレリル基を置換するようにＮ−末端
基を生成して本発明の抑制ペプチドを製造した。製造し
たペプチドを次表に述べ、各アミノ酸に対して下に記し
た数値はスピンコアミノ酸分析の結果を示す。
２２ ４０１ ＴＦＡ、ＣＨ２（？ｊ２中 ｌＸ
６０ ２３ ４０４ ＴＦＡ、Ｏ’Ｈ２（Ｊ２
中 ｌＸ６０ ２５４ ０Ｈ２Ｃｈ
３Ｘ６０ ２５ １０４ ＴＥＡ
、Ｃ！Ｈ２Ｑ！！Ｚ中 ２Ｘ６０ ５６
ＣＨ２α２ ３Ｘ６０ ２
７ Ｂｏｏ−７ミノ酸、ＨＢＴ、 ４０
５１ ： Ｉ ＤＭＦ１０Ｈ２Ｃｋ中 ８ １．０ＭＤＣＯＩ、０Ｈ２０２中 １５
６゜９ ＤＭＦ ｌＸ６０
２１０ ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２１
１ ０Ｈ２α２ １Ｘ６０
２再カツプルプログラム２ Ｉ Ｃ！Ｈ２α２ １Ｘ６０
２２ １０％ ＴＥＡ、Ｃ；ＨｚＣｌｚ中
２Ｘ６０ ５３ ０Ｈ２偽
３Ｘ６０ ２４ Ｂｏｏ−アミノ酸、
ＨＢＴ、 ４０ ５１：Ｉ Ｄ
ＭＦ１０Ｈ２α２中 ５ １．０ＭＤＯＯＩ、０Ｈ２ｃｔ２中 １５
１２０６ ＤＭＦ
ｌＸ６０ ２７ ＭｅＯＨ２Ｘ６０
２ ８ ０Ｈｚ（ｊｇ ５Ｘ６０
２プログラム３（ＤＮＰ除去） １ ａｎ＝Ｃｔｚ ｌＸ
６０ ２２ ＤＭＦ
２Ｘ６０ ２３ １０１ フｘニル
チオール、ＤＭＦ中 ｌＸ６０ ２５４
ＤＭＦ ｌＸ６０
２５ １０１ ＴＥＡ、０Ｈ２ｃｔ２中 ｌ
Ｘ６０ ２６ ＤＭＦ
２Ｘ６０ ２７ １０１７Ｚ二／Ｌ
チオール、ＤＭＦ中 ｌＸ６０ ２５８
ＤＭＦ ３Ｘ６０
２９ ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２ １０ ０Ｈ，α２ ２Ｘ６０
２１１ ＭｅＯＨ２Ｘ６０
２１２ ０Ｈ２Ｃ／２
２Ｘ６０ ２１３ ＭｅＯＨ２Ｘ
６０ ２実施例８−４３ 上記実施例７に記載したように標準固相方法に従って、
実施例７で利用したのを等測量の適当なりＯＯ−アミノ
酸に置換し、必要な場合には当該技術で十分に確立した
操作に従ってインバレリル基を置換するようにＮ−末端
基を生成して本発明の抑制ペプチドを製造した。製造し
たペプチドを次表に述べ、各アミノ酸に対して下に記し
た数値はスピンコアミノ酸分析の結果を示す。
■ ■ ＯＦ−Ｉ Ｎ ω
寸 の Ｑ−−へ 起 凶 へ
υ ヘ ヘ＋ １ １
ＩＩ Ｉ １上記で製造した
ペプチドに対して、種々の分析法をペプチド生成物の構
造を検定するために実施した。次の表は使用した方法を
示し、使用できる場合の結果を要約する。
寸 の Ｑ−−へ 起 凶 へ
υ ヘ ヘ＋ １ １
ＩＩ Ｉ １上記で製造した
ペプチドに対して、種々の分析法をペプチド生成物の構
造を検定するために実施した。次の表は使用した方法を
示し、使用できる場合の結果を要約する。
実施例 分析 法
ｍ 工雇止・ ＨＰＬ０２ １結 ＮＭＲ’
訳し系のＮ［Ｌ） ２ ９７優 （３） ９５．７優 ｘ
ｘ ｘ６ ９７優（３） ９５
．３優 ×××８ ９５４ （３） ９
３．２優 ×−□９ ９５係（２） ９２
．４壬 ×−□１０ ９９憾（ａ） −ｘ
ｘ ｘｌｌ ９８優（２１９８，
８優 ×−−１２９０優（２） −ｘ
□−１３９５係 （２） ９４．２優 ×□×
１４ ９８優 ９４憾 ×−□１５
９７壬 （２） ９０優 ×−一１６
９７憾 （２１９２，３憾 ×−×１７ ９７係
８８４ Ｘ Ｘ
１８ ９０４ ８０％ ｘ
×１９ ９１（２） ９０．５１
ｘ ｘ ×２０ ９５優（２）
９６．６４ ｘ ｘ ×
２１ ９５憾（２） ９５４ Ｘ
□□２２ ９７憾 ９ｏ壬 □ □
×２３ ９９憾（２） ９９４
ｘ ｘ ×２４ ９８１ （３）
９６．１傷 Ｘ Ｘ２
５ ９８憾 ×２６
９５憾（２） ９６．７４ ｘ
×２７ ９５憾（２） ９８４
ｘ ｘ ×２８ ９５４
９４．１憾 ×□−−２９ ９５優
（２） Ｘ □□３
０ ９５優 ９５ｔｌＩｘ ｘ
□３１ ９５１ ９８１
ｘ ｘ −３２９５憾 （３）
８０壬 □ □ ×３３ ９８優
９９優 ×□−３４９８憾 （２１
９６，７％ ×□×３５ ９７４ ｔ
３） ９５．８％ Ｘ −Ｘ
３６ ９８４ ９８優 ×
□□３７ ９９憾（３） ９５．０優 ×−
×３８ ９５係 （２） ９７．０優
×××３９ ９５４ （２） ９４．７優
Ｘ Ｘ □４０ ９５憾 （
２１′９３．６係 ×××４１ ９５憾 （
２） ９５．３４ｘ ｘ ×４
２ ９５４ （２） ９４．０１
Ｘ ’Ｘ Ｘ４３ ９５優 （２１
９８，３係 ×××” ＴＬＯ＝ シリカゲル
