JPS5852254A - 光学活性ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン塩の製法 - Google Patents
光学活性ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン塩の製法Info
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- JPS5852254A JPS5852254A JP15004881A JP15004881A JPS5852254A JP S5852254 A JPS5852254 A JP S5852254A JP 15004881 A JP15004881 A JP 15004881A JP 15004881 A JP15004881 A JP 15004881A JP S5852254 A JPS5852254 A JP S5852254A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は光学活性Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン及び
その塩の新規製法に関する。
その塩の新規製法に関する。
光学活性Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンは有用な化合
物であり１例えばＤ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン
は半合成ペニシリンや半合成セファロスポリンの原料化
合物として重要であり、又、Ｌ−Ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシンは虚血性心臓疾患、心機能不全又は糖尿病な
どの治療に用い得るものである（特開昭６２−４１４３
２号）しかしながらＰ−ヒドロキシフェニルグリシンは
天然には存在せず合成によってのみ得られる。
物であり１例えばＤ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン
は半合成ペニシリンや半合成セファロスポリンの原料化
合物として重要であり、又、Ｌ−Ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシンは虚血性心臓疾患、心機能不全又は糖尿病な
どの治療に用い得るものである（特開昭６２−４１４３
２号）しかしながらＰ−ヒドロキシフェニルグリシンは
天然には存在せず合成によってのみ得られる。
合成されたＰ−ヒドロキシフェニルグリシンは０１体で
あるため、その光学活性体を得るには更に光学分割が必
要である。従来、Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの化
学的分割方法としては例えばＤＬ−Ｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシンをＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体、
Ｎ−クロロアセチル誘導体、Ｎ−ベンゾイル誘導体に変
換し、これらをキニン、デヒドロアビエチルアミン、光
学活性α−フェネチルアミンなどで分割する方法（Ｊ、
Ｃｈ＃ｒｎ、 Ｓａｔ、（ｃｌ、１９７１．１９２０
〜１９２２．；特８昭４９−５６９４６号、特開１１８
５０−６９０３９号）が知られている。しかしながら、
これらの方法ではいずれもＤＬ−Ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシンを一旦アシル誘導体に変換しなければならな
い上１分割剤も高価であり、また光学分割後脱アシル化
の際ラセミ化を伴う危険性がある。又、ＤＬ−Ｆ−ヒド
ロキシフェニルグリシンをｄ−３−ブロムカンファー−
１０−スルホン酸塩として分割する方法（特開昭５１−
３２５４１号）、ｔＺ−Ｓ−ブロムカンファー−８−ス
ルホン酸塩として分割する方法（特公昭５５−４５０６
９号）も知られているが、これらの方法も分割後溶存す
るＬ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン塩が、そのまま
ではラセミ化し得ないことから。再利用のためのラセミ
化に際しては一旦これを遊離アミノ酸に戻さねばならな
いという難点があった。
あるため、その光学活性体を得るには更に光学分割が必
要である。従来、Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの化
学的分割方法としては例えばＤＬ−Ｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシンをＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体、
