JPS5843952A - カルボスチリル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なカルボスチリル誘導体の製造法、更に
詳しくは一般式 〔式中Ａは低級アル十しン基を示す。Ｂは基索原子又は
低級アル＋ル基）を示す。ＺＦｉ窒素原子又はメチジ基
を示す。〕で−わされるカルボスチリル誘導体の製造法
に関する。

本明細書における各基は具体的には以下の通シである。

低−アル十ル基・・・メチル、エチル、プロヒル、イソ
プａｔ？ル、ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ペンチル、へ
十シル基等。

ハロゲン原子・・・弗素、塩素、臭累及び沃素原子。

低級アルコ中シ基・・°メト辛シ、エト千シ、プ０ボ＋
シ、イソプ０ボ中シ、ブト中シ、１ｚｒｌ　　−ブト牛
シ、ペシチルオ中シ、へ牛シルオ＋シ基等。

低級アル牛しン基パ・・メチレジ、エチレン、トリメチ
レン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリ
メチレジ、１−メチルトリメチレジ、メチルメチレン、
エチルメチレジ、テトラメチレジ−ペンタメチレン、へ
生すメチレジ基等。

フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルコ
中シ基又轄低級アル↑ル基を１〜３個有することのある
フェニル基・・・フェニル、２−り０ルフエニル、３−
り０ルフエニル、４−り０ルフエニル、２−フルｔｏフ
ェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル
、２−プ０ムフ工二ル、３−プロ′ムフェニル、４−づ
０ムフエニル、２−ヨードフェニル、４−ヨードフェニ
ル、３．５−！Ｊり０ルフエニル、２．６−ジク０ルフ
エニル、３，４−ジグ０ルフエニル、３．４−５フルオ
０フエニル、３．５−ジブ０ムフエニル、３，４．５−
　トリク０ルフエニル、２−メチルフェニル、３−メチ
ルフェニル、今一メチルフェニル、２−エチルフェニル
、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、３−イソ
プ０じルフェニル、４−へ＋シルフェニル、３．４−！
；メチルフェニル、２，５−シメチルフェニル、３，４
．５−　）リメチルフェニル、２−メト辛ジフェニル、
３−メト辛ジフェニル、４−メト辛ジフェニル、２−エ
ト十ジフェニル、３−エト十ジフェニル、今一エト十ジ
フェニル、今一イツブ０ボ中ジフェニル、４−へ十シル
オ十ジフェニル、３．４−ジメト牛シフＩニル、３，４
−シェド牛シフＩニル、３，４．５−　）リメト十ジフ
ェニル、２．５−ジメト牛ジフェニル基等・本発明で製
造される上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル
誘導体は、文献未載の新規化合物である。該化合物は中
枢神経抑制作用及び抗しスタ、：：／作用を有し、中枢
神経抑制剤及び抗しスタミシ剤として有用である。よシ
具体的には本発明で得られる化合物は、中枢神経抑制剤
として次の特徴を有している。即ち該化合物は長期単独
隔離マウス闘争行動抑制効力が強く、従来この作用が強
いとされているシア１！パムに比し顕著なマウス闘争行
動抑制幼果を示し、特に静穏薬、抗不安薬、抗礫うつ病
薬として優れている。ま丸鉄化合物は各種麻酔及び睡眠
薬等の麻酔及び睡眠増強作用が強く、上記のマウス闘争
行動抑制幼果が強いことも併せて前麻酔薬、睡眠導入薬
としても優れている。ま丸鉄化合物は中枢神経抑制作用
として筋弛緩作用、眼蝋下垂作用、体温降下作用、自発
運動抑制作用、嗅球摘出ラット（ＯＢプラット情動過多
抑制作用、抗メタシフエタ三ン作用、メタシフエタ！ン
群毒性低下作用、鎮痛作用、抗エビネフリシ作用等を有
しているが、抗コリシ作用、心臓抑制作用及びカタレプ
シー誘発作用は極めて弱い。

従って該化合物を有効成分とする中枢神経抑制剤は、従
来の中枢神経抑制剤の有する副作用例えばのどの渇き、
便秘、頻脈、バー＋ンソニスム及び遅発性ジス十ネージ
ア等を殆んど有さないものであシ、例えば中枢柱筋弛緩
薬、睡眠導入薬、手術１薬、抗分裂病薬、鎮静及び静穏
薬、抗不安薬、試練うつ病薬、解熱鎮痛薬、降圧薬等と
して有用である。ま丸鉄化合物は生体内で楽物代細管受
けやすいために、短時間作用型の中枢神経抑制剤、特に
睡眠導入薬及び手術１薬として有用であると共に肝臓に
対する副作用が極めて少ないものである。を九本発明で
得られる化合物は、抗しスタミシ剤として次の特徴を有
している。即し抗しスジ三シ剤は・クツドマン°イルマ
シ　薬理書吐〕薬物治療の基礎と臨床　第７８１〜８３
５頁、廣用書店発行（１９７４年）、新応用渠理字　羽
野今著、第３０７〜３１９頁、水弁書店（鳳９７ｏ）、
新薬と臨床、第２０巻、第１１号、第１２９〜１３３頁
（１９７１）及び基礎と臨床、第１０巻、第１０号、第
１７〜２７頁（１９７６）にも記載されている通シ、ア
レルナ−の抗原抗体反応による結合型ヒスタミンの遊離
を抑制するので社なく、遊離した活性型しスタ！ンと七
スタ三ン受容体との結合を阻止（ＩＩ合的拮抗）して抗
しスタ！シ作用を発現する。二、それ敵本発明で得られ
る化合物を含有する抗しスタ！シ剤はしスタ！シとしス
タΣシ受容体との結合に起因するｉ１々の疾病、例えば
くしやみ、鼻汁、目と鼻と喉のかゆみ表どの呼吸気道の
アレルナ−症状、枯草熱、花粉症、急性ジンマシン（か
ゆみ、浮腫１発赤等）、血管浮腫、濃浮症、アトじ一性
皮膚炎、昆虫の刺傷、ウルシかぶれなどの接触性皮膚炎
、血清病の際のジンマシンや浮腫性障害、アレルナ−性
鼻炎、アレルイーー性結膜炎や角膜炎等のアレルｆ−性
疾患の治療薬または予防薬として有効である。また本発
明で得られる化合物を含有する抗しスタ工ン剤はしスタ
！ン以外のオータコイド類が重要な役割を果たしている
と思われる全身アナフイラ↑シーを治療する際に補助薬
として用いられる。さらに本発明で得られる化合物を含
有する抗しスタエシ剤は冑の酸分泌能を渕定するための
診断薬としても使用される。

本発明の方法によれば、上記一般式（１）で表わされる
カルボスチリル誘導体を高収率且つ高Ｍａｌ！で製造し
得る。

本発明において出発原料として用いられる一般式（２）
のペンゼシ銹導体は以下に示す方法にょシ製造される。

〇 一般式（２）の化合物のうちＢが基−於一を示す化合物
（一般式（２ａ）の化合物）は例えば下記反応行程式−
ＩＫ示す方法に従い製造される。

反応行程式−１ （２−） 〔式中ｘ１はハロゲン原子を示す。Ｒｌｘ及びＡは前記
に同じ。〕 化合物（６）と化合物（７）又は（８）との反応は、一
般にフリーダルークラフッ反応と呼ばれるものであシ、
この反応は溶媒中ルイス酸の存在下に行・なわれる。

