JPS5835114A - 抗高血圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の背景について観明する。アンジオテン　　　　
゛シン変換酵素（ペゾチゾルゾペプチドハイドロラーゼ
、以降ＡＣＫと称する）は、高血圧の生理において中心
的な役割を占めている。

この酵素は次の配列 Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−工１ｓ−Ｈ１ｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ−Ｌｅｕを有するデカペプチドの
アンジオテンシン■よりカルボキシ末端のＨｌｓ−Ｌｅ
ｕを遊離してオクタペプチドのアンジオテンシンｌに変
換することができる０本明細書を通して使用する上記化
学基およびその他についての略号を次表で説明する。各
場合に、アミノ酸についての略号をまた酸の１価または
２価基を用いてここで同時に使用する。各々の特定の使
用目標は機業者にとって容易に理解できるであろう。

Ａｌａ−アラニン ムｒｇ麿アルギニン Ａｓｐ−アスパラヤン酸 Ａｚθ−アゼテゾン Ｂｏａ　−ｔ−ブチルオキシカルボニル０ｂｏ−カルボ
ペンシルオキシ ｅｙｅ−システィン （Ｇｌｕ−ピローＬ−グルタミン酸 Ｇｌｕ−グルタミン酸 Ｇｌｙ寵グリグリ シンｐ−馬尿酸（ペンブイルーグリシン）Ｈｌｓ−ヒス
チジン エ１ｅ簡インロイシン Ｌｅｕ　−ｄ’イシン Ｌｙｅ−リジン Ｍｅｔ簡メチオニン ０ｒｎ−オルニチン Ｐｈｅ−フェニルアラニン Ｐｉｐ−ピペコリン酸・ Ｐｒｏ−ゾロリン △Ｐｒｏ　ｗｍ　３　、４−デヒドロゾロリンＢａｒ鱈
セリン Ｔｈｒ（至）トレオニン Ｔｈｙ−チロニン Ｔｏｅ　ｗ　）シル Ｔｒｐ−）リデトファン Ｔｙｒ　ｗｍチロシン Ｖａｌ−バリン ｐｈｔ−フタロイル ＡＣＩＣ−アンジオテンシン変換酵素 Ｈｅｐｅａ　ｍ　Ｎ　−２−ヒトｐキシエチルビペラシ
ン＋　Ｎ／　−２−エタンスルホン酸 アンジオテンシンＩは酵素レニンの作用により生成され
る。レニンは、腎臓や他の組織およヒ血しよう中に見出
され、血清ａ−２グロブリンに作用する。血圧は血液中
に存在するある種のペプチドで影蕃される。それらのう
ちのひとつであるアンジオテン・シン璽は強力なデレッ
サー（血圧上昇剤）である。他方ブラジキニンは配列ム
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ　−Ｇｌｙ−Ｐｈｓ　−８ｅｒ　
−Ｐｒｏ　−ｒｈｏ−Ａｒｇを有するノナペプチドであ
り強力なデゾレッサー（血圧降下剤）である。ｆｆｉ接
的なゾレッサナ効果に加えてアンジオテンシン１は、細
胞外の塩および液体を留保させることＫより血圧を上昇
させる傾向を有するアルドステロンの放出を刺激する。

アンジオテンシン璽は正常のヒト血液中には測定しうる
程度に存在する。しかし腎性高血圧の患者の血液中には
高一度で存在することがわかっている。

正常および高血圧のヒ）において通常ＡＣＥ活性のレベ
ルは観察を続けるのに必要なレベルのアンジオテンシン
璽の量をはるかに越えている。

しかしながらＡＯＥ阻害剤で処理することによって高血
圧の患者に、顕著な血圧降下が達成されるということが
わかってきた。

（ＧａＹｒａｓ、工、、　ｅｔ　ａｘ、、　Ｎｅｗ　Ｋ
ｎｇｌＪ、　ＭＭ、　２９１　＊８１７（１９７４）） ＡＯ］ｉ！はペゾチゾルゾペゾチドハイＰロラーゼであ
る。これは遊離のα−カルボキシル基を有する、樵々の
アシル化されたトリペプチドある゛いはもつと大きなポ
リペプチドのＣ末端から２番目のペプチド結合の加水分
解を触媒する。ムＣ１＋が作用することＫよってカルボ
キシ末端から２査目のペプチド結合が開裂し、その結果
反応生成物としてジペプチドとその残部を生じる。

酵素の反応性は基質によって著しく変動する。

少なくともあるタイプのペプチド結合、すなわちゾロリ
ンによって供給された窒素原子を有するペプチド結合は
全く加水分解されない。見かけのミカエリス定数（ｂ）
値は基′質により数桁以上変動する。酵素触媒反応の速
度論的パラメーターに関する一般的問題はＬｅｈｎｉｎ
ｇｅｒ　、Ａ、　、Ｂｉｏ　ｃｈｅｍｉ　５ｔｒｙ。

２ｎａ　Ｈａ、、　Ｗｏｒｔｈ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ
、工ｎｃ、、　Ｎｌ！Ｗ　Ｙｏｒｋ。

１９７５．１８９−１９５頁に記載されている。

アンジオテンシン■からアンジオテンシン１への酵素的
変換の阻害剤とされている多くのペプチドは事実アンジ
オテンシン夏よりも低いｈ値を持つ基質である。この種
のペプチドは、より正確には拮抗的基質と言われている
。拮抗的基質の例としてはブラジキニンおよびヘビ毒か
ら得られた＜Ｇｌｕ　−Ｌｙｅ−’Ｉ’ｒｐ−ム１ａ−
Ｐｒｏの配列を有するペプチドＢＰＰｓ＆（別名８Ｑ、
２０４７５）がある。

多くの合成ペプチド誘導体がムａｍ阻害作用を有するこ
とは１９７４年８月２７日発行の米国特許３，８３２．
５３７号（０ｎｃｌｅｔｔｉ勢）に示されている。

高血圧の病因におけるＡＣＨの役割から、抗高血圧剤と
して作用しつる可能性を持つ酵素阻害剤の研究が盛んに
行なわれてきた。例えば米国特許第３，８９１．６１６
号、第３．９４７．５７５号、第４，０５２，５１１号
および第４．０５３，６５１号を＃照。Ｄ−３−メルカ
プト−２−メチルプロパノイル−Ｌ−ゾロリンは経口投
与で高い生物活性を持つ効果の高い阻害剤であり、１９
７７年９月６日交付の０ｎｄｅｔｔｉ等の米国特許第４
，０４６，８　’８９号５４８４（１９７７）および０
ｎｄｅｔｔｉ、Ｍ、等文献の中で、５Ｑ１４２２５また
は「カプトプリル」と命名されている。

５Ｑ１４２２５１１害剤の工５ｏ値は２．３　Ｘ　１０
−８Ｍと報告されている。上述のＯｕｅｂｍａｎ　＠の
報告した工５゜価は上記り幼以上のレベルの基質を含む
棟準測定系において＃４素の５０チ阻害を生じるのに必
要な阻害剤の飯度である０反応に形勢を与える司直接比
較できる。この種の因子としては酵素の起原その純度、
使用した基質およびその濃度、分析用緩衝液の組成など
がある０本明細書に記載する工５゜のデータはすべて同
じ分析系および同じ酵素（ヒ）尿Ａ　ＯＥ　）を用い基
質は約ｌ／２Ｋｍのレベルで行った。したがってこれら
のデータには矛盾はないが他の研究者によって得られた
値との間には一致しない場合がある。実際そのような矛
盾は文献にもみられるがその理由は不明である。例えば
○ｕｓｈｍａｎ、Ｄ、Ｗ１％Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ　
２９．１０３２（１９７３）ＶＣ＠告されたＢＰＰ　、
ａの工５ｏ値とＤｏｒｅｒ、Ｆ　Ｋ、、等Ｂｉｏｃｈｉ
ｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　４２９　。

２２０（１９７６）に報告された工５ｏ値は一致しない
。

Ｓ　Ｑ　１４．２２５の作用機序は、親柱までに多くの
研究がなされている関連酵素、カルボキシペプチダーゼ
Ａとの類似性から進展したムＯＲの活性部位の型に基づ
いて明らかＫされてきた。活性部位は基質のカルボキシ
ル末端基と結合する陽イオン部位およびＣ末端アミノ酸
１ｕ知と結合でき、とくに末端プ四リン残基の異項壊と
強力な結合を与えるくぼみまたはさけめを有すると考え
られている。二番目のアばノ酸残基に対する類似のくほ
みも必須とされ、発表されたデータによれば、阻害剤の
Ｄ型はその立体異性体または６−メチルおよび非置換類
縁体よりも強力なことから、かなり厳密な立体的要求が
示唆された。触媒中心に近い活性部位に結合していると
考えられる阻害剤のスルフヒドリル基は、触媒活性に必
須であることが知られている亜鉛部分と結合して酵素の
不活性化に重要な働きｔ演じていると思われる。スルフ
ィドリル基におけるメチル基のごとき置換基およびＳ−
アセチルｂ導体は、実質的に阻害剤としての効果は低か
った。（Ｏｕｓｈｍａｎ、Ｄ、Ｗ、ら：上述のＢｉｓｃ
ｈｅｍｉａｔｒｙ　Ｊｉ照）。

Ｓ　Ｑｌ　４，２２５およびＡＯＫ阻害作用があるその
類縁体の作用機構に関する１ンビトロでの午「究は地雷
の条件下でこれらの分子が不安定なため進んでいない、
たとえばｐＨ約８で新たＷＣｍｈした１−あたり１町の
８　Ｑ　１４，２２５の溶液は３０分も放置すると活性
が低下し、さらに長時間放置すると活性の低下が続く、
この活性喪失は主としてスルフヒドリル末端基に起こる
５Ｑ１４，２２５のダイマー化の結果で、阻害剤として
はほとんど不活性なジスルフィドを生成するためと考え
られる。

遊離のスルフヒドリル基はきわめて反応性が高く、容易
に酸化されてスルホンやスルホキシド基のような極性の
酸性基に変わることから、インビトロにおいてＥｌ　（
ＩＬ　１４，２２５を水浴液状態で放置したとき観察さ
れる活性低下の現象は、ＡＯＩ阻害剤としては効果がな
いスルホンやスルホキシドの形成を伴った酸化反応が１
種または２種以上起こることに起因するのかも知れない
。

最近、［カプトプリルＪ　（０ａｐｔｏｐｒｉ’ｌ　）
または［カポテンＪ　（ｃａｐｏｔｅｎ　）の名称でも
報告されている８　Ｑ　１４．２２５の臨床試験の結果
は、この化成物が経口投与された場合、大部分の患者の
通常の胃腸管環境ではＡＯＩ阻害剤として有効なための
十分な安定性をもつことｔ示している。とはいえ、Ｓ　
Ｑｌ　４．２２５が実質的に無効である患者が存在する
かどうか未だ明らかではない。遊離スルフヒｒリル基の
高い反応性のため、５Ｑ１４．２２５は二２体形成や酸
化分解反応の可能性に加えて、血清、細胞性タンパク、
ペプチド、その他冑もしくは腸管内１膿こ存在するスル
フヒドリル基官有物質と混合ジスルフィドを生成しやす
い。タンパクとの混合ジスルフィドは抗原性なもつ場合
があり、事実１斥的にアレルギー性反応が餡めら才じ〔
いる（　Ｇａｖｒａｓら：　Ｎｅｗ　Ｋｎｇ、Ｊ、　Ｍ
ａｄ、　２９８　＋９９１（１９７８））。Ｓ　ＧＬ　
１４．２２５のジスルフィドや酸化分解反応物が形成さ
れると、これは阻害剤としてはほとんど無効と思われる
。したがって、５ｃ１４，２２５による用量反応は投与
条件や各、【考量での変動が考えられる。しかも少なく
とも一部の患名には望ましくない６１．１作用が帖玩し
、また阻害剤の体内有効濃度維持はその調すが難しし）
。

Ｓ　Ｑ　１４．２２５の動作用としてはヒ・トでは発熱
発疹がある（　Ｇａｖｒａｓ等の上記文献ｔ＃照）。

Ｈｏｏｒｎｔｊｓ等はＴｈｅＬａｎｃｅｔ　ｔ、　１２
１２−１２１４（１９８０）で８　にＬ　１４，２２５
を用いた患者の腎臓生検を１３症例報告している。１３
人の患者のうち９人は生検時に無症候であったにもかか
わらず、全ての生体で糸球体の基礎膜のまわりに免疫的
な複合体の沈着物ができていることが確鎚された。この
著者等は、遊離のメルカプト基を持つ他の薬剤、例えば
Ｄ−ペニシラミンを用いて同様な誘発が起ったことから
その類似性についても論評している。

本発明者等は、カプトプリルよりもつと安定でしかもＤ
−ペニシラミンが持つ副作用を示さないアンジオテンシ
ン変換酵素阻害剤を得る目的で研究するうちＫこの酵素
に対して有効な基質であるベアｆイル−Ｐｈｅ−Ａｌａ
−Ｐｒｏと類似の１Ｉｌｌ＠構造を持つ一連の化合物を
見い出しこれを製造し、そして１９８０年９刀１７日付
出願の米国特許用＠Ｂａｒ。

Ｎｏ、１８７９９２に記載したこの類似化合物はエーテ
ル若しくはチオエーテル結合およびそれらに近似の置換
カルボキシメチルを有する。また本願化合物のなかには
、置換カルボキシメチル基が相当する置換チオカルボキ
シメチル基若シくはメルカプトメチル基と変換されてい
るものもある。

この化合物は安定であり、カプトプリルと比べて作用の
持続時間が非常圧長い。上記％軒出細Ｓｅｒ、　Ｎｏ、
　１８７９９２の阻害剤は高血圧治療に有効であり、し
かもカプトプリルで要求されるほど頻繁に投与する必要
がなく、さらにまたｊ＆密に調節された条件下で投薬す
る必要もない。

１９８０年６月２５日またはほぼこの８に発行されたヨ
ーロッパ特許出願７９１０５０１５．６発行番号００１
２４０　’１でＰａｔｃｈｅｔｔ等は米国特許用ＩＢ　
Ｓｅｒ、Ｎｏ、　１８７９９２の化合物に密接に関係し
、インビトロ試験における一般に類似の持続時間を示す
カルボキシアルキルゾベデテド訪導体を開示している。

本発明九よりここにこれらの従来開示された化合物に幾
分か関係する従来開示されていない追加の化合物を発見
した。少なくともいくつかの一合に、これらの化合物は
ＡＣＥ明害剤として従来既知の化合物のいずれよりも有
効でそして（または）より長時間の作用性を有する。

本発明の新規なＡＣ１１ｉ阻害剤は次式を有する：Ｒ４
Ｒ７ＲＩＯ 〔式中Ｘは日、０またはトＲ０（ここでＲｏは−Ｈまた
は−ＯＨ３である）であり； ｍは０または１であり； ’ｈｏはＨ，ＯＨ３、Ｆ、ＣＪまたはＢｒであり；Ｒ２
は０ＯＯＨ％ＣＨ２ｃＯＯＨ、０Ｏ８Ｈ、ＣＪＨ２Ｏ０
８Ｈ。

０Ｈ２８Ｈ１０Ｈ２ＣＨ２８Ｈ、コレらの基のいずれか
の生理的に許容される無毒性塩、Ｃ！ＯＯＹ％０１（２
ＣＯＯＹ　。

００ＳＹ　、　（Ｊ１２００８Ｙ　５ＯＨ２ＢＹまたは
０Ｈ２０Ｈ２ｓＹ　（ここでＹはフェニル、ベンシルま
たは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基である）、
筐たは２ Ｈ１フェニル、ベンシルまたは１〜５個の炭素涼子を有
するアルキル基でありうる）であり；Ｒ６およびＲ５は
一緒になってこれらがそれぞれ結合する窒素および炭素
原子と壌を形成し、この猿は次の構造の１つを有するニ ーＮ−０Ｈ−、−Ｎ−ＯＨ−、−Ｎ−ＯＨ−、−Ｎ−Ｃ
！Ｈ−。

工、フェニルヒドロキシフェニル、−８Ｈ１−８０Ｈ３
、−ＯＨ５、−０Ｈ２０Ｈ、プロピル、グアニジノ、ニ
トログアニジノまたはチオグアニジノでモノ置換されて
いてもよく、およびこれらの５−または６−員環は一〇
Ｈ，？、（Ｊ、Ｂｒ、工、０ＯＨ３’！Ｅたはこれらの
置換基のいずれか２種の組合せによりジ置換されていて
もよいものとする； Ｒ６はＮＨ，、−０Ｍまたは一８Ｍ　（ここでＭはＲ１
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基または哺乳動物
のインビトロ条件下Ｋ　−ＯＨＫ加水分解できるその他
のエステル基でありうる）、または止層的に許容される
無毒性塩のイオン的に結合したアニオンであり； Ｒ８ば−）！、−１：！Ｈ３、アミン、ハロメチル、ヒ
ドロキシメチル、アミノメチル、ジハロメチル、トリハ
ロメチル、メトキシメチル、メトキシメチル、メチルチ
オメチル、メトキシカルボニルメチル、シアノメチル、
ペンシル、アセトキンメチル、０Ｈ２−ＯＨ−ＯＨ２イ
ソデチル、２〜３個の炭素原子を有するメルカプトアル
キル２〜３個の炭素原子ヲ有するヒドロキシアルキル、
エテルアセキルチオエチル、ベンズアミド、アセトアミ
ド、フタロイルアミノアルキレン（ここでアルキレン基
は１〜４個の炭素原子を有する）、アルコキシカルボニ
ルイソアルキレン基（ここでアルキル基は１〜６個の炭
素原子を有し、そしてイソアルキレン基は６〜５個の炭
素原子を有する）、ベンゾイルアミン、１〜６個の炭素
原子を有するアルカノイルアミン、１〜６個の炭素原子
を有するアルキルアミドフェニルアミンまたは１〜６個
の炭素原子を有するアルキルアミンであり； （Ａ）Ｒ１およびＲ３は同一または異なり、各々が（１
）２〜４個の炭素原子を有するモノ−Ｎ−置換アルキレ
ン（ここでＮ−置換基はベンゾイル、Ｂｏａ　、　Ｏｂ
ｏ　、　Ｔｏａ　、ホルミルまたはアセチルである）； （ｉｉｌヒドロキシフェニルまたはヒドロキシフェニル
−（ａｌ−ｏ６　）−アルキレンまたはいずれかのチオ
ールアナローブ、 （ＩＩｉｌ　１〜６個の炭素原子を有するメルカプトア
ルキレン、 Ｏｖ）フェニルアルキレン（ここでアルキレン基は１〜
６個の炭素原子を有する）、 Ｍフェニルチオアルキレンまたはペンシルチオアルキレ
ン（ここでアルキレン基は１〜６＠の炭素原子を有する
）、 （ｖＤアルキルチオアルキレン（ここでアルキルおよび
アルキレン基は１〜６個の炭素原子を有する）またはそ
のチオエーテルアナローブ、 馳：アルコキシフェニルまたはアルコ井シベンソル（こ
こでアルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有−＋７＞）
、フェノキシフェール、フェノキシペンシル、ペンシル
オキシペンゾルまたはペンシルオキシフェニルまたはそ
れらのいずれかのチオエーテルアナローブ、 （ｖｉｉｉ）　−＜ＣＨ２＞ｎ−ａｍ−ｃｍｓ　＜ここ
でｎはＯ〜４であＢ す、セしてＢはＨまたは１〜６個の炭素１９子を有する
アルキル基である）、またはその−８Ｂアナローグ、 （ＩＸ）　（ＯＨ２）　０００ｚまたは（ＯＨ，）ｐＯ
ＯＥＩＺ　（ココでｐは０〜３であり、そして２はＨ１
フェニル、ペンシル、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル基である）、または生理的に許容される塩のア二メ
ン、ｏ−ａ−ｚ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｃ−ｏｚ１１１ ０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０ｓ−ｃ
−ｚ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｃ−ｓｚ１
１１ ０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０（ここ
でｎおよび２は上記と同じ意味を有する八Ｄ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　Ｄ□＜１）ＨＯ−（
ＯＨ２）ニーＣトまたはＨｅ−（ＯＨ２）ニー０Ｈ−（
ここでｎは０〜４であり、Ｄはフェニル、チェニルまた
は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）、 （Ｘｌｌ）　ＨＯ−（（１！Ｈａ）ｎ−ｃ（ＣＨ３）２
−　、Ｈ８−（Ｃ！Ｈ２）ｎ−０（ＯＨ３）２−、ヒド
ロ井シフエニＡ／−（ＯＨ２）ｎ−Ｃ！（ＣＨ３）２−
またはｐ−メルカデトフェニｋ　−（ＯＨ２）ｎ−Ｃ！
（ＯＨ３）２（コこでｎは上記と同じ意味を有する）、 （ｘ＋ｉｉ）　ｐ−メルカプト７　ｘ　ニル−（ＣＨ２
）ｎ−（Ｈ２−またはｐ−ヒドロキシフェニル−（ＯＨ
２）。−〇Ｈ，，−（ココテフェニル壌は１個または２
個の二トロマたはアミノ置換基を有し、ナしてｎは上記
と同じ意味を有する）、 ０′Ｈ日と （ＸＩＶ）　０Ｈ３（ＯＨ２）ｎ−ＣＨ−または０Ｈ３
（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ−（ここでｎは上記と同じ意味を有
する）、（×Ｖ）ヒドロキシまたはメルカプト置換基１
個を含有し、そして′Ｉ〜６個の炭素原子を有するＮＨ
２−フルキレンまたはＮＯ２−アルキレン、（ｘｖｉ）
ヒドロキシまたは、メルカプト−フェノキシベンゾル、 でありそして２およびｎは上記と同じ意味を有ＴＱＨ０
Ｈ Ｎ）（２−（Ｃ！Ｈ２）９−ＯＨ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｎ
０２−ＣＣＨａ）ｑ−ＯＨ−（ＣＨ２）、−。

ＯＯＨ ｑおよびｎは全て上記と同じ意味を有する）、Ｑ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ＯＨ（×１×）Ｇ−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−１Ｇ−ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）ｑ−ＣＨ−（ＣＨ３）ｎ−２００）（ ＋１　　　　　　　　　１ ０　　　　　　　　０ （ここでＧは１〜６個の炭素原子を有するアルカシルま
たはアルカシルオキシ基、ベンゾイルまたはベンゾイル
オキシ基、またはフェニルアルカシルまたはフェニルア
ルカシルオキシ基（ここでアルカシルまたはアルカシル
オキシ基は２〜６個の炭素原子を有し、ｑおよびｎは上
記と同じ意味を有する）・　　　　。

（ｘｘ）　Ｋ−（ＣＨ２）、−０−（ＣＨ２）ｎ−また
けに−（ＯＨ２）ｎ−（＋”ｄ−（０１１２）ｎ−（こ
こでｎは上記と同じ意味？有し、そし−（Ｋは刀ルボキ
シフェニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、ハロフ
ェニル、ヒドロキシフェニル、アルキルチオフェニル、
アルキルフェニル、メルカプトフェニル、シアノフェニ
ル、メルカーｙトーカルポニルフェニル、アル井ルカル
ポニルフェニル、アルキルカルボニルオキシフェニル、
ヒドラジノフェニル、ウレイドフェニル、アルキルカル
ボニルアミノフェニル、アルキルカルボニル＋ｔフェニ
ル、°ｒルキルオキシフェニルおよびヒトｉｊ−ジアミ
ノフェニルより選ばれ、全部のアルｒｅｒし廣は１〜６
個の炭素原子を有する）、 （ｘｘｉ）　　　　　　。