Ｎ−クロロアセチル誘導体、Ｎ−ベンゾイル誘導体に変
換し、これらをキニン、デヒドロアビエチルアミン、光
学活性α−フェネチルアミンなどで分割する方法（Ｊ、
Ｃｈ＃ｒｎ、 Ｓａｔ、（ｃｌ、１９７１．１９２０
〜１９２２．；特８昭４９−５６９４６号、特開１１８
５０−６９０３９号）が知られている。しかしながら、
これらの方法ではいずれもＤＬ−Ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシンを一旦アシル誘導体に変換しなければならな
い上１分割剤も高価であり、また光学分割後脱アシル化
の際ラセミ化を伴う危険性がある。又、ＤＬ−Ｆ−ヒド
ロキシフェニルグリシンをｄ−３−ブロムカンファー−
１０−スルホン酸塩として分割する方法（特開昭５１−
３２５４１号）、ｔＺ−Ｓ−ブロムカンファー−８−ス
ルホン酸塩として分割する方法（特公昭５５−４５０６
９号）も知られているが、これらの方法も分割後溶存す
るＬ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン塩が、そのまま
ではラセミ化し得ないことから。再利用のためのラセミ
化に際しては一旦これを遊離アミノ酸に戻さねばならな
いという難点があった。
かかる状況に鑑み本発明者らは鋭意研究を重ねたＭＩ
ＤＬ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシント光学活性α−
フェニルエタンスルホン酸とによって形成される２種ジ
アステレオマーの易溶性ジアステレオマーがそのまま水
又は脂肪酸中すみやかにエピメリ化されること、またエ
ピメリ化により生ずる当該塩の難溶性ジアステレオマー
はかかる易溶性ジアステレオマーのエピメリ化条件下で
も晶出させ得ること、更にこの様にして晶出した難溶性
ジアステレオマーは上記エピメリ化条件下でもエピメリ
化されることなく安定な結晶として存在することを見出
した。
ＤＬ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシント光学活性α−
フェニルエタンスルホン酸とによって形成される２種ジ
アステレオマーの易溶性ジアステレオマーがそのまま水
又は脂肪酸中すみやかにエピメリ化されること、またエ
ピメリ化により生ずる当該塩の難溶性ジアステレオマー
はかかる易溶性ジアステレオマーのエピメリ化条件下で
も晶出させ得ること、更にこの様にして晶出した難溶性
ジアステレオマーは上記エピメリ化条件下でもエピメリ
化されることなく安定な結晶として存在することを見出
した。
本発明はこれらの新規知見にもとづき完成されたもので
あってヒドロキシフェニルグリシンと光学活性α−フェ
ニルエタンスルポン峻とによって形成される２種ジアス
テレオマーのうちその易溶性ジアステレオマーのエピメ
リ化と難溶性ジアステレオマー塩の晶出とを行なわせる
ことにより結果としてかかる２棟ジアステレオマーを選
択的に難溶性ジアステレオマー８ζ転換させる方法であ
る。
あってヒドロキシフェニルグリシンと光学活性α−フェ
ニルエタンスルポン峻とによって形成される２種ジアス
テレオマーのうちその易溶性ジアステレオマーのエピメ
リ化と難溶性ジアステレオマー塩の晶出とを行なわせる
ことにより結果としてかかる２棟ジアステレオマーを選
択的に難溶性ジアステレオマー８ζ転換させる方法であ
る。
即ち９本発明によれば、光学活性Ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシン・光学活性α−フェニルエタンスルホン＃Ｊ
ｍはＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン・光学活性
α−フェニルエタンスルホン酸塩の２！！ジアステレオ
マーのうちの易溶性ジアステレオマーをエピメリ化せし
め、晶出する難溶性ジアステレオマーを採板することに
より輌することができる。
ルグリシン・光学活性α−フェニルエタンスルホン＃Ｊ
ｍはＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン・光学活性
α−フェニルエタンスルホン酸塩の２！！ジアステレオ
マーのうちの易溶性ジアステレオマーをエピメリ化せし
め、晶出する難溶性ジアステレオマーを採板することに
より輌することができる。
本発明で使用するＤＬ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ン（以下、ＤＬ−ＢＰにと称する）は９体とＬ体の等量
混合物であってもよく、又、一方の光学活性体が１Ｉ４
ｆ１に含まれるものであってもよい。かかるＤＬ−ＨＰ
Ｇとしては例えば合成法により得られるＤＬ−ＨＰＧで
あっても良く、或いはＬ−又はＤ−Ｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシン（以下、Ｄ−ＨＰＧ又はＬ−ＨＰＧと称す
る）を過剰に含むもの例えばＤＬ−ＨＰにからＤ−又は
