JPS5883686A - アミノシクロペンタンアルケン酸の製法 - Google Patents

アミノシクロペンタンアルケン酸の製法

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JPS5883686A
JPS5883686A JP57188279A JP18827982A JPS5883686A JP S5883686 A JPS5883686 A JP S5883686A JP 57188279 A JP57188279 A JP 57188279A JP 18827982 A JP18827982 A JP 18827982A JP S5883686 A JPS5883686 A JP S5883686A
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イアン・ウオ−タ−ハウス
デイヴイツト・ロバ−ト・マ−シヤル
エリツク・ウイリアム・コリントン
クリストフア−・ジヨン・ウオ−リス
ピ−タ−・ハレツト
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミノシクロペンタンアルケン酸の製法に関し
、特に一般式（１） であって１式中Ｘがシスもしくはトランス−ＣＨ＝ＣＨ
−であり； Ｗがｔｈ鎖もしくは分岐の０１〜７アルキレンであり；
Ｙが飽和会素壌式アミノ基であって、５〜８員項をなし
カッ（ａｔ任意的に環内に’０−、−８−、−８０２−
。
−ＮＲ−（Ｒは水素原子、Ｃ１〜７アルキルもしくはＣ
１〜４アルキル部分゛を有するアラルキルである１を含
み；および／または＋ｂ＋任意的に１１医以上のＣ７〜
４アルキル基で直換され【いるものを表し；そして Ｒ２力（ｆｌＣ５〜６アルケニルでめって、任意的にフ
ェニル（そのフェニルは任意的にＣ１＝４アルキ６ル、
　　Ｃ，，４アルコキシ、）１０ゲン、Ｃ５〜７シクロ
アルキル奄しくはフェニル（Ｃ，〜４！アルキルで直換
されている）、ビフェニル（任意的にＣ１〜４アルキル
、Ｃ１〜４アルコキシもしくはノリケンで置換された訃
、またはす７チルで置換されているもの；　ｔｔｎ　ｃ
、〜、２アルキル；　（ＩＩＩ）　Ｃ、〜５アルキルで
あって、（畠）フェニル〔任意的に）・ロダン。水酸基
。
０１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４ヒド
ロキシアルコキシ　）　ＩＪフルオルメチル、シアノ。
アリールオキシＣ例えばフェノキシ）、０５〜７シクロ
アルキル、アラルコキシ（例えばベンジルオキシ）、ジ
メチルアミノメチル、カルボキシアミド（−ＣＯＮＨ２
１、チオカルボキシアミド（−０８Ｎ）（，２）　。
６ Ｃ１〜４アルカノイル、−ＮＲＩ’Ｌ（ここでＲνよび
Ｒ６は同じもしくは異なり、それぞれ水素原子もしくは
Ｃ１〜４アルキルであるか、ｔたは−ＮＲ）ＬがＹに対
して前記定義した飽和様素珈式アミノ基でおる）、Ｃ１
〜、アルキルチオ、Ｃ１〜、７にキルスルフィ亘ル、Ｃ
１〜、アルキルスルホニル、Ｃ１〜５アルキル部分を有
するフェニルアルキル、アミノスルホニル、Ｃ１〜５フ
ルカノイルアεノスルホニル、フェニルスルホニル（ヤ
のフェニル部分は任意的にＣ１〜３アルキルもしくはＣ
１〜５アルコキ／で置換ａれていル）、ニトロ、−また
けチェニルで置換されている）、（ｂ）チェニルまたは
フラニル〔そのチェニルおよび）２ニル４は任意的にＣ
１〜６アルキル、Ｃ４〜６アルコキシ、アリール（り墨
１えばフェニル）またはフェニル（Ｃ１〜、）アルキル
もし、〈はフェニル（Ｃ，〜５）アルコキシ（谷々の場
合のそのアリールもしくはフェニル基は任意的にＣ１〜
５アルキル、Ｃ７〜、アルコキンもしくハハロゲンで置
換されている）、アリールオキシ（例えばフェノキ７１
．Ｃ５〜７シクロアルキル、ハロゲン、ニトロもしくは
チェニルで置換されている」。
（ｃｌビフェニル（１＋ニー、Ｗ的にフェニルもしくは
１１−カ２個のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アル゛コ千
シまたはハロゲン置換基で１！Ｌ僕されている）、また
はｔｄｌナフチル（任意的に０１〜４アルキル、Ｃ４〜
４アルコキシもしくはハロケンで置換されている）Ｋ工
つて置換されているもの；である化合荀；ならびに生理
学的に許容し得るそれらの塩および浴媒相切（例えは水
′ＪＦａ物）の製法に関する。
本文中の構造式は、六示姑れた正確な構造Ｆｉ１個の一
像体（ｅｎｍｎｔｉｏｍｅｒ）に関するものであるが。
各化合物の＠１１体（複数）を包含するものでろって、
ラセミ化合物を含むｍ導体混合物にも同体に関するもの
と理解すべきである。
これらの化合物はエンドペルオキシド （ｅｎｄｏｐｅｒｏｘｓｄｅｌおよびトロンボキサ／（
ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ）拮抗活性を示しているので＠
息（ａｓｔｈｍａ）および心血管症（ｃｍｒｄｉｏｖａ
ｓｃｕｌａｒｄｚｓｅｍ龜Ｃ１の治僚に興味がある。
本発明は式（１）の化合物またはその塩もしくは浴媒和
物の製法を提供するものであって、それは式（２） でろって９式中Ｒが： （ａｌ　　−ＣＲＲＲでりって、ここでＲおよびＣ８が
それぞれフェニル（任意的にＣ１〜４アルキル。
Ｃ４〜４アルコキシ、ジー（Ｃ１〜４）アルキルアミノ
、ニトロもしくはハロゲンで＋ｔｔ＊８れている）であ
り、Ｒが水素原子またはＲとＲに刈し定義されたような