Ｌ−Ｃｏｎ２）ｎ−ｃ−（（Ｈ２）ｎ−またはＨ Ｌ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｈ−（ＣＨ２）ｎ−１ここでｎは
手記と同じ意味含有し、そしてＬはカルボキシ、アミノ
、ニトロ、ハロ、ヒｙｏキシ、メルカプト、メルカプト
カルボニル、ヒドロキシアミノ、アルキル、アルキルカ
ルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、
アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルチオ、
シアン、ヒドラジノ、ウレイドおよびアルコキシの中か
ら選ばれる基（これらの基のアルキル基は丁べて１〜６
個の炭素原子を含有する）の２個までで置換されていて
もよい、６〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基
から選ばれる、 （ＸＸ＋＋）グアニジノアルキレン、チオグアニジノア
ルイレンまたはニトログアニジノアルキレン（ここでア
ルキレン基は１〜６個の炭素原子ビ有する）、 （ｘｘｉｉ）　環置換アリール基〔ここで環置換基は同
一または異なっていてもよく、壌当り５個までの次の基
のいずれかニーＮＨ，、−ｏｚ、　−ｓｚ、　ハロｐｒ
ン、−ＯＮ、−ＮＯ，、−０００Ｚ　、　−００ＳＺ　
、　　−０ＯＮＨ２、−ＮＨＮＨ２，アルキル、アルキ
ルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アル中ルカ
ルキ″ニルアｉ）、ハロアル中ル、ジハロアル中ル、１
　　ｉ’・＝！Ｊハロメチル、ヒドロキシアミノ、アル
キルカルボニルチオ、フェノキシおよびペンシルオキシ
（ここでアルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、そし
て２は上記と−Ｊじ意味を有する）を包含しうる〕、（
ＸＸｉＶ）アミドアルキレンまたはアルキルカルボニル
−アミノアルキレン（ここでアルキルおよびアルキレン
基は１〜６個の炭素原子を有する）、（ｘｘｖ）　１〜
６個の炭素原子を有するヒドロキシアミノアルキレン、 （ＸＸｖｉ）ビニルおよび置換ビニル基（ここで置換基
はアルキル、アリール、シクロアルキル筺たは異項様基
でありうる）、 （Ｘ　ＸＶｌｌ）フェノチアジニル、ピロリゾニル、ピ
ロリル、キノリニル、イミダゾリル、ビリゾル、チミニ
ル、ベンゾチアゾニル、インドリル、チェニル、プリニ
ル、ヒヘリゾニル、モルホリニル、アゾインドリル、ビ
ラゾニル、ビリミゾル、ピベロニル、ピペラジニル、フ
ラニル、チア−ノリル、チアゾリゾニルおよびシトシニ
ルの中から選ばれる非置換異項環基、 （ｘｘｖｉ＋＋）上記（ｘｘｖｉｉ）から選ばれる異項
環の１つで置換された１〜６個の炭１ｇ原子を有するア
ルキレンまたはアルケニル基、 （ｘｘ＋ｘ）異項積上Ｋ　−ＯＺ　、　−８Ｚ　、　−
０００Ｚ　１−Ｎｏ２、−ＮＨ，、−ＣＯＢＺ　、　ハ
ｏ　ｌ”　ｙ、ハｏ　７　ルｄｆ　ル、ジハロアルキル
、トリハロメチル、シアノ、−０ＯＮＨ，、アルキル、
アルキルカルがニル、アルキルカルボニルオキシ、アル
キルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルチオ、フェ
ノキシ、ベンシルオキシ、〇 −ＨＨＯ−ＭＨＩ１．−ＮＨＮＨ２およびＨＯＮＨ−の
中から選ばれる環置換基ｔ４個まで含有する上記（ｘｘ
ｖｉｉ）または（ｘｘｖｉｉｉ）からの基（ここで２は
上記と同じ意味を有する）、 （ＸＸＸ）エーテル性−〇−または−８−の１価に結合
した（ｘｘｖｉ＋）、（ｘ　ｘｖｉｉｉ）または（ｘｘ
ｉｘ）からの基、および （ＸＸＸｉ）七ノー、シーまたはトリーアルキル−、ア
ルケニル−またはフェニル−シリルまたはセレニル（こ
こ宅アルキルまたはアルケニル基は１〜６個の炭素原子
を含有する）である；または（Ｂ）　Ｒよが上記（×１
）〜（ｘｘｘｉ）の中から選ばれる基である場合に、Ｒ
３はまた■、１〜５個の炭素伸子を有する直録または分
枝鎖アルキル、フェニル、−０Ｈ１１〜５個の炭素原子
を有するアルコキシ、ベンシルオキシ、ベンシルオキシ
アルキレンまたはフェノキシアルキレン（ここでアルキ
レンは１〜５個の炭素原子を有する）、アルコキンアル
キレン（ここでアルコキシおよびアルキレン基中に１〜
５個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有す
るアミノアルキレン、１〜６個の炭素原子を有するアル
ケニル、ベンシル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロ
キシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するメルカプト
アルキル、ヒスチジニル、１〜６個の炭素原子を有する
ハロアルキル、４−アミノエチル−ベンジル、１〜５個
の炭素原子を有するアセトアミドアルキル、ペンシルチ
オメチレンまたは１〜５個の炭素原子を有するジメチル
アミノアルキルのいずれかでありうる；または （ＯＩＲ３が上記（１）〜（ｘｘｘｉ）の中から選ばれ
る基である場合に、Ｒ１はまたＥ、Ｃ，〜Ｃ８直鎖また
は分枝鎖アルキル、フェニル、ベンシル、２〜６個の炭
素原子を有する非置換アミノアルキレン、１〜６個の炭
素原子を有するヒドロキシアルキレン、ヒドロキシフェ
ニル、フェノキシアルキレンまたはペンシルオキシアル
キレン（ここでアルキレン基は１〜６個の炭素原子を有
する）、６〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、
シクロアルキルメチル、６−インドリル−フェニルエチ
ル、メチルチオエチル、６−インドリル−アルキル（こ
こでアル井ル基は１〜５個の炭素原子を有する）、イミ
ダゾリル、イミダゾリルアルキル（ここでアルキル基は
１〜５個の炭素原子を有する）、フェノキシメチル、フ
ェニルチオメチル、４−アミノメチルベンジル、２−ア
ミノフェネチル、ナフチルエチル、４−ハロフェネチル
ｓ　３　ｒ　４−　Ｖ　”　ロフエネチルまたはフェノ
キシフェネチルのいずれかでありうる；または （Ｄ）Ｒ，およびＲ２は−ＯＨと一緒に式のラクトンａ
ｔたは類似の６員壌を形成できる〕。

本発明はその広い見地において、少なくとも１つのアミ
ノ酸またはその関連した構造を有するチオエーテル、エ
ーテルまたは２級アミン化合物を包含する。アミノ酸ま
たはその関連構造は式Ｒ５ケ有する壌の１部である。本
発明の化合物はさらに、一般式で示される主鎖の少なく
とも１個の不斉炭素の存在を特徴としている。本発明に
よる化合物の最も好ましい形では、ＲよおよびＲ３の少
なくとも１つは比較的大きく、カサ高の基である。

一般式＋１１のチオエーテル化合物は謹々の方法で合成
できる。チオエーテルについて並びにエーテルおよび２
級アミン化合物についての合成例において、プロリンを
プロト形アミノ酸基として使用する。これは単に例とし
て用いているだけであり、特に記さずともこれらの合成
法においてプロリンの代わりに他の構造のものを用いる
ことができることは周知である。好ましい方法の一番目
として化合物、 ８ Ｒニーｃ−ｃｏｏｃ２ａ、とＰ２Ｓ６を反応させると化
合物８ ＲニーＣ−０００Ｃ２Ｈδが得られる。また化合物０Ｈ
２−０（Ｒ３）Ｃ！の１とＰｒｏとを反応させてＲフ ＯＥＭ　−０（Ｒ３）Ｃｏ−Ｐｒｏを得る。この２つの
生成物７ は互いに反応しあって ８ を生成する。ケン化することでエチルアルコール残基ン
除去し相当する塩を形成させる。遊離の酸は酸性化する
ことにより形成される。この方法では、Ｐｒｏの代わり
に△Ｐｒｏを用いることはできない。

２番目に好ましい方法として化合物 ８ １（１０（Ｂ　ｒ　）　（！　ＯＯＨをケ酸の存在下イ
ンブチレンと反尾、８ 暑 させるとＲＩＣ（Ｂｒ）ＣＯＯＨのｔ−ブチルエステル
を形成させることができる。その後この化合物をＲ，Ｒ
８ １ Ｒ３ＣＣｉ００Ｈと反応させてＲ１−Ｃ（Ｃ！００Ｃ（
Ｃ！Ｈ３）３−８−（ＣＨ２）ｍ（０Ｍ２）Ｉｎ−８Ｈ Ｒフ ■ −ｃ（ｕ３）−ｃｏｏｎ　Ｙ得る。次にこの生成物とＰ
ｒｏのｔ−ブチルエステルとンゾシクロへキシルカルボ
シイミド（ＤＯＣり法のような簡便な結合法を用いて糺
合させる。他の結合法としては、混合酸無水物、対称形
無水物、酸クロライド活性エステル、ウッドワード（Ｗ
ｏｏｄ　Ｗａｒ６　）試薬になどがある。

Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　　Ｏｈｅｍｉｅ　　（Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、ＶＯｌ、ＸＶ。

ｐａｒ璽、　ｐａｇｅ　１　ｅｔ　ｓｅｑ、　（１９７
４）を参照のこと。形成した生成物、すなわち ブチルエステルがらｔ−ブチルエステル基を除去して、
目的の最終生成物にするには三フッ化酢酸（ＴＦＡ）お
よびアニソール処理のような慣用の方法が用いられる。

その他の脱保護基方法の総説としてはＭｅｔｈｏｄｅｎ
　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｏｈｅｍｉｅ（Ｈ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、Ｖｏｌ、ＸＶ、ｐａｒｔ　＋
、　３７６頁以後（１９７４）ｖ参照できる。別の方法
としてＩ Ｒｅ　　　　　　　　　　　Ｒ７ せて目的の生成物を形成させることができる。この方法
ではｌｉｒ　ｏは用い゛ることができない。

Ｒ１０（Ｂｒ）ＯＯＯＨはＮａＮＯ２の存在下に、ＨＢ
ｒと、また８ はＮａＮ０．、存在下に、２．５Ｎ硫酸中のＫＢｒと、
９ Ｒ１０（ＮＨ２）Ｃ！ＯＯＨと７反応させろことによっ
て暮゛造できる。

一般式Ｉのエーテル化合物もまた種々の他の方法で製造
できる。好ましい方法の一蚤目としてマロン酸のジエチ
ルエステルカラＲ□−ＣＨ（ＣｏＯＣ２Ｈ５）２を生成
させ、次いでこの生成物乞臭素と反応させてＲ，−ｃ（
Ｂｒ）（ｃｏｏｃ２ａ５）、？　得ろ。

Ｒフ 化合＠ＩＪＲ３−０−ＣＯＯＨとＰｒｏのエステルとを
慣用の（Ｃ）Ｔ２）ｒＱ−ＯＨ 結合剤を用いて結合させる。こｆ）生成物と上記化合物
とを反応させるとＲＩＣＨ（ＯＯＯＣ！、Ｒ５）２−０
−（ＯＨ２）ｍ−７０ Ｃ（Ｒ３）−Ｃ−Ｐｒｏのエステルが得られる。種々の
エステル基を、１１１１便な方法で除去したりあるいは
酸性化や加熱で−イ１このカルボキシル基を除去してＰ
Ｊｒ望Ｒ＋１ （ｌｊｋｉ２）ｍ−（Ｊｆｌ Ｒ３−６−０００Ｈを用い、以下同様に処理することに
よ（ＯＨ２）ｒＱ−８Ｈ つてチオエーテル化合物も同じよう［ｋ造できるが、／
ｌｒｏは使用できない。さらに別の方法でも製造でき・
　Ｒ２−保護基　　　　　　式ブチルエステルとを反応
させて ８ ルを得る。こうして得た化合物からエステルを除去し、
そうして得られた生成物とＰｒｏ　ｙｔ結合させ）その
後保護基を除去することによって前述の式の最終生成物
を得る。

本発明によるそのＲ８がＨでありそしてＸがＮＨである
第２級アＺン化合物は以下の方法で合成できる。化合物
Ｒ１０−Ｃ０ＯＨとチオフェノールとを混含酸無水物法
を用いて結合させ、化合物・００ １１１ Ｒニー、ニーａ−ｓ−ｃｏ！（３Ｙ得る。次いでこの生
成物と７０ ■ Ｈ２Ｎ−（ＯＨ２）ｍ−ＯＣＨ３）−０−Ｐｒｏとを反
応させて後、Ｎａ日Ｈで処理すると 本発明においてＲ工とＲ２が互いに結合してラクトン環
を形成するような化合物は、２−・、ローラクトン（例
えばα−Ｂｒ　−ｒ−バレロラクトンやα−Ｂｒ　−ｒ
−プグーロラクトン）を用いて製造することができる。

α−デロモ基は およびＯＨｉ！、に＃換した化合物と反応させて一般式
ＩのＸが−Ｓ−や〜０−や−ＮＨ−である化合物を生成
する　この方法においてに数段階、すな２ が加わるようでなければ１．ムＰｒｏは用いることがで
きない。ラクトン環は例えばＢａ　（ＯＨ）　２のよう
な塩基Ｙ用いて開裂させ、相当するｒ　−ｏａ　−１−
カルボキシメチル化合物を形成させることができる。水
酸基はナトリウムやカリウムとの、塩、あるいはアルギ
ニンのような有機カチオンとの塩に変換でき、またはメ
チルエステルやエチルエステルに変換することができる
。

そのＩがＮＲ，である化合物は種々の方法で製造できる
。例えば、一般式Ｒ３０−Ｃ０ＯＨのケトカルボン酸ｖ
　Ｐｒｏとジシクロへキシルカルボシイミド（（’−Ｄ
ＣＣ！Ｊ　）またはゾフェニルポスポリルアゾド（［Ｄ
ＰＰＡＪ）のような慣用の結合剤ン用いて結合Ｏ。

放物はｔｈに、水性溶液中でナトリウムシアノホウ素水
素化物のような還元剤の存在下にクロロホルムまたはジ
クロルメタンのような有機溶緋と結合１ ？ させて、一般式Ｒ８−Ｃ−ＮＨＲ９Ｙ生散し、次いで目
的２ 化合物を生成できる。別法とし、て、Ｒ２Ｏ−Ｃ０ＯＨ
Ｙ１！ １０ 先すＲ８−Ｃ−ＮＨＲｏと結合させ、生成物を次いで第
２■ ２ 結合工程でＰｒｏと結合させて本よい。当条＠にとって
容薯＃Ｃ理解できるように、Ｂｏａ　、　Ｏｂｏ　％の
ような慣用の保瑣基ン適当な段階で導入して、及応性暴
、特にカルボキシルまたはアミド基を保ｉでき、これら
は所望により除広できる。

もう１つの別法では、適些なα−ケトカルボッ酸　　Ｏ
Ｒ３ １１ 、ＲＩＣ！−Ｃ！ＯＯＨ７ｇｒ：Ｈ，Ｎ−（（３Ｈ２）
ｍ−Ｃ！−０００Ｈ［Ｍ合させ、Ｒ） 生成物を次にＰｒｏと結合させるか、または別法とり、
て、 Ｈ２Ｎ　（ＯＨ２）ｍ−０−０００Ｈｆ　Ｐｒｏと結合
させ、この生成ＯＲ。

１ 物をＲ１０−○０ＯＩＩＩと結合させて、本発明の目的
生成物を得ることもできる。

本発明の化合物の製造に使用するに適した一般１ 式Ｒ６−Ｃ−ＨＥ２の化合物には、これらに限定されな
２ いが、次の化合物が含まれる；グルタミン酸α−ベンジ
ルエステル、グルタミン酸α−エチルエステル、グルタ
ミン酸α−メチルエステル、グルメミン酸ａ−第３デテ
ルエステル、アスパラギン酸α−ベンシルエステル、２
−アミノ−５−カルがキシ−インダン−２−カルボン酸
、ｐ−カルボキシフェニルアラニン−α−メチルエステ
ル、〇−カルボキシチロシンーα−メチルエステル、２
−アミノマロン酸メチルエステル、２−アミノアゾピン
酸−１−エチルエステル、２−アミノ−ピメリン酸−１
−エチルエステル、２−アオノスペリン酸−１−エチル
エステル、２−アミノアゼライン酸−１−エチルエステ
ル、２−アミノ−セバシン酸−１−エチルエステル、　
ｔｅｒｔ−ロイシン、２−メチルグルタミン酸、α−ア
ミノ−Ｔ−グラニジノー酪酸、α−アミノ−β−グアニ
ゾノデロビオン酸、β−フルオロフェニル−アラニン、
β−ヒドロキシバリン、Ｔ−オキサリシン、Ｔ−ヒドロ
キシオルニチン　Ｎｌ−ヒドロキシリシン、ｒ−Ｎ−メ
チル−アルギニン、ｒ−ヒドロキシ−アルギニン、カン
カニン、５　、５’−ジヒドロキシロイシン、β−カル
ボキｌアスパラチン酸、β−フルオロアスパラチン酸、
β−メチルアスパラチン酸、β−メチレンアスパラチン
酸、ｐ−アミシノーフェニルアラニン、ｐ−グアニジノ
フェニルアラニン、ｐ−メチル−フェニルアラニン、（
２−エトキシ−５−二トロ）−フェニルアラニン、（２
−ヒドロキシ−５−二トロ）−フェニルアラニア、Ｃ４
−メルカプト）−フェニルアラニン、２−アミノ−２−
インドール−酢酸、２−アミノ−３−アダマンチル−ゾ
ロピオン酸、β−メチレン−ノルバリン、α−アミノ−
γ−（４−カルボキシチアゾリル）酪酸、３−クロル−
グルタミン酸、α−アミノ−δ−ニトローバレリアン酸
、４−アザリシン、（２，４，５−トリヒドロキシフェ
ニル）アラニン、（３−ブロモ−５−メトキシフェニル
）アラニン、β−（３，５−ジメチル−４−メトキシフ
ェニル）　７う＝／、３　、５−ソ（エチルチオ）　−
４−（４’−ヒドロキシフェノキシ）−フェニルアラニ
ン、３．５−ゾ（エチルチオ）　−４−（３’−イソプ
ロピル−４′−メトキシフェノキシ）フェニルアラニン
、β−ピロリル−アラニン、２−アミノ−４−ピロリル
−酪酸、２−アミノ−５−ピロリルーパレリアン酸、β
−（２−ビリゾル）アラニン、β−（３−ビリゾル）ア
ラニン、β−（６−アミツブリン−９−イル）アラニン
、β−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−ピリミシン−１
−イル）アラニン、β−（２，４−ジヒドロキシ−５−
メチル−ビリミシン−１−イル）７’５二：／、β−（
６−ヒトロキシー７’　ＩＪ　：／　−９−イル）アラ
ニン、・−一（６−シスチルアミノー　７’　ＩＪノン
−−イル）アラニン、β−（６〜メルカゾトデリンー９
−イル）アラニン、β−（６−メチルチオデリンーター
イル）アラニン、４−アブトリブトファン、４−メチル
−６−クロル−７−アブトリブトファン、Ｎ“−（１，
４−ジヒドロ−６−メチル−６−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−１−ビリゾル）リジン、ｆｉ＋−（２−ヒドロキシ
−２−カルポキシエタンチオメチル）−シスチン、２−
アミノ−６−（６−チェノ［３，２−ｂ〕ピロリル）−
プロピオン酸、３　、３’　、　５　、５’−テトラメ
チルチロニン、δ−ヒドロキシ−β−リシン、２−アミ
ノヘキシ−４−イノツクアシド、Ｎ−Ｊ−ヒドロキシオ
ルニチン、４−ビベラゾノデトー２−イノン酸、４−ビ
ペリシノプトー２−イノツクアシド、４−ピロリジノブ
ト−２−イノン酸、β−アきノーα−ニトログアニジノ
酪酸、α−アミノ−β−（１−イミダ−ｌリル）プロピ
オン酸、４−ニトロヒスチジン、２−メチル−３−（２
’。

４′−ショート−５′−ヒドロキシフェニル）アラニン
、４−（３’−アミノ−２’、４’、６’−）リョード
フェニル）イソバリン、　４−　（３’−アセトアミド
−７、４’　、　６’−トリヨードフェニル）−イソバ
リン、４−（３’−ヒドロキシ−２’、４’、６’−ト
リヨードフェニル）イソバリン、２−アミノ−４−チオ
スルホ酪酸、５−（３−アミノプロピル）ホモシスチン
、Ｓ−（シクロペンチル−メチル）ホモシスチン、β−
（シクロペンチル−メチル）ホモシスチｙ、５’−クア
ノシルホモシスチン、β−（シトシン−１−イル）アラ
ニン、日−〔（ジフェニル−α−ナフチル）メチル〕−
Ｌ−シスチン、β−〔（ジフェニル−β−ナフチル）メ
チル〕−Ｌ−シスチン、２−アミノ−６−（メチルチオ
）カテロ７酸、　ＮＧ、　ＮＧ−ジメチル−し一アルヤ
ニン、ＮＧ、ＮＧ−ジメチル−Ｌ−アルギニン、Ｎ　ｌ
　、　Ｎ　ａ　、　ＮＭ−トリメチルーδ−ヒドロキシ
−Ｌ−リジン、Ｎ’−（５−アミノ−５−カルボキシペ
ンチル）−５−ヒドロキシ−Ｌ−リジン、δ１−ゾヒド
ロキシーＬ−ノルロイシン、シス−１−アミノ−１，３
−ジカルボキシシクロヘキサン、トランス−１−アミノ
−１，３−？）カルざキシシクロヘキサン、３．３，４
，４．４−ペンタフルオロ、−２−アミノ酪酸、３　、
３　、４　、４　、５　、　ｓ　、　５−−−ブタフル
オロ−２−アミノパレリアン酸、ａ−フルオロ−Ｄ、Ｌ
−および−Ｌ−アローインロイシン、２．６−ゾアミノ
ー４−ヘキザン酸、０−（α−Ｄ−グルコピラノシル）
−Ｌ−セリン、２−アミノ−５，６−ジヒドロキシイン
ダン−２−カルボン酸、３−（ｍ−フルオロフェニル）
−２−メチルアラニン、３−（ｍ−ブロモフェニル）−
２−メチルアラニン、３−（ｍ−インドフェニル）−２
−メチルアラニン、２−（（ｍ−インドフェニル）メチ
ル〕グリシン、４−（ｍ−インドフェニル）−２−メチ
ル−２−アミノ酪酸、３　、５　、３’−トリイソデロ
ビルーＤＬ−チロニン、３．５−ジメチル−３′−イソ
デロビルーテロニン、６，５−ゾイソプロピルーチロニ
ン、６．５−ジイソゾロピル−４′−アミノーテロニン
、３，５１フイソプロビル−３′−プロモチロニン、３
．５−ジイソゾロビル−３′−メチルアラニン、３．５
−シー８−プチルーチロニン、６，５−シーＢ−ブチル
ー４′−アミノーチロシン、３，５−シーｅ−デチルー
６′−プロモーチロシン、３．５−シーε−ブチル−６
′−ヨーｒ−チロシン、４−フルオロ−トリットファン
、５−フルオロ−トリシトファン、６−フルオロートリ
ットフアン、β−（５−ヒげレキシー６−ヨード−２−
ビリゾル）アラニン、β−（ベンズイミダゾール−５−
イル）アラニン、β−（２−ア１）−６−ビトロキシプ
リン−９〜イル）−アラニン、β−（２−アミノ−６−
メルカデトプリンー９−イル）アラニン１．Ｎ’−（５
−アミノ−６−りｐルー４−♂リミゾル）リジン、アミ
ノ−（６−クロル−９−プリニル）カプロン酸、４−フ
ルオロ−Ｄ、Ｌ−ヒスチジン、Ｂ−メチル−２−メチル
−シスチン、Ｓ−エチル−２−メチル−シスチン、ｓ−
７’ロビルー２−メチル−シスチン、Ｂ−イソゾロビル
−２−メチル−シスチン、Ｂ−ブチル−２−メチル−シ
スチン、６−イツデチルー２−メチルーシスチン、ａ　
−ｔ−ブチル−２−メチル−シスチン、８−アミル−２
−メチル−シスチン、８−インアミル−２−メチル−シ
スチン、６−了りルー２−メチル−シスチン、８−（β
−アミノエチル）ホモシスチン、Ｔ、δ。