Ｌ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンを公知方法て分離
したあとに得られるものであってもよい。
ン（以下、ＤＬ−ＢＰにと称する）は９体とＬ体の等量
混合物であってもよく、又、一方の光学活性体が１Ｉ４
ｆ１に含まれるものであってもよい。かかるＤＬ−ＨＰ
Ｇとしては例えば合成法により得られるＤＬ−ＨＰＧで
あっても良く、或いはＬ−又はＤ−Ｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシン（以下、Ｄ−ＨＰＧ又はＬ−ＨＰＧと称す
る）を過剰に含むもの例えばＤＬ−ＨＰにからＤ−又は
Ｌ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンを公知方法て分離
したあとに得られるものであってもよい。
これらＤＬ−ＨＰＧは遊離のものだけでなく塩酸塩、硫
酸塩の如き鉱酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩の如き有
機酸塩であっても用いることができる。
酸塩の如き鉱酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩の如き有
機酸塩であっても用いることができる。
又、 光学活性α−フェニルエタンスルホン＃（以下、
光学活性ＰＥＳと称する）としては（”！−４−フェニ
ルエタンスルホン酸を光学分割して得らｉｔ ６ （＋
１−α−フェニルエタンスルホン酸（以下。
光学活性ＰＥＳと称する）としては（”！−４−フェニ
ルエタンスルホン酸を光学分割して得らｉｔ ６ （＋
１−α−フェニルエタンスルホン酸（以下。
出−ＰＥＳと称する）又はＨ−α−フェニルエタンスル
ホン＃（以下、（−−ＰＥＳと称ｊ６）の＆％ずれをも
本発明の目的に用いることができ、更には遊離のもので
あっても、カリウム塩、ナトリウム塩の如きアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土
類金属塩又はアンモニウム塩であっても用いることがで
きる。これらル比以上、とりわけ約α８〜１１モル比で
使用するのが適当である。
ホン＃（以下、（−−ＰＥＳと称ｊ６）の＆％ずれをも
本発明の目的に用いることができ、更には遊離のもので
あっても、カリウム塩、ナトリウム塩の如きアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土
類金属塩又はアンモニウム塩であっても用いることがで
きる。これらル比以上、とりわけ約α８〜１１モル比で
使用するのが適当である。
上記ＤＬ−ＨＰＧと光学活性ＰＥＳとを反応させて得ら
れる塩は２棟ジアステレオマーの混合物であるが。これ
ら２ｗｉジアステレオマーのうち易溶性ジアステレオマ
ーのエピメリ化条件及ヒ離溶性ジアステレオマーの晶出
条件は特ｊ（ＲＩ定されない。例えばエビメリ化は水の
存在下に加熱するカー或いは低級脂肪酸中、脂肪族もし
くは芳香族アルデヒドの共存下にかく拌することにより
実施できる。又晶析は常温乃至加熱下のいずれであって
もよい。該易溶性ジアステレオマーのエビメリ化は。
れる塩は２棟ジアステレオマーの混合物であるが。これ
ら２ｗｉジアステレオマーのうち易溶性ジアステレオマ
ーのエピメリ化条件及ヒ離溶性ジアステレオマーの晶出
条件は特ｊ（ＲＩ定されない。例えばエビメリ化は水の
存在下に加熱するカー或いは低級脂肪酸中、脂肪族もし
くは芳香族アルデヒドの共存下にかく拌することにより
実施できる。又晶析は常温乃至加熱下のいずれであって
もよい。該易溶性ジアステレオマーのエビメリ化は。
該エピメリ化により生じた難溶性ジアステレオマーが晶
出する条件下に行なうのが好ましい。
出する条件下に行なうのが好ましい。
上記において光学活性ＰＥＳとして（イ）−ＰＥＳを用
いた場合、ＤＬ−ＨＰＧ・光学活性ＰＥＳ塩はＤ−ＨＰ
Ｇ−出−ＰＥＳとＬ−ＨＰＧ・…−ＰＥＳの２種のジア
ステレオマーの混合物として得られるが、これら２種の
ジアステレオマーは上記エビメリ化条件下ではＤ−ＨＰ
Ｇ・（−）１−ＦＥＥが離溶性ジアステレオマーとなり
、Ｌ−ＨＰＧ・…−ＰＥＳが易溶性ジアステレオマーと
なる。
いた場合、ＤＬ−ＨＰＧ・光学活性ＰＥＳ塩はＤ−ＨＰ
Ｇ−出−ＰＥＳとＬ−ＨＰＧ・…−ＰＥＳの２種のジア
ステレオマーの混合物として得られるが、これら２種の
ジアステレオマーは上記エビメリ化条件下ではＤ−ＨＰ
Ｇ・（−）１−ＦＥＥが離溶性ジアステレオマーとなり
、Ｌ−ＨＰＧ・…−ＰＥＳが易溶性ジアステレオマーと
なる。
一方、光学活性ｆ’Ｅｓとして（−１−ＰＥＳを用も覧
た場合にはＬ−ＨＰに・（−１−ｐ Ｅｓ Ｍｌｊｋ溶
性ジアステレオマーとなり、０−Ｈｐｃ−（→−ＰＥＳ
が易溶性ジアステレオマーとなる。
た場合にはＬ−ＨＰに・（−１−ｐ Ｅｓ Ｍｌｊｋ溶
性ジアステレオマーとなり、０−Ｈｐｃ−（→−ＰＥＳ
が易溶性ジアステレオマーとなる。
従って、ＤＬ−ＨＰＧ・光学活性ＰＥ５４よ上記エビメ