置換もしくは非ｙＬ撲フェニル基であるもの； （ｂ）　　−ＣＨ２Ｂル　でめって、ここでＢが一〇−
もしくは−８−であり、Ｒが０１〜４アルキルであるも
の； （ｃ）　　−ＣＨ２０ＣＯＲであって、ここでａｌｌが
Ｃ１〜４アルキルもしくはメトキシでめるもの；（ｄｉ
　　−ＣＨｏＣＯＣｌ（、でのって、ここでＲがメチル
１２ もしくはフェニルであるもの； （ｅ）テトラヒドロ−５−オキソ−２−フラニル；（ｆ
ｌ　　−ＣＨ２ＣＨ２８ｉＲ３であって、ここでル　が
Ｃ１〜６アルキル、例えばメチルであるもの；（ｇ）　
　−ｃＨ２ｃｃｚ、　；＊たは価）　　−５ｔａ１４ｕ
１５Ｒ１６であって、ここでＲ１４，Ｒ１５およびＲが
アリール、（？１１えばフェニル）もし１４　　１５ 〈はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ，ＲおよびＲ１６の少
くとも１個はアリールであるもの；であるエステルの加
水分解からなる。
Ｒ１は好ましくは基（ａ）１例えはトリフェニルメチ・
ル（ここでそのフェニル基は任意的にメチル、メトキシ
もしくはニトロで置換されている）またはジフェニルメ
チル（ここでそのフェニル基は任意的にハロゲン、メチ
ル、メトキシもしくはジメチル了ミノで置換されている
）である、もらに好ましくは、Ｒはトリフェニルメチル
である。
式（２）のエステルの加水分解は、一般に、中性または
弱酸性もしくは弱塩基性条件下、任意的に有機または含
水（ａｑｕｅｏｕｓｌ有Ｉｌ浴媒中および任意の過当な
縣変１便１′的には　５〜２５Ｃ１好虐には室温で゛実
流出来６゜ このようにして、■がタイプｆａｔ、　ｆｂｌ、　（ｃ
ｌ、　（ｄｉ。
ｌｅｌ、　（ｒｌ、　　もしくは（ｈｌの基であれは加
水分解を強酸。
好ましくはトリフルオル酢酸のような壱悄酸の存在下に
実施してもよい。
このような加水分解に適当な溶媒はテトラヒドロフラノ
、エーテル、含水エーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２である。
反応は室温で行うことができる。
別法として、ルが基（ｈｌのエステルでは酢酸のような
酸を用い適肖な溶媒（例えば含水テトラヒドロフラン）
中で加水分解することができる。この反応は’ＡｒｈＡ
で行うことができる。
Ｒ１がタイプ（ｂ）の基であるとさ、加水分解は、また
、中性の条件でＨｇＣＺ２　　の存在ＦＶＣ（例えば含
水ＣＨ２ＣＨ２浴［として用いて）付うこともできる。
これらのエステルは、また、　　ＡｇＮ０．の存在Ｆに
。
溶媒とし１丙えば緩鋤化塾れたｒｂｕｆｆｅｒｅｄ）含
水テトラヒドロフラン、ジＡキッ゛ンもしくは７メトキ
シエタンを用いて行うことができる。反応は好適に室温
で行われる。
Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（Ｊ、であるエステルは亜鉛とともに
処理することによね９例えば４２〜Ｚ２の−１で加水分
解することができる。テトラヒドロフラン。
ジオキサンおよびジメトキシエタンは過当な冶縄である
。反応は室温で好適に行われる。
Ｒ１が基（ｈ）であるニスデルは、また、フッ１こ第４
アンモニウム（例えば（ｔ　−Ｂｕ　ｔ　Ｉ　４ＮＦ　
ｌまたは）ＩＦにより１例えばテトラヒドロフラノもし
くは０Ｍ５（Ｊ　　’ｉ反応醋媒として用いｔ加水分解
することができる。この反応は好適に室温で行わ・れる
。
Ｒ１がタイプ（Ｃ）、　（ｄ）もしくは（ｅｌの基であ
るエステルも、また、Ｊ’！基性基杆条件下ｔｐＨえｔ
；ｊ　Ｎ　ａ　２　ＨＰＯａのような無機塩基の存在で
加水分解することができる。溶媒は例えば含水アルコー
ル（Ｖｌ」えはメタノール）でもよく１反応は室温で行
われる。
生成された９式（１）の酸は塩ｅ　Ｖ”ｔえばピペラジ
ンのような有機塩基との埴の形で都合よ〈単離される。
所望ならば、遊離の酸をその塩から遊離させて、要すれ
ば別の塩に転化させてもよい０Ｍ初に単離された塩は、
また、陽イオン交換により、酸を遊離することなく圓接
別の堪に転化させることもできる。
このようにして、無機塩基の鴫は菖水壱機俗媒中の１式
（１）の敵の浴故にその塩基を加オることにより製造で
さる。ある樟の墳は、また、陽イオン交換によって製造
することもでさる：ｙすえ龜、カルシウム塩は１式（１
）の化合物の増、ν１１えはアミンもしくはアルカリ金
Ｍ堝の陪ｄｋにカルシウム塩（？＋Ｉえは鳩化物もしく
は酢＃に墳）を加えることによって製造できる。
本発明の別の観点においては１式（２）のエステルは対
比・する９式（６） のヒドロキノ化合！ｌｌ　（Ｙかα−立体１°ｉｅ　Ｉ
Ｍ（ｃｏｎｆｚｇｕｒａｔｔｏｎ、以下では配置という
）にあり。
環に付いた水酸基がβ−配置にある化合物でない”　も
の）を酸化することによって製造される。
適当な酸化法としては１過当なｍ媒中のＣｒゞｉ酸化試
薬０例えばアセトン中のクロム酸（例えばジョーンズ試
薬ｆＪｏｎｅｓ　ｒｅａｇｅｎｔｌ、　′ｈましくはＣ
ｅ１ｉｔｅのような珪藻土シリカの存在トー）またはピ
リジン中でＣｒ　０５を用いることが含まれる。これら
の試桑は９例えば、−２０℃ないし室温で用いられる。
他の電賛な方法としては、活性化された硫黄試薬９例え
ば（１）Ｎ−クロルスクシンイミド−ジメチルスルフィ
ド錯体を適当な溶媒（例えはトルエンもしくはジクロル
メタン）中１例えば−２５ないし２５℃、好ましくは口
ないし５℃の温１で用いること、　（＋＋＋ジアルキル
スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド：を適当な