δ−トリヒドロキシ−ロイシン、Ｎ６−（インドール−
３−アセチル）−リジン、ｐ−ヒドロキシメチルフェニ
ルアラニン、〇−エテルホモセリン、５−メチル−２−
アミノヘキセ−４−エン酸、α−（３−ヒドロキシフェ
ニル）グリシン、α−（３，５−ジヒドロキシフェニル
）グリシン、β−（シクロヘキサ−１，４−フェニル）
アラニン、β−（シクロヘキセ−１−ニル）アラニン、
β−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アラニン、４−
ブロモアセチル−フェニルアラニン、４−ブロモアセト
アミド−フェニルアラニン、６−クロルアセトアミド−
フェニルアラニン、４−フルオロ−３−クロルアセトア
ミド−フェニルアラニン、３．４．５−）リョードーフ
ェニルアラニン、３．５−ジイソゾロビル−６′−ヨー
ドーチロニン、β−（４−メトキシ−１−ナフチル）−
ａ−メチルアラニン、β−（４−ヒＶロキシー１−ナフ
チル）−α−メチルアラニン、α−（２−４ノダニル）
グリシン、β−トリメチルシリル−アラニン、α−アミ
ノ−５−（メチルアず））プユピオ７酸、Ｎ’、Ｎ“−
ビス（２−シアノエチル）リジン、α、Ｔ−”）ｉｆル
／ルロイシン、ａ−Ｊ’ｆｋ−Ｎ“　Ｎ　ａ　−ジエチ
ルオルニチン、α−エチル−３，４−ジメトキシ−フェ
ニルアラニン、α−メチル−４−モルホリノ−フェニル
アラニン、β−（２−アミノ−４−ピリはシニル〕アラ
ニン、β−（２−７ミノー４−ピリミゾニル）アラニン
、３−（２−メチル−４，５−ジヒドロキシフェニル）
アラニン、５−＜２−エチル−４，５−ジヒドロキシフ
ェニル）アラニン、３−（２−インプロピル−４，５−
ジヒドロキシフェニル）アラニン、３−（２−ｔ−ブチ
ル−４，５−ゾヒド四キシフェニル）アラニン、３−（
２，５−ジメトキシ−４−メチル−フェニル）アラニン
、３−エチル−α−メチル−チロシン、２−アミノ−３
，３−ジメチルへキセン酸、２−アミノ−へキサ−４，
５−ジェノイックアシド、２−アミノ−６，６−ジメチ
ルヘキサ−４，５−ジエノイツクアシド、２−７ミノヘ
ブタ−４，５−ゾエノイツクアシド、２−アミ、ノー６
、ろ−ジメチルノナ−４，５−ゾエノイツクアシド、２
−アミンへブタ−５，６−ゾエノイツクアシド、２−ア
ミノ−６−メチルへブタ−５゜６−ジェノイックアシド
、２−アミノ−５−ｔ−ブチル−６，６−ジメチルへブ
タ−ろ、４−ジェノイックアシド、２−アミノ−５−メ
チルヘプタ−６，４−ジェノイックアシド、２−アミノ
ヘプト−４−エン−６−インイツクアシド、ε−ヒドロ
キシ−β−カルボキシ−ノルロイシン、β−カルボキシ
−リジン、β−（３，４−ジヒドロキンフェニル）−α
−メチル−セリン、ｅ−ペンシル−β、ｒ−ジメチル−
ホモシスチン、ｅ−ベンゾルーα、　ｒ　、　ｒ−トリ
メチル−ホモシスチン、β−メチル−メチオニン、α−
メチル−セレノメチオニン、β−メチル−セレノメチオ
ニン、α−メチル−セレノメチオニン、ｒ　、　ｒ’−
ゾフルオローパリン、δ、δ′−ジフルオロ＝ロイシン
、ｒ−フルオロ−アロスレオニン、β−ヒドロキシーア
スパラヤン、β−ヒドロキシ−インロイシン、ｐ−メト
井シーイソロイシン、α−アミノ−Ｔ−（メチルアｉノ
）酪酸、α−アミノ−β−（エチルアミン）酪酸、３−
イソプロピル−α−メチル−チロシン％３−ｔ−１”チ
ル−α−メチル−チロシン、２−アミノ−５−ヒドロキ
シ−インダン−２−カルボン酸、２−アミノ−５−メト
キシ−インダン−２−カルボン酸、２−アミノ−５−カ
ルボキシ−インダン−２−カルボン酸、２−アミノ−５
−クロル−インダン−２−カルボン酸、２−アミノ−５
−プロモーインダン−２−カルボン酸、２−アミノ−５
−ヨード−インダン−２−カルボン酸、３−（２，４−
ジフルオロフェニル）アラニン、３−（３，４−ジフル
オロフェニル）アラ二ｙ、３−（３＋５−ジフルオロフ
ェニル）アラ二／、３−（２，５−ジフルオロフェニル
）アラニア、５−（２，６−ジフルオロフェニル）アラ
ニン、３−（２，３，５，＜５−テトラフルオロフェニ
ル）アラニン、３−（３，５−シクロルー２．４．６−
）リフルオロフェニル）アラニン、３−（２，３，４，
５，６−ペンタフルオロフェニル）アラニン、β−（１
，２−ジヒドロ−２−オキンー３−ビリゾル）アラニン
、β−（１，２−ゾヒＶロー２−オキソー４−ビリゾル
）アラニン、β−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５
−ビリシル）アラニン、β−（１，２−ジヒドロ−２−
オキンー６−ビリゾル）アラニン、β−（２−フルオロ
−ろ−ビリゾル）アラニン、β−（２−フルオロ−５−
ビリゾル）アラニン、β−（２−フルオロ−６−ビリゾ
ル）アラニン、β−（２−ブロモ−３−ビリゾル）アラ
ニン、β−（２−ブロモ−４−ビリゾル）アラニン、β
−（２−ブロモー５−ビリゾル）アラニン、β−（２−
７’ロモー６−ビリゾル）アラニン１．ｇ　−（２−り
Ｕルー３−ビリゾル）アラニン、β−（２−クロル−４
−ビリゾル）アラニン、β−（２−クロル−５−ヒＩＪ
　ツル）アラニン、β−（２−クロル−６−ビリゾル）
アラニン、β−（チミン−１−イル）アラニン。

けそのエステルもＬ　＜は第２馳アミンのいずれかの中
から選ぶことができ、Ｐユがａｎ３、ＮＨ２（ＯＨ２）
３・ＮＨ２（ＣＨ２）４、ＣＨ，５ＣＣＨ２）２、ペン
シル、ｐ−ヒドロキシペンシル、３．４−ジメトキシペ
ンシル、る場合に、Ｒ８はＯＨ３、（Ｃ！Ｈ，り２０Ｉ
ＣＥ２−１ＰｈｔＮ（ＯＨ２）３、ＣＨ２−０Ｈ−ＣＨ
２−、ベンゾルー、ニトリロメチレン−１ Ｃ！Ｈ３−０−Ｃ−ＯＨ，−１ＯＨ５ＯＯＨ３−１ＣＨ
３５ＣＨ２−１０Ｈ２Ｂ’−１Ｃ！ＨＦ２−１ｌ’！Ｐ
３−１ＯＢ’、０１−１　ＣＦ２Ｂｒ−１ＰｈｔＮ（Ｃ
！Ｈ２）２、１ ＣＨ３０−８（ＯＨ２）３、Ｈ日（ＣＨ２）３−１また
は（（Ｒ５）２０Ｈ−ＯＨ− ０−０から選ばれる。

０２Ｈ５ 既知のアミノ酸およびそのエステルまたは第１級アミド
もまた考瑯でき、この場合に、Ｒ８がヒドロキシメチル
である契合ＩＣ，Ｒ１はメチル、工チル、イソプロピル
、イソデ千ル、フェニル、ベンシルまたはメチルチオエ
チルでありうる。

一般式 ％式％ （式中Ｒ２は０ＯＯＨである）の反応剤も上記したＲ３
０−〇−ＯＨまたはその結合生成Ｖ）との結合反応に１
呂 １ る。このような場合に、Ｃ−Ｃ−ＮＨＲｏげ、たと１ ｂＲ２ えばデヒドロアラニン、αβ−デヒドロフェニルアラニ
ン、ビニルグリシンまたはそのＲおよびＲｂは両方とも
にメチルまたはエチルであるか、またはＲ１がフェニル
または３，４−７メトキシフエニルのような置換フェニ
ル基でありそして札がメチルである既知化合物でありう
る。このｊＪ　合Ｋ　、ハロ、ヒ！ロキシまたはメルカ
プト基並びにそれらのメチレン同族基のような種々の官
能性基を後で、不飽ｇ結合の１個または両方の炭素原子
に良く知られており慣用の有機化学的方法により結合さ
せることもできる。

ｌ Ｒ８−Ｃ−４ＪＨ，Ｋ　オける９〈の道ど・な俊更は当
灸渚２ にとって容易に実施できるだろう。特に列挙した１ もののいずれをも包含するＲ８−０−Ｎ）ｆＲ，は上記
した２ Ｒ７が■でありそしてＲ２が０ＯＱＨである場合の２３ 法Ｋ　ＮＨ２（ＯＨ２）Ｉｌｌ−０−ｃＯＯＨとして使
用できる。この７ ような場合に、Ｒ１はＲ３Ｋ　ＳＲｓはＲ７になりそし
てｍは０である。

これらに限定されないがＴ１の化合物を包含する既知の
ケトカルギン酸から選ぶことができる：ピルピン酸 フェニルぎルピン酸 ３−シクロヘキシル−２−オキソプロピオン酸６−メチ
ル−２−オキソヘプタン酸 ４−メチル−１−オキソペンタン酸 ２−オキソ酪酸 ６−メチル−２−オキソ酪酸 ２−オキソグルタル酸 ２−オキソアジピン酸 ２−オキソ−４−フェニル酪酸 ４−（３−インドリル）−２−オキソ酪酸Ｎ−アセチル
アミノエチル−２−オキソ−４−フェニルブチレート ジメチルアミノエチル−２−オキソ−４−フェニルブチ
レート、 ２−オキソ−５−メチルヘキサノエート、フェノキシピ
ルビン酸、 フェニルチオピルビン酸、 ４−ｐ−クロルフェニル−２−オキソゾチレート、 インドール−６−ピルビン酸、 ２−オキソ−３−ｐ−シアノフェニルグロビオネート、 ４−　（３，４−ジクロルフェニル）−２−オキソ−ブ
チレート、 または ２−オキソ−４−ｐ−フェノキシフェニル酪酸および その他の幽業者にとって容易に明白な化合物。

Ｒ１を九はＲ３＠鎖上にカルボニルまたはヒドロキシ置
換基を有する本発明の化合物のもう１つの多様性のある
合成方法はジアゾメチル中間体の使用を包含する。たと
えば、Ａ１ｄｒｉｃｈｉｍ４ｃａ　Ａｃｔａ。

３（４）、９　（１９７０）（この文献ＶｉＡ１ｄｒｉ
ｃｈ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ、、　Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ
　、　Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ　５３２３３　から要求に応
じて入手できる）およびＢｏｙｅｒ、Ｊ、Ｈ，等、Ｃ！
ｈａｍ。

Ｒ＠Ｖ、　ｓ４　、１〜５７　（１９５４）を参照でき
る。典型的には、カルボン酸をジアゾメタンを混合酸無
水物反応に従い反応させる： Ｗ−ＯＨ＋　ＣＨ２Ｎ２　→Ｒ−０−ＯＨ２−Ｎ２生成
物を次いでＨＢｒまたは肥のような酸を酢酸に次いで当
量のゾエチルホルムアミド！ロネートと反応させ、次い
で水性ＨＣＪＬ中で脱カルボキシル化して、２−アミノ
−４−ケトカルボン酸の妨導することができる。このよ
うな一般式の化合物をヶいアー１え。＝　Ｒ，３−ＬＭ
、二ｃｋ−Ｌａ６゜イ、□おオトリラム　シアノホウ素
水素化物のような還元剤の存在下に結合させ、本発明の
化合物を生成でき００Ｈ を生成し、この生成物を次にＰｒｏ七ＤＯＯまたはＤＰ
Ｐムの存在下に結合させて、本発明の化合物を生成する
ことができる。

２官能性アミノ酸、３官能性アミノ酸、いずれがのジカ
ルボン酸またはいずれかのカルボン酸であることができ
る。必要に応じて、適当な保饅基を使用できる。ヒドロ
キシ誘導体に対応するケト同族体の慣用の還元によシ合
成できる。

このタイプの反応ｄＲがＨＯＯＣ−Ｃ！Ｈ２−、ＨＯＯ
Ｈ２−また＃″ｉ　Ｈ８Ｃ！Ｈ９−を表わす場合に特に
有用である。

このような場合に、定められた官能性基をさらにエステ
ル、チオエステル、エーテル、「可逆性」エステルまた
はチオエステル、アミドまたは「可逆性」アミ）′勢を
形成できる。

本発明の化合物は一般式Ｉに星印で示すように一個また
はそれ以上の不整炭素原子を持つ。従って化合物は立体
異性の形かラセミ混合体の形で存在するが、これらはす
べて本発明に包含される。

前述の合成法において出発物質としてラセミ体やエナン
チオマーの１つを用いることができる。

出発物質にラセミ体を用いたとき若しくは生成物がラセ
ミ混合物であったときは簡便なりロフトグラフ法や分別
結晶法を用いて所望の立体異性体を分離することができ
る。一般的にＲ１に接している炭素原子に対しては８−
異性体形が好ましく、またＲ３　　に接している炭素原
子さらにＲ６に接している炭素原子に対しても日−異性
体形が好ましい。

本発明の化合物は多くの無機および有機塩基と塩基性塩
を形成するがこれらも本発明に包含される。そんな塩の
例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（好ましく
けナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属
塩（好ましくはカルシウム塩およびマグネシウム塩）、
ジシクロヘキシルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカ々ンゾロカイン塩の如き有機塩基との塩・　リ
ジン・アルギニンのようなアミノ酸との塩を挙げること
ができる。さらに好ましい塩として、医薬として許容さ
れる非毒性の塩も挙けることができる。

塩は常法に従い、式ＩＯ化合物の遊離酸を、塩が不溶の
溶媒ま九は媒質中、あるいは水中で所望の陽イオンを与
える適当な塩基１当量と反応させて生成させ、水を用い
た場合は凍結乾燥して水を除去する。塩は水素形のカチ
オン交換樹脂（例えばＤＯＷ＠ＩＸ　５０のようなポリ
スチレンスルホン酸樹脂）のような不溶性酸または水性
酸によって中和しそして有機溶剤、例えば酢酸エチル、
ジクロルならば他の形の塩も得ることもできる。それ以
上の実験上の詳細は実施例中に見出され、これらは望ま
しい実施態様であυそしてまたこの群の他の種の調製に
対する模範としても役立つ。

本発明の化合物はデカペプチド　アンゾオテンシン■が
アンジオテンシン■に変換するのを阻止するので、従っ
て高血圧症に関する血管緊張（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ
　）を減少させまたは和げるのに有用である。血漿中の
グロブリン前駆体であるアンジオテンシノービンに酵素
レニンが作用してアンジオテンシンＩが生成される。ア
ンジオテンシンＩはアンジオテンシン変換酵素（ムＣ１
）によってアンジオテンシンｌに変換される。後者は活
性昇圧物質であって、これは種々の哺乳類、例えばラッ
トやイヌにおける種々の形の高血圧症を引き起こす物質
として関連がある。

本発明の化合物はアンジオテンシノーｊｆ７（Ｖ二４）
アンギオテ″ンＩ（Δセ♀アンヤオテンシンｌの連鎖を
アンジオテンシン変換酵素の阻沓によって妨害し、昇圧
物質アンギオテンシ／ｌの生成を低下または消失させる
。すなわち、式ＩＯ化合物の塩１種またはその組合せを
含有する組成物を投与することによシ、アンゼオテンシ
ン依存性高血圧に罹患した嗜乳動物の高血圧は緩和する
。

約０．０３〜２０　ｗｑ／Ｋｇ／日をペースとするなら
ば１回の投薬、または望ま（、〈は日量を２ないし４回
に分けた投薬が血圧を下げるのに適当である。

本発明の化合物は経口的に投与するのが好ましいが、非
経口投与たとえば皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内投
与も使用できる。

本発明化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤または
エリキシルあるいは非経口投与用の滅菌溶１１ｔたは懸
濁液のような組成物に製剤化することによシ、血圧低下
の達成に使用できる。式Ｉの化合物の塩！念はその混合
物、約１０〜５００■を生理的に許容されるビヒクル、
担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、滅菌剤、フレーバー等
と混合し、受は入れられている医薬的慣行の要求に応じ
た単位用量剛製とする。この種の組成物または製剤中の
活性物質の量は指示範囲内の適当な投与量が得られるよ
うにする。

錠剤、カプセル剤等に使用できる助剤の例としては、結
合剤たとえｔｉ′シラガントプム、アラビア♂ム、トウ
モロコシデンゾンもしくけゼラチン、賦形剤たとえばリ
ン酸二カルシウム、崩壊剤たとえばトウモローシデンプ
ン、馬鈴曙デンプン、アルギン酸岬、滑沢剤たとえばス
テアリン酸マグネシウム、甘味剤たとえば庶糖、乳糖も
しくはサッカリン、フレーバーたとえばペパーミント、
冬緑油もしくはチェリーなどを挙げる仁とができる。

単位用量剤屋がカプセルの場合、上述のような種類の物
質に加えて液体担体たとえに脂肪油を加えることもでき
る。被覆剤ｔたは用量単位の物理的形態にその他の改変
を加えるための種々の他の物質が使用できる。たとえば
錠剤はシェラツク、砂糖またはその両者で被覆できる。

シルツブまたはエリキシルには活性化合物、甘味剤とし
て庶糖、防腐剤としてメチルおよびゾ■ビルパラベン、
着色剤、チェリーまたはオレンジフレーバーのようなフ
レーバーを添加できる。

酸化防止剤もまた加えることができる。好筐しイ酸化防
止剤としてはα−Ｆコツエノール、ニコチン酸塩♂りｉ
ンム、Ｃ％Ｘおよび既知のビタ電ン１ｌＸａ体％網膜の
パルミチン酸塩やその他没食子酸のような食品添加剤と
して既知である酸化防止剤などである。

注射用の滅菌組成物は、活性物質を注射用水、胡麻油、
ヤシ油、落花生油、綿実油等のよう天然の植価油または
オレイン酸エチル等のような合成脂肪ビークルに溶解ま
たは懸濁することにより、通常の医薬的慣行にしたがっ
て調製できる。緩衝剤、防腐剤等も必要に応じて添加で
きる。緩衝剤、防腐剤、および同種のものは希望によっ
て配合することができる。

本発明はさらに以下の実施例によって記述する。

総ての温度は別記しない限り℃による。

実施例中に記載されているＲｆ　値は次の展開溶媒系を
用いた。

Ｒｆａ：クロロホルム；メタノール：酢酸（２：　１　
：　０．００３　） Ｒｆ　　、ブタノール：酢酸：水（４：１：１）例　　
１ 合成 ６−メルカブトー２−Ｄ−メチルプロパノイル−Ｌ−ゾ
ロリンＯ−２５ｍ　ｍｏ’ｌｅ　、　２−プＩ：Ｉ：Ｅ
：プロパン酸０．２８　ｍ　ｍｏｌｅおよび炭酸カリウ
ム０・１６ｍｍｏ］ｌを無水エタノールと水（５０：　
５０　ｖ／ｖ）の混合溶液０．６　ｍＪに懸濁し、室温
で一夜攪拌する。

次いで水０．１５ｍＪに溶解した炭酸カリウム０．２５
ｍ　ｍｏｌｅ　　を加えさらに２４時間攪拌する。この
反応混液に塩酸を加えてｐＨ２，ＯＫ調整し、生成物を
酢酸エチルで抽出した後有機層を飽和食塩水で洗浄する
。この生成物は純粋であシ、異った２つの系を用いた薄
層クロマトグラフィーでは単一物質の挙動を示した。酢
酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後ロ
ータリーエバポレーターで溶°媒を除去すると無色オイ
ル状の標記化合物を得た。

Ｒｆａ＝　０．３２、Ｒｆｌ）＝　０．５１Ｍａｓｓ、
　ｍ／ｅ　（％）：２８（２１，３）、４１（５４，９
）　　、　　４　５　　（２６，６ン。

７０（９５・２）、１０１ （２３，２）　、１１４（ｂａｓｅ ｐ＠ａｋ　）−、１２６（１０，０）。

１　７２　　（８，５）　　、　　２１　６（１２，６
）、２９０（Ｍ　　＋１） 例　　２ 四リンの合成 ６−メルカブトー２−Ｄ−メチルゾ四パノイルーＬ−ゾ
ｑリン２．１７ＪＩおよび炭酸カリウム１．４９を水１
０−に溶解し、この溶液に１０ｍ１のエタノールに溶か
した２−ゾロモプロパン酸エチルニステルト８１１を加
える。室温で３時間攪拌した後、水３０−を加え酢酸エ
チルで抽出する。水層を３輩塩酸でｐＨ１〜２に調整し
クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥しｆ遇する。ｒ液
を減圧濃縮して溶媒を留去し残留物をシリカデルカラム
クロマトグラフィーで精製するとオイル状の標記化合物
（３，ｊ　Ｉ　）を得た。

ａｔ”−０，６３Ｒｔｗ＝０−６４ Ｍａｓｓ、ｍ／ｅ　　（％）　　：　　２９　　（３：
５．０　）、４　１　　（３６，５）。

７０　＜　７１７．ｓ　）、１０１　（２０，５）。

１１４（ｂａｓｓ）、１４２（１０，６）。

１７２（６，１）、２１６（１２，８）。

３１７　（Ｍ”　） 例　　３〜９ 例２において２−プロ七プロパン酸エチルエステルの代
わりに表中の反応体を用いて、下記８の一般式を有する
一連の化合物を得た。

２−プレモー２−メチφ啼ン酸　　　　　　　　Ｃごエ
チルエステル　　　　　　　　　ＣＩ（３−Ｑ−Ｒｆ’
　＝　０．６１　　Ｒｆｂ＝　０．６７　　°°０°ｚ
ｌｉａＭａａａ、ｍ／ｅ　（％）：　２９（２７，４）
、４１（４９，２）。

５９（５１，１）　、　７０Ｃ７７，６＞　。

８７（１１−８）　、１１４（ｂａｓｅ）　。

１２６（７，０）　、　１７２（５，０）　。

２１６（９，８）　、３３２（Ｍ”＋　１）Ｍ＆ａｔ１
．ｍ／＠　（％）　　：　２９（４３，１）、４１（４
０，５）。

７０（９６，５）、７７（１８，５）。

９１（ｂａｓｅ）、１１４（５７−８）−１３１（１８
，９）、１３５（１Ｂ、８）。

１７７（７，５）　、２１６（１１，７ハ３４７（Ｍ”
−４６）、３９３（Ｍ”）。

３９４（Ｍ”　＋１） ２−ゾロモー３−フェニルゾロ ５Ｒｔ’−＝ｚ０．３８　Ｒｔｂ＝０．６４００Ｈ Ｍａｓｓ、＋ｓ／ｓ＋　（％）　　ｓ　２Ｂ（１４，８
）、４１（５１，０）。