リ化条件下に台晶出さ＃る番こ際して４よ、２棟ジアス
テレオマーのうち離溶性ジアステレオマーたるＤ−ＨＰ
Ｇ・（−）１−ＦＥＥ又（よＬ−ＨＰＧ・（→−ＰＥＳ
が先ず晶出すると共に易溶性ジアステレオ７−たる０−
ＨＰＧ・（−） −Ｐ Ｅ ５又４ｉ Ｌ −ＨＰＧ・
（−１−Ｉ−ＦＭＳのエビメリ化力ｆ進行し、これによ
り生じた１１＃１性ジアステレオマーカ＜１１こ晶出す
る。しかも−且晶出した難溶性ジアステレオマーはエビ
メリ化をうけな（鳥ため、エビメーＪイヒと分別晶析を
実施すれば反応系中のＤＬ−ＨＰＧ・光学活性ＰＥＳは
実質的にすべて難溶性ジアステレオマーたる０−ＨＰＧ
・田−ＦＥＥ又１まＬ −ＨＰ Ｇ・１−１−ＰＥＳと
して得ることができる。上記エビメリ化反応を水の存在
下、加熱して実施する場合は：＃ＩＩ；ＤＬ−ＨＰＧと
光学活性ＰＥＳに少鎗の水を加えて加熱すればよく２反
応は約８０〜１６０℃。
リ化条件下に台晶出さ＃る番こ際して４よ、２棟ジアス
テレオマーのうち離溶性ジアステレオマーたるＤ−ＨＰ
Ｇ・（−）１−ＦＥＥ又（よＬ−ＨＰＧ・（→−ＰＥＳ
が先ず晶出すると共に易溶性ジアステレオ７−たる０−
ＨＰＧ・（−） −Ｐ Ｅ ５又４ｉ Ｌ −ＨＰＧ・
（−１−Ｉ−ＦＭＳのエビメリ化力ｆ進行し、これによ
り生じた１１＃１性ジアステレオマーカ＜１１こ晶出す
る。しかも−且晶出した難溶性ジアステレオマーはエビ
メリ化をうけな（鳥ため、エビメーＪイヒと分別晶析を
実施すれば反応系中のＤＬ−ＨＰＧ・光学活性ＰＥＳは
実質的にすべて難溶性ジアステレオマーたる０−ＨＰＧ
・田−ＦＥＥ又１まＬ −ＨＰ Ｇ・１−１−ＰＥＳと
して得ることができる。上記エビメリ化反応を水の存在
下、加熱して実施する場合は：＃ＩＩ；ＤＬ−ＨＰＧと
光学活性ＰＥＳに少鎗の水を加えて加熱すればよく２反
応は約８０〜１６０℃。
とりわけ約１００〜１５０℃で好適に進行する。
又、エピメリ化反応を低級脂肪酸と脂肪族もしくは芳香
族アルデヒドの共存下に実施する場合は。
族アルデヒドの共存下に実施する場合は。
溶媒中もしくは無溶媒で実施することができる。
この場合には原料ＤＬ−ＨＰＧ、光学活性Ｐ Ｅ Ｓ。
低級脂肪酸、アルドヒト及び姿すれば溶媒を任意の順序
で混合しか（拌することによりエピメリイＬは容易に進
行する。該操作は室温乃至溶媒もしくは低級脂肪酸の還
流温度で実施できるがとりわけ約５０〜１１０℃で実施
するのが好ましむ１゜これらいずれの方法を用いる場合
においてもＤＬ−Ｈｐｃ・光学活性ＰＥＳのうちはじめ
から存在する無溶性ジアステレオマーは水中、もしくは
低級脂肪酸中から分別晶出するのでエビメリ化の実施番
こ際してはこれを一旦採取した後、溶存する易溶性ジア
ステレオマーについてエピメリ化を実施してもよく、或
いは難溶性ジアステレオマーを晶出させたまま不均一系
で反応を実施してもよい。更には適宜エピメリ化反応途
中で反応温度を下げ難溶性ジアステレオマーを採取して
もよく、いずれの場合も反応は容易に進行する。史には
所望により易溶性ジアステレオマーのエビメリ化を低′
ｄ１１度で実施したのち、適宜冷却して難溶性塩を晶出
させる如き方法によって実施してもよい。
で混合しか（拌することによりエピメリイＬは容易に進
行する。該操作は室温乃至溶媒もしくは低級脂肪酸の還
流温度で実施できるがとりわけ約５０〜１１０℃で実施
するのが好ましむ１゜これらいずれの方法を用いる場合
においてもＤＬ−Ｈｐｃ・光学活性ＰＥＳのうちはじめ
から存在する無溶性ジアステレオマーは水中、もしくは
低級脂肪酸中から分別晶出するのでエビメリ化の実施番
こ際してはこれを一旦採取した後、溶存する易溶性ジア
ステレオマーについてエピメリ化を実施してもよく、或
いは難溶性ジアステレオマーを晶出させたまま不均一系
で反応を実施してもよい。更には適宜エピメリ化反応途
中で反応温度を下げ難溶性ジアステレオマーを採取して
もよく、いずれの場合も反応は容易に進行する。史には
所望により易溶性ジアステレオマーのエビメリ化を低′
ｄ１１度で実施したのち、適宜冷却して難溶性塩を晶出
させる如き方法によって実施してもよい。
上記目的に用い得る低級脂肪酸としては例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸又は吉草酸の如き炭素数１〜５
の脂肪酸をあげることができ、とりわけ氷酢酸が入手容
易であり好ましい。低級脂肪酸の濃度は特に限定されな
いが９通常は約５０Ｗ／Ｖ％以上、とりわけ約８０−Ｗ
／Ｖ％以上の濃度で用いるのが好ましく、また前記Ｄ
Ｌ−ＨＰ Ｇ・光学活性ＰＥＳ塩に対し約２〜５０倍置
用いるのが過当である。これに対しアルデヒドとしては
例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオ
ンアルデヒド、舞−ブチルアルデヒド、ｉ−ブチルアル
デヒド、アクロレインの如き飽和もしくは不飽和の脂肪
族アルデヒド、或いはベンズアルデヒド、サリチルアル