この際使用される溶媒としてはこの種の反応に通常使用
されるものが有利に用いられ、二硫化次素、ニド０ベシ
セン、り０ルベ：ｉ＋！シ、ジグ０ルメタン、ジクロル
エタン、トリク０ルエタシ、テトラクロルエタン等が例
示される。更にルイス酸も従来使用されているものが好
適に用いられ、例えば塩化アル：ニウム、塩化亜鉛、塩
化鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等が使
用され得る。ルイス酸の使用量は適宜に決定すれば良い
が、通常化合物（６）Ｋ対して２〜６倍モル程度、好ま
し７〈は３〜４倍℃ル程度が用いられる。化合物（７）
又は（８）の使用量は、化合物（６）Ｋ対して通常少な
くとも等ｔル量程度、好ましくは等七ル量〜２倍℃ル量
が用いられる。反応温度は適宜選択されるが通＝５０〜
１２０℃程度、好ましくはθ℃〜７０℃程度とするのが
よい。反応時間は原料、触媒、反応温度等によ）異なシ
ー概には言えないが、通常０．５〜２４時間程度にて反
応は終了する。

化合物（９）のニド０化反応は、通常の芳臭族化合物の
ニド０化反応条件下で例えば無溶媒もしくは適当な不活
性溶媒中ニド０化剤を用いて行なわれる。不活性溶媒と
しては例えば酢酸１．無水酢酸、濃硫酸等を、またニド
０化剤としては例えば発煙硝酸、濃硝酸、混酸（硫酸、
発煙硫酸、リン酸又は無水酢酸と硝酸）、硝酸カリウム
、・硝酸ナトリウム等のアルカリ金属硝酸塩と硫酸等を
夫々例示できる。上記ニド０化剤の使用量は、原料化合
物に対し等ｔル以上通常過剰量とすれによく、反応は有
利には一り０℃〜室温付近にて５分〜４時間で実施され
る＝　　　　　　　　　　ＯＮ一般式（２）の化合物の
うちＢが基−ＣＭ−を示す化合物（一般式（２ｈ）の化
合物）、Ｂが基−ｉミニ−ｘ−を示す化合物（一般式（
２１）の化合物）ｌ 及びＢが基−ｃｉｉ−ｃｔｒ２−　を示す化合物（一般
式（２ｄ）の化合物）は例えば下記反応行程式−２に示
す方法によシ製造される。

反応行程式−２ Ｃ２ｍ）　　　　　　　　　　　　（２＃）（２ｔ） （２ｄ） 〔式中７は低級アル中レジ基を示す・Ｒ％Ｘ１Ａ及びＲ
１は前記に同じ。〕 化合物（２りを還元して化合物（２りを得る反応及び化
合物（２Ｃ）を還元して化合物＜２ｄ）を得る反応は、
例えば水素化還元剤を用いる還元法によ、多行なわれる
。水素化還元剤としては例えば水素化硼素ナトリウム、
水酸化アシ！ニウムリチウム等、好ましくは水素化硼素
ナトリウムが用いられる。

水素化還元剤は通常化合物（２り又は（２１）に対して
少なくとも等℃ル量程度、好ましくは等七ル〜３倍モル
量用いるのがよい、水素化還元剤による還元反応は例え
ば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール類、テトラしドロフラン（ＴＨＦ　）、
エチルエーテル尋のエーテル類等の適当な溶媒中通常−
６０〜５０℃程度、好ましくは一り０℃〜室温にて行な
われ、一般に該反応はＫＯ分間〜３時間程度で終了する
。

なお水素化アルミニウムリチウムを還元剤として用いる
場合はエチルエーテル、ＴＨＦ皓の無水浴化合物（２リ
　の脱水反応は、溶媒中酸又はアルカリを作用させるこ
とにょシ行なわれる。この際使用される溶媒としてはこ
の種の反応に通常使用されるものが有利に用いられ、じ
リジン、シアｔトシアルコール、コリジシ、ジメチル本
ルムアエド（ＤＭＦ）、ＴＨＦ、ベンゼンスル本ン酸１
ベンでシ１十シレン、無水酢酸、酢酸、メタノール、エ
タノール、ジメチルスルホ＋シト（ＤＭＳ　Ｏ）等を例
示できる。酸としては塩酸、硫酸、硼酸、Ｎ−プ０ムア
ｔ９三ドー二酸化イ才つ、フロリシル、臭素酸、ヨード
、メシチルクロライド−二酸化イ才つ、メチルクｏｏス
ルフィド、すフタレンーβ−スル本シ酸、蓚酸、本ス本
すルク０ライド、無水フタル酸、チオ二ルク０ライド、
戸−トルエンスル本ン酸、−一トルエンスルホニルク０
ライド、硫酸水素カリウム、五酸化リン等を例示でき、
まえアルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、トリエチルアＥシ等を例示できる。酸又はアルカリ
社通常化合物（２ｋ）に対して等ｔル〜ｌＯ倍℃ル程度
、好ましくは等ｔルー８倍ｔル程度用いられる。該反応
の反応温度は適宜選択されるが通常２０〜１５０℃、好
ましくは２０〜！００℃にて行なわれ、一般ＫＩＯ分〜
１６時間程度で反応は終了する。

本発明では、まず一般式（２）のペシでシ銹導体を還元
及び閉環して一般式（３）のカルボスチリル誘導体とす
る。この反応は、■適当な溶媒中接触還元触媒を用いて
還元するか、又紘■適当な不活性溶媒中、金属もしくは
金属塩と酸又は金属もしくは金属塩とアルカリ金属水酸
化物、硫化物、アンモニウム塩等との混合物等を１１５
ｅ剤として用いて還元することによ〉行なわれる。■の
接触還元を用いる場合、使用される溶媒としては、例え
ば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等のアルコール類、へ辛サン、シフ０へｆサン等の膨
化水素類、ジエチレングリコールジメチル得伊 エーテル、ジオ十サン　　エチルエーテル等のエーテル
類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ＤＭＦ等
の非プロトン性極性溶媒等が挙けられる。使用される接
触還元触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム−
黒、パラジウム−次素、白金、酸化白金、亜り０ム酸銅
、ラネーニッケル等が用いられる。触媒の使用量として
は、化合物（２）Ｋ対して０．０２〜１６００倍重量用
いるのがよい。

該反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜５．０℃
、水素圧は１〜ｌＯ気圧にて一臀に０．５〜１０時間程
時間路了する。１九〇の方法を用いる場合、鉄、亜鉛、
錫もしくは塩化第一錫と塩酸、硫酸勢の鉱酸、又は鉄、
硫酸第、−鉄２、亜鉛、もしくは錫と水酸化テトリウム
等のアルカリ金属水酸化物、硫化アシ上ニウム喀の硫化
物、アンｖ：３ニア水、塩化アシ七二リム等のアンモニ
ウム塩との混合物を還元剤として使用される。使用−さ
れる不活性浴縄としては、水、酢酸、メタノール、エタ
ノール、ジオ十サン等と例示できる。上記還元反応の条
件としては用いられる還元剤によって適宜選択すればよ
く、通常−５０〜１００℃において反応は進行し、０．
５〜１０時間程度で反応は終了する。例えば樵化第−錫
と複酸とを還元剤として用いる場合有利には一２０〜５
０℃付近にて反応を行なうのがよい。還元剤の使用量と
しては、原料化合物に対して少なくとも等℃ル量、通常
は等七ル〜３倍モル量用いるのがよい。上記反応におい
ては、一般式（２）の化合物がまず還元剤によシニトｏ
基がアミノ基に変換されて一般式 〔式中Ｒ％Ｘ、）及びＢは前記ＫＭじ。〕で表わされる
ベシゼン誘導体が生成し、次いでこの化合物が閉環され
て一般式（３）のカルボスチリル誘導体が生成するもの
と考えられる。を良化合物（２ａ）を還元するに当シ、
上記■の場合にはカルボニル基は変化を受けないが、■
の場合にはカルボニル基はメチレン１に変換される場合
がある。しかし反応条件を適当に選択することによりカ
ルボニル基をそのまま維持することも勿論可能である。