颯電子性試薬（ｔｎＪえば電化オギザリル、臭化アセチ
ルもしくは塩化チオニル）を適当な溶媒（例えばトルエ
ンもしくはジクロルメタン）中で９例えば−７０ないし
一２０℃で用いること；ジシクロへキシルカルボジイミ
ドも、また、攻電子性試薬として１列ましくはＣＦ、Ｃ
０ＯＨもしくはでのピリジニウム塩の存在下に）、丙え
は一１０’０ないし至イ晶で、１０」じ溶媒を用いて１
史用することができる。または（曲ピリジン−５ｏ５　
ｓ庫を７メナ・ルスルホキシド申、好ましくは０℃ない
し室温で用いることが含まれる。
酸化法の違択はＲの性貝に依仔する。
Ｙがα−纜直にあるときは、酸化後にりＩＪえばＣｒ”
　　酸化性試薬によりエビ化（ｅｐ＋ｍｅｒｉｓａｔｉ
ｏｎｌを起し易いように条件を選択すべきである。
出発に科甲に存在し、堆層シ＆品甲に必貴な水酸基また
はアミノ基は丁べて、このＩＸ応甲は適当に沫−ネれて
いなｊ／Ｔれはいけない。
式（３）の化合物は、同心するカルボン酸、り１１えば
Ｒ１が水素原子を表す場合の式（６）の化合物をエステ
ル化することによって製造できる。慣用のエステ■１１
１ ル化法がＩ受用できる。
例えば２式（６）の化合物であって、−Ｃの中でａｌが
タイプｌｆｌもしくは（ｇｌの基であるものは、対応す
。
るカルボン酸の反応性誘導体を過当なアルコールＲ’Ｏ
Ｈと反応させることにより製造できる。反応は９例えは
−１０℃ないし室温でアセトンのような溶媒を用いて行
うことができる。
反応性誘導体は便宜的には、　？ｌｌえに鈑をクロルギ
酸エステルと過当な塩基１例えばトリエチルアミンの存
在下−１２℃で処理することにより生成する酸の混合無
水物である。
クロルギ酸エステルは２例えばＩ　Ｃ１−６アルキル（
？ｌＪ、　イソブチル）、了り一ル（例、フェニル）も
しくはアラルキルＣ例、ベンジル）のクロル千酸エステ
ルである。
ま九　ａｌがタイプ（ｍｌ、　（ｂｌ、　（ｃｌ、　（
ｄ）、　ｔｅｌもしくは（ｈ）の基である場合の式（３
）の化合物は、対応するカルボン酸を適当なノ・ロゲン
化物Ｒ−Ｈａｊであって、ここでＨａｊがノ・ロゲンを
表しＲが凡　の定義と全く同じであるものと反応させる
ことにより製造できる０反応は過当な塩基９例えばカリ
ウム−１−ブトキシドまたはトリエチルアミン、Ｎ。
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくは仮ジシクロヘ
キシルアミンのような立体障害のあるアミンの存在下０
過当な冷媒（例えはアセトニトリル。
ジメチルスルホキシド、７メテルホルムアミドもしくは
Ｃ）（２Ｃ＃２１中で９例えば０゛０ないし室温で行わ
れる。
別の実施例では　ａｌがタイプｌａｌの基でろって。
そのＲ９が水素原子でめる式（３）の化合物は、対応す
るカルボン酸を適当なジフェニルジアゾメタンとベンゼ
ンのような溶媒甲、劉えは室温で反応させることによっ
て製造できる。
式（６）のエステルの製造に公安な、もとになるカルボ
ン酸は英国符許明細誓２０７５５０３Ａに記載されてい
るようにして製造できる。
本発明の方法は特に、Ｆ記に定義される式（１）の化合
物の製造に通用ａＪ能である。
前記１式（１）の化合物の足表において用いたアルキル
基は直＠状でも５＋岐餉状でもよい。
Ｗは１例えは、ｔ６Ｌ鎖もしくは分＃に鎖中に１〜５個
の炭素原子を冨むことができ、好ましくは−ＣＨ２ＣＨ
２−でめる。
式（１）の化合物は塩基とともに塩を形成することが可
能であり、好ましくはこのような塩の形で使用される。
適当な塩の例としてはアルカリ金鵬Ｃ例、ナトリウムお
よびカリウム）、アルカリ土類金属（例、カルシウムも
しくはマグネシウム）。
アンモニウム−置換されたアンモニウム（例、トロメタ
ミ７　（ｔｒｏｍｅｔｂａｍｉｎｅ）もしくはジメチル
アミノ−エタノール）、ピペラジン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ビビベラジン９モルホリン、ピペリジンおよび第三アミ
ン（例、トリエチルアミン）の塩でるる、無機塩は好適
でおる。
Ｘは好適にはシス−ＣＨ＝ＣＨ−基である。
複素環式アミノ基Ｙｔｉ、例えば５，６もしくは７員＊
ｔ−ｉすることができ１例えばピロリジノ。
ビはリジノ９モルホリノ、ビはラジノ、チオモルホリノ
、１．１−ジオキンチオモルホリノ、ホモモルホリノお
よびヘキサメチレンイミノでろる。
項内の第２のｉ１１素原子上に存在するかも知れない。
任意的な置換基の例はメチル、エチルおよびベンジルで
ある。複素環の炭素原子は１例えば、メチルもしくはエ
チルで置換されていてもよい。Ｙは好ましくはビベラ／
ノ２モルホリノ、ホモモルホリノ、チオモルホリノもし
くは１，１−ジオキンチオモルホリノでｆｔ換芒れてお
り、Ｙがモルホリノもしくはピペラジノ基である化合物
は特に好適でるる。
アミノ基Ｙによって、その化会Ｗｒ、ｊ南機酸と鳩。
例えはマレイン酸基を形成することかでさる。
Ｒ２は、　ｖＩＪえは、Ｃ５〜、。アルキルｃ例、ペン
チルもしくはテシル）、Ｃ６〜５．アルケニル（例、ア
リル、任意的にフェニルでＷＩｔ僕δれた）；またはフ
ェニル〔任意的にＣ１〜４アルキル（ｙ＋１．第６ブチ
ルｌ、０５〜７シクロアルキルｃ例、シクロヘキシル）
、Ｃ１〜５アルキルチオ（例、メテルナオ（。
フェニル（Ｃ１〜５）アルキル（例、　ヘｙ　シル１モ
しくはチェニルで置換されている〕で１［挾され九〇１
〜５アルキルｃ例、メチルもしくはプロピル）。
フラニルまたはチェニル（１＋１．慈的にフェニル基で