デヒド、ヒドロキシベンズアルデＲド、ニトロベンズア
ルデヒド、アニスアルデヒド、フルフラール等の芳香族
アルデヒドを用いることができ、とりわけサリチルアル
デヒド。
酸、プロピオン酸、酪酸又は吉草酸の如き炭素数１〜５
の脂肪酸をあげることができ、とりわけ氷酢酸が入手容
易であり好ましい。低級脂肪酸の濃度は特に限定されな
いが９通常は約５０Ｗ／Ｖ％以上、とりわけ約８０−Ｗ
／Ｖ％以上の濃度で用いるのが好ましく、また前記Ｄ
Ｌ−ＨＰ Ｇ・光学活性ＰＥＳ塩に対し約２〜５０倍置
用いるのが過当である。これに対しアルデヒドとしては
例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオ
ンアルデヒド、舞−ブチルアルデヒド、ｉ−ブチルアル
デヒド、アクロレインの如き飽和もしくは不飽和の脂肪
族アルデヒド、或いはベンズアルデヒド、サリチルアル
デヒド、ヒドロキシベンズアルデＲド、ニトロベンズア
ルデヒド、アニスアルデヒド、フルフラール等の芳香族
アルデヒドを用いることができ、とりわけサリチルアル
デヒド。
ｎ−ブチルアルデヒド等を用いるのが好ましい。
これらのアルデヒドはＤＬ−ＨＰＧ・光学活性ＰＥＳ塩
に対し０．Ｏ１〜０．２モル比用いるのが適当である。
に対し０．Ｏ１〜０．２モル比用いるのが適当である。
溶媒を用いて実施する場合。溶媒としては前記の原料Ｄ
Ｌ−ＨＰＧ、低級脂肪酸及びアルデヒドに対し不活性で
あり、Ｄ−ＨＰＧ−出−ＰＥＳ又はＬ−ＨＰＧ・（−Ｈ
−ＰＥＳを難溶性塩として析出させ得るものであればい
ずれも用いることかでき、かかる溶媒としては例えば水
、ベンゼン。
Ｌ−ＨＰＧ、低級脂肪酸及びアルデヒドに対し不活性で
あり、Ｄ−ＨＰＧ−出−ＰＥＳ又はＬ−ＨＰＧ・（−Ｈ
−ＰＥＳを難溶性塩として析出させ得るものであればい
ずれも用いることかでき、かかる溶媒としては例えば水
、ベンゼン。
トルエン等をあけることかできる。
更に本発明においては、上記エビメリ化反応を水の存在
下に実施する場合及び脂肪酸、′アルデヒドの存在下に
実施する場合のいずれの場合にも原料ＤＬ−ＨＰＧとと
もに遊離のアミノ酸を共存させればエビメリ化反応を促
進させることができる。
下に実施する場合及び脂肪酸、′アルデヒドの存在下に
実施する場合のいずれの場合にも原料ＤＬ−ＨＰＧとと
もに遊離のアミノ酸を共存させればエビメリ化反応を促
進させることができる。
かかるアミノ、酸としてはいかなるものでも用いること
ができ、又、光学活性体であってもラセミ体／ であってもよく、史にはアミノ酸の混合物であってもよ
い。しかし一般的にはＨＰＧを用いれば析出する離俗性
塩中に！１４棟アミノ酸が混入しないので好ましい。遊
離アミノ酸はＰＥＳに対して約α０１〜０２モル比とな
るよう用いるのが過当である。
ができ、又、光学活性体であってもラセミ体／ であってもよく、史にはアミノ酸の混合物であってもよ
い。しかし一般的にはＨＰＧを用いれば析出する離俗性
塩中に！１４棟アミノ酸が混入しないので好ましい。遊
離アミノ酸はＰＥＳに対して約α０１〜０２モル比とな
るよう用いるのが過当である。
反応終了後品出するＩ１１溶性ジアステレオマーたるＤ
−ＨＰＧ・（＋−ＰＥＳ又はＬ−ＨＰＧ−Ｈ−ＰＥＳは
ろ過、遠心分離等の常法により高純度の結晶として採取
することができる。また必要とあれば得られた結晶につ
いて洗浄、再結晶等の処理をすることもできる。かくし
て青られた難溶性ジアステレオマー、即ちＤ−ＨＰＧ・
（イ）−ＰＥＳ又はＬ−ＨＰＧ・ｌ−１−ＰＥＳ、は史
にアルカリ処理又はイオン交換樹脂処理の如き常法の脱
酸処理をすることによって遊離のＤ−ＨＰＧ又はＬ−Ｈ
ＰＧを得ることができる。例えば上記塩の水溶液をアル
カリでＨＰＧの等電点に調整するとＤ−ＨＰＧと（イ）
−ＰＥＳ又はＬ−ＨＰＧと１−１−ＰＥＳとに分離し、
Ｄ−又はＬ−ＨＰＧのみが結晶として析出する。又、脱
酸処理によりｌ！’Ｉ収される出−又は＋−１−ＰＥＳ
は本発明の目的のためにくり返し使用することができる
。
−ＨＰＧ・（＋−ＰＥＳ又はＬ−ＨＰＧ−Ｈ−ＰＥＳは
ろ過、遠心分離等の常法により高純度の結晶として採取
することができる。また必要とあれば得られた結晶につ
いて洗浄、再結晶等の処理をすることもできる。かくし
て青られた難溶性ジアステレオマー、即ちＤ−ＨＰＧ・
（イ）−ＰＥＳ又はＬ−ＨＰＧ・ｌ−１−ＰＥＳ、は史
にアルカリ処理又はイオン交換樹脂処理の如き常法の脱
酸処理をすることによって遊離のＤ−ＨＰＧ又はＬ−Ｈ
ＰＧを得ることができる。例えば上記塩の水溶液をアル
カリでＨＰＧの等電点に調整するとＤ−ＨＰＧと（イ）
−ＰＥＳ又はＬ−ＨＰＧと１−１−ＰＥＳとに分離し、
Ｄ−又はＬ−ＨＰＧのみが結晶として析出する。又、脱
酸処理によりｌ！’Ｉ収される出−又は＋−１−ＰＥＳ
は本発明の目的のためにくり返し使用することができる
。
以上の如く従来の化学的分割ではＤＬ−ＨＰＧ１００都
から光学活性体１ｔｐＧ５０ｍしか得ることかできない
か９本発明によればＤＬ−ＨＰＧをｆ−＋ −Ｐ Ｅ