上記で得られる一般式（３）のカルボスチリル誘導１ 体のうちＢが基−Ｃ−を示す化合物（一般式（３りの化
合物）は下記反応行程式−３に示す方法により、物に変
換される。

反応行程式−３ 〔式中Ｘ％Ａ、Ｒ”及び７は前記に同じ。〕化合物（３
ａ）を還元して化合物（３つを得る反応及び化合物（３
Ｃ）を還元して化合物（５ｄ）を得る反応は、前記化合
物（２ａ）を還元して化合物（２滲）を得る反応と同様
の条件下にて行なわれる。またこれらの反応は、接触還
元によっても達成される。

接触還元法を採用する場合、還元触媒として例えば酸化
白金、パラジウム黒、パラジウム択素、白金黒、ラネー
ニッケル等の通常用いられる接触還元用触媒が用いられ
る。使用される触媒の量は化合物（３−）又は（３０に
対し通常的０．２〜０．５倍重量とするのがよい。この
接触還元は例えば水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、ジオ牛サシ、ＴＨＦ、　Ｉチルエーテル等
の＃ＩＩ縄中連中通常１−１０気圧ましくはｌ−３気圧
の水素雰囲気中でよく振シ混ぜることによ）行なわれる
。該還元は一般に一り０℃〜溶媒の沸点範囲、好ましく
はθ℃〜室温付近にて行なわれる。

化合物（３りの脱水反応は、化合物（２ｈ）の脱水反応
と同様にして行ない得る。

ま良化合物（３１）又は（３ｈ）を還元して化合物（３
ｄ）を得る反応は、例えば還元触媒を用いて水、メタノ
ール、エタノール、イシプ０パノール等の低級アルコー
ル類、ジオ十サシ、ＴＭＦ、エチルエーテル岬のエーテ
ル類等の溶媒中、通常−３０℃〜溶媒の沸点付近（好ま
しくは６０〜１００℃入１〜１０′気圧（好ましくは１
〜３気圧）の水素雰囲気中の条件下に行なわれる。用い
られる還元触縄としては例えば酸化白金、パラジウム黒
、パラジウム羨素、ラネーニッケル等の通常の接触還元
用触媒を挙げることができる。斯かる触媒を化合物（３
ｍ）又は（３すに対して通常１０−５０重量％程度使用
するのがよい。を九この反応系内に濃塩酸等の酸を添加
することによシ該還元反応を促進させることができる。

一般式（３）で表わされるカル本スチリル誘導体と一般
式（４）の化合物との反応は、無溶媒で又は通常の不活
性溶媒中で、室温〜２００”Ｃ程度、好ましくは室温〜
１２０℃の温度条件下、数時間〜２４時間程度で完結す
る。不活性ｓｇとしては、例えばジオ牛サシ％ＴＨＦ、
ｚチレンタリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル岬のエーテル類、ベンゼン、トルＩシ、牛シレ９等の
芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール類、ＤＭＦ、Ｉ）ＭＳＯ，
へ牛すメチルリシ゛酸トリア！ド、アｔトシ、アセトニ
トリル等の極性溶剤を使用できる。上記反応はよシ有利
には塩基性化合物を脱酸剤として用いて行なわれる。該
塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム、羨酸水素ｙトリウム、ナト
リウムア！ド、水素化ナトリウム、トリエチルア！シ、
トリプロじルア！ニジ、じリジン、中ノリシ等必第三級
ア！シ類等を例示できる。また上記反応は、必要に応じ
反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウム尋の
沃化アルカリ金属化合物又はへ＋サメチルリン酸トリア
！ドを添加して行ない得る。上記反応における化合物（
３）と化合物（４）との使用割合は、特に限定−れず広
い範囲内で適宜選択されるが゛、通常前者に対し後者を
等ｔル〜過剰量好ましくは等ｔル〜５倍モル、より好ま
しくＦｉｌ−１，２倍ｔルと＼＼ するのがよい。

一般式（２）のペシｉ！ン誘導体と一般式（４）の化合
物との反応は、前記一般式（３）のカルボスチリル誘導
体と一般式（４）の化合物との反応と同様の反応条件下
に行なうことができる。

一般式（５）のペンｔシ誘導体の還元及び閉環は、前記
一般式（２）のペンゼシ誘導体０１１７Ｃ及び閉環と同
様にして行なわれる。ζＯ場合においても、一般式（５
）の化合物がまず還元剤によりニド０基がアミノ基に変
換されて一般式 わされるベシでシ誘導体が生成し、次ｉでこの化合物が
閉環されて一般式（１）のカシボスチリル誘導体が生成
するものと考えられる。

また一般式（５）゛のベニＪ１！ン誘導体け、一般式（
２１）→（２す→（２Ｃ）→（２ｄ）の変換反応と同様
の条件で反応して一般式（ののへ：Ｊ１！シ誘導体のう
ちＢがす化合物にそれぞれ変換することができる。

上記で得られる一般式（ｌ）のカシボスチリル誘導体は
、下記反応行程式−今に示す方法によ〕変換される。

反応行程式−４ （ｌｄ） 上記反応行程式−今における各反応は、反応行程式−３
におけるそれらと同様の反応条件下に行なわれる。

本発明の一般式（１）で表わされるカル本スチリル誘導
体は、医薬的に許容される酸を作用させることによシ容
易に酸付加塩とするとζができる。核酸としては例えに
１塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸尋の無機酸、シュウ
酸、マレイン酸、フマール酸、リシｊ酸、酒石酸、クエ
シ酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。

ま九本発明の一般式（υで表わされるカル本スチリル誘
導体のうち酸性基を有する化合物は、＠薬的に許容され
る塩基性化合物を作用させることにより’ａＴｏＶＣ塩
を形成させることができる。該塩基性化合物としては例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、度酸ナトリウム、羨酸水素カリウム等を挙がるこ
とができる。

斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段によ〕容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、力５ムク０マドクラフィー、プレバラテイプ薄層り０
マドグラフイー等を例示できる。

尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

一般式（１）の化合物及びその塩は、之を抗ヒスタミン
剤及び中枢神経抑制剤として用いるに当り、通常製剤的
担体と共に製剤組成物の形１とされる。

担体としては使用形動に応じ丸薬剤を１製するのに通常
使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、
表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示で
きる。