置換延れ又いる）、ビフェニル［ｉ、ｉＴ的に０１〜５
アルキル（例、メチルｌ、Ｃ１〜３アルコキシ（例。
メトキシ）、ハロゲンＣ例、塩素）もしくはフェニルで
置換されている〕またはす７チルであれはよい。
Ｒ２は好ましくはフェニルアルキル基であって。
そのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有し。
そのフェニルが次の群の１個で置換されているものであ
る二〇、〜、アルキルチオ、チェニルまたは任意的にＣ
１〜５アルキル、ハロゲンもしくはフェニルで置換され
たフェニル；あるいはチェニルであって、そのアルキル
部分が１〜５伽の炭素原子を有し、そのデエニル基がフ
ェニル基で置換壊れているもの：またはシンナミルであ
る。
特に好ましいＢ基はフェニルアルキル基であって、その
アルキル部分がＣ１〜、アルキレン鎖であり、そのフェ
ニル基がフェニル置換基を、好ましくはバラ位置に有す
るもの（このフェニル置換基ハ任意的にＣ１〜、アルキ
ル、Ｃ１〜、アルコキシもしくはハロゲンで直換されて
おり、この追付的な置換基は好ましくはメタ位置もしく
Ｆｉａらに好ましくはバラ位置にある）：またはフェニ
ル基で置換されたチェニルメチル基（特に４−チェニル
メチル基）でめって、この置換基は好ましくは２−位置
にあるもの；またはシンナミルである。
特に重要なル２基は、フェニル、４−メトキシフェニル
もしくは４−メチル−フェニルで（好マシくはバラ位置
に直換されたベンジル基である。
特に好ましい化合物の１＃に式（１）を有し１式中：Ｘ
がシス−ＣＨ＝ＣＨ−’であり。
Ｗが−ＣＨ２ＣＨ２−でろり。
Ｙがモルホリノもしくはビば゛リジンであり、そして ｆＬ２カフェニルＣＣ１〜、）アルキルであって、その
フェニル基がフェニル（このフェニル置換基ハ任意的に
Ｃ１〜、アルキル、Ｃ１〜５アルコキシモジくはハロゲ
ンで置換されている）で置換されているもの；フェニル
チェニルメチル；またはシンナミルであるもの、および
生理学的に許容でさる。これらの化合物の塩および溶媒
ＪＦｕ物（例、水和物）である。
この後者の群に属する特に型費な化合物は、Ｙがモルホ
リノであり、Ｒが１　、１’−ビフェニル）チル；パラ
位置がメチル、メトキシもしくはクロルでまたはメタ位
置がメトキシで直換された１゜１′−ビフェニルメチル
：１，１’−ヒフエニルブロピル；２−フェニル−チェ
ノ−４−１ルーメチル；またはシンナミルである化合物
；およびＹがビはリジノであり、Ｒが１．１′−ビフェ
ニルメチルもり、　＜　ａ　４’−メトキシ−１，１′
−ビフェニルメチルである化合物である。特に型費なの
は：〔１α（Ｚｌ、　　２β、５α〕−（±ｌ−７−（
５（（（１゜１′−ビフェニル）−４−イルｊメト２キ
シ」−２−（４−モルホリニル）−６−オキツシクロベ
ンチル〕−４−へブテン酸；および（ＩＲ−（１α（Ｚ
）。
２β、５α））−（−１−７−（５−（（（１，１’−
ビフェニル）−４−イル」メトキシ）−２−（４−モル
ホリニル）−３−オキソシクロペンチル〕−４−ヘプテ
ン酸、ならびにこれらの繊および水和物、時にカルシウ
ム、ピペリジン、ピペラジンおよびＮ、Ｎ−ジメチル上
５ラジン塩でめる。カルシウム塩は轡に型費である。
一般１ｃ、’−＆（１）テ＃ツテ、式１−Ｐ　−（ＣＨ
２１２ＸＷＣＯＯＨ基を有する炭素原子がＲ−配−（Ｒ
−ｃｏｎｆ　ｉｇｕｒａｔ　ｉｏｎ　１にある化合物（
およびこの異性体を含む混合物が好適である。
次の実施例は本発明を説明するものである。温度は℃で
ある。次の略記号が用いられている：ＴＬＣ−薄層クロ
マトグラフィー、　　８ｉ０２１史用；ＰＥ−石油エー
テル（４０〜６０°で沸騰１：ＴＨＦ−テトラヒドロフ
ラン；ＥＡ−酢酸エチル；ＨＯＡｃ　−６＃酸；　ＤＭ
８０−ジメチルスルホキクド；ＤＭＦ−ジメチルホルム
アミド、クロマトグラフィーは別記しない限りシリカケ
ルを用いて行った。
”乾燥（されたｌ”なる用語はＭｇ５ｏ４を用いる乾燥
に関する。’Ｈｙｆｌｏ″はＦ’Ｊ内助刑である。
次の中間体の一部は英国時計明細舎２０７５５０５Ａに
記載されている。
中間体１ 〔１α（Ｚｌ、２／、３α、５α〕−（±１−７−［５
−［（（１、１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ
〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルポリニル）シクロ
ペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体−２ ［ＩＢ−（１α（Ｚ）、２β、３α、５α〕〕−出御７
−［５−［（（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メ
トキシ〕−６−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）
シクロペンチル、］−］４−ヘプテン酸中間体− ６１α（ｚ）　＊　２β、５α〕−（±）−７−（５−
（［（１，１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕
−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチ
ル〕〕−４−ヘプテン酸 中間体−４ （ＩＲ−（１（１（Ｚｌ、２β、５（Ｅ））−（−１−
７−（５−（［（１，’１’−ビフェニル）−４−イル