上薄層クロマトグラフィ。
訳し系のＮ［Ｌ） ２ ９７優 （３） ９５．７優 ｘ
ｘ ｘ６ ９７優（３） ９５
．３優 ×××８ ９５４ （３） ９
３．２優 ×−□９ ９５係（２） ９２
．４壬 ×−□１０ ９９憾（ａ） −ｘ
ｘ ｘｌｌ ９８優（２１９８，
８優 ×−−１２９０優（２） −ｘ
□−１３９５係 （２） ９４．２優 ×□×
１４ ９８優 ９４憾 ×−□１５
９７壬 （２） ９０優 ×−一１６
９７憾 （２１９２，３憾 ×−×１７ ９７係
８８４ Ｘ Ｘ
１８ ９０４ ８０％ ｘ
×１９ ９１（２） ９０．５１
ｘ ｘ ×２０ ９５優（２）
９６．６４ ｘ ｘ ×
２１ ９５憾（２） ９５４ Ｘ
□□２２ ９７憾 ９ｏ壬 □ □
×２３ ９９憾（２） ９９４
ｘ ｘ ×２４ ９８１ （３）
９６．１傷 Ｘ Ｘ２
５ ９８憾 ×２６
９５憾（２） ９６．７４ ｘ
×２７ ９５憾（２） ９８４
ｘ ｘ ×２８ ９５４
９４．１憾 ×□−−２９ ９５優
（２） Ｘ □□３
０ ９５優 ９５ｔｌＩｘ ｘ
□３１ ９５１ ９８１
ｘ ｘ −３２９５憾 （３）
８０壬 □ □ ×３３ ９８優
９９優 ×□−３４９８憾 （２１
９６，７％ ×□×３５ ９７４ ｔ
３） ９５．８％ Ｘ −Ｘ
３６ ９８４ ９８優 ×
□□３７ ９９憾（３） ９５．０優 ×−
×３８ ９５係 （２） ９７．０優
×××３９ ９５４ （２） ９４．７優
Ｘ Ｘ □４０ ９５憾 （
２１′９３．６係 ×××４１ ９５憾 （
２） ９５．３４ｘ ｘ ×４
２ ９５４ （２） ９４．０１
Ｘ ’Ｘ Ｘ４３ ９５優 （２１
９８，３係 ×××” ＴＬＯ＝ シリカゲル
上薄層クロマトグラフィ。
ペプチドを検出する試薬によって目
に見えるようにする。系の番号はク
ロマトグラムを溶離するために用い
た異なった溶媒混合液の数をさす。
優は推定純度をさす。
”ＨＰＬＯ＝高圧液体クロマトグラフィ。
２４０ ｎｍまたは２１０ ｎｍにおける紫体線吸収に
よる検出。クロマトグ ラフィは逆机、即ち非極性サポート からの非極性溶離である。優は純度 を指すが方法は非ペプチド不醐物を 推定するものである。
よる検出。クロマトグ ラフィは逆机、即ち非極性サポート からの非極性溶離である。優は純度 を指すが方法は非ペプチド不醐物を 推定するものである。
”ＡＡ＝アミノ酸分析。ペプチドを構成しているアミノ
酸に加水分解し、次に量的に 測定する。数値は１．００±０．０３であるべきである
。
酸に加水分解し、次に量的に 測定する。数値は１．００±０．０３であるべきである
。
’ ＮＭＲ＝プロトンに対して３００ Ｍ Ｈｚまたは
３６０ Ｍ Ｈｚにおける核磁気共鳴分光分析。×＝溝
構造一致しているスペ クトル。−二作業しない。
３６０ Ｍ Ｈｚにおける核磁気共鳴分光分析。×＝溝
構造一致しているスペ クトル。−二作業しない。
’ＥＡ＝Ｏ，ＨおよびＮに対する元素分析。×＝溝構造
添加した溶、剤と一致している分析。−＝作業しない。
添加した溶、剤と一致している分析。−＝作業しない。
本発明のペプチドの抑制効力を定量するために検定を実
施した。検定はブタの腎レニンの阻害を定量し、ｐｉｎ
７．３を用いたｔｌかはリッチ等、Ｊ＊ Ｍｅｄ、
（：ｔｈｅｍｓ第２３巻、第２７頁、１９８０年に記載
される操作に従った◎以下の表に例示される検定結果は
Ｉｓｏ （直として表わされ、レニン作用の５０係阻害
を生じるのに必要なペプチド阻害剤の濃度を指す。
施した。検定はブタの腎レニンの阻害を定量し、ｐｉｎ
７．３を用いたｔｌかはリッチ等、Ｊ＊ Ｍｅｄ、
（：ｔｈｅｍｓ第２３巻、第２７頁、１９８０年に記載
される操作に従った◎以下の表に例示される検定結果は
Ｉｓｏ （直として表わされ、レニン作用の５０係阻害
を生じるのに必要なペプチド阻害剤の濃度を指す。
このＩ５Ｇ値は４つの阻害剤濃度力）らデータを図に画
くことによって代表的に得る。ペプスタチシは活性コン
トロールとして用いた。
くことによって代表的に得る。ペプスタチシは活性コン
トロールとして用いた。
ペプチド
Ｈ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−８ｔａ−Ｌ
ｅｕ−Ｐｈｅ −ＮＨ２ｉ ｓ ｏ−Ｖａ １ ｅ ｒ
ｙ ｌ −Ｈｉ ａ−Ｐｒ ｏ −Ｐｈ ｅ−Ｈ４ｓ
−８ｔａ−Ｌｅ ｕ−Ｐｈｅ −ＮＨ２−アセチル−Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ｓ −８ｔａ−Ｌｅ ｕ−ｐｈｅ