抗しスタエシ剤及び中枢神経抑制剤の投与単位形態とし
ては各種の形態・を治療目的に応じて選択でき、その代
表的なものとして錠剤、大薊、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、生剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟膏剤等を例示できる。錠剤の８１ｉＫ成形する
に際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広
く使用でき、例えに乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖液。

尿素、ダンプシ、廣酸カルシウム、カオリシ、結ａｔル
０−ス、ケイ酸等の賦形剤、水、Ｉタノー、ル、プ０パ
ノール、単シ０４ツブ、ブドウ糖、デシプシ液、１！５
チン溶液、カシネ辛ジメチルｔル０−ス、ｔラック、メ
チルセル０−ス、リン酸カリウム、ポリとニルじ０リド
ン等Ｑ結合剤、乾燥ダンプン、アルーｆン酸ナトリウム
、カンテシ′末、う三重すア末、羨酸水素テトリウム９
脚酸カルシウム、ツウイシ、５ウリル硫酸ナトリウム、
ステアリシ酸℃ノクリｔリド、デンプシ、乳糖等の崩壊
剤・白糖、ステアリシ、カカオバター、水素添加油等の
崩壊抑制剤、第四−アｙｔニウム＊ｊ１．５ウリル硫酸
ナトリウム等の吸・収−進剤、クリ上リン、ダシプシ等
の保湿剤、ダンプン、乳糖、力才すシ、ペシトナイト、
コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン
酸塩、ホウ酸末、マクロｊ−ル、固体ポリエチレシクリ
コール等の滑沢剤等を例示でき２る。大薊の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知の、も
のを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳、糖、デ６、ン
プシ。

カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、
アラビアコム末−、トラカント末、ｔ！ラチシ。

エタノール、等の結合剤、う三ナリア、カシテシ等の崩
壊剤等を例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常０剤皮
を施した錠剤例洗ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸浴被錠
、フィルムコ−ティシフ錠あるいは二重錠、多層錠とす
ることができる。層剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のもの−を広く使用でき、例えばポリ
エチレンクリコール。カカオ脂、高級アルコール、高級
アルコールのエステル類、ゼラチシ、半合成りリセライ
ド等を挙がることができる。注射剤として＃製される場
合には液剤及び懸潟剤紘殺菌され且つ血液と等張である
のが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、希釈剤として仁の分野に於いて慣
用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチル
アルコ−ループ０じレジクリコール、エト中シ化イソス
テアリルアルコール、ポリオ十シ化イソステアリルアル
コール、ポリオ牛シエチレシソルピット、ツルとタシエ
ステル等を挙けることができる。なおこの場合等張性の
溶液を調製するに充分な麓の食塩、ブドウ糖あるいはク
リｔリシを治療剤中に含有せしめてもよく、まえ通常Ｏ
＃ｌ解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤等を更に必要
に応じて着色剤１、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等中
他の医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよい。ペース
ト、クリーム及びゲルの形１ｍＫ成形するに際しては、
希釈剤としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき
、例えば白色ワｔリシ、バラフィシ、タリｔリシ、ｔル
０−ス銹導体、ポリエチレシクリコール、シリコン、ベ
ストナイト等を例示できる。

抗しスタ三シ剤及び中枢神経抑制剤中に含有させるべき
一般式（１）の化合物又はその塩の量は特に限定されず
広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７０重
量％とする６１よい。

また上配抗しスタ！シ剤及び中枢神経抑制剤は、その使
用に際し特に制限はなく各種形態に応じた方法で投与さ
れる。例えば錠剤、大薊、液剤、懸烏剤、乳剤、１ｍ粒
剤及びカプセル剤の場合には経口投与され、注射剤の場
合には単独であるいはブドウ−、アミノ酸等の通常の補
液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独
で筋肉内。

皮肉、皮下若しくは腹腔内投与′され一１坐剤の場合に
は直腸内投与され、ｔた軟膏剤の場合には塗布される。

本発明め抗しスタ！シ剤′及び中枢神経抑制剤としての
投与量は使用目的、症状等によ艷適宜選択され、通常一
般式（１）の化合物又はその樵を１−日当り４０ｐｆ−
２ダ／＃・ｄａｙ＠度含有する製剤組成物を３〜４回に
分けて投与すれとよい。

薬理試験結果１．参考例、実施例及び製剤例を以下に挙
ける。

薬理試験 メタンフエタ工シ、Ｌ−ドーパによシ銹発されるマウス
のジ？シじシタ行動に対する抑制作用−ｍ夜絶食させた
体重１７〜２５１のｄｄｆ糸雄性マウスを用いる。−ｗ
＃６匹とする。供試化合物を経口投与し、４０分後にメ
タ、シフエタ！シ４１１ｆ／幻を腹腔内投与し、さ−ら
にメタンフエタ？：：Ｊ投与１５分後ＫＬ−ドーパ４．
ＯＯＱ／幻を腹腔内投与する。Ｌ−ドーパ投与後６０分
間のマウスのジセシじシフ回数を調定する。マウスは１
匹づつ２゜Ｉのガラス製と−カーに入れて醐定し、Ｌ−
二ドーパ投与後！時間Ｏシャシじシフ回数が１０同以下
のものを抑制陽性とし、それ、以上の同数のものを陰性
とする。−Ｉ＄６匹やうち３匹が陽性になシ得る供試化
合物の盲動投与量（ＥＤ５゜値）を算出する。尚生理食
塩水投与群についての１時間のジｐシじ：Ｊｊ）回数は
１５０〜２００回である。（Ｈ。

Ｌｘｌ　、Ｆ、Ｃ０ｅｅｌｐａｅｒｔ　　ａｙｓｄ　　
Ｐ、Ｌａｄｗｒａｍ、Ｅ＊ｒａ戸ｔｑｍ、、、Ｊ。

Ｐｋａｒｍ、、３０，１１３−口６（１，９７５）参照
〕供試化合物 得られる゛・結果を第１表に示す。

Ｉｌ１表 参考例　ｌ メチル　３−フェニルジ０とオネート（１００ｆ）及び
今一り０ルプチリルク０ライド８４１をジグ０ルメタン
４５０１１ｄに加え、水冷攪拌下、無水塩化アルミニウ
ム２５０ｆを少しずつ加える。

添加終了後反応混合物を室温にて１夜攪拌する。

反応混合物を氷水に注ぎ込み、ジグ０ルメタシで抽出す
る。ツク０ルメタン抽出液を無水硫酸ナトリウム乾燥後
、減圧下溶謀を留去してエーテル−石油エーテルよ）再
結晶してメチル　３−（４−（４−り０ルーｉ−才子ソ
ブチル）フェニル〕プ０じオネートを得る。収量１６４
１％膚戸４５〜４６℃、淡黄色プリズム状晶 Ｍ８ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　）Ｊ　　　　　２．１７（鯛、２
Ｍ、Ｃｄ２）３　　　　ＰＰＭ ２．６２　（＃ｌ、　２Ｍ、　Ｃｄ２）、２．９７Ｃ町
２Ｈ，Ｃｄ２）３、目（ｔ　、　６Ｂｇ　、　２Ｈ，Ｃ
Ｈ２）、３．６１（ｚ、ＯＨｇ、２Ｈ，Ｃｄ２）、３．
６ｓｔｘ、３Ｈ，ＯＭｇ＞、７．２４（ｄ、　８＃Ｍ、
２Ｂ、Ｈａ）７．８４Ｃｄ、ｇＨｌ、２Ｈ，Ｅｌｌ’）
参考例　２ メチル　３−フェニルジ０じオネート３０１１３−り０
ルプ０とオ＝ルク０ライＦ２４１．ジクロルメタシ１４
０ｄ及び塩化アルミニウム７５１を参考例１と同様に処
理して油状のメチル　３−（４−（３−り０ルー１−７
千ツブ０じル）フェニル〕プ０じオネート　５１．８ｆ
を得る。