］メートキシ）−２−（４−モルホリニル）−６−オキ
ツシクロベンチル」−４−ヘプテン酸 中間体−５ ６−オキツシクロベンチルＪ−４−ヘプテノアート 塩化トリフェニルメチル＋１．５１５Ｎ＋を２１′で中
間体３（１５））とトリエチルアミン（０８８１）のＣ
Ｈ２ＣＪ２（９ｒｓｔ　ｌ　浴液に刀はた。２〜４ｕで
１時間汝、混合物をＰ１１６のリン酸堪稜伽敵（７５ａ
ｇ１とエーテル（７５ａｕ）で布釈した。エーテル層を
水（２Ｘ２５ｓｔｌで洗浄し、乾珠し、セして燕発させ
た。残滓を俗晦欣としてエーテルを用いクロマトグラフ
ィーによりＮＩ製して、標記化合物を泡状物（ｆｏａｍ
ｌ（１，８４５１ｆ　＋として得た。
分１ｒｌ１１．：Ｃ，８０，２：Ｈ，６，９：Ｎ２．１
　；ＣＨＮｏ　のｉ！′を組ｔ［：　ｅ、８Ｕ、１　；
Ｈ，６，９ＳＮ、１．９５％８４９５ 中間体６ ブテノアート 中間体２のメタンスルホン＄＞Ｈ（１ｊｉ　）とｑ（ヒ
ト、リフェニルメチル（０，６ｊｌ’ｌのＣＨ２Ｃ４（
５ａｔ　）溶液を冷却、攪拌しながら、トリメチルシリ
ル（０，６−）を加えた。混合物を１００より低い温度
で０．５時間攪拌したとき、さらにトリエチルアミン（
１，７ｊｌｊｌを加え、Ｉｆｃいてピリジン−三酸化イ
オウ細体（１，１ｔ）ＯＤＭ８０（５１１７１浴液を加
えた。冷却浴を除き、混合物を常温で１５時間償件した
。水（３０１１７＋を加え、混合物をエーテル（２Ｘ２
０１１ｊｌで抽出した。抽出液を一緒にして水（１５１
１ｊ１，１Ｍクエン酸Ｃ８１１ｊ）および水（１０ＩＬ
ｔ）で洗浄し、乾燥、蒸発した。！！ＩＣ滓をプロマド
グラフィーにより２：１のエタノール−Ｐｇを溶離液と
して用いて精製し、標記化合物を泡状物（Ｑ、７５３Ｆ
）として得た。
分析値：　Ｃ，８０，０；Ｈ，６，７：Ｎ、　　１．８
　；０４８８４９ＮＯ５の計算値：　ｃ、ｓｏ、１；Ｈ
，４９：Ｎ、１．９５％〔α〕二２＝　−７，３’　（
ＣＨ（Ｊ、　１φ間体フ ル〕メトキ７Ｊ−２−（４−モルホリニル）−５中間体
５（０，５？）とジフェニルジアノメタン（０，６Ｎ＋
のベンゼン（１５ｄｌ俗漱を常温で４時間攪拌した。溶
媒を紙圧て除去し、残滓をクロマトクラフィーでエーテ
ル溶離液として用いｎ製し、標記化合物を油状物（Ｌｌ
、４８４）ｆ）とし１得た。
分析ｆ直：　Ｃ，７８，３：Ｈ，／、０　：Ｎ、　　２
．１５　；Ｃ４２１”１４５Ｎ０５の計算１直：　Ｃ，
７８，３５：Ｈ，７，０５：Ｎ、２．１％、中間体８ 中間体４（０，４３６７＋を、トリエチルアミン（０，
３ｍ１）とブロムメチルアセタート（０，３？１を含む
アセトン（６ａ）に静かした浴液を２０°で２時間攪拌
した。混合物ｔ−ｐｌ（６，５のりンＭ堪駿泗Ｑ（５０
１１１＋中に注入し、　エーテル（５Ｘ　５０ａｊ　ｌ
で抽出した。抽出液を一緒にして乾燥、蒸発して。
油状物を得た。クロマトグラフィーで溶離液としてエー
テルを用いて精製すると／４１！記化合物が油状物（０
，５５１？　）として得られた。
分析値：Ｃ，６９，８：Ｈ，７，３；Ｎ、２．４：Ｃ，
２Ｈ，、Ｎｏ、の計算値：　Ｃ，６９，９：Ｈ，７，１
５；Ｎ、　２．５５チ〔α〕計５＝−８，８°（Ｃ）（
Ｃ１０）中間体９ クロルギ酸インブチル（０，６８ａｊｌを、中間体５（
Ｏ，ｅｔ＞とトリエチルアミン（０，９２紅）のアセト
ン＜ｓ２ｍ）ｍ液に冷却し、攪拌しながら。
音素雰囲気中で加えた。α５時間後、２，２．２−トリ
クロルエタノール（０，７６ａｌｊｌを加え、その＊［
１５時間で混合物を０１で放置昇温させた。
３．５時間後、混合物、をｐＨ６，５のリン酸堪嫉伽敵
（６０紅ｇ＋で布釈し、エーテル（３Ｘ６５ｄｌで抽出
した。抽出液を一緒にして乾燥し、ｉｌｋ発し。
残滓を最初は溶離液として１：１のエーテル−Ｐ［−用
いるクロマトグラフィーにより９次いでエーテルととも
に昭砕讐ることにより精製して標記化合物を固体（Ｌｌ
、　２２〕）、融点、８６５〜８８゜として得た。
融点、４５．５〜４５°、中間体６とトリメチルシリル
エタノールから。１：２のエーテル−ｐＨｉを溶離液と
して用いクロマトクラフィーにより精製。
中間体１０ シー２−Ｃ４−モル夾リニル）−シクロベ、ンチル〕ク
ロルメチルメチルエーテル（０，１６１１４＋を。
中間体２（０，９８７）とジシクロヘキシルアミン（α
４４ｍｇ）のＤＭＰ　（１０１１ｊ　）浴液に、攪拌し
ながら加えた。１５分後、混合物をＰｌ（６のリン酸塩
緩衝液ｔｓｏｇ＋で希釈し、ＨＡ（３Ｘ５０ａｊｌで抽
出し喪、抽出液を一緒にして、水（５０履ｊｌで洗浄し
、乾燥し、＃発し、残滓を、９：１の８人−メタノール
で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、標記化
合物を油状物（０，８７１として得た。
分析イ直：Ｃ，７（Ｌ５５：Ｈ，７，９：Ｎ、３．１　
　：Ｃ５１Ｈ４１Ｎ０６の計算１１ｉ　：　Ｃ，７ｔ１
　：Ｈ，７，９：Ｎ、　２．７係〔α〕巳５°’＝＋６
ｔＯ°　（ＣＢ（Ｊ５）中間体１１ ツアート ビリジン−三ば化イオウ囲体（０，６４Ｊｆ）のＤＭ８
０（５ａｊ）ｇｆＯＬｋ、’Ｐｌａ１体１０（０，５３
？）とトリエチルアミン（１，ＩＪｌのＣＨ２（Ｊ２（
５ｕ　＋溶液に冷却（０°）、撹拌しながら刀口えた。
混合物を６時間かけて冨縣になるようにした後、−６の
リン酸堪抜伽液（５０ｄｌ中へ注入し、ＨＡ（５Ｘ３０
Ｉｔｔ）で抽出した。抽出液を纒めて乾燥し。
蒸発し、残滓を、１７二６のＥＡ　−ＰＨ（８点、６０
〜８０°）を用いクロマトグラフィーにより精製して、
標記化合物を固体（０，３４Ｎ１．Ｐｌ！１１点、４７