Ｓ又は（−Ｈ−Ｐ Ｅ Ｓと反応させ、形成されり塩に
ついてその易溶性ジアステレオマーのエビメリ化条件下
で難溶性ジアステレオマー塩の晶析操作を行なうという
簡便な操作でＤＬ−ＨＰＧをいずれか一方のＦ９Ｔ値の
光学活性ＨＰＧに実質上全て転換させることができる。
から光学活性体１ｔｐＧ５０ｍしか得ることかできない
か９本発明によればＤＬ−ＨＰＧをｆ−＋ −Ｐ Ｅ
Ｓ又は（−Ｈ−Ｐ Ｅ Ｓと反応させ、形成されり塩に
ついてその易溶性ジアステレオマーのエビメリ化条件下
で難溶性ジアステレオマー塩の晶析操作を行なうという
簡便な操作でＤＬ−ＨＰＧをいずれか一方のＦ９Ｔ値の
光学活性ＨＰＧに実質上全て転換させることができる。
従って９本発明は従来の如（ＤＬ−ＨＰＧを他の誘導体
に導く必要がなく、また従来法の如く光学分割工程のあ
とで改めて不用の光学活性体のラセミ化を行なう必要が
ない等、光学活性ＰＨＧの工業的製法として有利な方法
となるものである。
に導く必要がなく、また従来法の如く光学分割工程のあ
とで改めて不用の光学活性体のラセミ化を行なう必要が
ない等、光学活性ＰＨＧの工業的製法として有利な方法
となるものである。
以下９本発明を実施例により更に詳細に説明する。
実施例１
ｉｌｌ ” Ｄ Ｌ −ＨＰ Ｇ・塩酸塩１０． ＯＦ
に…−ＰＥＳ・アンモニウム塩９．９８７を水１０ｄ中
で作用させＤＬ−ＨＰＧ−（イ）−ＰＥＳの２種ジアス
テレオマーを形成せしめこれにｖｔ−ｉｉｐＧｏ、８２
１を加えオートクレーブ中、１４０℃で１２時間加熱し
た。反応終了後（剖−ＰＥＳの５０％水溶液１．８２１
および水１０ｄを加え室温で１時間かく拌した。
に…−ＰＥＳ・アンモニウム塩９．９８７を水１０ｄ中
で作用させＤＬ−ＨＰＧ−（イ）−ＰＥＳの２種ジアス
テレオマーを形成せしめこれにｖｔ−ｉｉｐＧｏ、８２
１を加えオートクレーブ中、１４０℃で１２時間加熱し
た。反応終了後（剖−ＰＥＳの５０％水溶液１．８２１
および水１０ｄを加え室温で１時間かく拌した。
析出晶をろ取・乾燥することによりＤ−ＨＰＧ（イ）−
ＰＥＳ１７．７３１を得た。
ＰＥＳ１７．７３１を得た。
（ＩＮ）ｐ −７＆ ５°ＣＣ＝１． メタ／−ル）光
学純度９７．３％ ＋２１ （１＋で得られたＤ−ＨＰＧ・１−）−１
−ＰＥＳ１４゜５１にメ夛ノール４４ｄを加えかく押下
に水酸−イしナトリウム水溶液を加えてＰＨ６に調整す
る。室温下に２時間かく拌しろ過すること番こよりＤ−
ＨＰ Ｇ ６．５ Ｆを得た。
学純度９７．３％ ＋２１ （１＋で得られたＤ−ＨＰＧ・１−）−１
−ＰＥＳ１４゜５１にメ夛ノール４４ｄを加えかく押下
に水酸−イしナトリウム水溶液を加えてＰＨ６に調整す
る。室温下に２時間かく拌しろ過すること番こよりＤ−
ＨＰ Ｇ ６．５ Ｆを得た。
〔α貼−１ｓ ＆ｏ０（ｃ −１，ｙ−ｇｅ ｔ ＞光
学純度９９．８％ □ 実施例企 ＤＬ−Ｈ’ＰＧ ｌ １．０ Ｆ、 ｔ→−ＰＥＳ−７
７モニウム塩１２．２ Ｆ、 、濃塩酸５、ｌ−および
水１（ｌｌｆをオートクレーブ中、１２０℃で２３時間
加熱した。ついで反応混合物に（→−ＰＥＳの５０％水
溶１２、２ ／および水１（ｌＮｌを加え室温で１時間
がく拌した。析出晶をろ取乾燥することによりＬ−Ｈｐ
ｃ・（→−ＰＥ５２０．０１を得た。
学純度９９．８％ □ 実施例企 ＤＬ−Ｈ’ＰＧ ｌ １．０ Ｆ、 ｔ→−ＰＥＳ−７
７モニウム塩１２．２ Ｆ、 、濃塩酸５、ｌ−および
水１（ｌｌｆをオートクレーブ中、１２０℃で２３時間
加熱した。ついで反応混合物に（→−ＰＥＳの５０％水
溶１２、２ ／および水１（ｌＮｌを加え室温で１時間
がく拌した。析出晶をろ取乾燥することによりＬ−Ｈｐ
ｃ・（→−ＰＥ５２０．０１を得た。
（ｆｆ）”７＋ ７４９°ＣＣ＝１．メタノール）光学
純度９５６％ 実施例３ 実施例１で得たｎ−ＨｐＧ−Ｈ−３−ｐＥｓ ｌ。
純度９５６％ 実施例３ 実施例１で得たｎ−ＨｐＧ−Ｈ−３−ｐＥｓ ｌ。
間かく拌した。析出晶をろ取しＤ−ＨＰＧ４５１／ （
Ｃｏｔ青−１５７，９’（Ｃ−１、７Ｖ−ｔ−ｔｃｔ）
）ヲ得た後、その母液を濃縮、乾固し、乾燥して（へ
）−ＰＥＳ・アンモニウム塩５．９７７を得た。この（
ト）−ＰＥＳ・アンモニウム塩５．９７７に濃硫酸ｏ８
−．サリチルアルデヒド０．３ ｓｄおよび氷酢酸７〇
−を加え１００℃でかく拌しながら、その固液不均一糸
に’ＤＬ−ＨＰＧ ４．７４１を徐々に加え８五度で３
．５時間かく拌しサリチルアルデヒドα３ｄを追加した
。更に同温度で３．５時間かく拌した後。
Ｃｏｔ青−１５７，９’（Ｃ−１、７Ｖ−ｔ−ｔｃｔ）
）ヲ得た後、その母液を濃縮、乾固し、乾燥して（へ
）−ＰＥＳ・アンモニウム塩５．９７７を得た。この（
ト）−ＰＥＳ・アンモニウム塩５．９７７に濃硫酸ｏ８
−．サリチルアルデヒド０．３ ｓｄおよび氷酢酸７〇
−を加え１００℃でかく拌しながら、その固液不均一糸
に’ＤＬ−ＨＰＧ ４．７４１を徐々に加え８五度で３
．５時間かく拌しサリチルアルデヒドα３ｄを追加した
。更に同温度で３．５時間かく拌した後。