−ＮＨＫアｔチル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ
−Ｐｈｅ−ＮＨ２ＢＯＯ−Ｐｈｐ−Ｈｉ ａ−８ｔａ−
Ｌｅｕ−Ｐｈｅ −ＮＨ２ＢＯＯ−Ｈｉ ｔｐ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｉ
ＢＵ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−８ｔａ−
Ａｌ ａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ＩＢＵ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ −Ｎｌ−１
１ＢＯＣ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ａ−８ｔ
ａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−００Ｈ３Ｈｏｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ −ＮＨ
２ＩＢＵ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ｔｓ−８
ｔａ−Ｌａｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙａ−ＮＨｇＳａｒ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｄ
−Ｈｉ ａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ
−Ｐｈｅ−ＮＨ２ＩＶＡ−Ｈｉ ５−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−Ｈｉ ５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ −ＮＨ２ＢＯ
Ｏ−Ｈｉ ｌｌ−Ｐｒ ｏ−ｏ −ｌ−Ｐｈ ｅ−Ｈｉ
ｓ −８ｔ ａ−Ｌｅ ｕ−Ｐｈ ｅ −ＮＨ２ＢＯ
Ｏ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ −Ｉ−Ｐｈｅ−８ｔ
ａ−Ｌａｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ＩＶＡ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２
ペプスタチン（１ｓｏ−バレリル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−８
ｔａ−Ａｌａ−８ｔａ）Ｉｓｏ（Ｍ） ２．０Ｘ１０−’ ３．０Ｘ１０−８ ３．７Ｘ１０−８ ３．６Ｘ１０−８ ２．０Ｘ１０−’ ３．７Ｘ１０−’ ２．０Ｘ１０−’ ２．３Ｘ１０−” ２．６Ｘ１０−’ ２．３Ｘ１０−’ ６．６Ｘ１０−” ４．９Ｘ１０−’ ５．８Ｘ１０−’ ４．２Ｘ１０−’ ８、ｌＸ１０−’ ４．６Ｘ１０−” １．０Ｘ１０−’ 実施例４５ ブタのレニンおよびヒトのレニン阻害 ペプチド−回単位によるブタのレニン阻害およびヒトの
レニン阻害間の相関を具体的に示すために、゛上記実施
例４４で記載したブタのレニン阻害検定で評価したペプ
チド阻害剤の４つをさらにハバー等、Ｊ＠ ０１ｉｎ、
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ。
ｅｕ−Ｐｈｅ −ＮＨ２ｉ ｓ ｏ−Ｖａ １ ｅ ｒ
ｙ ｌ −Ｈｉ ａ−Ｐｒ ｏ −Ｐｈ ｅ−Ｈ４ｓ
−８ｔａ−Ｌｅ ｕ−Ｐｈｅ −ＮＨ２−アセチル−Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ｓ −８ｔａ−Ｌｅ ｕ−ｐｈｅ
−ＮＨＫアｔチル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ
−Ｐｈｅ−ＮＨ２ＢＯＯ−Ｐｈｐ−Ｈｉ ａ−８ｔａ−
Ｌｅｕ−Ｐｈｅ −ＮＨ２ＢＯＯ−Ｈｉ ｔｐ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｉ
ＢＵ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−８ｔａ−