７Ｑ（ｂａｓｇｔ）−７７（２１’、４）　−１１４（
５６，３）、１２８（３７，０）。

１４２（１５，５）、１７０（６，１）。

１７７（５，５）、２１６（１３，８）。

２３０（７，２）、　　３２０（Ｍ”−４５）。

３４７（Ｍ”−１８） フェニル）プロパン酸エチルエステル　　　　　　　　
　ｃｏｏｃ２ａｓＭａｓｓ、ｍ／＊（％）：　　２９（
５７・４）、４１（３６，０）。

５５（８，５）、７０（８９，３）。

７７（１７，９）、９１（２４，８）。

１１４（４２，５）、１２Ｈｂａａす。

１３４（２１，４）、１６５（９，６）。

１７３（５，３）、２０６Ｃ８，４）。

２１６（８，６）、４２４（Ｍ”＋１）２−ブロモーろ
−（４−メトキシフエ Ｒｆ’＝０．３８　　　Ｒｆｂ＝０．６７Ｍａｓｓ、ｍ
／ｅ　（％）ニアＱ（３１，７）、１１４（１１，２）
。

１２Ｂｂａｓｅ）、１ろ４（１５，４）。

１７８（２１，６）、１９９（１０，８）。

２１７（６５，６）、３７７（Ｍ”−１８）２−ゾロモ
ー４−フェニルブタン Ｒｆ＆−０，７２ｍｆｂ社０．８１ Ｍａｓｓ０ｍ／ｅ（％）：　　７０（１６，２）、９１
（６，１）。

１１４（４４，８）、１４２（１９，６）。

１７２（１０，９）、１８４（６，０）。

２００（５−９）、２１６（ｂａｓｅ）。

３０３（８，５）、３１６（１９，３）。

４０７（Ｍ＋） Ｍａｓｓ＋　ｍ／＊　　（％）：　　２８（１７，７，
１，４１（４６，４）。

５５（２２，０）、７０Ｃ９９，６）。

８５（７，７）、９８（１４，０）。

１１４（ｂａｓｅ）、１２６（１８，７）。

１４２（１３，４）、１７２（１４，７）。

２１６（４８，７）、３１５（Ｍ”、７．８）例１０〜
１５ 例２において２−ブロモプロパン酸エチルエステルの代
わシに嚢中の反応剤を、をらに６−メルカブトー２−Ｄ
−メチルプロパノイル−し−プロリンの代わりにＮ−（
２−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンをそれぞ
れ用いて、下記の一蚊弐を肩する一連の化合物を得た。

Ｍａｓｓ、ｍ／ａ（％）：２９（３１，８）、４１（１
６，３）。

７０（ｂａｓｅ）　、７７（１２，９）　、９１　（５
３，３）　。

１１４（３１，４）、１２６（３０，７）。

１３５（１７，５）、１６３（３７゜１）。

１７１　（４９，５）　、２０３（５，０）　。

３０６（４，５）　、　３７９（Ｍ”）Ｍａ８Ｂ、Ｆｌ
ｌ／＠（％）：２８（４２，０）、４ろ（４７，３）。

５５（２９，４）、７０（９８，３）。

７７（１６，４）、９１（ｂａｓｅ）。

１１７（８７，９）、１４４（１６，２）。

１６２（２１，１）、２０６（８，３）３３３（Ｍ”−
１８） １ Ｒｆ’″＝　０．７１ Ｍａｓｇ、ｍ／ｅ（％）ｉ　　２９（１５，４）、４１
（１２，７）。

５５（１０，１）、７０（５５，２）。

９１（１１，４）　、１１４（１５，４）　。

１２１（ｂａｓｅ）、１３４（１８，４）。

１６１（１４，３）　、１７０（２８，９）　。

１９３（９，２）、２０６（４４，８）。

３６４（Ｍ”−４５）　、４０９（Ｍ＋）１ろ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｃｏｏ）ＩＲｔ’＝ｏ−ｓ６Ｒｔ　　＝０．６２ Ｍａａａ、ｍ／ｅ（％）ニア０（２７−３）、１２１（
ｂａｓｅ）。

１７０（１２，６）、１７８（１４，９）。

２０３（１２，４）　、３８１（Ｍ”）　、３８２（Ｍ
”＋１）Ｍａａｆｌ、ｍ／ｅ（％）　：２９（３６，９
）　、４１　（２３，０）　。

５５（２２，８）、７０（９６，８）。

９ｉ（’ｂａｓｅ）、９７（１２，８）。

１０４（１３，２）、１１７（２９，６）。

１２６（１８，５）、１４９（９，３）。

１７１（９，８）、３９３（Ｍ”） Ｍａａｓ、ｓ／ｅ（％）：２８（２２，６）、４５（２
６，２）。

５５（５２，３）、７Ｑ（ｂａｓｅ）＃１００（１８，
３）、１１４（３０，９）。

１２６（３５，４）、１５９（９，３）。

１７１（２４，５）　、３０１　（Ｍ”）　。

３０１（Ｍ”＋１） 例１６ 合成 例１５の化合物（７７０４）および水酸化カリウム（２
５０岬）をエタノール３０１に溶解し、３５℃で３０分
攪拌する。減圧下に濃縮してエタノールを留去した後、
残留物に水２０ｍ１を加え溶解する。この溶液に２Ｎ塩
酸を加え−１〜２に調整した後酢酸エチルで抽出する。

有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた彼ｆ遇す
る。ｒ液を減圧濃縮して溶媒を留去した後、残留物をシ
リカデルカラムクロマトグラフィーで精製するとガム状
の標記化合物（５００ｗｇ）を得た。

ｘｔｌＬ−ｏ、５２．　Ｒｆ”＝０．５４Ｍａｓｅ、＋
ａ／ｅ（％）：　２ｅ、＜１９．６）、４１＜２ｏ、ｑ
）。

４５（１９，５）　、５５（２８，６）　。

７Ｑ（ｂａｓｅ）　、　１００（２３−１）　。

１１４（３０，２）　、１２６（４２，３）　。

１５９（１１，０）、１７１（６３，６）。

３０１（Ｍ”−１８） 例１７ −Ｌ−ゾロリンの合成 例９の化合物（４，８５Ｎ　）および水酸化カリウム１
．３３　ＩＩとエタノール５０−を用いて実施例１６と
同様に処理するとガム状の標記化合物３５０■を得た Ｒｆ　＝　０．４４ Ｍａｓｓ、ｍ／ａ（％）：　２７（２５，６）、４１（
５９，６）。

４５（！１０．２）　、５５（３０，０）　。

７Ｑ（ｂａｓｅ）　、　１１４（９６，２）　。

１２６（１１，９）　、１４２（５，６）　。

１７２（６，６）　、２１６（１３，７）　。

３１５（Ｍ”−１８） 例１８ プロリンの合成 ２−（１−エトキシカルボニル−２−フェニルプロピル
オキシ）プロパン酸１．４０９とＬ−プロリンのｔ−ブ
チルエステル０．８５５　ｇを乾燥ジクロルメタン１０
１に溶解し、氷−食塩浴槽中で−２０℃に冷却する。こ
の溶液にジシクロへキシルカルボジイミド１．０３　ｇ
を加えて５℃で一夜攪拌する。反応液をｆ過してジシク
ロへキシルウレアをｆ去しｆ液を重炭酸ナトリウム溶液
、酢酸、水の順で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた後濾過し、Ｆ液を減圧下に濃縮する
。残留物をトリフルオロ酢酸−フェノール中で攪拌した
後減圧下に濃縮して溶媒を留去する。

得られた残留物をシリカデルカラムクロマｌグラフィー
で精製するとガム状の標記化合物（１，６ｇ）を得た。

Ｒｆ″−０，６３Ｒｆ雇０．６４ Ｍａｓｓ、ｍ／ｅ（％）　：　２８（２３−９）、４１
（２５，０）。

５５（２１，８）　、６５（１５，５）　。

７０（９６，６）　、７７（９−０）　、９１　（ｂａ
ｓｓ）。

１０５（１１，７）、１１７（７２，３）。

１４２（２２，８）、１７Ｈ１０，９）。

１８６（９，３）　、２３５（７，３）　。

３０４（４・０）　、３７７（Ｍ”）　、３７８（Ｍ”
＋１）例１９ の合成 Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩１．６５　Ｆをクロ
ロホルム２０−に溶解した後トリエチルアミン１．５９
を加えて水冷下撹拌しｅ遇する。Ｆ液に２−　（１−工
）’Ｆジカルボニルー２−フェニルプｐビルオキシ）プ
ロパン酸１．４９と２シクロへキシルカルボシイ瑠ド（
Ｄｅｃ）１．Ｄ３＃を加えて５℃で一夜攪拌する。反応
液を濾過してジシクロへキシルウレアをｒ去し、次いで
Ｆ液を重炭酸ナトリウム水溶液、酢酸、水の順で洗浄す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後濾過
し、Ｆ液を減圧濃縮して溶媒を除去する。得られたメチ
ルエステルを水酸化カリウムで処理してメチルエステル
基を除去した後２Ｎ塩酸で酸性化して遊離の酸とし、ガ
ム状の標記化合物（０，８ｇ）を得たＯ ｕｆ’＝−０，１３Ｒｔｂ−０，２４ Ｍａａａ、ｍ／ｅ（％）：２８（４０，４）　、４３（
４６，６）５５（ｄ　−９）　。

６５（２６，３）　、７０（ｂａｓｅ）　、７７（１４
，５）　。

９１　（８７，２）　、１０５（１８，４）　、１１７
（９８，４）　。

１３４（８，３）　、１４４（２０，２）　、　１６２
（３４，５）　。

２ｏ６（１３，１）、２３４（８−２）、３ｏ４（ｎ”
−４５）。

３３２（Ｍ”−１７） 例２Ｇ （ ２−メルカプト−３−フェニルプロノデン酸１．８９と
Ｎ−アクリル−Ｌ−ゾロリ／’１．７１をトルエン２０
−に懸濁させ、攪拌しながら７．５時間力ロ熱還流する
。反応混液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製すると、ガム状の標記化合物（０，９２１１）を
得た。

Ｒｆ’＝０．２２　　　ｎｆ　＝０．５２ＭＩＬｌ１ｇ
、Ｉｍ／〆ｅ　（％）　：　５５（１３，５）、　７０
（６４，７）。

９１（ｂａｓｅ）、１２４（３７，４）。

１４８（４０，１）、３５１（Ｍ　　）例２１ ２−ケト−４−フェニルブタン酸０．１５　ｍ　ｍｏｌ
・とチオフェノールＱ、１５　ｍ　ｍＱｌ・　を含んだ
再蒸留クロロルム溶液を加え、アセＦンー水　浴槽中で
一５０℃に冷却する。この溶液にあらかじめ冷却シタジ
シクロへキシルカルざジイミ）’　（Ｄｅｃ　）Ｑ、１
５　ｍ　ｍｏ’ｌ・　を含んだクロロホルム溶液を加え
一５０℃で１時間攪拌する。反応温度を室温まで除々に
上げながらさらに２時間攪拌し、次いで４℃で一夜攪拌
する１反応液を濾過してジシクロへキシルウレアを除去
した後、水浴中で冷却する。

有機層を冷水、冷工ＮＩｉ災酸ナトリウム溶液、冷飽和
食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せてｆ遇する。溶媒をロータリーエバポレーターを用い
て除去し、２−ケト−４−フェニルブタン酸のテオフェ
ニルエステルヲ得た。Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン４３
　ｍ　ｍｏｌｅ　　と上記の化合物２００　ｍ　ｗａｘ
θ　を無水エタノールに加えモレキエラーシープを用い
て室温で３０分間攪拌する。次いで、シアノボロバイド
ライドナシリウム４　Ｑ　ｍ　ｍｏｂ・　のエタノール
溶液を６時間にわたって攪拌しなからゆつくシと加える
。反応液を濾過し、減圧下に濃縮して溶媒を留去すると
標記化合物ヲ得た。チオフェニルエステル基のチオフェ
ニル基をＮａＥＩＨで処理して相応するチオ酸が得られ
る。

例２２ Ｎ−［３−（１−カルボキシ−３−メチルペンチ・ルチ
オ）−２−メチルプロパノイル］　　−Ｌ−プロリンの
合成 Ｅｒｌｅｎｍ＠ｙｅｒ　（Ｂａｒ−３６）　２７２０　
（１９０３）の方法に従って相当する２−ヒドロキシ化
合物から２−メルカプト−４−メチルヘキサン酸のエチ
ルエステルを得る。Ｌ−プロリン２０　ｍ　ｍｏｌｅ　
　を水と重炭酸ナトリウムの混合液に溶かし、この溶液
にメタクリル酸塩化物２０　ｍ　ｍｏｘｅを氷冷下激し
く攪拌しながら加える。室温で２時間攪拌した後、エー
テルで抽出する。水層をＩＮ塩酸で酸性化し酢酸エチル
で抽出する。有機層を乾固するまで減圧下に濃縮し、得
られた残査の１０　ｍ　ｍｏｌｅを２−メルカプト−４
−メチルヘキサン酸エチルエステル１０　ｍ　ｍｏｌｅ
　　を含むトルエン溶液に懸濁させ、薄層クロマトグラ
フィーで反応が完全に終結していることを示すまで加熱
還流する０反応終了後、反応液を室温に一夜放置し減圧
下に濃縮して溶媒を留去すると標記化合物の工１ルエス
テルを得た。所望ならば、このエステル化合物をＮａＱ
Ｅで処理して標記化合物のナトリウム塩を得、次いで１
当量の塩酸で酸性化することによって標記化合物の遊離
酸を得ることができる。

例２ろ チルチオ）−６−フエニルブロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ンの合成 フェニルアラニン（８ｇ）を−５°Ｃで４８％臭化水素
溶液１１０１に溶かし、この溶液に水２〇−に亜硝酸ナ
トリウム１０Ｉを溶かした溶液を加え、実質的にＹａｎ
ｋｅｅｌｏｖとｆｆｏｌｌｅｙ　（ＢｉＯＯＭｍｉｌｉ
ｔｒ７１１．１５９（１９７２）と同様な方法で５°Ｃ
で３０分間反応させてａ−ブロム訪導体、すなわちアン
ノ基がゾはムと置き換ったものを得る。上記の生成物（
１５ｍｍｏｘ・）を炭酸カリウムを含んだエタノールと
水の混合液中で２−メルカプト−６−フェニルプロパン
酸のエチルエステル１５１１ｍｏｌｅ　　と反応させる
。薄層クロマトグラフィーで反応が完全に終結したこと
を確認するまで、反応液を攪拌する。減圧下に濃縮して
反応溶媒を除去し、得られた生成物の１５　ｍ　ｍｏｌ
ｅ　　と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ）Ｆ　１５　ｒ
ｎ　ｍｏｌｅ　　をジメチルホルムア２ド（ＤＭＦ）に
溶解させ、氷−アセトン洛中で０°Ｃに冷却する。この
溶液にジシクロへキシル力にホシイミｈ　（ＤＣＣり　
’１５　ｍ　ｍｏｌｅを含んだＤＭＦ溶液を滴下し、０
℃で６０分、次いで４°Ｃで一夜攪拌する。

反応液をｒ過してジシクロへキシルウレアを１去した後
、減圧濃縮して溶媒を除去する。得られた生成物を冷テ
トラヒドロフラフ　（ＴＨＦ　）に溶かし、次いでこの
溶液に、あらかじめ冷却し７２Ｌ−ゾロリｙ　１５　ｍ
　ｍｏｌｅ　　とＮＩＬＨＣＯ３１５ｍ　ｍｏｘｅを含
んだＴＨＦと水の混合液を加える。反応液を室温で一夜
攪拌した後、減圧下に濃縮してＴＥνを留去する。

エチルエステル基をＮａＯＨで処理して除去し対応する
すＦリウム塩を塩酸で酸性化することによって標記化合
物の遊離酸を得る。

別の方法を用いることによって、上記化合物のＬ−３，
４−デヒドロプロリン体が得られる。すなワチ、α−ブ
ロム−３−フェニルプロパン酸のエチルエステルを２−
メルカ７’）　−３−フェニルプロパン酸と反応させる
。得られた生成物を上述のようにＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドを用いた活性エステル体に変換させてＬ−３，
４−デヒドロプロリンと結合させるか、ＤＣＣを用いて
Ｌ−３＃４−デヒドロプロリンのエチルエステルと結合
させる。どちらの場合でもエチルエステル保護基はケン
化によって除去できる。

例２４ の合成 Ｐｈｔ−ＮＨ−（Ｃ）１２）４−ＯＨ（ＯＨ）　−００
０Ｈ５ｍ　ｍｏｘｅを酢酸エチルに溶かし氷−ア七トン
浴中で０℃に冷却する。この溶液にＤＣ！Ｏ（５ｍ　ｍ
ｏｌｅ　）の酢酸エチル溶液を加え、次いで、Ｌ−チオ
プロリンエチルエステル（５ｍ　ｍｏｌｅ　）　　を加
え、４℃で一夜攪拌する。反応終了後、反応液に酢酸エ
チルを加えｆ遇する。ｆ液を飽和食塩水、Ｑ、１Ｎ　Ｎ
ＩＬＯＨＯ３水泪液、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて溶媒を除去する
と下記構造式を持つ化合物を得た。

２−ゾロムーブタン酸エチルエステル５　ｍ　ｍｏｂ・
と１当量のナトリウムを加えて相当するエーテル化合物
を得た。Ｐｈｔ基は、還元して除去した。エチルエステ
ル基はＮａＯＨで処理して除去し、次いで塩酸で酸性化
することで遊離の酸を得た。標記化合物は溶媒を除去す
るか、次いでｆ過やデカンテーションによって結晶化さ
せて得た。

例２５ ３−Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−ア
ミノ−プロパノイル−Ｌ−５−ケト−３−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−アミノプロパン酸６Ｑ　ｍ　ｍ
ｏｌｅ　　を０℃でジクロルメタンに溶解する。この溶
液にＮ−ヒドロキシコノ・り酸イミ）’　２０　ｍ　ｍ
ｏｌｅ　を加えた後ＤＯＯ２Ｑ　ｍ　ｍｏｌｅを滴下し
て０℃で３０分、次いで４℃で一夜攪拌する。反応液を
ｆ過してジシクロへキシルウレアの結晶をｆ過した後、
減圧下に濃縮する。得られた生成物を冷ＴＨ？に溶解し
た後あらかじめ冷却し７’ｊＬ−グルタミン酸２　Ｑ　
ｍ　ｍｏｌｅ　　とＮａ１ＨＯＯ３４０１！１　ｍｏｌ
ｅ　のＴＨシー水の冷混合液を加えて室温で一夜攪拌す
る。減圧濃縮してＴＨＦを留去する。

ＧｉｂｉａｎＨ，とＫｌｉｓｇｅｒｌ、　Ｊｕｓｔｕｓ
　Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ　Ａｎｎ。

Ｏｈｓｍｉｓ　６４０．１４５　（１９６１）の方法に
従ってグルタミン酸残基を環化してＬ−５−ケト−プロ
リン残基を得た。ベンジルオキシカルボニル基は還元に
よシ除去した。この生成物４　Ｑ　ｍ　ｍｏｌｅ　　と
２−ケＦ−６−フエニルゾｐパン酸のｔ−ブチルエステ
ル２００、ｍ　ｍｏｘ・　を含むエタノール溶液を室温
で０．５時間攪拌し、シアノポロハイドライドナトリウ
ム４　Ｑ　ｍ　ｍｏｂ・　のエタノール溶液を６時間か
けてゆっくりと加えた後ｒ遇する。ｔ−ブチルエステル
基はＴＦＡ−アニソールで処理して除去し、減圧下に濃
縮して溶媒を除去すると標記化合物を得た。

例２６ 合成 ２−ブロモプロピオン酸２　Ｑ　［］　ｍ　ｍｏｌｅ　
　を濃硫酸２ｄと乾燥ジクロルメタン３５０１に溶解し
、この溶液に室温で１．５時間２−メチルプロペンの蒸
気を吹き込んだ後、容器を密閉して一夜放置すると相当
するｔ−ブチルエステルを得る。

減圧下に濃縮して溶媒の量を４に減らし、得られた溶液
をエチルエーテルで希釈する。有機層をＩＮ重炭酸ナト
リウム溶液、飽和食塩水の順で洗浄した後、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させてｒ過し、減圧下に濃縮して溶媒を
′留去する。こうして得られたｔ−ブチルエステルを真
空蒸留で精製する。生成物の１０　ｍ　ｍｏｘａ　　と
チオール酢酸１０１１１０１ｌ　′ｆ：に、００ｒ５を
含んだエタノールと水の混合液中で反応させる。反応は
薄層クロマトグラフィーで完全に終結したことが確かめ
られるまで続けられた。減圧下に濃縮して溶媒を除去し
、得られた残査に水を加えてエチルエーテルで洗浄する
。水層にエチル汰−テル２５１と酢酸エチル５ｍ／を加
え、水浴中で冷却しながら濃塩酸で酸性化する。

有機層を分取し飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥する。ｒ追抜ロータリーエバポレ
ーターを用いて減圧下に濃縮して溶媒を除去する。こう
して得られた生成物と、Ｎ−ヒド四キシコハク酸イζド
をジクロルメタン／ＤＭＦ　（７：　２　ｖ／ｖ　）に
溶カシ、氷−アセトン洛中で一４℃に冷却する。ＤＯＯ
５ｍ　ｍｏｌｅのジクロルメタン溶媒を滴下し一４℃で
３０分、次いで、＋４℃で一夜攪拌する。反応液をｒ過
してジシクロへキシルウレアの結晶をｒ去した後、減圧
下に濃縮して溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルに溶
解し中性になるまで洗浄した後溶媒を除去する。

生成物を室温でＴＨＰ−水（１：　１　ｖ／ｖ）の混合
液に溶解した後、この溶液をあらかじめＴ）ＩＦにＬ−
６−ヒドロキシプロリンを加えさらに水と１ζａ　ＨＯ
Ｏ３を加えて溶解させたＬ−３−ヒドロキシプロリンお
よびＮａＨＣＯ３を各々５　ｍ　ｍｏｌｅ含んだＴＨ’
Ｆ−水（１：　１　ｖ／ｖ）溶液に滴下する。反応液を
室温で一夜攪拌した後減圧濃縮して溶媒を除去する。

ＴＦ人−ア二ソール処理によＪｔ−ブチルエステル基を
除去すると標記化合物を得之。

例２７ ラニルーＬ−プロリンの合成 ピルビン酸６０　ｍ　ｍｏｌｅとＬ−ゾロリンｔ−ブチ
ルエステル６０　ｍ　ｍｏｌｅとをＤＯＣ６Ｑ　ｎ）　
ｍｏｌｅを用いて実施例と同様な方法で結合させて、Ｉ
Ｊ−ビルボイル−Ｌ−プロリンのエチルエステルを得る
。

この生成物４　Ｑ　ｍ　ｍｏｌｅ　と２−アミノ−１−
プルパノール２００　ｒｎ　ｍｏ’ｌｅ　をエタノール
中で室温下モレキュラーシーゾを用いて攪拌しながら反
応させた後シアノボロハイドライドナトリウム４０ｍｍ
ｏｌｅ　　のエタノール溶液を６時間かけてゆっく）と
加える。反応液をｒ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去
し、生成物をシタノール／酢酸／水（４：１：５）で展
開しｆｔ−８ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ　−２５による部分ク
ロマトグラフィーで精製した。この生成物２０　ｍ　ｍ
ｏ”Ｌ＠　　を例２２で述べたように和尚するメルカプ
ト化合物に変換する。ケン化によってエチルエステル基
を除去すると標記化合物を得た。