．５〜４８．５°として得た。
〔α〕：６＝−７，４５０（ＣＨＣＪＩ、　１実施例１ 方法　（ａｌ 中間体１（６０ｆｆｌと塩化トリフェニルメチル（５５
，４／）のＣＨ２Ｃｊ２中懸濁ｆＬを冷却（氷水）。
攪拌しながら、これにトリエチルアミン（５６５−）を
加えた。この混合物を１０°より低い温度でＱ、５時間
撹拌したとき、さらにトリエチルアミン（９８１１ｊ）
を加え９次いでピリジン−三酸化イオウ一体（６６，５
ｔ）のＤＭ８０（２４０厘６）溶液を加えた。冷却剤を
除去し、混合物の温度を２１°まで１７５時間力為１て
放置上昇させた。水Ｃ６００ｄｏｔ−加え、混合物をエ
ーテル１ＩＸ４２０ａｊ。
ｌＸ３００１１１Ｊｌで抽出した。抽出液を纏めて、水
（６００ａｌＪ）、１Ｍクエン酸溶液（４８０ｊｌおよ
び水（６００ａｌｊ）で洗浄した後、三フッ化酢酸（６
０１ｊ）を用い２０°で２０分間処理した。醗液を８　
％　ＮｍＨＣＯ３溶液（８５０８ｊ１で注意深く中和し
１層を分離した。エーテル相を２０チ塙水（ｂｒｉｎｅ
ｌ　（６００ａｊ　）で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　２８０
　ａ　１し、さらにエーテルを加えて全容積を１４５０
ｄ（２４ｖｏｌｌにし、そして２０°でピペリジン（９
，３６ｊ／−）のエーテル（５０＃Ｉｊ）溶液を加えて
いる間偉拌を行った。混合拗音５ｕで１晩中ＩＴ賦した
鎌、１遇し、エーテル（３ｘ１８０酎）で抗沖し、−ｔ
して乾奪（６時ＩＭＩ／１凰鳳）（ｇ、２１°）して。
標記化合ａ（４０，９））、一点１０１〜１０４°ケ得
た。
Ｔ、　Ｌ、　Ｃ，８ｉ０２ＣＨ２Ｃ＃２−Ｍｅｔ）Ｈ−
ＨＯＡｃ−Ｈ３Ｏ＋　９５　：４：（ｊ、５：０．５＋ Ｒ４、［Ｊ、　３１ 方法　ｔｂ＋ 中間体ｂｌＬ１．５１２ｆｌのエーテル（８１）浴液を
三フッ化匪酸（Ｑ、７ｓｕ　ｌととも（２０°で０５時
間攪拌した。エーテル（２５ａＪ　ｌを加え、混合物を
１５チ水性の、ｐＨ６のリンｒＲ堪緩雨漱（６０ｄ）中
へ注入した。ノー倉分離し、エーテル相を増水（２０＠
４１で洗沖し、１１Ｌ詠し、謔％した。残滓のエーブル
１１０ａｊｌｌ敲會２０°で２時間ピペリジン（Ｌｌ、
０６８！ｆ＋で処理した。生成した固体をｐ別し、エー
テル（３Ｘ４ｄｌで仇浄し、ｔｋ、燥しチー　ａ−＋ｉ
ｉｅ化合＠　（ｕ、　５２８　）ｆ　ｌ　、一点、１０
５〜１０６°τ得た。
方法　（ｃ） 三フッ化酢酸１３ｍ＋感１を　、ｇ却（００１，慣件さ
れている中間体７　（［１，３ｊｌ’）１７）１　：　
Ｉ　ＣＨ２ＣＪ２−エーテル（３１１ｊｌ浴液に崗丁し
て加えた。１５分後、冷却浴を除去し、混合物を常温で
２．２５符間攪拌した。混合物を−６のリン＃！埴緩爾
液（２５０−）で希釈し、エーテル（５Ｘ３０ａｊ）で
抽出した。抽出液を−めて基本（２゜０１）で洗浄し、
乾燥し、蒸発した。残滓のエーテル（１５１１ｊ）府歇
をピペリジｙ（ｏ、０４６？＋を用い２０’−１”１５
＃関処理した。生成した固体をＰ別し、エーテル（２Ｘ
１０１ｊｌで洗浄し、乾燥して、Ｊａ記化合物Ｃα１１
？１．＃点、９５．５〜９９°を得た。
方法　（ｄ） 中間体９ａ（２８ＩＮｙ）と活性化された亜蛤松禾（約
Ｑ、５／−１の’Ｉ’ＨＦ　（４＃７１と−１６，６５
のリン酸塩ｔｓｒ液（（Ｊ、８Ｎ）中混合物を常温で３
時間急速に攪拌した。混合物を−１６３５の駿伽ｉ液（
２０ｍｌ）で希釈し、エーテル（５Ｘ２０ｆｉｔ）で抽
出した。抽出液は−めて乾燥し、Ａ晃し、残ｐ４を、溶
離液としてエーテルを用いクロマトグラフィーにより構
製した。エーテル中のｌ出仏？ｔ’Ｊ（ＩａｊＪを過剰
のビヘリジンと処理し、４°で１９時間貯蔵した。
沈−物をＰ別し、乾燥し、蒸発して、悔配化合物を固体
（９〜）、融点９７．５〜９９°とじで傅た。
方法　ｔｅｌ ’Ｐ　ｒａ’１体９ｂ（４０Ｗ／１（１）三フッ化１＃
（Ｌｌ、８ｄｌ浴液を２０’で１０分間保持したｔｉｎ
、ｐｉ（６，５のリン酸塩緩衝液（５０酎）中へ壮大し
、ＨＡ（２Ｘ５０ｖ；で油田した。抽出液を纒めて、Ｐ
ｋ１６．５のリン酸塩敏ｍｅ＆（２Ｘ４０履ｔ）で洗浄
し、・乾燥し。
魚発し、−ｔして残滓を、俗離液としてエーテルを用い
てクロマトグラフィーにより？ｌ１ａＬ＆。エーテル中
の残滓を過剰のピペリジンと処理すると標記化合物が固
体（４〜）、融点９４〜９６，５°として得られた。
実施例２ 方法　（ａ） 中間体６（Ｑ、７ｊｌ’）の、三フッ化酢鈑（０，７５
ＩＩ１１を宮む１：１のＣＨ２Ｃｊ２−エーテル（２０
１１ｊ１溶液を１０°で１．５時間撹拌した。混合物を
−１６のリン酸塩緩衝液（７５ａｊ）で希釈し、エーテ
ル（２Ｘ５（１１ｊ）で抽出した。抽出液を纏めて、塩
′水（２（１＋ｊｌで洗浄し、乾燥し、ヤして蒸発した
。
残滓をエーテル（１５１１４１に浴かし、ビはリジン（
１００■）と常温で１時間処理した。″′生成した固体
をＰ別し、エーテル（２Ｘ１０ａｌＪ）で洗浄し。
乾燥すると、Ｉｌ記化合物（Ｑ、５６？ｌ、１１点９７
〜１０１５°が得られた。
分析値：Ｃ，７２，４；Ｈ，８，４：Ｎ、４．９；Ｃ２
９Ｈ３５ＮＯ５＠ｃ５ｔｔ、　ＩＮの計算値：Ｃ，７２
，６：Ｈ，８，２：Ｎ、４．９％ 〔α］、：’　＝　−１０，８０（ＣＨ（Ｊｓ）方法　
（ｂ） 中間体８（５０〜）のメタノール（＋ｌｊ）溶液を０．
５　Ｍ　Ｎａ　２ＨＰＯ４（１，５１１ｊ　ｌと処理し
、２００で６０時間攪拌した。混合物を減圧、２００で
ａｍし。
ｐｉ−１６，５のリン酸塩緩衝液（５０ｄｌで希釈し、
ｇＡ（４Ｘ２０ＩＬｔ＋で抽出した。抽出液を―めて、