＃＆＃　（Ｃｎｃ　ｉ　ｓ　）　’　ＰＰＭ　２−６７
　（””’−２Ｈ−’Ｈ２）２．９９Ｃ町２Ｈ，Ｃｄ２
）、３．４０＜１．６Ｍ１．２Ｈ，Ｃｄ２）３．６６（
ｊ、　３ｆ、　ＯＭＩ　）、３．８８ＣＩ、６８１．２
Ｍ、ＣＨ２）７．２９（ｄ、　８＃Ｍ、　２Ｈ，Ｈａ　
）、７．８８　（ｄ、　８７７、２Ｈ，ＭＩＸ　）参考
例　３ 硝酸６３〇−及び濃硫酸５Ｉの混液を一２０℃に冷却攪
拌下、メチル　３−（４−（４−り０ルー１−才中ソブ
チル）フェニル〕プロとオネート１６４１を加える。反
応液を一２０〜ｌＯ℃にて１時間攪拌し丸後、氷水に注
ぎ込み、ジグ０ルメタシで抽出する。ツク０ルメタン抽
出液を無水硫酸ｉトリウ※で乾燥後、減圧・下溶媒、を
留去して、油状のメチル　３−（４−（４−り０ルー１
−才子ソブチル）−２−ニド０フエニル〕プ０じオネー
トを得る。収量１７４１ テＭ８ ！ｉ１ＭＲ（ＣＤＣＩ　　）８　　２．２４ＣＩＩ、２
Ｍ、Ｃｄ２）３　　　ＰＰＭ ２．７２　（ａｌｌ、　２Ｈ，Ｃ１１２）、３．２２（
鯛、　’ＩＮ、　Ｃ１１２）’３．３９＜１．６Ｍ瀘、
　’Ｊ、Ｈ，Ｃ１１２）３．６７（１１０＃ｇ、　２Ｈ
ｅ　Ｃｄ２）ｓ、６”ｌ＜ｓ、　’３Ｍ、　０＃　）７
．５３（ｍ、８〜ＩＩｓ、　ＩＮ、８ｋ）ｓ、０８ｃｄ
−ｄ、　Ｂｉｇ、　１．５１ｍ、　１１１．Ｈａ）ｓ　
−４３（ｄ、　ｌ、５ｆｆａ、　ｌｊｒ、　Ｊｆｔ　）
参考例　４ メチル　３−（４−（３−り０ルー１−２’ＦツブＯｅ
ル）フェニル〕プ０じオネート１０１を濃硫酸１６４１
に溶解し、−３０℃に冷却下攪拌しながら濃硫酸７３ｆ
及び硝酸（比重　１．４２　＞　６１ｆｔ）混液を滴下
した。滴下終了後−１０〜−１５℃で５０分間攪拌し先
後、氷水へ注ぎジグ０ルメタシで抽出し、ツク０ルメタ
ン抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ｆＩＩ
ｖ＆を留去して油状のメチル　３−（４−（３−り０ル
ー１−才子ソプロじル）−２−二ト０フェニル〕フロｅ
ｔネートを得る。収量９．Ｏｆ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）ａＰＰＭ２．７２（＃、　２Ｈ，
Ｃｄ２）３．２７Ｃ町２Ｈ，Ｃｄ２）、５．４８　（ｔ
　、　６＃Ｍ、　２Ｂ、　Ｃｄ２）３−６５　（Ｉ＊　
’１１１．　ＯＭｇ　）３．９０＜１．６８８．２Ｍ、
　Ｃｄ２）７．５６（ｄ、　８＃Ｊｌ、・ｌＨ，Ｈｂ　
）８．０８（ｄ−ｄ、　ＢＨｇ、　１．５＃Ｍ、　ｌＨ
，Ｈａ　）ｇ、４７　Ｃｄ、　ｌ　、５＃ＪＦ、　ＩＩ
Ｉ、　Ｈ’ｃ　）参考例　５ メチル　３−〔今一（３−り００−］−］オ十ソプＯｅ
ル−２−ニド０フＩニル〕プロピオネ゛−）３Ｆ及びＭ
ａｒ　　ＬＳＩをアセトｙ　５０　ｄ　Ｋ　Ｉｌ　島し
、１時間還流後冷却する。氷冷下今−フェニルじペラジ
ン１．７ｇ及びトリエチルアＥ＝ｉ１．３１を加え２０
〜３０℃にて５０分間攪拌した。濃塩酸を加え先後減圧
乾固しツク００メタン及び水を加えツク００メタンにて
抽出する。６９００１３９層を減圧乾固し残渣をエタノ
ール−水から再結晶してメチル　３−冒４−（３−（４
−フェニル−１−じベラジニル）−１−才子ソプロじル
〕−２−二ト０フＩニルｌプ０ｃオネート・塩酸塩を３
．３ｆ得る。無色針状晶、１”７１６４〜１６５℃実施
例　１ （、ｉ）　　濃塩酸６０ｓ？及び５ｌｌＩＣｊ２・２Ｈ
２０４６ｆの混液に氷冷攪拌下、メチル　５−（４−（
３−り０ルーｌ−才子ソプロじル）−２−二ト０フェニ
ル〕プロとオネート２（ｌを加えた後、室温にて攪拌下
２時間反応させる。反応液をり００本ルムーメタノール
混液で抽出する。抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、溶媒を留去し、残渣をエタノールから再結晶して無色
針状晶の７−（３−り０ルーｌ−オ十ツブ０じル）−３
＊　４−　！／　シ）Ωカルボスチリルを得る。収量１
５．６１％　惰戸１５３〜１５４℃ （ｈ）上記（、Ｉ）で製造され良化合物３ｆ及びＮａｌ
　３　ｆｌをジメチル本ルムア！ド２０ｓ／に加えアル
コン気流下４０〜５０℃にて１時間攪拌する。次いで反
応液にｌ−フェニルじペラジン２．１　Ｎ及びトリエチ
ルア！シ１．５ｆｔ−ジメチルホルムア！ド５ｄに加え
九溶液を加え先後、１時間同温度にて攪拌する。減圧下
溶媒を留去し、残渣に重そう水を加えた後、り００本ル
ムで抽出する。

り００本ルム層の溶媒を減圧下留去後、残渣をエタノー
ルから再結晶して無色針状晶の７−（３−（４−フェニ
ル−ｌ−じベラジニル）−！−オ中ソプロじル）−３，
４−ジしドロカルボスチリルを得る。収量３．８１％１
１１７１９５〜！９６℃（分解） 実施例１と同様にして下記の化合物を得る。尚収率は行
程（ａ）及び（旬の全収率を示す。