Ａｌ ａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ＩＢＵ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ −Ｎｌ−１
１ＢＯＣ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ａ−８ｔ
ａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−００Ｈ３Ｈｏｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ −ＮＨ
２ＩＢＵ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ｔｓ−８
ｔａ−Ｌａｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙａ−ＮＨｇＳａｒ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｄ
−Ｈｉ ａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ
−Ｐｈｅ−ＮＨ２ＩＶＡ−Ｈｉ ５−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−Ｈｉ ５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ −ＮＨ２ＢＯ
Ｏ−Ｈｉ ｌｌ−Ｐｒ ｏ−ｏ −ｌ−Ｐｈ ｅ−Ｈｉ
ｓ −８ｔ ａ−Ｌｅ ｕ−Ｐｈ ｅ −ＮＨ２ＢＯ
Ｏ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ −Ｉ−Ｐｈｅ−８ｔ
ａ−Ｌａｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ＩＶＡ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｈｉ ５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２
ペプスタチン（１ｓｏ−バレリル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−８
ｔａ−Ａｌａ−８ｔａ）Ｉｓｏ（Ｍ） ２．０Ｘ１０−’ ３．０Ｘ１０−８ ３．７Ｘ１０−８ ３．６Ｘ１０−８ ２．０Ｘ１０−’ ３．７Ｘ１０−’ ２．０Ｘ１０−’ ２．３Ｘ１０−” ２．６Ｘ１０−’ ２．３Ｘ１０−’ ６．６Ｘ１０−” ４．９Ｘ１０−’ ５．８Ｘ１０−’ ４．２Ｘ１０−’ ８、ｌＸ１０−’ ４．６Ｘ１０−” １．０Ｘ１０−’ 実施例４５ ブタのレニンおよびヒトのレニン阻害 ペプチド−回単位によるブタのレニン阻害およびヒトの
レニン阻害間の相関を具体的に示すために、゛上記実施
例４４で記載したブタのレニン阻害検定で評価したペプ
チド阻害剤の４つをさらにハバー等、Ｊ＠ ０１ｉｎ、
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ。
第２９巻、第１３４９頁、１９６９年の方法に基づいて
ヒトのレニン検定で評価した。この方法は基質のレニン
分割のアンギオテンシン夏生成物の量を定量するために
放射線免疫検定技術を使用する。ヒトの血漿（凍結乾燥
した）をヒトの基質およびヒトのレニンの源泉として用
いた。Ｉ５０値は数種の阻害剤良度でデータを図に画く
ことによって得た。比較結果を以下に示す。ペプスタチ
ンは活性コントロールとして用いた。
ヒトのレニン検定で評価した。この方法は基質のレニン
分割のアンギオテンシン夏生成物の量を定量するために
放射線免疫検定技術を使用する。ヒトの血漿（凍結乾燥
した）をヒトの基質およびヒトのレニンの源泉として用
いた。Ｉ５０値は数種の阻害剤良度でデータを図に画く
ことによって得た。比較結果を以下に示す。ペプスタチ
ンは活性コントロールとして用いた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ％式％ （１） 〔式中 ｎはＯ〜５である。Ｒ３は以下に述べるのと同様の意味
を有し；さらに水素でろることかできる。）である。 Ｂは存在しないか、グリシルかサルコシルかまたは Ｒ
１である。 Ｏ ２は（ＯＨｚ） ｎであシ、ｎは１または２であるまた