減圧下に濃縮して酢酸を留去する。残置に水１〇−を加
え室温で１時間かく拌し析出晶をろ取し。
え室温で１時間かく拌し析出晶をろ取し。
洗浄後乾燥することによりＤ−ＨＰＧ−（ト）−ＰＥＳ
７．６２ ／を得る。
７．６２ ／を得る。
（α）ｐ −７５，１６ＣＣ＝１．メ９７−ル）光学純
度９５．７％ 実施例４ ｒ）Ｌ−１ＩＰＧ １６．７２Ｆと…−ＰＥＳの５０％
水溶液３７．２４７の混合物に水−３００ｄを加え４０
〜５０℃で３時間かく拌し。史に室温で２時間かぐ拌す
る。析出したＤ−ＨＰＧ−（イ）−ｐＥｓ１ａ７４１′
ｃ〔α：＋ｐ−７４５°ＣＣ＝１．ｌり／−ル〕 光学
純度９五〇％〕をろ取する。
度９５．７％ 実施例４ ｒ）Ｌ−１ＩＰＧ １６．７２Ｆと…−ＰＥＳの５０％
水溶液３７．２４７の混合物に水−３００ｄを加え４０
〜５０℃で３時間かく拌し。史に室温で２時間かぐ拌す
る。析出したＤ−ＨＰＧ−（イ）−ｐＥｓ１ａ７４１′
ｃ〔α：＋ｐ−７４５°ＣＣ＝１．ｌり／−ル〕 光学
純度９五〇％〕をろ取する。
母液を濃縮乾固し残置を乾燥することによりＬ−ＨＰＧ
−（イ）−ＰＥＳを得る。ついでこれに氷酢酸６０−お
よびサリチルアルデヒド０．５５−を加、。
−（イ）−ＰＥＳを得る。ついでこれに氷酢酸６０−お
よびサリチルアルデヒド０．５５−を加、。
え１００℃で６時間かく拌した。室温まで冷却後。
析出晶をろ取し乾燥することによりＤ−ＨＰＧ・（４）
−ｐｉｓｌｓ、９ｐを得た。
−ｐｉｓｌｓ、９ｐを得た。
〔α〕玄−７４．２°ＣＣ＝１．メタノール）光学純度
９４７％ 参考例 は） 文献（Ｊ、Ｃｈｇｍ、Ｓｏｃ、、１１５９（１
９２７） 〕紀載の方法に準じ、（ト）−α−フェネチ
ルアルコール５００１を常法によりブロム化し、得られ
る（＋１−α−フェネチルプロミドをスルホン化する。
９４７％ 参考例 は） 文献（Ｊ、Ｃｈｇｍ、Ｓｏｃ、、１１５９（１
９２７） 〕紀載の方法に準じ、（ト）−α−フェネチ
ルアルコール５００１を常法によりブロム化し、得られ
る（＋１−α−フェネチルプロミドをスルホン化する。
得られる反応混合物１こＤ−ＨＰＧ３７６１’、濃塩酸
６２０−およ−び水４１を加え加熱溶解後２０℃で２時
間かく拌する。析出晶をろ取、水洗、乾燥した後再結晶
することにより純粋なり−ＨＰに・…−ＰＥＳ２９０Ｐ
を得る。
６２０−およ−び水４１を加え加熱溶解後２０℃で２時
間かく拌する。析出晶をろ取、水洗、乾燥した後再結晶
することにより純粋なり−ＨＰに・…−ＰＥＳ２９０Ｐ
を得る。
（α）”−７８，９６ＣＣ＝１．）夕／−ル） −
＋２１ ｆｉｌで得られたＤ−ＨＰＧ−（イ）−ＰＥ
Ｓをメタノールにけん濁し、水酸化ナトリウム水溶液を
加えてｐＨを６に調整しかく拌する。析出するＤ−ｌｌ
Ｐ Ｇをろ別し。母液を濃縮してメタノールを留去す
る。ついで水を加えてＩＲ−１２０（Ｈ”）イオン交換
樹脂処理し流出液を１縮するととＫよす０１−α−フェ
ニルエタンスルホン酸の１０％溶液を得る。
Ｓをメタノールにけん濁し、水酸化ナトリウム水溶液を
加えてｐＨを６に調整しかく拌する。析出するＤ−ｌｌ
Ｐ Ｇをろ別し。母液を濃縮してメタノールを留去す
る。ついで水を加えてＩＲ−１２０（Ｈ”）イオン交換
樹脂処理し流出液を１縮するととＫよす０１−α−フェ
ニルエタンスルホン酸の１０％溶液を得る。
〔α］％’＋６．２９ＣＣ＝１．水）
（３１ｆｉｌにおいてＤ−ＨＰＧに代えてＬ −−ＩＩ
Ｐ Ｇを同量用いる他は（１）と同様に実施すること
により純粋なＬ−ＨＰＧ−（−３−ＰＥＳを得る。
Ｐ Ｇを同量用いる他は（１）と同様に実施すること
により純粋なＬ−ＨＰＧ−（−３−ＰＥＳを得る。
〔α）、＋７に９°（Ｃ＋１．メタノール）＋４１
＋３１で得られたＬ−ＨＰＧ−Ｈ−ＰＥＳを１４と同様
に処理することによりＨ−α−フェニルエタンスルホン
酸の１０％水溶液を得る。
＋３１で得られたＬ−ＨＰＧ−Ｈ−ＰＥＳを１４と同様
に処理することによりＨ−α−フェニルエタンスルホン
酸の１０％水溶液を得る。
〔α）ｐ−６，２°（Ｃ＝１．水）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） Ｄ Ｌ −Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ン−光学活性α−フェニルエタンスルホン酸塩の２種ジ
アステレオマーのうちの易溶性ジアステレオマーをエピ
メリ化せしめ、晶出する難溶性ジアステレオマーを採取
することを特徴とする光学活性Ｐ−ヒドロキシフェニル
グリシン・光学活性α−フェニルエタンスルホン酸塩の
ｂ法。 ＋２１ Ｄ Ｌ −Ｆ−ヒドロキシフェニルグリシ
ン−光学活性α−フェニルエタンスルホン酸塩の２棟ジ
アステレオマーの分別晶析を当該塩の易溶性ジアステレ
オマーのエピメリ化条件下に行ない、晶出する当該塩の
難溶性ジアステレオマーを採取する特許請求の範囲第１
項記載の方法 （３１ｎ ｔ −ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン・光