７−１！−オ中ソー３−（４−（４−メチルフェニル）
−１−じベリジルコープ０じル）−３，４−ジしドロカ
ルボスチリル 白色結晶（エタノール−水よ〉再結晶）＃１／２１２−
２１６℃（分解） 枢率７２５１ ７−１３−（４−（２−エトｆジフェニル）じベラジニ
ル〕−鳳−オ牛”ソープＯｅル）−３，４−ジしドロカ
ルボスチリル・塩酸塩 無色針状晶（Ｘタノールー水よシ再結晶）解−２１７〜
２１８℃（分解） 収率６９倦 ７−〔ｌ−才子ソ−３−（４−フェニル−１−とベリジ
ル）プロピル）−’Ｊ、４−＠ｔヒト０カルボスチリル 無色針状晶（メタノールよシ再結晶） 鱈戸１７１〜１７’３℃ 収率７２寿 ７−ＣＩ−オ中ソー３−（４−（２，４−ジメチルフェ
ニル）−１−ｅペリジル〕−プ０じル１−３．４−ジし
ドロカルボスチリル・塩酸塩白色結晶（メタノール−水
よシ再結晶）−７２２６〜２２９℃ 収率７璽優 ？、−１３−（４−（！＄−クロルフＩニル）−１−ｅ
’（５！！；：Ｌ）−１−２？Ｖプ０ｅＬ）−３，４−
ジしドロカルボスチリル 無色針状晶（エタノール）　　′ 解−１５３〜１５４℃　　　− 収率７５５１ 実施例　２ （ａ）濃塩酸５２０１１ｔ及びＳｍＣｇ２−２Ｈ２０１
７４ｆの混液に氷冷攪拌下、メチル　３−Ｃ４−＜４−
り０ルーｌ−１千ツブチル）−２−ニド０フＩニル〕プ
０じオネー）１７４ｆを加える。次いで反応液を室温に
て２時間攪拌した後、りｏ。

ホルム−メタノールで抽出する。抽出層を無水硫酸すト
リウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノー
ルから再結晶して、無色板状晶の７−（４−り０ルー１
−背中ソブチル）−３，４−ジしドロカシボスチリルを
得る。収量４５１％解−１５６〜１５７℃ （Ａ）　　上記で得られた化合物５ｆ及びＭａｌ　５　
ｆをジメチル本ルムア二ド３０Ｗｔに加えアルコシ気流
下７０℃にて３時間攪拌する０次いでｌ−フェニルじペ
ラジン３．３１及びトリエチルアニン２．４ｆを加えた
後、同温度にて１時間攪拌する。

次いで減圧下溶媒を留去後、残渣に重そう水を加え友後
、ジグ０ルメタシで抽出する。ジクロルメタン層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶縄を留去する。残渣
を濃塩酸及びエタノールに溶解し、減圧下溶媒を留去す
る。得られた残渣をエタノール−水よシ再結島して淡褐
色針状晶の７−（４−（４−フェニル−Ｉ−ごペラジニ
ル）−１−背中ソブチル）−３，４−ジしドロカルボス
チリル・塩酸塩を得る。収量５．８ｆ、匍戸２５１〜２
５２℃（分解） （−）　　上記（−）で得られた化合物５ｆをメタノー
ル２００ｄに加え、氷冷攪拌下Ｎａ１ｌＪｉ＊　２−５
１を少しずつ加える。添加終了後、室温にて２時間攪拌
する。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣に重曹水
及びり００本ルムを加えて溶かし、り００本１６層を分
離した後、り００本ルム層を飽和食塩水で洗浄後、減圧
下クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムク０
マドクラフイー（ワコウゲルＣ−２００、和光純薬製）
で精製後、エタノールよシ再結晶して、無色針状晶の７
−（４−り０ルーｌ−七ドロ中シプチルフー３．４−ジ
しドロカルボスチリルを得る。

収量４．５１ 解戸１５９〜１６０℃ （ｄ）　　上１１ｉ１１！　（ｔ’ｊで得られ良化合物
、Ｍａｌ　　１−　（３−り０ルフＩニル）じぺ５！；
シ及びジメチル本ルムア！Ｆを実施例２の（ｈ）と同様
に処理して無色針状晶の７−蟹４−（４−（３−り０ル
フエニル）　−ｌ−ｅヘラジニル）−１−ｔ、ドロ中ジ
プチルｌ−３，４−ジしドロカシボスチリルを得る。

収率８５ｇ６、解ｔ１７６〜１７７℃。得られた化合物
を塩酸−エタノールで塩酸塩とした後エタノール−水よ
り再結晶して７−１４−（４−（３−クロルフェニル）
−１−とベラジニル〕−１−しＦＤ中ジプチル）−３，
４−ジしドロカルボスチリル・塩酸塩を得る。制御２５
２〜２５３℃（分解） 実施例２の（＃）、（ｒ）及び頓と同様にして下記の化
合物を得る。尚収率は行程←）、（＃）及びに）の全収
率を示す。

？−（１−ｔド０↑シー３−（４−フェニル−１−じベ
リジル）プロピル）−３，４−ジしトロカル本スチリル 無色プリズム状晶（エタノールから再結晶）解−１４６
〜１４９℃ 収率７２ｇ６ 実施例２の−）及び（ｊ）と同様にして下記の化合物を
得る。尚収率は行程（−）及び＜ｈ）の全収率を示す。

？−１４−（４−（２−エト予シフＩニル）じベラジニ
ル〕−１−オ中ソープチル］−３，４−ジしトロカル本
スチリル・塩酸塩 無色針状晶（エタノール−水よシ再結晶）鯛−２１９〜
２２０℃（分解） 収率７１４ ？−１４−（４−（２，３−ジメチルフェニル）じベラ
ジニル〕−１−オ中ソープチ、１１−３．４−ジしトロ
カル本スチリル 淡褐色針状晶（エタノールよシ再結晶）ｍ）−１７８〜
　１７９℃ 収率６８ｇ６ ？−（４−（４−（３−り０ルフエニル）−１−じペラ
ジニ′ル）−１−才中ソブチル）−３，４−ジしドロカ
ルボスチリル・塩酸塩水和物 無色針状晶（エタノール−水） ＄７２５２〜２５！Ｓ”Ｃ（分解） 収率７４ｇ６ 実施例　５ ←）　メチル　５−（４−（３−りｏｏ−１−を中ツブ
０じル）−２−二トロフェニル〕プロｅオネー）　０．
２１　、ラネーニッケル０．２ｆをエタノール凰００ｓ
ＪＫＩｌ漏し、４０℃にて水添し、触媒を炉去し、エタ
ノールを留去する。残渣をカラムク０マトク５フイーで
精製し、？−（３−り０ロブＯｅル）−３，４−ジしド
ロカルボスチリルを得る。収率８９＊ ｙｃ素分析（Ｃ，２Ｍ、４ＮＯＣＩ　１！：　Ｌテ）Ｃ
ＨＮ 計算値（９）６４．４３　　６．３１　　　６．２６実
測値−６４，３７６，２６６，３１ 実施例３（−）と同様にして、メチル　３−（４−（４
−り００−１−才子ソブチル）−２−二）［１）Ｉニル
〕プ０じオネートを用いて、？−（４−り００ブチル）
−３，４−ジしドロカルボスチリルを得る。