は−Ｓ−である。）である。 Ｒ１は水素： Ｃ！１−４アルキル；ヒドロキシＣ１−
４アルキル；フエニ、ル：メチル、トリフルオロメチル
、とドロキシ、メトキシ、フ、ルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードからなる群から選択された１員でモノ置換
されたフェニル：インドリル；４−イミダゾリル：アミ
ンＣ２−４アルキル：グアニジル（２−３アルキルまた
はメチルチオメチルである。 Ｒ２は水素ｙ Ｃ１−４アルキル；フェニル；メチル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ
、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され
た１員でモノ置換されたフェニル：またはインドリルで
ある。 Ｒ３はＣ３−６アルキルｚ （！３−７シクロアルキル
：フエニルまたはメチル、トリフルオロメチル、とドロ
キシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨー
ドからなる群から選択されたｌ員でモノ置換されたフェ
ニルである。 Ｒ４／ｌ′ｉ水素または−Ｃ！Ｈ−Ｒ’ （式中Ｒ６は
水２ 素、０１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ３−７シク
ロアルキルであり Ｂ２は上記で定義した通りである。 ）である。 ＢＳは水素、−０Ｈ−Ｒ’ （式中Ｒ６は水素、２ 、ｏ、 ４アルキル、ヒドロキシまたは０３−７シク
ロアルキルであり Ｂ２は上記で定義した通りである。 ）または−ＣＨ２−Ｒ７（式中Ｒ７１−１：４−イミダ
ゾリル、アミノＣ２−４アルキル、２−．３−または４
−ピリジルまたはグアニジルＣ２−３アルキルである。 ）である。 ＥはＯＲ”、ＮＨ”またはＮ（Ｒ８）２ （式中各Ｒ８
は同一であっても、異なってもよく、水素またはＣ１−
４アルキルである。）である。 式中置換基ＢおよびＤの不斉炭素を除いて不斉炭素原子
のすべてはＳ配置を有し、Ｒ配置もまた有することがで
きる。〕 を有するペプチドおよびその医薬的に使用し得る塩。 ２、ペプチドがイソブチル−Ｈｉ ａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２で
ある特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 ３、 ペプチドがイソブチル−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−Ｈｉｓ−８ｔａ−１１ｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ２である特許
請求の範囲第１項記載のペプチド。 ４、 ペプチドがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−１１ｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ２であ
る特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 ５、 ペプチドがベンジルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−
Ｈｉｓ−８ｔａ−１１ｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ２である特許請
求の範囲第１項記載のペプチド。 ６、医薬担体および治療上有効な量の式：【 （） 〔式中 ｎはθ〜５である。Ｒ３は以下に述べるのと同様の意味
を有し、さらにＨで−あることができる。）である。 Ｂは存在しないが、グリシルかサルコシルかまたは Ｒ
１である。 Ｏ １ は（ＯＨｚ）ｎであシ、ｎは１″！たは２であるまたは
−Ｓ−である。）である。 Ｂｌは水素ｚ ｃｌ−４アルキル；ヒドロキシｃ、 ”
−４アルキル；フェニル：メチル、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモお
よびヨードからなる群から選択された１員でモノ置換さ
れたフェニル；インドリル；４−イミダゾリル：アミン
Ｃ２−４アルキル；グアニジルＣ２−３アルキルまたは
メチルチオメチルである。 ＨｇＦｉ水素ｚ ａｌ−４アルキル；フェニル；メチノ