例２８ ２−［１−カルボキシ−２−フェニルエトキシ〕２−ヒ
）ＦＩ：Ｉキシ−６−フェニルプロパン酸エチルエステ
ルおよび２−ブロモプロパン酸ｔ−ブチル１３チルをそ
れぞれ５　ｍ　ｍｏｘｅ　用いて１当量のナトリウム存
在下反応させて２−　［（１−−＋−）＊ジカルボニル
ー２＋フェニル）−エトキシ〕プロパン酸ｔ−ブチルエ
ステルを得た。ＴＦム−ア二ソールで処理してｔ−ブチ
ルエステル基を除去し、得られた化合物（５ｍ　ｍｏｌ
ｅ）とＬ−プロリンの５　ｍ　ｍｏｌｅ　　のＤＭＩＦ
溶液にＤＣ！０５　ｍ　ｍｏｌｅを加え、例２４と同様
に処理する。

ＫＯＨのエタノール溶液でケン化してエチルエステル基
を除去し九後塩酸で酸性化して標記化合物を得た。

例２９ 水３１に無水に２ＣＯ５の１．５２１１／　（０，０１
１モル）を加えこの溶液なα−ゾロモーγ−バレロラク
トン１．８８　ｇ（０，０１０５モル）、チオール酢酸
１．０６１！（０，０１モル）を含んだ無水アルコール
３−に滴下し、氷−アセトン浴中で冷却しながら攪拌す
る◎重羨飯溶液を完全に胸下した後、５分間冷却してい
る浴槽を取り払い、次いで室温で一夜攪拌する・反応液
に水２０１ｄを加えてジエチルエーテルで３回洗浄した
後、水浴中で冷却しながら濃塩酸１．０１を加えて酸性
にする・ジエチルエーテル１０１Ｌｔで３回抽出し、有
機層を集めて飽和食塩水で６回洗浄後、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させる。反応液をｆ遇した後、減圧下撫
縮すると淡黄色のオイル状残留物１．７７．９を得り。

クロロホルム中の工Ｒスペクトルでは、１７２０ｃｍ−
１に０ＯＯＨ基の強くて広いカル〆ニル吸収が、１７６
８ｃｒｒＬ−１にはラクトンに％微的な非常に強く、シ
ャープなカルビニル吸収が、また１　１７８ｃ１ｒＬ−
１には強くてシャープなラクトンのエステル吸収が、さ
らに２４００　ｃｍ−１と２８００ｃｍ−１の間にも吸
収が測定された。粗化合物を氷−アセトン浴中で冷却し
ながらジクロルエタン４　ａｔＫｇ解し、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミド０．９９７ｇを含むジメチルホルムア
ミド溶１ｆ！１２１Ｒ６を冷却しながら添加した後ジシ
クロへキシルカルボジイミド１．９６９　ｆＩ（０，０
０８７モル、１０％過剰）のジクロルエタン＠９４１！
Ｌｌを加える。氷−アセトン浴中で６０分、次いで４℃
で一夜攪拌する。１）Ｉ４によってジシクロへキシルウ
レア（１，７８＆）をＰ去し、酢酸エチル（２０ｄ）と
ジエチルエーテル（１０１１Ｊ）で洗浄する。有機層を
ＩＮ重炭酸ナトリウムで２回、飽和食塩水で２回洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後ｆ１遇する。

減圧濃縮して溶媒を留去するとわずかにオイル状の残留
物（２，６２，９）を得た。

粗オイル状残留物４５０ｊ’＆（１，５ｍ　ｍｏｌｅ　
）のジオキサン溶液１１をＬ−ゾロリン１．７２ｍ９（
０，５５ｍ　ｍｏｘａ　）とＮａ）１００３１４６　”
？　（１，５ｍｍｏｌｅ　）を含む水１ｄに加え、室温
で３０分攪拌する。次いで０．５１のジオキサンを加え
、さらに室温で一夜攪拌する。反応が未だ不完全だった
ので、ジオキサン２ｗＬｔと水１ｍ７！を加え、さらに
２４時間攪拌した。水１０１Ｌｔおよび工Ｎ重炭酸ナト
リウム溶１１ｉｕな加えた後２１のジエチルエーテルで
４回抽出する。次いで酢酸エチル１０ｗＬｔを加えて水
浴中で冷却した後、濃塩酸でＰ）（２に調整する。

水層な５１の水で３回抽出した彼、有機層を合せて１１
の水で３回、飽和食塩水で２回洗浄する口有機層を無水
ＷｔｒＩ！マグネシウム上で乾燥後ｆ遇し、減圧１１ａ
して溶媒を除去するとどろどろしたオイル状の残留物（
３１６〜）を得た。

８ｅｐｈａｄ＠ｘ　ＬＨ−’ｌ　［］カラムクＯ？トゲ
ラフイー　、により精製した後、同じ糸で再クロマトグ
ラフィーをし生成物のクロロホルム溶液の工Ｒ吸収を測
定した。１１８１ｃｍ−１に強くてシャープなラクトン
のエステル吸収が１６４０ｍ−１に新しい強くてシャー
プなアミドカルボニルの吸収が、１７２２ｍ−”に肩と
してカルボキシル基のカルボニルの吸収が、１７６０ｃ
ｒｎ−ＩＫは非常に強くてシャープなラクトンのカルボ
ニル吸収、また２　４００　ｃｍ　”と２８００α−１
の間にはＣ０ＯＨの吸収が現われた。

生成物はさらにｐ）（２および５におけるＰ紙電気泳動
と４つの糸における薄層クロマトグラフィーで検定され
た。

例６０ 例２９の化合物（０，５ｍ　ｍｏｌｅ　）をモル過剰（
０，８ｍ　ｍｏｌｅ　）のＫＯＨ！タノール溶液ト３１
ｉｉ？１ｉｌｌ接触させる。ロータリーエパボレーター
ヲ用いてエタノールを留去し、水１１を加えて、反応液
を冷却し、濃塩酸でｐ）１２に調整した抜水で２回飽和
食塩水で３回洗浄して無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せる。ｆｉ過彼、ｆ液を減圧１１Ｍして溶媒を留去する
と標記化合物を得た。この化合物は薄層クロマトグラフ
ィーにより純粋であることが確昭された。

例３１ 例３０の化合物（０，５ｍ　ｍｏｌｅ　）を１１のびリ
ジンに溶かし無水酢酸０．７５モルと反応させる。

反応は薄層クロマトグラフィーで完結したことを確かめ
た。反応液を減圧下に＊Ｍｊると標記化合物を得た。

例５２ ｙ−ｔルポイルーＬ−ゾロリフ　５０　ｍ　ｍｏｌｅ（
例２７で述べたようにして合成しｆｃ）を０−ベンジル
−セリン　エチルエステル１０　ｍ　ｍｏｌｅ　ヲ含む
エタノール溶液に加え、モレキュラーシーブを用いて室
温で攪拌する。この溶液にシアノボロハイドライドナト
リウム１３　ｍ　ｍｏｌｅのエタノール溶液を５時間か
けてゆっくりと加えた後ｆ過し、ＰＩＷを減圧濃縮して
溶媒を除去する。生成物を簡便なカラムクロマトグラフ
ィーを用いて精製−Ｉｎ。

ケン什によりエチルエステル基を除去すると標記化合物
を得た。

例６６〜５０ 例６２においてＯ−ベンジル−セリンエチルエステルの
代わりに下記表に記載し几檀々の反応体化合物のエチル
エステルを用いて下記一般式な持つ一連の化合物を得た
。

ｏｏｇｔ 式中Ｒ１は表に示す通りである。所望ならばいずれの場
合もケン化によりエチルエステル基を、遊離の酸に変換
することができる。

例番号　　　　　反応剤　　　　土 ３４０−メチルセリンエチルエステル　　　１３００Ｈ
２−５５０−エチルセリンエチルエステル　　　ＣｉＨ
，０Ｈ２００Ｈ２−（１！Ｈ３ ３６ｏ−ｔ−ブチルセリンエチルエステル　　ロ３−０
−０ＣＲ２−ａ［（３ ０Ｈ３べ五− 例番号　　　　　反応剤　　　　瓦 ＯＨρ ４５　　０−エチルチロシンエチルエステル　　　Ｃ！
Ｈ３ＣＨ２０９ＩＣＨ３−４６ｏ−ｔ−ブチルチロシン
エチルエステル（ａＨ３）３−ｅ−ｏ−や−２−４７Ｓ
−ベンジルシスティンエチルエステル　φＣＨ２Ｓ−Ｃ
Ｈ２−４８　　　Ｓ−メチルシスティンエチルニスデル
　　ａＨ３Ｂ−（ｍ、−４９８−エチルシスティンエチ
ルエステル０Ｈ３０Ｈ２−８−ＣＨ２−（ＣｉＨ３）２
−　Ｃ− ５０Ｂ−アセチルペニシラミンエチルエステル　　　　
　５−ｃ−ａ）（３１ 但５１ 例３２および３６の化合物は各々アニソール存在下無水
■Ｆで処理できる。よって例６３の化合物のＲよはＨＯ
ＣＨ２となる。同様な処理を例３７の化合物で行なうと
Ｒ１はＮ１１２（ＯＨ，）３−となる。また例４１およ
び４２の化合物で行うとＲ１は両方とＯＨ も　　１　となり、例４３および４４の化合物でＣＨ３
−０Ｈ− Ｏ 例５２ α−ケト−ゲルタン酸のジエチルエステル５０ｍ　ｍｏ
ｌｅ＋とＬ−アラニルＬ−ゾロリフ　１０　ｍ　ｍｏｌ
ｅのエタノール溶液をモレキュラシーデを用いて室温で
３０分間攪拌する。この溶液にシアノボロハイドライド
ナトリウム１０　ｍ　ｍｏｌｅを含んだエタノール溶液
を５時間にわたってゆっくりと加える。

反応液をｆ遇し、減圧Ｓ縮して溶媒を除去し、残留物を
６０ｑｂｉ！￥酸に溶解し、酢酸エチルで２回抽出する
。水槽の溶媒を凍結乾燥して除去した後ブタノール／酢
酸／水（４：　１　：　５　ｖ／ｖ　）による部分カラ
ムクロマトグラフィーに付し、得られた化合物をケン化
してエチルエステル基を除去すると標記化合物を得た。

例５６ デチル〕−４−ケトーＬ−プロリン ２−プロモーブタン酸の酸クロライド１Ｃ１ｍｍｏｌｅ
および２　Ｍ　ＮａＯＨをＬ−４−ケト−ゾロリン１［
１ｍ　ｒｎｏｌｅを含んだＩ　Ｍ　ＮａＯＨ溶媒に３０
分かけて別々に滴下する。全ての操作は００Ｇで行なう
。

次いで反応液を室温で６．５時間攪拌した後反応液を０
℃に冷却して冷態ｉＩｌ！ｉ！で−２に調整する。

酢酸エチルで４回抽出し、有機層を集めてｌＪ＆ＨｃＯ
３１Ｑ　ｍ　ｍｏｌｅを含んだ水で抽出する。水増を酢
酸エチルで数回抽出する。新鮮な酢酸エチルな加えた後
、＃Ｉ壌酸で酸性にする。有機層を飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ｒ追抜減
圧下に濃縮して溶媒を留去し、得られ念残留物をエタノ
ール溶液に溶解し、この溶液を２−メルカプトコハク酸
７　ｍ　ｍｏｌｅおよび塩基としてナトリウムエトキサ
イドを含むｂｅに加える。全ては０℃で行なう。反応混
液を窒素気流中０°Ｃで１０分間、次いで室温で一夜攪
拌する。

減圧に縮して溶媒を除き、得られた残置を水に港かして
ジエチルエーテルで抽出する。水槽を一塩蒙でＰ）（２
に調整した稜酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸１グネシウム上で乾燥させ
次後Ｐ遇する。Ｐ液を減圧濃縮して溶媒を除き、ブタノ
ール／酢１！！！／水（４：１：５）で平衡化および展
開した日ｅｐｈａｄｅｘＧ−２５による部分クロマトグ
ラフィーでｎ製して標記化合物を得た。

例５４ プロリンのチオフェニルエステル４０　ｍ　ｍｏｌｅを
ピルビン酸４０　ｍ　ｍｏｘθと例２１および２６と同
様にＤＯＯを用いて結合させてＮ−ピルボイル−Ｌ−７
’ロリンのチオフェニルエステルヲ得り。この化合＊　
２０　ｍ　ｍｏｌｅおよびＬ−フェニルアラニン５　ｍ
ｍｏｌｅを含んだエタノール溶液をモレキュラーシープ
を用いて室温で３０分攪拌した後、シアノボロハイドラ
イドナトリウム５　ｍ　ｍｏｌ・を６時間にわたってゆ
っくりと加える。モレキュラーシープをｆ去し、ｒ液を
減圧＊ＪＩして溶媒を除去する。

チオフェニルエステルのベンゾイル基ヲ窒累ガスを吹き
込みながらエタノール中Ｎａ５Ｈで処理して除去するＥ
標記化合物を得た。

例５５ 例２１および２３と同様にしてＤＯＯを用いてＮ−ビル
ボイル−Ｌ−プロリンを一瞥した。この化合物２５　ｍ
　ｍｏｌｅとロイシンアミド５　ｍ　ｍｏｌｅを含ンタ
エタノール溶液をモレキュラーシープを用いて６０分攪
拌した後、シアノボコノ・イドライドナトリウム５モル
のエタノール溶液を６時間にわたってゆっくりと加える
。濾過後、Ｐ液を減圧下に濃縮して溶媒を除去する。得
られた残留物を６チデタノールで平衡化および展開した
５ｅｐｈａｄａｘ　ＬＨ−２０に！るクロマトグラフィ
ーで和製すると標記化合物を得た。

例５６ 禿り二琴上土二七ぜ？製乙りり江値亙 例２１の方法に従ってピルビン！！　２０　ｍ　ｍｏｌ
ｅとＬ−プロリンアミド２３　ｍ　ｍｏｌｅを結合さセ
テＨ−ビルボイルーＬ−プロリンアミドを調整したこの
化＆　物２０　ｍ　ｍｏｌｅとＬ−フェニルアラニン５
　ｍ　ｍｏｌｅ　ｔｔ　＠　ｋｒ　ｆｅテトラヒドロフ
ラン溶溶液上モレキューラ−シープ用いて６０分間攪拌
した後、シアノボロハイドライドナトリウム５　ｍ　ｍ
ｏｌｅを６時間にわたってゆっくりと加える。Ｐ遇した
後、減圧濃縮して溶媒を除去する。ケン化によりエチル
エステル基を除去すると標記化合物を得る。

例５７ Ｔｅｓｔａ等（Ｈｅ１ｖ、Ｏｈｉｍ、Ａｃｔａ　４６．
７６６．１９６３　）のブロム化法に従ってＯ−ペンジ
ルーセ１ノンを２＝テロモー３−ベンジルオキシプロパ
ン酸に変換し穴。この化合物を例２５の方法に従ってそ
のＮ−ヒドロキシコノ・り酸イミドのエステルに変換し
、コノイミドエステルを例２３の方法にｉつ”（Ｌ−ゾ
ロリンのｔ−ブチルエステルと結合させた。この方法は
デヒドロプロリンには用いることができない。得られた
生成物は、２−メルカプト−３−フェニルプロパン酸と
例２３と同様な方法で反応させた。ｔ−ブチルエステル
基なアニソール存在下トリフルオロ酢酸で処理すると標
記化合物を得た。

例５８〜６２ 例５７においてＯ−ベンジル−セリンの代わりに下記表
中の反応体を用いることによって次の一般式を持つ一連
の化合物が得られた。

φ ００Ｈ 例誉号　　　　　反広剤　　　　と ５８０−メチルセリン　　　　０Ｈ５０−ＯＨ襄５９０
−エチルセリン　　　　０２Ｈ，０−ＯＨ２Ｈｓ Ｈ３ Ｈ３ 例６３ 例５７および６０の化合物はアニソール存在下無水Ｈν
で処理することによってＲ５がそれぞれＨ８ 例６４ 米国特許第４，２０４，９９１に記載されている方法に
従って例５７〜５９の化合物に含まれるセリン部分を相
当するデヒドロアラニン類似体へ、さらに例６０〜６２
の化合物に含まれるスレオニン部分を相当する２、６−
１またはｓ、４−ｅヒドロブタン酸類似体で変換した。

例６５ 例５７〜６２において２番目の段階で得られる２−ブロ
モ化合物を１当量のナトリウム存在下２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロパン酸のエチルエステルと反応させる
とエーテルのｌＩ！素原子が硫黄原子に置換したチオエ
ーテル結合を持つ化合物が得られた。

例４６ 例２７と同様に合成し九Ｎ−ピルボイルーＬ−プロリン
５　Ｑ　ｍ　ｍｏｌｅ　ヲ７５ニンエチルエステル１０
　ｍ　ｍｏｌｅと反応させた後、例３２の方法に従って
シアノポロハイドライドナトリウムの１００１１００ｌ
と反応させる。例３２と同様に精製して標記化合物を得
た。

例６７ Ｎ−（Ｌ−α−エトキシカルボニル−ｐ−ｔ−ブチルオ
キシベンジｈ　）　−Ｄ　、　Ｌ　−Ａｌａ　−Ｌ　−
ＰｒＯの製造 Ａ、　　１”０ｂｏ−Ｌ−ｐ−ヒトｏ＊シー７ｘｓ−ル
グリシンエチルエステルの製造 ｕ、ｏ５ｍｌおよび０Ｈ（ｊ３４０　ｄの混合物中のＬ
−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンエチルエステル塩酸
塩２０　ｍ　ｍｏｘおよび無水Ｎ＆２００５１　Ｑ　ｍ
　ｍｏｌの懸濁液を激しく攪拌しなから０℃に冷却させ
る。

この冷却した懸濁液に、Ｈ，０５ｍおよび９５チベンジ
ルクロルホーメー）　２１．５　ｍ　ｍｏｌ中のＮａ２
００３１５　ｍ　１１０１の溶液を３０分間にわたり少
しづつ加える。温度はθ℃附近忙保持し、反応混合物を
０℃でさらに３０分間、次いで室温で３時間、攪拌する
。Ｈ８０５−およびエーテル５０１を加え、混合物を分
離ロトに移す。有機相をＨ，０１０ｍで３回、飽和１１
ａ（Ｊで２回、洗浄し、次いでＭｇ８０４上で乾燥させ
る。懸濁液をｆ過し、ｒ液の溶媒を回転蒸発器で除去し
て、白色結晶を得る。この生成物を０ＨＣｊ３　／エー
テルから再結晶させ、白色針状物４．９９を得る（ｍｐ
、　１２４．５〜１２５．５°Ｃ）。

第２次生成物：　０．８　ｆ／　（ｍｐ、　１２３．５
〜１２４．５°Ｃ）。

工Ｒ（ＣＨＣｊ５）　＋　１７２８　ＣＩＬ−”Ｉｃ強
く広い吸収帯；３３４０ｃＩｊＬ−１で中度の広い吸収
帯：　３４３０ｃｍ−１で鋭く、中程度の吸収帯。生成
物はｐＨ２，０および５．０でペーパー電気泳動上で中
性物質としての挙動を示す。

Ｂ、ｐ−ｔ−ｉチルオキシフェニルグリ７ンエチルエス
テル塩酸塩の製造 Ｎ　−Ｏｂｏ　−Ｌ　−ｐ−ヒドロキンフェニルグリシ
ンエチルエステルをＣＨｍｅＬ２２５　ｖａｔに溶解し
、礫Ｈ２ＳＯ４Ｑ、２ｍを加える。溶液にインブチレン
ガスを室温で９０分間通す。溶液を室温で２日間攪拌す
る；この時点で反応完了率は２５％より少ない（ｔｌａ
により判定）。溶媒を回転蒸発番により２５°Ｇで除去
し、残留物を加圧ボトルに移す。

ＯＨ，２Ｃｊ、　２　Ｓ　ｖａｔ中のインブチレン約２
０１の溶液（インブチレンは一２０℃でＣＨ，１Ｃ１２
に入れる）を加え、懸濁液を室温で２日間攪拌する（６
時間後に清明な溶液が得られる）。黄色油状物６．５９
が得られる。この油状物をエーテル（非常に可触）およ
び石油エーテル（沸点２０〜４０°Ｃ；不溶）で処理す
ると、室温で白色結晶が生成される。この混合物を室温
で１０時間、次いで４℃で一夜にわたり貯蔵する。結晶
をｒ取する（　０．３６．９　）。

１〇−炭素上ｐａ　（メタノール３０繭中）を用いて２
０　ｐｓｉで２時間水素添加分解すること罠より、Ｏｂ
ｏ基を除去する。触媒なｅ去し、ｃ液の溶媒を減圧下に
除去して油状物を得る。無水エーテル１０１中に入れた
この油状物に酢酸エチル中の４．５　Ｍ　Ｈ（Ｊ　１．
７　ｍ　ヲ０°Ｃで添加し、ＨＣＪ塩を生成する。混合
物を０℃で１時間保持し、沈殿を１取し、エーテルで洗
浄し、次に減圧デシケータ−中で乾燥させ、白色結晶１
．３１を得る。生成物を０Ｈ（Ｊ、およびイソプロピル
エーテル＋数滴のメタノールから再結晶させる（吸湿性
白色結晶１．０８ｇ：分解温度１３８〜１４１°Ｃ）。

生成物は−２，０およびｐ）１５．０でのペーパー電気
泳動により、および溶媒系１．２および３（各Ｒｆ値：
　０．６９．０．６６．０．４９　）中でのｔｌｏ（シ
リカゾルプレート）により、均質である。

Ｃ１標記化合物の製造 １　Ｎ　ＮａＯＨでｐ）（７，１に調整された無水エタ
ノール４　ｍｌ中のビルボイル−Ｌ−ゾロリン１　ｍ　
＋ｎｏ１、ｐ−ｔ−ブチルオキシフェニルグリシンエチ
ルエステル塩酸塩３．６８　ｍ　ｍｏｌおよびナトリウ
ムンアノホウ素水素化物２００■の溶液を分子１６１１
Ｉと混合し、混合物を室温で６日間攪拌する。分子篩を
１去し、粗生成物をセファデックスＧ−２５（１，２Ｘ
９０ｃｍカラム）上でブタノール／ピリジン１０．３Ｍ
酢酸アンモニウム（５：３：１０）で展開させて分配ク
ロマトグラフィ処理する。所望の留分を集め、セファデ
ックスＧ−１０（１，２Ｘ９５ｃＩＬカラム）上で５チ
ビリジンで展開させるクロマトグラフィ処理する。部分
的に精製された生成物を０．５Ｍ酢酸アンモニウム中ド
ーペックス（Ｄｏｗｅｘ）　１−２　（２，６Ｘ　２９
　ｔｘ　）上でクロマトグラフィ処理する。所望の化合
物はｐＨ５での電気泳動で中性であり、ＰＨ２で正に帯
電する。溶媒系２、ＡおよびＯを用いるｔＩＣにおける
各Ｒｆ（直は０．５７．０．６および０．６７である。

例６８ 製造 ム、ｐ−ベンジルオキシフェニルグリシンエチルエステ
ルの製造 Ｈ，０１０ｉｌｊ中の硫酸−，５Ｈ２０５Ｈ２Ｏ１Ｑの
溶液を２　Ｎ　ＮａＯＨ２ＱＷｉｌ中のＬ−４−ヒドロ
キシフェニルグリシン２０　ｍ　ｍｏｂの溶液に２０°
Ｃでゆっくり加える。混合物を室温で１０分間攪拌し、
メ／／−に６ｃＪｄを加え、次に臭化ベンジル２１ｍｍ
ｏｂを加える。混合物を室温で９０分間攪拌する。