無色雲母状晶 ｍ７９５〜９６℃ 収率８８ｇ６ ＜１１　７−　（３−りＯＯプ０１．Ｌ）−３，４−：
！；ｅド０カル車スチリルＩｆとヨウ托ナトリウム１ｆ
のＤＭＦ２Ｑｇｄ溶液を７０℃、゛３３時間加熱た後、
この反応混合物にじぺ５ジン０．７ｆとトリエチルア！
シ０．５１を加え、さらに７０℃で６時間加熱する。そ
の後室温で終複放置する。溶媒を留去し、残渣を炭酸水
素ナトリウム水浴液にＳＳｔ、て、ジグ００メタシで抽
出する。乾燥後、溶媒を留去して、シリカゲルカラムク
０マドララフイー（′１＃出液り００本ルム：メタノー
ル＝８：ｌ）で精製す社製塩酸／エタノールで塩酸塩と
し、ブタノール−水で爾結晶して、７−（３−（４−フ
エ＝ルー１−じペラジニル）プ０じル）−３，４−ジし
ドロカル車スチリル塩酸塩を得る・ 淡黄色プリズム状晶 ｍ−凰７４−１７５℃（分解） 収ｊ！ｋ１．２ｆ （１）　　？−（３−り０ルプロじル）−’＄、４−夕
しドロカルボスチリルに代えて７−（４−り０ルプチル
）−３，４−ジしドロカルボスチリルを用い、実施例５
（１）と同様に反応させて？−（４−（４−フェニル−
１−じベラジニル）ブチル〕−３，４−ジしドロカルボ
スチリル・塩酸塩を得る。

白色結晶 制御１９７′〜１９９℃（分解）、　　　　・収率８７
ｇ６ ＜ｈ）メチル　３−（４−（３−りｏｎ−１−を十ツブ
０ピル）−２−ニド０フエニル〕プ０とオネートに代え
て、メチル　３−（４−（４−り０ルー１−オ牛シブ予
ル）−２−ニド０フエニル〕プロｅオネートを用い、実
施例３（ａ）と同様に反応させて、？−（４−（４−り
００ブチル）−３，４−ジしドロカルボスチリルを得る
。

無色雲母状晶 ｍ／９５−９６℃ 収率８６ｆ６ （Ｃ）メチル　３−（４−（３−り０ロー１−才子ソプ
ロじル）−２−ニド０フェニル：ｌｏｅオネートに代え
てメチル　３−（４−（４−クロル−１−ブテニル）−
２−ニド０フエニ゛ル〕プ０じオネートを用い、実施例
３（４）と同様に反応させて７−（４−（４−クロ０ブ
チル）−３，４−ジしドロカルボスチリルを得る。

無色雲母状晶 ｍ−９５〜９６℃ 収率８７ｍ Ｃ）メチル　３−〔今一（３−り０Ｏ−ｌ−才子ソプ０
じル）−２−二ト０フＩニル〕プロじオネートに代えて
、メチル　３−（４−（４−り００ブチル）−２−二ト
０フＩニル〕プ０じオネートを用い、実施例３−）と同
様に反応させて、？−（４−（４−クロ０ブチル）−３
，４−ジしドロカルボスチリルを得る。

無色雲母状晶 鯛／９５〜９６℃ 収率８９％ 実施例５０行程（−）及び（１）と同、様にして下記の
化合物を得る。尚収率は行程（ａ）及び＜ｂ＞　ｏ全収
率を示す・ ？−（３−（４−フェニル−１−とベリジル）プロピル
）−３，４−ジしトロカル卓スチリル無色針状晶（エタ
ノール−水よル再結晶）＃ｌ／１１４〜１１８℃ 収率６９ｇ６ 実施例　４ メチル　３−暫４−（３−（４−フェニル−１−とペラ
ジニル）−１−才中、ツブ０じル〕−２−二トロフェニ
ル１プ０じオネート塩酸樵３０１を氷冷攪拌下漬塩酸６
０Ｉｄ及びＳ＃Ｃ１２・２Ｈ２０４６１の混液に加えた
後、次いで室温にて攪拌下２時間反応させる０反応液を
り００本ルムーメタノール混液で抽出する。抽出層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、ＩＩｊＩｖ＆を留去する。

り０マドクラフイーで精製してエタノールよシ再結晶し
て、無色針状晶の７−惺４−（３−（４−フェニル−１
−じベラジニル）−１−才子ソプ０じル）−３，４−ジ
しドロカルボスチリル　２４．’ｌ　ｆを得る。１１１
１１９５〜１９６℃（分解） 実施例今と同様にして下記の化合物を得る。

？−（１−２″＋ソー３−（４−（４−メチルフにル）
−！−じベリジルコ−プロじル）−３，４−ジしドロカ
ルボスチリル 白色結晶（エタノール−水より再結晶）ｍ戸２１２−２
１６℃（分解） 収率８３ｇ６ ７−電４−（４−（２−エト十ジフェニル）じベラジニ
ル）−１−１千ソープチル）−３，４−ジしドロカルボ
スチリル・塩酸塩 無色針状晶（エタノール−水よシ再結１）ｍ２２１９〜
２２０℃（分解） 収率８５ｇ６ ？−１４−（４−（２，３−ジメチルフェニル）とへラ
ジ＝ル）−１−７’？ソープチル）−３，４−Ｍ：Ｉし
ドロカルボスチリル 淡禍色粉末状晶（エタノールよシ再結晶）ｍ１１７８〜
１７９℃ 収率８２ｇ６ ７１３−（４−（２−エト十ジフェニル）じベラジニル
）−１−１中ソープ０じルｌ−３．４−ジしドロカルボ
スチリル塩酸塩 無色針状晶（エタノール−水よ）再結晶）解−２１７〜
２１８℃（分解） 収率８６％ ７−〔ｌ−才子ソニ３−（４−〕〕Ｉニルー１とベリジ
ル）プロピル）１．４−ジしドロカルボスチリル 無色針状晶（メタノールよ）再結晶） −−１戸　１７　凰　〜　１７３℃ 収率９１ｇ６ ？−１１−を中ソー３−（４−（２，４−ジメチルフェ
ニル）−１−とベリジルコープ０じル１−３．４−ジし
ドロカルボスチリル°塩酸塩白色結晶（メタノール−水
よシ再結晶）ｍ戸２２６〜２２９℃ 収率８４ｇ６ ７−（４−（４−フェニルじペラジニル）−１−才子ソ
ブチル）−３，４−ジしＦＯカルボスチリル塩酸塩 淡褐色針状晶（エタノール−水より再結晶）＄１１７２
５１−２５２℃（分解） 収率８７ｇ６ ７−冒４−（４−（Ｓ−り０ルフＩニル）−１−じペラ
ジニル〕−１−オ牛ツブチルｌ−３，４−ジしドロカル
ボスチリル・塩酸塩・水和物無色針状晶（エタノール−
水） ｍ戸２５２〜２５　！Ｓ　”Ｃ（分解）収率８５ｇ６ ？−１３−（４−（３−り０ルフエ：ル）−１−じベラ
ジニル）−１−ｆ’Ｆツブ０じル）−３，４−ジしドロ
カシ本スチリル 無色針状晶（Ｘタノール） ＃／１５３−１５４℃ 収率８５％ 実施例　５ （＃）メチル　３−（４−（３−（４−フェニル−１−
じペラジニル）−１−オ十ソプＯｅル〕−２−二ト０フ
ェニル）プ０じオネート・塩酸塩１１及び５％パラジウ
ム廣素０．２　ｆ　ｔ−ジオ十すン１００ｍＫ加え、室
温で水素気流中攪拌下６時間反応させる。触媒をか夫後
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に重そう水を加え先
後、ジグ０ルメタシで抽出する。ジク００メタン層Ｏ浴
謀を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムク０マドク
ラフイー（ワコウゲルＣ−２００、溶出液り００本ルム
：メタノールー８：１）で精製後得られた化合物に濃塩
酸を加えて溶解後、減圧下漬縮乾囚して、残渣をエタノ
ール−水より再結晶して７−（３−（４−フェニル−１
−とベラジニル）プロじル）−３，４−ジしドロカシ本
スチリル・塩酸塩を得る。