学活性α−フェニルエタンスルホン酸塩の２種ジアステ
レメ仁のうち難溶性ジアステレオマーを分別晶析させた
後、溶存する易溶性ジアステレオマーをエピメリ化し、
更に晶出する難溶性ジアステレオマーを採取する特許請
求の範囲第１項記載の方法。 （４） エピメリ化反応を水の存在下加熱して行な
うか、又は低級脂３肪酸と脂肪族もシ＜は芳香族アルデ
ヒドとり共存下に行なう特許請求の範囲第１項、第２項
又は第３項記載の方法。 （５） エピメリ化に際し遊離アミノ酸を共存させ
、る特許請求の範囲第１項、第２項、第３項又は第４項
記載の方法。 （６）、水の存在下かつ加熱条件下にＤＬ−Ｐ−ヒドロ
キシフェニルグリシン−（−ｉｌ−α−フェニルエタン
スルホン酸塩の２種ジアステレオマーの分別散 晶析とエピメリ化を行ない、晶御するＤ−Ｐ−ヒドロキ
シフェニルグリシン−（−）１−α−フェニルエターン
スルホン酸塩を採取する特許請求の範囲第１項、第２項
、第４項、又は第５項記載の方法。 ＋７１ Ｄ Ｌ −？−ヒドロキシフェニルグリシ
ン・光学活性α−フェニルエタンスルホン酸塩の２種崎
−ｆ、オアー、□ＩＪＪ！□８１．ｏあ溶５．アステレ
オマーのエピメリ化を１行なった後、晶出する離溶性ジ
アステレオマーを脱酸処理することを特徴とする光学活
性Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの製法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15004881A JPS5852254A (ja) | 1981-09-21 | 1981-09-21 | 光学活性ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン塩の製法 |
| US06/416,338 US4415504A (en) | 1981-09-21 | 1982-09-09 | p-Hydroxyphenylglycine.α-phenylethanesulfonate, process for production thereof and utilization thereof in resolution of p-hydroxyphenylglycine |
| EP82108709A EP0075318B1 (en) | 1981-09-21 | 1982-09-21 | P-hydroxyphenylglycine alpha-phenylethanesulfonate, process for production thereof and utilization thereof in resolution of p-hydroxyphenylglycine |
| DE8282108709T DE3265433D1 (en) | 1981-09-21 | 1982-09-21 | P-hydroxyphenylglycine alpha-phenylethanesulfonate, process for production thereof and utilization thereof in resolution of p-hydroxyphenylglycine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15004881A JPS5852254A (ja) | 1981-09-21 | 1981-09-21 | 光学活性ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン塩の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5852254A true JPS5852254A (ja) | 1983-03-28 |
| JPS6261585B2 JPS6261585B2 (ja) | 1987-12-22 |
Family
ID=15488362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15004881A Granted JPS5852254A (ja) | 1981-09-21 | 1981-09-21 | 光学活性ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン塩の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5852254A (ja) |
-
1981
- 1981-09-21 JP JP15004881A patent/JPS5852254A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6261585B2 (ja) | 1987-12-22 |
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