青色沈殿なＰ取し、冷Ｅ２０１０耐で３回、メタノール
１０１で３回、次にエーテルで３回、洗浄スる。残留物
を通気乾燥させ、青色固体５．２１１を得る。この固体
を濃ＨＣｊ　４　ｒｔｔｌおよびＨ２Ｏ４Ｑ　ｉｕと混
合し、混合物を次に室温に冷却させる。この塩酸塩をｒ
取し、冷Ｈ，Ｏで洗浄する。残留物を２ＮＨＣｊ２０１
ｊ中でモーターおよび乳棒で散末にする。

固体を再びｆ取し、次に撫Ｈ（Ｊ２ｍ／およびＨ２０２
０ｗ１ｌの混合物とともに４０〜５０℃で１５分間攪拌
し、次いでｆ取する。沈殿をＨ２Ｏ２Ｑ　ｙｎｌ中の酢
酸ナトリウム５．４４　＆の溶液ととも［８０〜９０’
Ｃで１５分間攪拌する。沈殿を１取し、冷Ｈ２０で数回
洗浄し、減圧オーブン中５０℃で乾燥させ、白色残留物
２．５ｇを得る。残留物を９０％酢酸６０１とともに８
０°Ｃで５分間加熱し、混合物を次に５°Ｃで冷却させ
る。沈殿を１取し、冷９０チ酢酸、Ｈ２Ｏ、メタノール
、次いでエーテルで数回洗浄する。減圧デシケータ−中
、５０°Ｃで乾燥させ、白色固体２．３９を得る。生成
物はボーリイ（Ｐａｕｌｙ）試薬に対し非反応性である
。

塩化チオニル１０　ｍ　ｍｏｌを無水エタノール１ＯＮ
に一１０°Ｃで滴下して加え、溶液を一５℃で１０分間
攪拌する。上記の白色固体２．ろｙを一５°Ｃで５分間
にわたり５回に等量に分けて加える。反応混合物を４０
℃にゆっくり加温し、次に４日間攪拌する（反応容器を
塩化カルシウム管で法論するン。混合物は４日目に清明
になり、この溶液のＰｌ″Ｉ５でのペーパー電気泳動は
エステル化が完了し九ことを示す。しかしながら、若干
の４−　ＯＨ−フェニルグリシンエチルエステルが不純
物として（ボーリイ試薬と反応性）生じる。少量の沈殿
を４０°Ｃでｆ取する。エーテルを加えると、白色結晶
の生成が生起する。混合物を室温で数時間、次に０°Ｃ
で１時間、放置する。結晶をｆ取し、次にエタノール／
エーテル（１：５容量）で洗浄し、減圧デシケータ−中
で乾燥させ、２．２５．ｌｉｌ（ｍｐｌ　８３．５〜１
８５．５°Ｃ）を得る。生成物をエタノール／ベンゼン
／エーテルから再結晶させ、白色針状物１．８７　＃を
得る。ｍｐ　１８１〜１８３°Ｃ（第２次生成物０．５
０８１！、ｍｐ　１　Ｂ　１〜１８２°Ｃ）。

赤外分光分析は１２００〜１２５０ｃｍ−”で広く強い
吸収帯；および１７４２　ｃｍ−’で強く、鋭い吸収帯
な示し念。生成物は…２およびＰ）（５でペーパー電気
泳動により、および薄層クロマトグラフィ（３種の溶媒
系）により、判定して均質であると見做れた。

Ｂ、標記化合物の製造 無水エタノール１．５１中のｐ−ベンジルオキシフェニ
ルクリシンエチルエステル塩ＩＩ　塩１　ｍ　ｍｏｌを
Ｈ２Ｏ０，２ｍｌ中のＮａＨＣＯ３１ｍ　ｍｏｌの溶液
に攪拌しながら加える。生成する溶液罠エタノール１．
５ｒｎｌ中のピルボイル−Ｌ−ゾロリン５　ｍ　ｍｏｌ
を加え、次に散末化した分子篩１．６ｇを加える。混合
物を室温で３０分間攪拌し、次にナトリウムシアノホウ
素水素化物１　ｍ　ｍｏｌを攪拌しながら４時間にわた
り滴下して加える。混合物を室温で一夜にわたり放置す
る。分子篩をｆ去し、エタノールで洗浄する。溶媒を減
圧下に除去する。残留物をドーペックス５０ｗ−ｘ８（
２％ビピリジン中０ＣＩ１１およびＨ２Ｏ中のＨ＋形で
１０ｃｍ）のカラム（２，６Ｘ　５０等）に適用する。

カラムはＨ２Ｏおよびエタノールで洗浄し、エタノール
１５０１、Ｈ２Ｏ１００ｌｉｔ。

次いで２ｇ６ピリジンで展開させる。所望の生成物はピ
リジンで溶離される（Ｆ）１５でペーパー電気泳動によ
り中性；　ｐ８２．０で正に帯電）。セファデックスＧ
−１０のカラム（１，２Ｘ８１Ｃｍｌ）で５チビリジン
により展開させるクロマトグラフィにより、さらに精製
する。

例６９ Ｎ−ＣＬ−α−エトキシカルメニルー４−ヒドロキシベ
ンジル）　−Ｄ　、　Ｌ　−Ａｌａ　−Ｌ　−Ｐｒｏの
製造 ム、Ｌ−（＋）−４−ヒドロキシフェニルグリシンエチ
ルエステル塩酸塩の製造 Ｌ　−（＋）　−４−ヒドロキシフェニルグリシン２９
．９　ｍ　ｍｏｂ　（０ｃｅ−ムｎａｎｏ　、ロット番
号２８０８８１）を再蒸留し次エタノール７５１に溶解
する・混合物に塩化水素ガスを外部冷却することなく迅
速に通す。溶液を０〜５°Ｃに冷却させ、混合物に塩化
水素ガスを通して飽和させる。清明な溶液が得られる。

溶液を４０°Ｃで一夜にわたり放置する。溶媒を減圧下
に４０℃で除去し、残留−を無水エタノール２５１１７
に溶解し、次いで溶媒を再び除去する。エタノール中へ
の溶解および蒸発乾燥をもう１［繰返す。残留物にエー
テル５０１を加え、混合物を水浴中で３０分間冷却させ
る。

混合物をｒ過し、沈殿をエーテルで洗浄し、次に高減圧
下にｐ２０８およびＫＯＨ上で乾燥させる。収ｉｔ　：
　６．７５　、？　；分解温度：１８４〜１８５°Ｃ０
エタノール／エーテルから再結晶後の収量は３．６１９
であり、分解温度は１８４．５〜１８５．５９Ｃである
。第２次生成物は１．３６．９であり、その分解温度は
１８３〜１８５°Ｃである。溶媒を母液から除去すると
白色残留物１．７８．Ｆが得られる。これをＨ２Ｏ３１
１／に溶解し、ｏ’ｃｃ冷却−Ｊせ、次ＩＣＴＥＡｉ、
ｏｓｙで中性にする。沈殿なｆ取し、冷Ｈ２０で十分に
洗浄し、白色結晶１．１８．９を得る。この生成物を酢
酸エチルから再結晶させ、白色針状物０．８１　ｆｉを
得る：分解温度１２８〜１２９℃。

実測値：０５１．９５、Ｈ６，０８Ｎ　６．２２巴１５
．０４Ｂ、４−０Ｈ−フェニルクリシンエチルエステル
の製造 ４−　ＯＨ−フェニルクリシンエチルエステル塩酸塩５
．６１３　ｍ　ｍｏｌをＨ２Ｏ４ｄに溶解し、水浴中で
冷却させる。トリエチルアミン５．６８　ｍ　ｍｏｌ（
０，５２１１１７）を加え、溶液を０℃で３０分間放置
する。沈殿をＰ取し、冷Ｈ，ｏ１０ｍで洗浄する。

Ｏｏ 無水エタノール６１Ｌｔ中の上記Ｂの生成物をピルメイ
ル−Ｌ−ゾロリン１　ｍ　ｍｏｂおよびナトリウムシア
ノホウ素水素化物２００１ｎ９と混合し、溶液の−を次
に塩化水素で７．１に調整する。反応混合物を室温で５
日間攪拌する。溶媒を減圧下に３０℃で除去する◎粗生
成物をドーヴエックス５０Ｗ−ｘ　８（Ｈ”−形）のカ
ラム（２，５Ｘ４０ｃ１１Ｌ）で２−ピリジンにより展
開させてクロマトグラフィ処理する０部分的に精製され
た生成物を平衝化されたセファデックスＧ−２５上（１
，２Ｘ９５ｃｍカラｊ、）？、１−デｊｆ　／　−ル／
　ｆリジン１０．ｇｎ酢酸アンモニウム（５１：１０）
を用いて展開させる分配クロマトグラフィ処理してさら
に精製する。

標記化合物は−５でのペーパー電気泳動により中性物質
としておよびＰＨ２，０で正に帯電する物質としての挙
動を示す、所望の生成物の工５０（ケン化後）は７．２
　Ｘ　１０−９　Ｍである。

例７Ｏ Ｎ−（Ｌ−１−カルざキシル−６−（カルボ−４−ヨー
ド−アニリド）プロピル）−Ｄ　、　Ｌ−Ａ、Ｎ−（Ｌ
−１−ベンジルオキシカルボニル−６−（カルビー４−
ヨード−アニリド）プロピル）−Ｄ、Ｌ−アラニル−２
−プロリン−１−ブチルエステル エタノールＩ　ｔｌ中のＨａｉ　Ｌ　−Ｇｌｕ　−（４
−ヨード−アニリド）−〇−ベンジルエステル４７５ダ
（０，００１ｍＱｌ　）の！＃液を水０．２１中の１炭
ｍナトリウム０．０８４１／　（０，００１ｍｏｌ）　
（Ｄ溶液に攪拌しながら加えろ。次いで、エタノール’
ｌｎｌ中のＮ−ビルボイル−Ｌ−ゾロリン−ｔ−ブチル
エステル１．２０６　ｇ（０，００５モル）および分子
篩１．６０１１を加える。

混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでエタノール１．
５１中のナトリウムシアノホウ累水素化−０，０６５＃
を４時間にわたり滴下して加える。混合物を室温で一夜
にわたり放置する。

分子篩をｒ去し、エタノールで数回洗浄する。

集めたｆ液から溶媒を除去し、回転蒸発器を用いて３０
°Ｃで乾燥させ、帯黄色油状物質を得る；工、。＝　７
．４　Ｘ　１０−フＭ　（ＴＦム処理後）。

粗生成物をＬＨ−２０（２，２Ｘ９０ｃｔＬ）により精
製する。ＴＲＩＰ−イソプロパツール（５ニア）で溶離
する。１試験管当り２５０滴または５．８０ｄを集める
。試験管６３〜３５の収量は０．４　Ｄ　Ｂ　、！ｉ＋
でおり、室温でＴＩＦム処理した物質の工δ０値＝２・
４Ｘ　１０−’を有し、そして１時間７５℃でＴＩＦム
で処理した物質の工５ｏ値＝　３．ＯＸ　１０−’を有
する。

試験管３７〜４４は１．１４３９の収量を有し、６．８
　Ｘ　１０−’　Ｏ室ＩＬテＴｌ　処理シ＊物ｉｆ）　
Ｉａｏ　ＷＥを有し、そして３．Ｉ　Ｘ　１０−４の１
時間７５℃でＴ？Ａ処理した物質の工、。値を有する。

試験管５２〜５６はＴＬＯで溶媒系Ｃを用いて示される
とおりに、ＨＣｊ　Ｌ　−Ｇｌｕ　−（４−ヨード−ア
ニリド）−〇−ベンジルエステルを含Ｎｆる。

Ｂ、Ｎ−（Ｌ−１−カルがキシル−６−（カルボ−４−
ヨード−アニリド）−プロピル〕−Ｄ。

Ｌ−アラニル−２−プロリンの製造 試験管３３〜３５を氷／水浴中で２分間、次に室温で３
０分間、ＴｌＦＡ　２　ｍｌにより脱保饅化　、。

（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔ）する。ＴＦＡを回転蒸発器によ
り３０°Ｃで減圧下に完全に除去する。次にＡＧ　１−
　Ｘ　２カラムクロマトグラフイ（１−２Ｘ４３Ｃ１１
Ｌ；ヒドロキシ形）により精製する。このペプチドをエ
タノールに溶解し、次にカラムに仕込み、次の溶准で浴
出する。

試Ｍｔ１〜１０は町０で溶出し、１試験管当り９９滴を
採取する。

試験管１１〜４４ハＩ（２０（１００ｄ）？、次ＫＯ９
５Ｍ酢酸アンモニウム１００＊／で直線勾配で浴出する
。留分は１試験管当り９９滴集める。

試験管４５〜６０は０．５Ｍ酢酸アンモニウムで溶出す
る（９９滴／試験管）。

試験管６１〜６６は１．０Ｍ酢酸アンモニウムで＃出し
、１試験管当り９９ｍを採取する。

試験管６７〜１００は１．０Ｍ＃酸アンモニウム／エタ
ノール（１：２）で溶出する。

試験管７２〜７８は省略する。

ＴＦＡで処理せず、しかもエステル加水分解前に８．３
　Ｘ　１０−６　Ｍの工６０値を有し、エステル加水分
解前でＴＦム処理稜Ｋ　２．１　ｘ　１０−８Ｍの工δ
０値を有し、エステル加水分解後でしかもＴＦＡ処理後
に４．３５　Ｘ　１０　’　Ｍの工、。値を有する試験
管７９〜８９を一緒に集める。ＴＩＰＡ処理した物質は
凍結乾燥後に３２４■の収量を有する。

約４０〜のペプチド（試験管７９〜８９）をメ１）−ｋ
ｓｙｄ中で活性炭上の１０％パラジウム（ｐａ）　２　
ト■を−用い、約１気圧で３時間処理する。

ｅ遇し、溶媒を除去し、セファデックスＧ−１０（１，
２Ｘ９６α）により２％ピリジンで溶出して精製する。

１試験管当り９９滴を採取する。

試験管１４〜１６．１７〜１９および２２〜２６はそれ
ぞれ５．３６　％、１２．０８１９および２．４７■を
有する。試験管１７〜１９の１５０は２．３×１０−’
　Ｍである。

試験管７９〜８９のペプチド約６０１ｋｇを無水Ｔｙ＊
３ｄＫｉ！解する。塩化カルシウムで保護した氷／水凝
縮器を用いて１時間還流する。回転蒸発器中で減圧下に
Ｐ２Ｏ，およびＫＯＨ上でＴＦＡを除去する。セファデ
ックスＧ−１０カラム（１，２Ｘ９６ｃｒｕ）により２
−ピリジンで溶出して精製し、１試験管当り３．５５　
（！６を集める。試験管２４〜２７．２８〜３６を一緒
にする。試験管２４〜２７のＩａｏ値は５．１５　Ｘ　
１０−９であり、２８〜３３の工、０値は４．７　Ｘ　
１０−８である。

稽製後の試験管７８〜８９の生成物のペーパー電気泳動
分析はｐＨ５で僅かに負に帯電し、−２で正に帯電する
。薄層クロマトグラフィ用の標準はＧｌｕ　（０−ベン
ジルエステル）である。

例７１ Ｎ−ＣＤ−（２−ベンジルオキシカルざニル）−１−（
カルボ−４−ブロモベンジル−アミド）エチル）−Ｄ　
、Ｌ−７ラニルーＬ−プロリン−ｔ−ブチルエステルの
製造 ＨＣｊ　Ｄ−ム８ｐ−０−ベンジルエステル−４−ブロ
モベンジルアミド０．４２８１１　（０，００１ｍｏｎ
　）および無水重辰酸ナトリウム０．０８４　ＩＩ（０
，００１ｍｏ１ａ　）を無水エタノール３ｄに溶解し、
水０．５１を室温で激しく攪拌しながら加える。Ｎ−ピ
ルボイル−Ｌ−７’ロリン−ｔ−ブチルエステル（式％
式％ 少しづつ加え、次に容器を無水アルコール０．５１によ
り洗浄し、分子篩１．６０　ｇを加える。

懸濁液を室温で５０分間攪拌する。エタノール１．５１
中のナトリウムシアノホウ素水素化物０．０６５１１の
溶液を６時間以内に滴下して加える。

反応混合物を室温でさらに１５時間攪拌する。

分子篩をｒ去し、エタノールで数回洗浄する。

集めたＦ＊から溶媒を除去し、回転蒸発器により３０°
Ｃで乾燥させる。

酢酸エチル２０１を加え、半飽和ＮａＣｊ　１　、５１
７で２回、飽和ＮａＣｊでさらに１回、洗浄する。有機
相を無水１ｕｉ−グネシウム上で乾燥させ、Ｆ遇する。

溶媒を減圧下に除去する。油状残留物１．４１９を得る
（収率７２．２１６　）。

粗生底切の赤外分析：１７１５α−１（ｔ−ブチルエス
テルの１７２８ｃｍ−１の吸収帯と良好には分離してい
ない）にカルボキシル吸収帯が新たに現われる以外はＮ
−ビルボイル−Ｌ−ゾロリン−ｔ−デ、チルエステルの
ものと非常に類似している。

まｆｃｌ、３４５０ｃｙｒ−１（広い）にＮＨ吸収帯か
現われる。

生成物のペーパー電気泳動分析は、これかｐＨ５で中性
である、すなわち０−トルイジンにより正１１ｉｆ色し
、およびニンヒドリンにより負に着色すト 例７２ Ｎ−ＣＤ−（２−ベンジルオキシカルボニル）−１−（
カルボ−４−ブロモベンジルアミド）エチル）−Ｄ、Ｌ
−７ラニルーＬ−７’ロリンの製造 例７１の粗生成物少量を酢酸エチル１１に浴解し、次に
酢酸エチル中４．５ＮのＨ（’ｔ１ｄを加え、室温で６
０分間攪拌し、無水ジエチルエーテルで処理し、白色残
留物を生成する。ジエチルエーテルで数回洗浄し、減圧
デシケータ−中でＰ２Ｏ５上で数時間乾燥させる。生成
物は非常に吸湿性で、７．２　Ｘ　１０−）Ｍのｌｌ５
Ｏを有する。ＬＨ−２０により精製しＳ　６チデタノー
ルで溶出する（１．２Ｘ９５ｃＩＬ）。１試験管当り２
．４５１Ｌ／を集め、試験管４３〜４５を一緒圧する。

例７５ Ｎ−ＣＤ−２−カルボキシ−１−（カルざ−４−ブロモ
ベンジルアミド）エチル）−Ｄ　、　Ｌ−Ａｌ＆−ゾロ
リン−〇Ｈの製造 アニソール１．５１中の粗生成物１．３５９を無水Ｈｙ
１３ｍに加え、０°Ｇで１時間攪拌する。ＨＦおよびア
ニソールの１部分を減圧下に除去した後、残留物を酢酸
エチル（可溶）２ｄに加え、次いで無水エーテルで処理
する。エーテルをピペットで除去する。減圧デシケータ
−中、Ｐ２Ｏ，およびＫＯＨ上で一夜にわたり乾燥させ
る。５．４　Ｘ　１０−７Ｍの工８ｏ値を有する僅かく
黄色の残留物０．３５０ｇが得られる。

エーテル抽出液を水で洗い、水性相を水で数回抽出し、
次に凍結乾燥させる。３．４５　Ｘ　１０−６　Ｍの工
６ｏ値を有する生成物０．３４８９を得る。

エーテル抽出物はｐＨ２および…５の両方でペーパー電
気泳動分析から中性化合物であることを示し、約８．５
〜９ＯＲｆ値を有し、従ってこれは目的化合物でありう
る。Ｉ５ｏ　”　１．９　Ｘ　１０−５Ｍ　０ジエチル
エーテルで処理した後にＨＦ脱保睦化し几残留物の赤外
分析は、１６００〜１６７０σ−１（非常に強く、広い
）にアミドのカルボニルの吸収帯および１７０５ｃｍ−
１（非常に強く、中和度に広い〕にカルボキシのカルボ
ニルの吸収帯を示し、２２００と２８００ｃｍ−１との
間の吸収、３６００〜３５００α−１（中度、非常に広
い）にＮＨ吸収帯を示す。

ペーパー電気泳動をｐＨ１，９またはｐＨ５のどちらか
で行なった。

例７４ Ｎ−（Ｌ−エトキシカルボニル−α−（カルボピロリシ
ト）エチル）−Ｄ、Ｌ−アラニル−Ｌ−ゾロリンの製造 水０．１ｍｌおよびエタノール２０１中のＨ（Ｊ　−Ｌ
−Ａｓｐ　−１ｙルメピロリシノー〇−エチルエステル
０．２０６１　（０，８２ｍ　ｍｏｌｅ　）、重炭酸ナ
トリウム０．０７３１１　（０，８３ｍ　ｍｏｌｅ　）
およびＮ−ピルボイル−Ｌ−７’ロリン−ｔ−ブチルエ
ステル０−９８６９　（４，１ｍ　ｍｏｌｅ　）の混合
物に、分子篩１．５１２　ｇを攪拌しながら室温で加え
る。混合物を室温で５０分間攪拌する。エタノール１．
０１１ｉｔ中のナトリウムシアノホウ素水素化物０．０
５４　、ｌｉ’（０，８２ｍ　ｍｏｌ・）の溶液を次に
４時間にわたって加える・混合物を室温でさらに１８時
間攪拌する。

システム２および０でのＴＬＯホヮットマン（Ｗｈａｔ
　−ｍａｎ　）はニンヒドリンに対し正のスポットは示
さず、スポットは原料物質よりゆっくり進行した。

分子篩をｒ去し、無水アルコールで洗浄する。

溶媒を回転蒸発器により３５℃で除去し、油状残留物を
得る。

ＬＨ−２０カラムクロマトグラフイ（２，２Ｘ９９ｃｍ
）によりＴＨＦ　／イソゾロパノール（３ニア）で溶出
してＳ製し、１試験管当り２５０滴または６．１５ｙ＋
／を集める。試験管６５〜３６はシステムＣで５．７５
　／　９．６のＲｆを有し、試験管３７〜３８はシステ
ムＣで４．３　／　０．６のＲｆおよび６．６０　Ｘ１
０−６の工、０値および加水分解後に１．８　Ｘ　１０
−７の工、。を有する。試験管４０〜４３はシステムＣ
で４．７５　／　９．６のＲｆおよび２．７８　Ｘ　１
０−６の工、。

値および加水分解後ｉｃ　２．３９　Ｘ　Ｉ　Ｄ−’の
Ｘ３０値を有する。

試験管６７および６８並びに４０〜４３は全て、室温に
おいて無水ＴＦＡ１．Ｏｍｊ！で４５分間脱保膿化する
。

回転蒸発器を用いて減圧下に、次に減圧デシケータ−中
ＮａＯＨペレット上で、ＴＦＡを除去する。

試験管４０〜４６はＡＧ　１−　ｘ　２カラムクロマト
グラフイ（１，２ｘ４０α；ヒドロキシ形）Ｋより精製
する。

Ｈ２Ｏによる最初の溶出液を試験管１〜１０に各管当り
９９滴または５．９０ｊの量で採取する。

試験管１１〜６０には０．５１１１：ＩＩアンモニウム
溶出液を各管当り９９滴採取する。

試験管２９〜３１は一緒にする。

試験管３７〜３８はＡＧｉ−Ｘ　２カラムクロマトグラ
フイ（１，２Ｘ　３７．５ｃ！ｎ：ヒドロキシ形）によ
り精製する。

試験管１〜１５にＨ，Ｏでの溶出液を各管轟り９９滴の
量で採取する。

試験管１６〜６９には全量でＨ２Ｏ１００＋’ｌ／およ
び０．５Ｍ酢酸アンモニウム１００１で直線勾配で溶出
し、各管当り９９滴を採取する。

試験管はビルボイル−Ｌ　−ｐｒｏを含有しないように
見え、加水分解後に１．３９　ｘ　１０−７の工５０値
を有する。

試験管４２および４４は若干のビルボイル−Ｌ−ｐｒｏ
を含有し、試験管４５〜５２はほとんどビルボイル−Ｌ
　−ｐｒｏであった。

試験管４３をセファデックスＧ　−１０（１，２Ｘ９７
ｃＷｔ）により精製する。２％ピリジンで溶出して、１
試験管当り８０滴を採取する。

管１５および１６を一緒に合せる。これは３１．５ダの
収量を有し、６．５　Ｘ　１０−７の工３ｏ値を有する
。

この工、０値は加水分解後も普通である。

例７５ Ｎ−（１−カルざキシ−３−ケト−５−フェニルペンチ
ル）　−Ａｌａ　−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸
の製造 Ａ。