Ｃ燥し、＃発し、ヤして残滓を、浴ｌ＠故としてエーテ
ルを用いクロマトグラフィーによって構製して油状物を
侍た。この油状物をエーテル（Ｏ１５Ｊ１ｊ）に溶かし
、ピペリジン（１０〜）と処理し、１６時間、０°に冷
却した。ｔＸ、澱を炉別し、エーテル（２Ｘ２ｄｌで抗
浄し、乾燥すると、標記化合物（１１Ｎ９＋、融点１０
１〜１０２．５ｕカ得られた。
方法　（ｃｌ 三フッ化酊酸（３Ｎンを、中間体ｊ１ｇ（０，５？）の
１：１ＣＨ２Ｃｊ２−エーテル（６−）浴液に冷却（０
°１．ｆｔ拌しなからＭＦして加えた。冷却浴を除去し
、混合物を１時間かけて常温まで放置昇温させた、混合
物ｔ−８悌ＮａＨＣθ、溶液で中和じ。
Ｐｌ″Ｉ６のリン酸塩酸価Ｑ（５０Ｕｌ中へ注入し、エ
ーテル（４Ｘ５０ｇｔ＋で抽出した。抽出液を−めて乾
課し、蒸発し、そして残滓をエーテル（５腐Ｊｌに解か
してピはリジン（１３５■）と処理した。
沈澱した固体を炉別し、エーテルで洗浄し、乾燥すると
、標記化合物（０，２３Ｎ＋、一点９６〜９９°が得ら
れた。
実施例３ 実施例１の製品（２５ｆ）の、水（５０酊）と−６のリ
ン酸塩緩衝液（１００ａｊ−１中愁陶欣をエーテル（４
ｘ５０ａｚ＋で抽出した。抽出液は編めて乾燥し、＃発
すると、固体（１，６９］）が得られた。−ａｔ−エー
テル−イソペンタン溶液から結晶させると、標記化合物
、融点９９〜１００°が得られた。
脣許出願人　グラクツ・グループ・リミテッド代理人弁
理士　松井政広　（外１名） 第１頁の続き ０発　明　者　エリツク・ウィリアム・コリントン イギリス国ハートフォードシャ ー・ウェルウィン・ディグスウ エル・ウオーレン・ウェイ１０３ ０発　明　者　クリストファー・ジョン・ウオーリス イギリス国ハートフォードシャ ー・ロイストン・ニューマーケ 、ット・ロード・ザ・ホワイト・ ハウス・ヌーンズ・フ１リイ （番地なし） ０発　明　者　ピータ−・バレット イギリス国ハートフォードシャ ー・パンティングフォード・ス ネルスミード１１７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ｔ　式（１） であって９式中Ｘがシスもしくはトランス−ＣＨ＝ＣＨ
    −であり； ＷがＩＩ鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜７アルキレンであり
    ； Ｙが飽和僚素壌式アミノ基でおって、５〜８員壌をなし
    かつ（１）任意的に環内に−ｕ−、−ｓ−、−８ｏ２−
    。 −ＮＲ’−（ここでｌ’Ｌは水素原子、Ｃ１〜７アルキ
    ルもしくはＣ４〜４アルキル部分を壱するアラルキルで
    ある）を含み；および／または（ｂ）任意的に１１１６
    ｉ以上のＣ１〜４アルキル基でｉｔ供きれているものを
    表し、そしてＲが（ｌｌ　Ｃ，〜６アルケニルであって
    。 任意的にフェニル（七のフェニルは任意的にＣ１〜４ア
    ルキル、Ｃ１〜４アルコキン、ハロゲン、Ｃ５〜７シク
    ロアル士ルもしくはフェニル（Ｃ１〜４）アルキルで置
    換されている）、ビフェニル（ｔｌ＝’を的ＫＣ１，４
    アルキル、Ｃ１〜４アルコキシもしくハハロゲンで置換
    されている）、またはナフチルで直換されているもの；
    （ＩＩ）Ｃ，〜１２アルキル；仙）Ｃ１〜５アルキルで
    めって、（ａ）フェニル〔任意的にハロゲン、水酸基、
    Ｃ４〜６アルキル、Ｃ４〜６アルコキシ。 ０１〜４ヒドロキシアルコキシ、トリフルオルメチル、
    シアン、アリールオキシ（フェノキシ）。 Ｃ５〜７シクロアルキル、アラルコキシ（倒、ベンジル
    オキシ）、ジメチルアミノメチル、カルボキシアミド（
    −ＣＯＮＨ２１、チオカルボキシアミド（−Ｃ８ＮＨ２
    １、Ｃ４〜４アルカノイル、　　−ＮＲ５Ｒ’　（ここ
    でＲ５およびル６は同じもしくは異なるものであり、そ
    れぞれ水素原子もしくはＣ１〜４アルキルであるか、ま
    たは−ＮＲＲがＹに対して前記定義した胞ｌＦｕ複素壊
    式アミノ基である１、Ｃ１〜、ア・　　ルキルチオ、Ｃ
    １２，アルキルスルフィニル、Ｃ４〜５アルキルスルホ
    ニルＩ　Ｃ１−５アルキル部分１−有−１−るフェニル
    アルキル、アミノスルホニル、Ｃ１，、＋＋。 アルカノイルアミンスルホニル、フェニルスルホニル（
    ｗ！フェニル部分は任意的にＣ５〜、アルキルもしくＦ
    ｉｃ、〜、アルコキシで置換されているり。 ニトロまたはチェニルで置換されている）、（ｂ＋チェ
    ニルもしくはフラニル〔該チェニルもしくはフラニル基
    ハ任意的にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ア
    リールＣ例、フェニル）またはフェニル（Ｃ，〜、）ア
    ルキルもしくはフェニル【Ｃ１〜、）アルコキシ（各々
    の場合の該アリールもしくは７エ二ル基は任意的にＣ１
    〜、アルキル、Ｃ１〜、アルコキシもしくはハロゲンで
    置換されている）、アリールオキシ（？ｌＪ、フェノキ
    シ）、０５〜７シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ４Ｌ
    ＜はチェニルで置換されている）、ｌｃ）ビフェニル（
    任意的にフェニルもしくは１個か２個のＣ１〜４アルキ
    ル、Ｃ１〜４アルコキシまたはハロゲン置換基で置換さ
    れている）、または（ｄ）ナフチル（任意的にＣ１〜４