淡黄色プリズム状晶 ｍ戸１７４−１７５℃（分解） 収量０．８１１ （ｂ）メチル　３−暑４−（３−（４−フェニル−１−
じベラジニル）−鳳一才十ソプ０じル〕−２−ニド０フ
Ｉニル１プ０じオネート・塩酸塩−に代えてメチル　３
−１今一（３−（４−〕にルー１−とペラジニル）−１
−Ｅド０中シプロじル〕−２−二ト０フＩニル１プ０じ
オネート・塩酸塩を上記←）と同様に反応させて、７−
（３−（４−フエニシーｌ−とベラジニル）プロｅル）
−３，４−ジしドロカシ本スチリル・塩酸塩を得る。

淡黄色プリズム状晶 ｍ戸１７４−１７５℃（分解） 収率８３％ （・）メチル　ｓ−’１ｓ−（ｓ−＜４−フェニル−１
−じペラジニル）−１−オ中ツブ０じル〕−２−ニド０
フェニル１プ０じオネート・塩酸塩に代えて、メチル　
３−１４−（’３−（４−〕工ニルーｌ−じペラジニル
）−１−プＯベニル〕−２−ニド０フェニル１プロじオ
ネート・塩酸塩を上記（１）と同様に反応させて、？−
（３−（４−フエ＝ルー１−ｅベラジニル）フロじル〕
−３．４−ジしドロカシ本スチリル・塩酸塩を得る。

淡黄色プリズム状晶 一戸１７４〜１７５℃（分解）、眼亨８６％（イ）メチ
ル　３−１４−（３−（４−〕〕Ｉニルー１とペラジニ
ル）−１−オ中ツブ０じル〕−２−二ト０フェニル）プ
０じオネート・塩酸塩に代えて、メチル　３−（４−（
３−（４−フェニル−１−じペラジニル）プ０じル〕−
２−二ト０フェニル１プ０じオネート・塩酸塩を上記（
ａ）と同様に反応させて？−（３−（４−フェニル−１
−ピベ５ジニル）プロｅル）−３，４−ジしＦｏカルボ
スチリル・塩酸塩を得る。

淡黄色プリズム状晶 簿／１７４〜凰７５℃（分解） 収率８８％ 実施例　６ ７−（４−（４−（３−り００フエニル）−１−じべ５
ジニル〕−１−オ辛ソブチル］−３，４−ジしドロカル
ボスチリル２．Ｏｆのメタノール溶液２００ｓ？に攪拌
下ＮａＢＨ＊　１　、Ｏｆ　ｔ　Ｉｉ　下ｔ　ル。１ｉ
ｉａて２時間攪拌後、メタノールを減圧留去する。残渣
を希＊＊水素フトリウム水溶液に懸濁して、りｏｏ本ル
ムーメタノールで抽出する。硫酸士トリウムで乾燥後溶
媒を留去する。残渣を力５ムク〇マドクラフィーでＩＩ
ＩＩＩＲＬ、エタノールより再結晶して１．２ｆの７−
１４−（４−（ｓ−りｏｏ〕：ｃニル）−Ｊ−ｅべ５ジ
ニル〕−厘−七ＦＯ苧ジプチル）−３，４−＠：Ｉ七Ｆ
ｏカルボスチリルを得る。

無色針状晶、ＩＩＩ／１７６−１７７℃堆酸樵とすると
とによってその塩酸塩を得る。

鯛戸２５２〜２５３℃（分解） （エタノール−水よシ再結晶） 実施例６と同様にして下記の化合物を得る。

７−　（１−’ｔド０牛シー３−（４−フェニル−鳳−
ピペリジル）プロピル）−３，４−ジしドロカルボスチ
リル 無色プリズム状晶（エタノールから再結晶）解戸１４６
〜１４９℃ 収率６８５＆ｉ 製剤例　！ −３，４−ジしドロカシ本スチリル コンスターチ　　　　　　　　　　　１２７ｑマクネシ
ウムステアレート　　　　　　　　１８キラクトース　
　　　　　　　　　　　４５岬針　　　　　　　　　　
　２００ｓｊ＋雷法によ〕鳳錠中上記組成物の錠剤を製
造する。

製剤例　２ −ししＦ０カルボスチリシ コシスターチ　　　　　　　　　　　１３２ダマグネシ
ウムステアレート　　　　　　　　１８＃ラクトース　
　　　　　　　　　　　　４５ＴＩＩＩ計　　　　　　
　　　　　２００ｑ −常法によ〕１錠中上記組成物の錠剤を製造する。

（以　上） 手続補正書（韻） 昭和５７年１２月９　日 特許庁長官　　若杉和夫　　殿 １、事件の表示 昭和５６年特　許　願第１４２８８３　　号２°ＪＨＱ
ｅ４称　カルボスチリル誘導体の製造法３、補正をする
者 事件との関係―許出願人 大塚纒薬株式金社 ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０平和ビル内電話０６−２０３
−（）９４１（代）自　　発 別紙添附の通り 補正の内容 ｌ　明細書第１１頁に記載の「反応行程式−１」を下記
の通り訂正する。

［反応行程式−重 υ （２“）　　　　　　　　」 ２　明細書第２６頁に記載の「反応行程式−４」を下記
の通り訂正する。

［反応行程式−４ （ｉｆ）　　　　　Ｊ ３　明細書第３６頁最下行「−２０〜１０℃」とあるを
「−２０〜−１０℃」と訂正する。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ０）一般式 〔式中ＲＦｉ水素原子又は低級アル辛ル基を示級アル十
   ル１＆）を示す。〕 で表わされるベンセシ誘導体を還元及び閉題して一般式 〔式中Ｘ、Ａ及びＢは前記に同じ。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体とし、次いでこれを
   一般式 〔式中　Ｒ２はフェニル環上に置換基としてハ０ゲシ原
   子、低級アルコ士シ基又は低級アル十ル基を１−１領事
   することのあるフェニル基を示す。Ｚは音素原子又はメ
   チン基を示丸〕で表わされる化合物を反応させることを
   特徴とする一般式 で表わされるカルボスチリル誘導体の製造法。 ■　一般式 （式中Ｒは水素原子又は低級アル＋ル基を示級アル千ル
   ＆）を示す。〕 で表わされるペンｔ！：Ｉｌｌ導体に一般式〔式中Ｒ２
   Ｆｉフェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級ア
   ルコ牛シ基又は低級アル十ル基を１〜３個有する仁との
   あるフェニル基を示す。Ｚは鷹素原子又はメチン基を示
   も〕で表わされる化合物を反応させて一般式で表わされ
   るペンゼシ誘導体とし、次いでこれを還元及び閉環させ
   ることを特徴とする一般式で表わされるカル本スチリル
   誘導体の製造法。