ｈａミニチルのヒドロケイ皮＃　４　Ｌ）　ｍｏｌｅを
ジアゾメタンと一３０℃で混合酸無水物反応に従い反応
させて、１−ジアゾ−２−ケト−４−フェニルブタンを
生成する。この生成物を酢酸エチル中のＨＢｒとの反応
により目的生成物に変え、生成物１−ゾロモー２−ケト
−４−フェニルブタンヲ分別結晶化により単離する゛。

Ｂ。

エタノール中に入れた上記工程Ａの生成物１０ｍｏｌｅ
　ヲジエチルホルムアミドマロネート１０ｍｏ’ｌｅと
に工Ｉ　Ｑ　ｍｏｌｅおよびナトリウムエトキシドｉ　
Ｑ　ｍｏｌｅの存在下に還流温度で１０時間反応させる
。生成する化合物を６　Ｎ　ＨＣｊで脱カルボキシル化
する。生成物、２−アミノ−４−ケト−６−フェニルヘ
キサン酸、をＥ２０／エタノールカラ結晶化により単離
する。

０゜ 分子篩およびＮａＨＣＯ３２当量を含有するエタノール
／Ｈ２０中の上記工程Ｂの生成物２Ｑ　ｍｏｌｅをピル
メイル−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸２Ｑ　Ｑ　
ｍｏｌｅとナトリウムシアノホウ素水素化物２２ｍｏ１
θの存在下に室温で２４時間反応させる。

目的生成物％Ｎ　　（１−カル？今シー３−ケトーフェ
ニル−５−ペンチル）　−Ａｌａ　−Ｌ−チアｒ　ＩＪ
ジン−４−カルメン酸、は慣用のクロマトグラフィによ
り得られる。

例７６ Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチル−３−ケト−５−フ
ェニル−ぺメチル）　−Ａｌａ−Ｌ−チアＡ。

塩化メチレン２０１１１Ｊ中の新たに蒸留したベノズア
ルデヒド６．６６９　（６０ｍ　ｍｏｌｅ）および例７
５の工程Ｂからの２−アミノ−４−ケト−フェニルヘキ
サン酸のメチルエステルの堪＃堪浴液３Ｑｏｏｏｌｅｖ
　ｏ　”ｃに冷却させ、次に塩化メチレン７μ中のトリ
エチルアミン６．０５９　（５０ｍｍｏｌ　）の溶ｇを
ゆっくり加える。反応混合物ケ室温で攪拌しながら一夜
にわたり放置する。溶媒を除去した後、残留物Ｙ酢酸エ
チル中に取り入れる。生成する油状物乞水および飽和塩
化ナトリウムで洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濃縮して、２−（ペンゾリデンアミノ）−４−ケ
ト−６−フェニル−ヘキサン酸のメチルエステルを得る
。

Ｂ。

一７３℃に冷却し、窒素雰囲気下に磁気攪拌したテトラ
ヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド（２０
ｒｎ　ｍｏｌ　）の溶液にテトラヒドロフラン５０Ｒ１
中の上記工程Ａの生成物のメチルエステル１ｆ３　ｍ　
ｍｏｌｅの溶液を加える。６加終了時点で冷却浴の代り
Ｋｍ水浴を用いる。反応混合物の温度が４０°ＯＫ達し
た時点で、窒素導入口の代りに膨張できる風船をつける
。反応混合物を次に、この＃液にインドメタンの急速な
流乞通し、温度を４０°〜５０°Ｃ忙維持することによ
りインドメタンで飽和する。混合物をレフオン雰囲気下
に１時開スラリー化した後に、混合物をシラインで冷却
し、次いでエーテルで抽出し、２−メチル−２−（ペン
ゾリデンアミノ）−４−ケト−６−フェニル酸のメチル
エステルを得る。

０゜ エーテル１０１中の上記工程Ｂの生成物と２Ｎ水性ＨＯ
１５５１Ｌｌとの混合物を室温で６時間激しぐ攪拌する
。水性相ンデカンテーションにより採取し、エーテルで
洗浄し、減圧で濃縮する。結晶残留物乞メタノールおよ
びエーテルで洗浄し、２−アミノ−４−ケト−２−メチ
ル−６−フェニルヘキサン酸のメチルエステル乞得る。

例７７〜７９ 例７５の工６ＩＣでビルボイル−Ｌ−チアゾリジン−４
−カルボン酸の代りに下記Ａｍに示すとおりの酸を用い
て、例７５を必要回、繰返イ。生成物は例７５の生成物
と同族であるが、Ｒ３基は８欄に示す基である： 例　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｂ　（Ｒ３）７９　−ケト−グルタリル−Ｌ−チアゾリ
ジン−４−カルボ：ｙ＠　　　　　　　　　　　　ＨＯ
ＯＯ−ＣＨ２Ｃ！Ｈ１Ｈ２Ｃ−８２ 例７６の工程Ｂのビルボイル−Ｌ−チアゾリシン−４−
カルボン酸の代りに例７７〜７９の酸を使用して例７６
を数回繰返す。各生成物はそれぞれＲ８がメチルである
点で例７７〜７９の同族生成物と異なっている。

例８３〜１７６ 例７５の工程０でビルボイル−Ｌ−チアゾリジン−４−
力７Ｌ、　ｆン酸の代りに下表Ａ欄に示したとおりのｒ
ＩＩを使用して、例７５を一定回数繰返す。

各場合忙生成物は例７５の基 を含有するがｔは下表Ｂ欄に示すとおりの基−Ｎ−０−
０−Ｒ，である： 例番号　　　　　　Ａ　　　　　　　　　　　　　　　
Ｂ例番号　　　　　　Ａ　　　　　　　　　　　　　　
　　Ｂ的番号　　　　　　　Ａ　　　　　　　　　　　
　　　Ｂ例番号　　　　　　Ａ　　　　　　　　　　　
　　　　　Ｂ例番号　　　　　ム　　　　　　　　　　
　　　　　Ｂ例番号　　　　　　　Ａ　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｂ例番号　　　　　　Ａ　　　　　
　　　　　　　　　　　Ｂ例番号　　　　　Ａ　　　　
　　　　　　　　　　　　８例１７７〜２７０ 例８６〜１７６で使用したピルホモル化合物Ｏ各々の代
りにフェニルビルざイル同族体を用いて例８３〜１７６
をそれぞれ繰返す、各場合に、そ各繰返された例のＢ基
であると化合物が得られる。

例２６７〜５６４ 例８５〜１７６のピルボイル化合物の２−ケト−４−フ
ェニルデキリル同族体をそれぞれ使用して例８３〜１７
６を繰返す。各場合に、そのへ の例のＢ基である化合物が得られる。

例６６５〜４５８ 例８５〜１７６のビルざイル化合物の代りにそれらの各
α−ケト−グルタリル同族体を用いて例８６〜１７６を
それぞれ繰返す。各場合に、得らそして基−Ｎ−ＯＨｘ
−０−Ｒ，は各繰返した例のＢにそれぞれ相当する。

例４５９ 例８６〜４５８の工程Ｂからの中間生成物のそれぞれな
例７６に従って処理し、例８３〜４５８の最終生成物の
それぞれの１−メチル誘導体ケそれぞれ生成する。

例４６０〜４８４ ヒドロケイ皮酸の代りに、下表Ａ欄のＩＩＹそれぞれ使
用して例７５を相当する回数、繰返して、一般式 の生成物をそれぞれ生成する（式中Ｒ１は各場合に下表
Ｂ欄に示すとおりである・）： ４６０　　安息香酸　　　　　　　−ＯＨ，−０＠翻 ４６１　ｐ−ヒドロキシ安息香酸　　　　−０Ｈ２−０
＜φΣＯＨ愼 ４６７２−フエニＩげロパン酸　　　　−Ｃ！ＨＱ−０
−ＯＨ詔−ＣＨ２＠■ ４６８　　酢　　酸　　　　　　　　　　　−０Ｈ１ｌ
−叶ＯＨ３１ ４６９プロパン酸　　　　　　　　　　−ＯＨ訛−００
Ｈ，Ｑ）Ｉ３４７０　　　酪　酸　　　　　　　　　−
ＯＨ，−０−（ＯＨｍ）Ｉ！０Ｈｒ５鶴 ４７１　　イン酪酸　　　　　　　　−０Ｈ２−０−Ｏ
Ｈ−（ＯＨｓ）２４７２　　ペンタン酸　　　　　　　
−ａＨ２−ｃ−（ａｓ記）　３０Ｈ３勧 ４７６　　イソペンタン酸　　　　　−ａＨ，−ｃ−ｃ
Ｈ＠　ＣＨ−（ＣＨ３）！１４７４２−アミノ酢酸　　
　　　　−Ｃ４Ｈ６−（！−ＯＨ，ＮＨ２■ ４７５３−アミノプロパン酸　　　　　−ＯＨ，−０−
ＯＨ２ＣＨ２ＮＨ。

４７６５−ヒＰロキシプロパン際　　　−０Ｈ２−０−
ＯＨ２Ｃ！Ｈ２０Ｈ１ ４７７シクロペンタンカルボン酸　　　−〇Ｈ２−υ（
〕４７８　　シクロヘキサンカルボンｉｌ　　　　−ａ
ａ、−ａ−（）ｏ　　　　ＣＨ３ ４７９５，５−ゾメチルアミノデロパン酸　　　−０Ｈ
２−０−ＯＨＱＯＨ−ＮＩｔ　　　　　１ ０Ｈ３ ４８０５−メチルチオプロパン酸　　　−（Ｊ（２−Ｏ
−ｃ）１２−ａＨ２Ｓ　Ｃ＋（３ム ４８１５−エチルチオプロパン酸　　−ＣＨ２−０−（
ＯＨ８）ａ−３−ｃＨ２ｃＨ３４８２フェノキシ酢酸　
　　　　　　　　−ＯＨ，−０−ＯＨ２−０＠４日５　
ぺ／ゾルオキシ酢酸　　　　　　−ＯＨ’Ｃｊ　−（１
！　Ｈａ　ＯＯＨ＊　＠４８４　フエ二）げミノ酢酸　
　　　　　　−ＯＨ，−Ｑ−（：Ｈ，ＮＨ＠適当な保睦
基、たとえばＢＯＣまたはｃｂｏ　Ｙ先ずそこで反応さ
せる場合に、工程Ｂでいずれかのα−アミン基含有ジア
ミノ＃を使用できる。このような場合に、この方法の工
程Ｂで形成されたアミ前に再保鰻せねばならない。当技
術で良く知られているように、ＮＨ１基の脱保瞳基方法
は工程Ｃの後で使用できる。

さらにまた、例４６０〜４８４の各々におけるビルざイ
ル−チオシリジン−２−カルボン酸の代り罠、例７７〜
７９および８３〜４５９のビルボイル、フェニルヒルボ
イル、α−ケ）−４−フェニルブチリルまたはグルタリ
ル化合物のいずれがン使用できる。

例４８５ Ｎ−（１−カルボキシ−２−ベンジルチオ−２゜２−ジ
メチル−エチル）−α−メチル−Ａｌｆｉ−Ｌ　−ｐｒ
ｏ−アンドの製造 エタノール１０１！ｊおよび水中の１ＪＨＨＯＯ３５Ｑ
ｌ　ｍｏｌｅ中の６−ベンジルチオ−６，５−ジメチル
ビルピン＠　５　ｍ　ｏｎｏｌｅおよびα−メチル−ア
ラニル−Ｌ−プロリンアミドｊｒｎのｏｌｅの溶液に粉
末分子篩５，２ｇを加える。混合物を５０分間攪拌し、
次いでエタノール２Ｒｔ中のナトリウムシアノホウ素水
素化物１３０Ｉ！Ｊ９を攪拌しながら４時間にわたり滴
下して加える。混合物乞−夜にわたり攪拌する。分子ｇ
ｉ１を戸去し、溶媒乞減圧下に除去し、生成物を減圧デ
シケータ−中のＮａＯＨおよびｐ、ｏ５ペレット上テ乾
燥させる。憚記化合物を慣用のクロマトグラフィにより
純粋な形で祷る。

例４８６ Ｎ−（Ｌ−ｉ−メトキシカルボニル−２−ｐ−ペンシル
オキシフェネチル）−人１ａ−Ｌ−Ｐｒｏ　−Ｊチルエ
ステルの製造 無水エタノール７１および水０．２５ｙ＋Ａ中の０−ベ
ンジル−Ｌ−チロシンメチルエステルの町１１４（２ｍ
Ｉｌｌ］ｏ１）をＮａＨＣ０３２ｍａｌｌＯ１と混合す
る。この溶１ｆ！Ｌｌ／（Ｎ−ピルボイル−Ｌ−ゾロリ
ンメチルエステル１０　ｍ　ｍｏｌおよび粉末分子篩１
２９　ｋ加える。混合物’１ｔ５０分間攪拌し、次いで
無水エタノール２．５ＩＬｌ中のナトリウムシアノホウ
素水素化物１５０’ｌｋＱを攪拌しながら室温で４時間
にわたって滴下して加える。混合物乞−夜にわたり攪拌
する。

分子篩をＰ去し、沈殿を少産のエタノールで洗浄する。

集めたＦ液から溶媒を減圧下に除去して、油状物を得る
。この粗生成物の１部分（０，５８，９）をシタノール
／酢１１／ＨｓＯ（４：　１　：　５容童）で平衝化し
たセファデックスＧ２５ｖ用いる分配クロマトグラフィ
（１，２Ｘ９ＢＣ１ｌｌカラム）により精製する。生成
物（２７７ｑ）は上部相で溶出される。採取した生成物
を平衝化し、テトラヒドロ７ラン／イソゾロパノール（
６：７容量）で展開して、セファデックスＬＨ−２０（
２，２Ｘ１００Ｃ７１１カラム）上でさらに精製する。

例４８７ Ｎ−（Ｌ　〜１〜カルボキシー２−ｐ−ペンシルオキシ
フェニルエチル）　−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｒｏノｇ造 例４８６の生成物３６０■をメタノール中１ＭＫＯＨｉ
、５ｆｆｌｔ中で室温において１時間、ケン化する。

粗生成物は例４８６に記載のとおりの分配クロマトグラ
フィ（セファデックスＧ−２５工程）により精製する。

部分的に精製された生成物？ドーペックス５０Ｗ−Ｘ８
（１，２Ｘ４８ｃｍカラム）上で２％ピリジンにより溶
出するクロマトグラフィにより、明白に純粋な形で得る
。

例４８日 Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−２−Ｔ）−ヒドロキジラム
１０９の存在下に室温で５時間水素県加する。触媒Ｙ戸
去し、溶媒を回転蒸発器で除去する。

生成物乞２チビリジンで平衝化し、沼田するセファデッ
クスＧ−１０（１，２Ｘ９９ｃｍ）上でのクロマトグラ
フィによりさらに稍裂する。目的生成物が５．８〜の収
量で得られる。

例４８９ Ｎ−［：　Ｌ−ｉ−カルざキシ−２−（ｐ−ヒドロキシ
−５−ヨード−フェニル）エチル］　−Ａｌａ−Ｌ　−
Ｐｒｏの製造 １２ｘ７５關ポリプロピレン製管に、ジクロルメタン１
．０１中のヨー）Ｊｒ４ン（Ｉｏａｏｇｅｎ　）　（Ｐ
１ｅｒｃｅ○ｈｅｍ１ｃａｌ　Ｏｏ、　）　２．２ｍ　
［１１０１ｆ力Ｏえる。管を回転させながら、溶媒を乾
燥窒素流で除去する。例４８Ｂの生成物１．０２９およ
びヨウ化ナトリウム６７■ン０．０５　Ｍリン酸ナトリ
ウム緩衝液（Ｓ７．４）１票ＩＫ溶解し、この溶液を上
記ポリプロピレン製管に移す。管およびその内容物を水
浴中で時々混合しながら１０分間放＃ｔｆる。目的生成
物を含有する溶液ケ次いで１２Ｘ７５ｍ１Ｊガラス培養
管に移す。

別法として、標記化合物は例４８６０方法で０−ベンジ
ル−Ｌ−チロシンメチルエステルの代りに、５−ヨー）
１　＋　Ｌ−チロシンメチルエステルを用いて得ること
もできる。生成する生成物のジメチルエステルはメタノ
ール中１Ｍ　ＫＯＨ中で室温において１時間ケン化する
ことにより除去できる。

標記化合物は２％ピリジンで平衝化され、展開されるセ
ファデックスＧ−１０のカラム上でのクロマトグラフィ
により得られる。真空凍結乾詠により乾燥粉末が得られ
る。

例４９Ｏ Ｎ−（１−カルざキシ−２′−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチル）　−Ｔｙｒ　−４−ヒドロキン−ＬＮａＨ（
！０３水溶液２ｒｎ　ｍｏｌ含有無水エタノールＺａｔ
中の一フェニルキセビナ（ｐｈｅｎｙｌｘｅｖｉｎａ　
）　２　ｍｏｏｏｌおよびＮ−（２−オキソ−５−ｐ−
ヒドロキシフェニルビルボイル）−Ｌ−４−ヒドロキン
例Ｐｒｏ　−ｔ−ブチルエステル１０　ｍ　ｍｏｌの浴
ＭＫ粉末分子篩５．２　ｇＩＹ加える。混合物Ｙ　Ｏ，
５時間攪拌する。無水エタノール２１中のナトリウムシ
アノホウ素水素化物１５０ｙｖ攪拌しながら８時間にわ
たって滴下して加える。混合物を一夜にわたり攪拌する
。分子篩を戸数し、次いでエタノールで洗浄する。溶媒
を減圧で除去する。残留物をジエチルエーテルと０℃で
研和し、生成物？Ｐ取する。

生成物ｙＮ＠ＯＨおよびＰ２Ｏ５上で減圧デシクーター
中で乾燥させる。標記化合物を慣用のクロマトグラフィ
により得る。

例４９１ Ｎ−（１−力ルボキシ−２−ヒドロキシ−２−フェニル
エチル）　−Ｔｙｒ　−Ｌ　−４−ヒドロキン例４９０
の生成物を無水三フッ化酢！！５１Ｌｔに溶解する。室
温で６０分後に１溶媒ケ除云し、標記化合物を得る。

例４９２ Ｎ−（１−ｃト＋ジカルボニル−２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチル）　−’ｒｙｒ　−Ｌ　−ｐｒｏ　−３
−ブチルエステルの製造 Ｈ４９０でβ−フェニルセリンの代す罠β−フェニルセ
リンエチルエステルを使用し、標記化合物を得る。

例４９３ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチル）　−Ｔｙｒ　−Ｌ　−Ｐｒｏの製造 例４９２の生成物を無水三フッ化酢酸に室温で溶解する
。６０分後に三フッ化酢酸を回転蒸発器そ高減圧下に除
去し、標記化合物を得る。

例４９４ Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒｒロキシー２−７　Ｘ　
ニアＬ／　エチ７１／　）　−Ｔｙｒ　−Ｌ　−Ｐｒｏ
　−ｔ−ブチｆｉｔ　４９２の生成物ｔエタノール中Ｃ
ｒ、５　Ｍ　ＮａＯＨ６−に溶解する。室温で１時間後
に１溶液を中和し、標紀化合物馨慣用のクロマトグラフ
ィ洗より採取する。

例４９５ １１−（Ｌ−ｊ−エトキシカルボニル−２−ヒげロキシ
ゾチル）−Ｔｒｐ−α−メチル−Ｌ　−ｐｒ。

−１−ブチルエステルの製造 β−ヒドロキシ２Ｌ−ノルバリン−α−エチルエステル
２ｍｍ０ＩＹ無水エタノール１Ｑｄ中のＮ−Ｃ５−イン
ドール−ビルボイル−）−α−メチル−Ｌ−プ四すンー
ｔ−デチルエステルｊ　Ｑ　ｍ　ｍｏｌの溶液に溶解す
る。粉末化した分子篩５．２１Ｉ’？攪拌しながら加え
る。３０分後に、無水エタノール２．５１中のナトリウ
ムシアノホウ素水素化物１６０９を４時間にわたり滴下
して加える。混合物を室温で一夜にわたり攪拌する。分
子−ンｐ去イる。

ｐ液の溶媒を高減圧下に蒸発除去する。目的化合物を慣
用のクロｉトグラフイによ）傅る。

例４９６ Ｎ−（ＩＩ−１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ
ブチル）　−Ｔｒｐ　−ａ−メチル−Ｌ’−Ｐｒ。

例４９５の生成物ｔアニソールの存在下に無水ＨＩＦで
処理し、標記化合物を生成する。

例４９７ Ｐｉ−（Ｌ−カルボキシ−２−ヒドロキシジチル）例４
９６の生成物をメタノール中１Ｍ　ＫＯＨ中で、１時間
アルジン雰囲気下にケン化し、標記化合物を生成する。

例４９８ Ｎ−（１−カルボキシ−２−メルカプト−２゜２−ジメ
チルエチル）−α−メチルームｌａ　−Ｌ−Ｐｒｏ−ア
ミドの製造 例４８５で得られたＮ−（１−カルボキシ−２−ベンシ
ルチオ−２，２−ジメチルエチル）−α−メチルーＡｌ
ａ　−Ｌ　−Ｐｒｏ−アミド生成物ｔアンノールの存在
下に無水ＨＩＦで処理して、標記化合物を生成する。

例４９９ Ｎ−（１−メチル゛−１−フェニルチオカルボニル−２
−ｍ−ニトロ−ｐ−ヒドロキシ−フェニルエチル）　＋
　Ｎ　−Ｂ□ｃ−ＬＹＩ　−１１−２，５−Δ−例４９
０の方法で反応剤としてＮ　−（Ｎ　−ＢＯＣ−アミノ
ーα−オキソへΦサノイ→し）−２，！１−デヒドａ−
Ｌ−デｐリンー１−ブチルエステルおよび１−メチル−
５−二トローＬ−チロシンーα−チオーフェニルエステ
ルを用いて、標記化合物を得る。

例５０Ｏ Ｎ−（１−メチル−１−１−チオカルボニル−ｍ　−＝
　）　ｏ　−ｐ　−ｋ：、　）Ｆロキシフェニルーエチ
ル）−１１−Ｂ□ｃ−Ｌｙｌ　−２，５−Δ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ−ｔ−デチルエステルの製造 例４９９の生成物ｆＮ１ＢＨで処理して、標記化合物を
生成する。

例５０１ Ｎ−（１−メチル−１−チオカルボニル−ｍ　−二）Ｗ
−ｐ−に＝）ｏΦフシ−ェニルエチル）−例５００の生
成物を無水三フッ化酢酸忙アニソールの存在下に溶解し
、３０分間放置し、標記化合物を得る。

例５０２ Ｎ−（１−メチル−１−フェニルチオカルボニル−ｍ−
ニトロ−ｐ−ヒドロキシフェニルエチル）　−Ｌｙｅ　
−２、，５−デヒドロ−Ｌ−ゾロビリ例４９９の生成物
を例５０１のとおりｋ＝フッ化酢酸で処理し、目的化合
物ン生成する。