呟 トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フル
オロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択
された１員でモノ置換されたフェニル：またはインドリ
ルである。 Ｒ３はＣ３−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；フ
ェニルまたにメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードか
らなる群から選択された１員でモノ置換されたフェニル
である。 Ｒ４は水素または一〇Ｈ−Ｒ’ （式中Ｒ６は水２ 素％０１−４アルキル、ヒドロキシまたは０３−７シク
ロアルキルであＪ）％Ｒ”は上記で定義した通りである
。）である。 Ｒ５は水素、−０Ｈ−Ｒ’ （式中Ｒ６は水素、ａｔ−
４アルキル、ヒドロキシまた昧ｃ３−７シクロアルキル
であり Ｒ２は上記で定義はた通シである。）または−
ＯＲ２−Ｒ７（式中Ｒ７は４−イミダゾリル、アミノＣ
２−４アルキル、２−２３−または４−ピリジルまたは
グアニジルＣ２−３アルキルである。）である。 ＥはＯＲ８，ＮＨＫ”またはＮＣＲ’）２（式中各Ｒ８
は同一であっても異なってもよく、水素またはＣｌ−４
アルキルである。）である。 式中置換基ＢおよびＤの不斉炭素を除いて、不斉炭素の
すべてはＳ配、置を有し、Ｒ配置もまた有することがで
きる。〕 を有するペプチドおよびその医薬的に使用し得る塩から
なることを特徴とするレニン結合高血圧症の治療の九め
の医薬組成物。 ７、 治療上有効な量の式： （） 〔式中 ｎは０〜５である。Ｒ３は以下に述べるのと同様の意味
を有し、さらにＨであることができる。）である。 Ｂは存在しないか、グリシルか、サルコシルかまたは
Ｒ１である。 ＯＲ２ −く −Ｎ Ｏ− １１ Ｏ Ｄは存在しないかまたは 。 ｎは１または２であるまたは−８−である。）である。 Ｒ１は水素ｐ ｃ！−４アルキル；ヒドロキシＣ１−４
アルキル：フェニル；メチル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよび
ヨードからなる群から選択された１員でモノ置換された
フェニル；インドリル：４−イミダゾリル；アミン・Ｃ
２−４アルキル；グアニジル０２−３アルキルまたはメ
チルチオメチルである。 Ｒ” ｕ 水素ｐ ０ｚ−４アルキル：フェニル；メチ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フル
オロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択
された１員でモノ置換されたフェニル葦たはインドリル
である。 Ｒ３はＣ３−６アルキル、＋ ａｓ−ｙシクロアルキル
：フェニルまたはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨー
ドからなる群から選択された１員でモノ置換されたフェ
ニルである。 Ｒ４は水素または−Ｃ！Ｈ−Ｒ６（式中Ｒ６は水２ 素、０１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ３−７シク
ロアルキルであり、Ｒ２は上、記で定義した通シである
。）である。 几６は水素、−０Ｈ−Ｒ’ （式中Ｒ６は水素、２ Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシまたは０３−７シクロア
ルキルであり、Ｒ２は上記で定義した通シである。）ま
たは−〇Ｈ，−Ｒ’（式中Ｒ７は４−イミダゾリル、ア
ミノＣ２−４アルキル、２−９３−または４−ピリジル
またはグアニジルＣ２−３７ルキルである。）である。 ＥはＯＲ８、ＮＨＲ８またはＮ（Ｒ８）２（式中釜Ｒ８
は同一であっても異なってもよく、水素またはｃｌ＋４
アルキルである。）である、式中置換基ＢおよびＤの不
斉炭素を除いて、不斉炭素原子はすべてＳ配置を有し、
Ｒ配置もまた有することができる。〕 を有するペプチドおよびその医薬的に使用し得る塩を治
療の必要な患者に投与することを特徴とするレニン結合
高面圧症の治療方法。 ８、 医薬担体および医薬的に有効な量の式（） 〔式中 Ａは水素、Ｒ”−’０−Ｃ！Ｈ２−０− 、 Ｒ３−Ｃ
Ｈ２−０−Ｃ。 ０ ０ ｎ Ｌｄ Ｏ〜５である。Ｒ３は以下に述べるのと同様