    アルキル、Ｃ１〜４アルコキシもしくけハロゲンで置換
    されている）で置換されているもの； である化合物ならび□に生理学的に計容場れ得る。 それらの塩およびｍｔ＆和物Ｃ例、水和物）の製法であ
    って、該製法が式（２） であって９式中Ｒ１が： （ａ）　　−ＣＲＲＲでろって、ここでＲおよびＢがそ
    れぞれフェニル（任意的Ｋｃ、〜４アルキルＣ１〜４ア
    ｙコキシ、ジー（Ｃ１〜４）ナルキルアミノ。 ニトロもしくはハロゲンで置換されている）であり、Ｒ
    が水素原子またはもしく　ｔｉＲ７およびＲ８に対し定
    義されたような置換もしくは非置換のフェニル基である
    もの； （ｂ）　　−ＣＨＢＲ１０テロっテ、　ココテロカー０
    −１．＜は−８−であり、ＲがＣ１〜４アルキルである
    もの；（ｃｌ　　−ＣＨ２０ＣＯＲであって、ここでＢ
    　が０１〜４アルキルもしくはメトキシであるもの；は
    フェニルで゛あるもの： （ｃ）テトラヒドロ−５−オキソ−２−フラニル；（ｆ
    ）　　−ＣＨ２ＣＨ２８ｔ　Ｒｓであって、こむでＲが
    Ｃ１〜６アルキル、例えばメチルであるもの：（ｇ）　
    　−ＣＨ２ＣＣＪ３　；または価）　　−８ｉＲＲＲで
    あって、ここでＩ’Ｌ　　４４およびＲ１６がアリール
    （例、フェニル）もしくは６ Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ劃　および凡　の少くとも
    １個は了り一ルであるもの： であるエステルを加水分解すること、およびその後で任
    意的に、（最初の製品が塩の形であるときは）該塩から
    遊離酸を遊離させること、および／または鉄塩を別の塩
    ま九は（最初の製品が酸であるときは）鉄酸を塩基と処
    理して塩を形成することからなる製法。 ２、丑、ｖｔ、ｉ＃水の範囲量１項ルビ載の製法であっ
    て。 前記Ｒがタイプ（ａ）の基である製法。 ６、％計請求の範囲第１項ｉピ威の製法でろって。 前記Ｒがトリフェニルメチルである製法。 ４　特許請求の範囲第２もしくは６項記載の製法であっ
    て、該製法が有機酸の存在Ｆに行われるものである製法
    。 ５、特許請求の範囲第２もしくは６ＪＡＩＩ＋２賊の製
    法であって、該製法が三フッ化酢酸の任在下に行われる
    ものである製法。 ＆　特許請求の範囲第１ないし５項のいずれかに記載の
    製法であって、該製法が式（２）の化合物を。 式（３） ％式％ の、対応するヒドロキシ化合＠（式中Ｙがα−位置にあ
    り、＊に付いた水酸基がβ−位置にめるものを除く）を
    酸化することによって製造する工程を含む本のである製
    法。 ７、脣許＃１１求の範囲第１ないし６項のいずれかに記
    載の製法であって。 前記ＷがＣ４〜５アルキレンであり。 前記Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−であり。 前ｃｙがピはリジノ１モルホリノ、ホモモルホリノ、チ
    オモルホリノもしくは１，１−ジオキソチオモルホリノ
    であり、そして 前記風がフェニルアルキル基であって、該アルキル部分
    が１〜６個の炭素原子を含み、販フェニルが次の基の１
    個で置換されているもａ：Ｃ４〜。 アルキルチオ、チェニルまたは任意的にＣ１〜、アルキ
    ル、Ｃ４〜、アルコキシ、ハロゲンもしくはフェニルで
    置換されたフェニル；またはチェニルアルキルであって
    、骸アルキル部分が１〜６１−の炭素原子を含み、該チ
    ェニル基がフェニル基で直換されているもの；またはシ
    ンナミルである。 ものである製法。 ８、特、ｖ−Ｆ６内求の範囲第１ないし７項のいずれか
    に記載の製法であって。 前記Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−であり。 前ｄピＷが−ｃＨ２ｃＨ２−であり。 前記Ｙがモルホリノもしくはピペリジノであり。 そして 前記Ｒがフェニル（Ｃ，〜、）アルキルであって。 該フェニル基がフェニル（該フェニルは任意的にＣ１〜
    ５アルキル、ｃ、〜、アルコキシ４１．＜ｕハロゲンで
    置換妊れている］で直換式れているもの；または７ンナ
    ミルである。 ものである製法。 ９　特許請求の範囲第１ないし８項のいずれかに８ピ載
    の製法でろって、前記製造される化合物が［Ｉ　Ｑ＋Ｚ
    １．　２β、５αＪ−（±１”−７−（５−（（（１゜
    １′−ビフェニル）−４−イルＪメトキシ〕−２−１（
    ４−モルホリニル）−６−オキツシクロベンチル〕−４
    −ヘプテン敞またはその雀もしくは水和物である製法。 １（１，％Ｉｆｆ請求の範囲第１ないし８項のいずれか
    ｒｔｃ記載の製法であって、前記製造される化合物が［
    ＩＢ−（ＩＱ（Ｚｌ、２β、５α〕）−（−１−７−（
    ５−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキ
    シ）−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロベ
    ンチルー４−ヘプテン酸またはその塩もしくは水和物で
    ある。ものである製法。
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