の意味を有し、さらにＨであることができる。）である
。 Ｂは存在しないが、グリシルかサルコシルかまたは Ｒ
１である。 ０ ２は（ＯＨ２）ｎであり、ｎは１または２であるまｆｃ
は−Ｓ−である。）である。 Ｂｌは水素； ０１−４アルキル；ヒドロキシＣ，−４
アルキル：フェニル；メ’ｆＪし、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、
およびヨードからなる群から選択された１員でモノ置換
されたフェニル；インドリル；４−イミダゾリル：アミ
ンＣ２−４アルキル；グアニジルＣ２−３アルキルまた
はメチルチオメチルである。 Ｒ２は水素ｚ ０ｔ−４アルキル；フェニル；メチル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ
、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され
ｆｃｌ員でモノ置換されたフェニル；またはインドリル
である。 Ｒ３はＣ３−６アルキルｐ Ｃ３−７シクロアルキル：
フェニルまたはメ、チル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨー
ドからなる群から選択された１員でモノ置換されたフェ
ニルである。 Ｒ４は水素または０Ｈ−Ｒ’（式中Ｒ６は水素、２ ＣＩ−４アルキル、ヒドロキシまたは０３−７シクロア
ルキルである。）である。 Ｒ５は水素、−０Ｈ−Ｒ６（式中孔６は水素、ｌ ２ Ｃ，−４アルキル、ヒドロキシまたは０３−７シクロア
ルキルであり、Ｒ”ｔ；ｊ、上記で定義した通シである
。）または−Ｃ！Ｈ２−Ｒ７（式中Ｒ７は４−イミダゾ
リル、アミノＣ２−４アルキル、２−．３−’または４
−ピリジルまたはグアニジルＣ２−３アルキルである。 ）である。 ＥはＯＲ’ ； ＮＨＲ” ’！−たはＮ（几８）２（
式中者Ｒ８は同一であっても異なってもよく、水素また
はＣ１−４アルキルである。）である。 式中置換基ＢおよびＤの不斉炭素を除いて不斉炭素原子
のすべてはＳ配置を有し、Ｒ配置もまた有することがで
きる。〕 を有するペプチドおよびその医薬的に使用し得る塩から
なることを特徴とするレニン結合アルドステロン過多症
のための医薬組成物。 ９、 医薬的に有効な量の式： （１） 〔式中 Ａは水素、Ｒ３−０−ＯＨ２−０−、Ｒ３−ＣＨ２−０
−０゜ｎ ／ｄ Ｏ〜５である。Ｒ３は以下に述べるの
と同様の意味を有し、さらにＨであることができる。）
である。 Ｂは存在しないか、グリシルかサルコシルかまたＦｉＢ
ｌ である。 ＣＨ２ 一へ一 １１ ０ Ｄｔｉ存在しないかまたは ｎは１または２であるまたは−Ｓ−である。）である。 Ｒ１は水素ｐ ｃ、−４アルキル；ヒドロキシ０１−４
アルキル：フェニル：メチル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよび
ヨードからなる群から選択された１員でモノ置換された
フェニル；インドリル：４−イミダゾリル；アミンＣ２
−４アルキル；グアニジル０２−３アルキルまたはメチ
ルチオメチルである。 Ｒ２は水素； ０１−４アルキル：フェニル；メチル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ
、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され
た１員でモノ置換されたフェニルまたはインドリルであ
る。 Ｒ３はＣ３−６アルキルｓ Ｃ３−７シク、ロアルキル
；フェニル：″またはメチル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよび
ヨードからなる群から選択された１員でモノ置換された
フェニルである。 Ｒ４は水素または−ＣＨ−Ｒ６（式中Ｒ６は水２ 素、ｃ、−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ３−７シク
ロアルキルである。）である。 Ｒ５は水素； −０Ｈ−Ｒ’ （式中Ｒ６は水素、２ ＣＩ−４アルキル、ヒドロキシまたは０３−７シクロア
ルキルであり、Ｒ２は上記で定義した通りである。）ま
たは−０Ｈ２−Ｒ７（式中Ｒ７は４−イミダゾリル、ア
ミノＣ２−４アルキル、２−．３−または４−ピリジル
またはグアニジルＣ２−３アルキルである。）である。 ＥはＯＲ８，ＮＨＲ’またＩｔｉ Ｎ （Ｒ８）２ （
式中各Ｒ８は同一であっても異なってもよく、水素また
はＣ１−４アルキルである。）である。 式中置換基ＢおよびＤの不斉炭素を除いて不斉炭素原子
はすべてＳ配置を有し、Ｒ配置もまた有することができ
る。〕 を有するペプチドおよびその医薬的に使用し得る塩を治
療を必要とする患者に投与することを特徴とするレニン
結合アルドステロン過多症の治療方法。 １０、式： （） ％式％ ｎはθ〜５である。Ｒ３は以下に述べるのと同様の意味
を有し、さらにＨであることができる。）である。 Ｂは存在しないか、グリシルか、サルコシルかまたは
Ｒ１である。 占Ｈ２ 」、 −Ｎ Ｏ− １１ ０ ２は（ＯＨ２）ｎであり、ｎは１または２であるまたは
−Ｓ−である。）である。 ＲＭＩ水素、” ｃ、−４アルキル；ヒドロキシＣ１−
、アルキル；フェニル：メチル、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードからなる群から選択された１員でモノ置換され
たフェニル：インドリル；４−イミダゾリル；アミンＣ
２−４アルキル；グアニジルＣ２−３アルキルまたはメ
チルチオメチルである。 Ｒ２は水素ｐ ｃｉ−４アルキル：フェニル：メチル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ
、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され
た１員でモノ置換されたフェニル：またはインドリルで
ある。 Ｒ３はＣ３−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル：フ
エニル；またはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード
からなる群から選択された１員でモノ置換されたフェニ
ルである。 Ｒ４は水素または一〇Ｈ−Ｒ６（式中Ｒ６は水２ 素、０１−４アル牛ル、ヒドロキシまたはＣ３−７シク
ロアルキルである。）である。 Ｒ５Ｆｉ水素、−０Ｈ−Ｒ’ （式中Ｒ６は水＊、蕃 ２ ｃｌ−ｎアルキル、ヒドロキシまたは０３−７シクロア
ルキルであＣ１ｎ”は上記で定義した通りである。）ま
たは−ＣＨ２−Ｒ７（式中Ｒ７は４−イミダゾリル、ア
ミノＣ２−４アルキール、２−２３−または４−ピリジ
ルまたはグアニジルＣ２−３アルキルである。）である
。 ＥはＯＲ８；ＮＨＲ’またはＮＣＲ’）２（式中各Ｒ８
は同一であっても異なってもよく、水素またはａｔ−４
アルキルである。）である。 式中置換基ＢおよびＤの不斉炭素を除いて、不斉炭素原
子はすべてＳ配置を有し、Ｒ配置もまた有することがで
きる。〕 を有するペプチドおよびその医薬的に使用し得る塩を低
血症用量レベルで且つ一回服用量として患者に投与し、
次に該患者の血圧を監視することを特徴とする患者のレ
ニン結合高血圧症の存在を決定する方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30985581A | 1981-10-08 | 1981-10-08 | |
| US309855 | 1981-10-08 | ||
| US312558 | 1989-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5890539A true JPS5890539A (ja) | 1983-05-30 |
| JPH0363558B2 JPH0363558B2 (ja) | 1991-10-01 |
Family
ID=23199962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57177477A Granted JPS5890539A (ja) | 1981-10-08 | 1982-10-08 | レニン抑制ペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5890539A (ja) |
-
1982
- 1982-10-08 JP JP57177477A patent/JPS5890539A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0363558B2 (ja) | 1991-10-01 |
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