例５０６ Ｍ″″（１−カルボキシ−１−メチル−ｍ−二トｏ−ｐ
−ヒドロキシ−フェニルエチル）　＝　Ｑｌｕ−（ｒ−
ｔ−ブチルエステル）−３−ヒドロキ９１Ｊ　４９０の
方法により、α−メチル−ｍ−二トローＬ−チロンンン
Ｎ　−（５−Ｂｏｃ−アミノ−２−オキソグルタリル）
−６−ヒドロキン−Ｌ−７’ロリンジフエニルメチルエ
ステルを反応させ、標記化合物を得る。

例５０４ Ｎ−（１−カルボキシル−１−メチル−ｍ−アミノ−ｐ
−ヒドロキシ−フェニルエチル−Ｕｌｕ−ｒ−ｔ−７”
ｙ−ルエステル）−ろ−ヒドロキシ例５０５の生成物乞
エタノール中で、＠媒として木炭上１０％パラジウムを
使用し、５ｐ”ｌで水素により６時間水素添加する。触
媒を戸去し、溶媒を減圧下に除去し、標記化合物を生成
する。

例５０５ Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチル−ｍ−アミノ−ｐ−
ヒドロキシ−フェニルエチル）　−Ｇｌｕ−３−ヒドロ
キシ−Ｌ　−Ｐｒｏの製造例５０４の生成物を無水三フ
フ化酢酸に溶解する。室温で５０分後に、溶媒？ストリ
ッピング除去し、標記化合物を得る。

例５０６ Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチル−ｍ−ニトロ−ｐ−
ヒドロキシ−フェニルエチル）　−Ｇｌｕ−５−ヒドロ
キシ−Ｌ　−Ｐｒｏの製造例５０６の生成＠を無水三フ
ッ化酢酸に溶解する。室温で５０分後に、三フッ化酢１
！！！’Ｙ高減圧下に除去し、目的生成物を生成する。

例５０７ Ｎ−（１−カルボキシ−２，２，２−１リメチルエチル
）−（０−ベンシル）　−Ｔｙｒ　−２−フルオロ−Ｌ
　−ｐｒｏエチルエステルの製造例４９０の方法に従い
、Ｌ−トリーロイシンをベンシルオキシフェニルビルボ
イル−２−フルオロ−Ｌ　−Ｐｒｏエチルエステルと反
応させることにより、目的化合物を得る。

例５０８ Ｎ−（１−カルボキシ−２，２，２−トリメチルエチル
）−Ｔｙｒ−２−フルオ０−　Ｌ　−Ｐｒｏ　ｆ−例５
０７の生成物を触媒として木炭上１０％パラジウムを用
い、１５ｐθ１で６時間水素で水素ふ加する。触媒を戸
云し、標記化合物乞生成てろ。

例５０９ Ｎ−（１−カルボキシ−２，２，２−トリメチルエチル
）−〇−ペンシルーＴｙｒ　−２−フルオｏ　−Ｌ　−
ｐｒｏのＩＢｌＩＸ 例５０７の生成物をケン化し、目的化合物ヲ生成する。

例５１Ｏ Ｎ−（１−カルボキシ−２，２，２−）リメチルエチル
）　−Ｔｙｒ　−２−フルオｏ　−Ｌ　−Ｐｒｏの例５
０８の生５′ｉ、物をケン化し、Ｓ配化合物？生成する
。

例５１１ ’−（１−１−ト＃ジカルボニルー５−フェニルテロピ
ル）−ＤＬ−ムｌａ−ヒログルタミン酸ノＡ。

Ｌ−ピログルタミン酸（５５ｍ＋ｎｏｌ）をゾロピレン
オキシド５５１および乾燥アセトニトリル２１０１の混
合物中に室温で１５分間懸濁する。

ビルりン酸クロリド（５６，８ｍ　ｍｏｌ　’）を加え
、反応混合物ン約１２時間攪拌する。混合物を次に水浴
中で冷却させ、ｉ　Ｎ　ＨＣｊでゆっくり処理し、５分
間攪拌する。アセトニトリルを減圧で除去し、生成する
残留物を酢酸エチル５００１１７に溶解する。

有機相を水苔５Ｑ＊ｔで数回、次に飽和ＮａＣｊ溶液で
洗浄する。生成物を無水Ｍｇ　Ｂ　Ｏ、上で乾燥させ、
次に残留する溶媒を回転蒸発器で除去する。生成する生
成物はＮ−ピルざイル−Ｌ　−（Ｇｌｕである。

Ｂ。

水２０−およびｐ−ジオ中サン５０ｍ１の混合物中の工
」−ホモフェニルアラニンエチルエステル１０　ｍ　ｍ
ｏｌおよびＮ−ピル♂イルーＬ−ピログルタミン酸５０
　ｍ　ｍｏｌの溶液を作る。ｐＨ５ＮａＯＨで６．５に
調整し、ナトリウムシアノホウ素水素化物１．９　＃　
Ｙ加える。混合物を室温で数日間攪拌する。

この溶液Ｙ次いで５０％ｐ−ジオキサンおよび水で予０
１調整したドーペックス５０Ｗ（８フイートカ２ム）に
装入する。この材料を５０優ｐ−ジオキサン−水で、次
に水で洗浄し、次に水中２％ピリジンで溶出する。生成
物留分を集め、減圧でｌｌＩ縮乾燥させ、標記生成物を
得る。

例５１２ Ｎ−（２−ケト−４−ペンシルメルカデトデタノイル）
−５−チオキソ−Ｌ−プロリンジフェニル−メチルエス
テルの製造 水浴中で窒素のブランケット下に冷却した塩化メチレフ
１０１中の５−チオキソ−Ｌ−プロリンジフェニルメチ
ルエステル１．６　ｍ　ｍｏｌの溶液にトリエチルアミ
ン１．５６　ｍ　ｍｏｌ　Ｙ加え、次いで塩化メチレン
１２３１７中の４−ペンシルメルカデトプタノイルクロ
リド１．６２　ｍ　ｍｏｌの溶液Ｖ１０分聞にわたって
加える。反応混合物を４℃で一夜にわたり攪拌する。反
応混合物を次に酢酸エチル１００ｄと混合し、１〇−硫
酸カリウム２ｏ−で２回、次いで水で、飽和重炭酸す）
　ＩＪウムで、および飽和ＮａＣ１で洗浄する。有機相
馨次に無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、濾過する。溶媒を
回転蒸発器で除去して、標記化合物を生成する。

例５１５ Ｎ−（１−ｒトキシヵルポニル−３−フェニルプロピル
）−Ｄ、Ｌ−ａ−ベンジル−ホモシスｆ−＝ルー５−チ
オーＬ−ｙロリンシフェニルメＬ−ホモフェニルア２ニ
ンーｔ−ｒ？ルエステル５　ｍ　ｍｏｌおよびＭ−（ケ
ト−４−ペンジルーメルカゾトプタノイル）−５−チオ
ーＬ−プロリンジフェニルメチルエステルケエタノール
２　ＱｍＪ中に室温で窒素雰囲気下に激しく攪拌しなが
ら溶解する。次いで、分子篩８．０　ｉ　ｙｔ加え、混
合物Ｙ室温で５０分間攪拌し、次にエタノール７．５１
中のナトリウムシアノホウ素水素化物０．５２５　Ｎ　
’ｋ　４時間にわたって加える。反応混合物Ｙ室温で一
夜にわたりさらに攪拌する。分子篩を戸去し、溶媒ン回
転蒸発器で除去する。生成物ンカラム上でセフ７デツＩ
Ｉ　スＬＨ−２Ｑ　Ｙ用い、テトラヒＦロフラン／イソ
ゾロパノール（５ニア）Ｋより溶出して′！ｗＳし、砿
紀生成物Ｙ得る。

例５１４ Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−５−フェニルプロピル）−
Ｄ、ＩＩ−ペンジルーホモシスチニルー塩化メチレン１
ｏ−中の例５１５の生成物１０ｍ　ｍｏｌおよびアニソ
ール１．５１Ｌｌの溶液を窒素雰囲気下に水浴中で冷却
させ、三フッ化酢９５　ｍｌで処理する。反応混合物を
氷浴温度で１．５時間保持する。次ｉで、減圧で１１縮
し、粗生成物を減圧−デジケータ−中、Ｐ２Ｏ５および
ＫＯＨ上で一夜にわたり乾燥させると、目的生成物が得
られる。

例５１５ Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｄ、Ｌ−ホモシステニル−５−チオ−Ｌ　−Ｐｒｏの製
造 アニソール１１および無水ＨＦ５ｄ中の例５１４の生成
物０．５　ｍ　ｍａｌｙｙ　□　℃で１時間攪拌する。

ＨＦおよびアニソールを減圧で除去し、生成物ケ減圧デ
シケーター中でＫＯＨおよびｐａｏｓの存在下に乾燥さ
せる。標記化合物を採取する。

例５１６ Ｎ−（１−カルボキシ−５−フェニルプロピル）−Ｄ、
Ｌ−ム１ａ−５−オキソ−Ｌ　−ｐｒｏの製造Ｌ−ホモ
フェニルーラニンエチルエステルの代り虻、Ｌ−ホモフ
ェニルアラニンｔ−デ？ルエステルを用いて例５１１の
方法を繰返す。生成物はＭ−（Ｌ−１−１−ブチルオキ
シカルボニル−６−フェニルプロピル）−Ｄ、Ｌ−ム１
＆−ピログルタミン酸である。この生成物を次に三７ツ
化酢酸と室温で反応させ、標記化合物に変換する・例５
１７ Ｎ−Ｃ５−（５−インドリル）−２−オキソゾチロイル
）　−ｒ、　−４−ベンシルオキシ−Ｌ−ｆ　）　５　
？、　Ｐｏ　ｙラン２ｏＷＬｌ中の４−　（５−インド
リル）−２−オキソ酪１１１１０　ｍ　ｍｏｌの溶液を
−２５’Ｃで冷却させる。塩化メチレン２　ｍｌ中のＮ
−エチルモルホリン１０　ｍ　ｍｏｌ　’ａｊ加え、次
いで１化メチレン５　ｒａｉ中のイソブチルクロルホー
メート１０　ｍ　ｍｏｌ　Ｙカロえる。混合物を２０℃
で１５分間攪拌する。塩化メチレン５　ｍｌ中のＬ−４
−ベンシルオキシ−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル１
０ｍｍｏｌの飽和溶液乞加え、反応混合物を一１５°Ｃ
で２時間、次に室温でさらに２時間攪拌する。反応混合
物を酢酸エチル５Ｑｍｊ中に取り、中性になるまで洗浄
する。有機相を無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、濾過する
。溶媒を回転蒸発器により除去し、保紀化合物を生成す
る。

例５１Ｂ Ｎ−（Ｌ−１−エトキシカルボニル−５−）ｘニルプロ
ピル）−Ｄ、Ｌ−ホモドリフトフェニル−Ｌ−４−ベン
シルオキシプロリン−１−プ化合物し−ホモフェニルア
ラニルエチルエステルノ代すにＬ−ホモフェニルアラニ
ル−ｔ−プチルエステルン、および化合物Ｎ−４−（５
−インドリル）−２−オキソプテロイル−Ｌ−４−ベン
ジルオキシ−Ｌ−プロリン−１−ブチルエステルの代す
にＮ−（２−ケト−４−ベンゾルーメルカプトブチル）
−５−チオプロリンジフエニルメチルエステルヲ、使用
して例５１５の方法ケ繰返し、標記化合物を得る。

例５１９ Ｎ−（Ｌ−１−エトキシカルボニル−６−フェニルプロ
ピル）−Ｄ、Ｌ−ホモトリプトファ二Ｎ−（Ｌ−１−エ
トキシカルボニル−５−フェニルプロピル）−Ｄ　、　
Ｌ−ホモ−）　ＩＪ　フ）ファニル−Ｌ−４−ベンシル
オキシプロリン−１−ブチルエステル１００〜およびメ
ルカプトエタノール１１を三フッ化酢＃！１Ｎで６０分
間処理する。反応混合物ｙ１１′無水エーテルとすり混
ぜ、濾過し、次に減圧デシケータ−中のＰ２Ｏ６および
Ｈ，Ｏ上で乾燥させ、目的生成物を得る。

例５２Ｏ Ｎ−（Ｌ−１−エトキシカルボニル−５−フェニルプロ
ピル）−ｐ、Ｌ−ホモトリデトファ二例５１９からの生
成物５ｏｕｙｖメタノ一ル２ｍｌ中の不炭上１０％、ｄ
１０〜を使用し、大気圧Ｆに２時間水素添ｊＪＤ′ｆる
。標記化合物が得られる。

例５２１ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプロピル
）−α−フルオロメチル−アラニル−Ｌ−プロリン−フ
ェニルチオ−エステルのシ造 Ａ。

塩化メチレン５ＯＲ１中のａＯＣ−α−フルオロメチル
−アラニン５０　ｍ　ｍｏｌの浴融を一５℃に冷却さゼ
る。塩化メチレン５　ｔｉｔ中のＤＯＯ５Ｑ　ｍ　ｍｏ
ｌの溶液を加え、混合物を一５°Ｃで５分間撹拌する。

次いで、塩化メチレン２０１中のＮ−エチルモルホリン
５０　ｍ　ｍｏｌで中和したＨＣｆプロリンフェニルチ
オエステル５０　＋ｎ　ｅｏｏＩＹ加える。反応混合物
を一５°Ｃで１時間、次いで４℃で一夜にわたり攪拌す
る。ＤＯＯ’４Ｐ去し、俗媒馨回転蒸発器により除去す
る。残留物に酢酸エチルを加え、中性になるまで洗浄す
る。残留溶媒を回転蒸発器で除去し、標記生成物ン採取
する。

Ｂ＋ 工程Ａの化合物のＢＯＣ保圓基ン酢酸エチル中ＨＣｊに
より室温において１５分間で除去する。生成する堪酸堪
をＰ取し、減圧蒸発器中のＰ２Ｏ５およびＫＯＨ上で乾
燥させる。

この４１０ｍｍｏｌおよび重炭酸ナトリウム１０ｍ　ｍ
ｏｌのエタノール５Ｑｙｕおよび水５１中溶液ヲエタノ
ール５０ｍ中の４−フェニル−２−オキソ−酪酸エチル
エステル１０　ｍ　ｍｏｌの溶液にカロえる。

分子篩１２．０６＃ｖ加え、混合物を室温で６０分間攪
拌する・エタノール１５１中のナトリウムシアノホウ素
水素化物０．６ｇの溶液７４時間にわたり滴下して加え
、反応混合物Ｙ室温で一夜にわた力攪拌する。混合物を
例５１！１に記載のとおりに仕上げ、標記化合物を生成
する。

例５２２ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプロピル
）−２−フルオロメチル−アラニル−Ｌ−プロリン−チ
オ酸の製造 エタノール０．５１中のＮａ５Ｈ５６，１ｑ　（１ｍｍ
０１）の溶液をエタノール５Ｒ１に溶解した例５２１カ
ラのＮ−（１−エトキシ−カルざニル−３−フェニルプ
ロピル）−２−フルオロメチル−アラニル−２−プロリ
ン−フェニル−チオエステル（１ｍｍｏ１）の溶液に窒
素雰囲気下に滴下して加える。

反応混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を回転蒸発器
で除去し、残留物を酢酸エチル５０ｍ１および水５１中
に加える。混合物を次に水浴中で冷却させ、２Ｎ硫酸に
より一約２に酸性化する。有機相を分離採取し、飽和Ｎ
ｄで２回洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、次にｆ
遇する。残留溶媒を回転蒸発器により除去し、標記化合
物を生成する。

例５２３ Ｎ−（（１−エトキシカルボニル−１−フェニルメチル
）−２−フェニルエチル〕−セリニルーＬ−プロリン−
ｔ−ブチルエステルの製造例５１５に記載の方法で、２
−フェニルメチル−フェニルアラニンエチルエステルと
３−ヒドロΦジビルボイルーＬ−ゾロリン−ｔ−ブチル
エステルとを反応させ、次に反応混合物を仕上げて、標
記化合物な生成する。

例５２４ Ｎ−（（１−エトキシカルボニル−１−フェニルメチル
）−２−フェニルエチル〕−セリニルーＬ−ゾロリンの
製造 例５２３からの生成物を例５１５に記載の方法により三
フッ化酢酸で処理し、目的生成物を得る。

例５２５ Ｎ−（（１−カルボキシ−１−フェニルメチル）−２−
フェニルエチル〕−セリニルーＬ−ｆロリンの製造 例５２４の生成物を水ニジオキサン（１：１）２ＩＩ／
中のＫＯＨ２当量で１時間、アルカリ性加水分解し、標
記化合物を生成する。

例５２６ Ｎ−［：１−フェニルチオ−カルボニル−１−（メトキ
シカルボニルメチル）＝８−メチル−５−１ルｆ）−ｊ
’トｆロピル〕−フェニルアラニル−ｔ−ブチルエステ
ルの製造 例５１３の方法に従い、５−メチル−２−（メトキシ−
カルボニル−メチル）−ホモシスチノチオフェニルエス
テルおよびＮ−（３−フェニル−ビルざイル）−Ｌ−７
’ロリン−ｔ−ブチルエステルを用いて、標記化合物を
生成する。

例５２７ Ｎ−（１−フェニルチオカルボニル−１−（メトキシカ
ルボニルメチル）−８−メチル−３−メルｆＪｆ　）　
ｆ口ぎル〕−フェニルアラニル−Ｌ−Ｐｒｏの製造 アニソール２１中の例５２６の生成物１，９ｔｔｆｆｌ
素雰囲気下に室温で２０分間、三７ツ化酢酸５１で処理
する。生成物を水浴中で冷却しながら、ジエチルエーテ
ルで沈殿させる。減圧デシケータ−中のｐ２ｏ、　　お
よびＫＯＨ上で乾燥させた後に、標記化合物を採取する
。

例５２８ Ｎ−（１−チオカル〆ニルー１−（メトキシカルボニル
メチル）−日−メチル−５−メルーｈ−ｊ’トソロビル
〕−フェニルアラニル−Ｌ　−Ｐｒｏ　１７）−Ｉｔ］
Ｌ−ｍ−−− 例５２７の生成物を例５２２に記載の亜硫酸水素す）　
ＩＪウム２当量で水素添加し、標記化合物を生成する。

例５２９ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−フルオロ−メチル
−ｐ−ヒドロキシフェニル）エチル〕−Ｎ　−ｃｂｏ−
オルニナ＝ルー　Ｌ　−Ｐｒｏ　−ｔ−ブΔノ」工４！
し乞Ｑ、ｌ！産　　−−一人。

塩化メチレン３０ｄ中のＬ　−Ｐｒｏ　−ｔ−ブチルエ
ステル（Ｑ、１　ｍｏｌ　）の溶液をドライアイス−ア
セトン浴中で一５０℃に冷却させる。その少量部を塩化
メチレン１５１中のＰＣ（１！　（３，１モル）の溶液
に激しく攪拌しながら、−５５℃の温度に維持しながら
加える。溶液に塩化メチレン２０１中の新たに減圧蒸留
した５　−０ｂｏ−アミノ−２−オキソペンタン酸（０
，１ｍｏｌ　）の溶液を滴下して加えた後に、−５５℃
で３分間、さらに攪拌する。反応混合物を一５５℃で４
時間、−１５℃で２時間、さらに４℃で一夜にわたり攪
拌する。固体ジシクロヘキシル尿素なｒ去し、イソプロ
ピルエーテル５０１を加える。かくして分離した有機相
を中性になるまで洗浄し、乾燥させ、ｒ遇し、回転蒸発
器で濃縮する。冷蔵庫で貯蔵すると、生成した化合物が
晶出する。

Ｂ。

この化合物を例５１３に記載の方法に従い、β−（フル
オロメチル）−チロシンエチルエステルおよびＮ　−（
５−０ｂＯ−アミノ）−２−オキソ−ペンタノイル−１
−プロリン−ｔ−ブチルエステルを第１次反応剤として
用いて製造スル。

例５３Ｏ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−フルオロメチル−
２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）エテ例５２９の生成物
をＨＦ　　で処理し、ゾロリンのカルボキシ基の保護基
を除去し、標記化合物を生成する。

例５３１ Ｎ−（１−エトキシカルｌニル−１−（メトキシ−メチ
ル）−２−１，４−ジメトキシフェニルエチル）−８−
ペンジルーシスチニルーＬ−Ｐｒｏ　−ｔ−ブチルエス
テルの製造例５１３に記載の方法、α−（メトキシ−メ
チル）−１，４−ジメトキシフェニルアラニンエチルエ
ステルおよびＮ−（３−ベンジルチオビルボイル−２−
Ｐｒｏ　−ｔ、−ブチルエステルを用い、標記化合物を
生成する。

例５３２ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−（メトキシメチル
）−２−１，４−ジメトキシフェニル）−エチル〕−シ
スチニルーＬ　−Ｐｒｏ　（Ｄ　Ｈ造例５３１の生成物
をＨＦ　処理してプロリンのカルボキシル基を除去し、
標記化合物を生成する。

例５３３ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−（２−プロペニル
）−５−７タリルペンタノイル〕−バリル−Ｌ　−Ｐｒ
ｏの製造 Ａ。

プロリン（３５ｍ　ｍｏｌ　）　（ゾロピレンオキシド
３５１と乾燥アセトニトリル２１０１との混合物に室温
で溶解する。ビス−トリメチル−シリル−トリフルオロ
アセトアミド（７７ｍ　ｍｏｘ　）を加え、反応混合物
を室温で１５分間攪拌する。３−メチル−２−オキソ−
ブタン酸クロリド（３６，８ｍｍ０１）を加え、混合物
を約１２時間攪拌する。混合物を水浴中で冷却させ、Ｉ
Ｎ）１３５ｄでゆっくり処理し、５分間攪拌する。アセ
トニ）　ＩＪルを減圧で除去し、固体残留物を酢酸エチ
ル５００１に溶解する。分離した有機相を水苔５０−で
数回、次に飽和ＮａＣｊで洗浄し、無水Ｍｇ８０．上で
乾燥させる。残留溶媒を回転蒸発器により除去し、Ｎ−
（３−メチル−２−オ奈ツーブタノイル）−Ｌ−Ｐｒｏ
を採取する。

Ｂ。

例５２１の方法忙従い、工程Ａの生成物を２−アミノ−
１−（２−プロペニル）−５−７タリルペンタン酸エチ
ルエステルと反応させ、標記化合物を生成する。

例５３４ Ｎ−〔１−カルボキシ−１−（２−ゾロベニル）−５−
フタリルペンタノイルツーパリルーＬ−Ｐｒｏの製造 例５３３の生成物をケン化して、標記化合物を生成する
。

例５３５ Ｍ−（カルボキシ−１−（２−プロペニル）−５−アミ
ノプロパノイル〕−パリルーＬ　−Ｐｒ。

の製造 Ｎ５３４の生成物をヒドラジンヒトレートにより水素添
加分解し、標記化合物を得る。

例５３６ Ｎ−（１−インブチル−１−カルボキシ−３−メト中ジ
カルボニルゾロビル）−ロイシニルーＬ　−ｐｒｏのＩ
Ｉ！ＪＬ−一一一一□−−一−−例５６３の工程ＡＫ記
載のとおりにして、３−メチル−２−オキ゛ノーブタン
酸クロリドの代りに４−メチル−２−オキソ−ペンタン
酸から出発して、Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−ペン
タノイル）　−Ｌ　−Ｐｒｏを生成する。

Ｂ。

工程Ａの生成物（０，００２７２ｍｏｘ　）を水ＩＱｍ
ｊ中のイソブチルグルタミン酸メチルエステル（０，０
００５４５ｍｏｌ　）およびナトリウムシアノホウ素水
素化物（１０３■）と、ｐＨ７で室温において数日間、
反応させる。生成物を酸イオン交換樹脂に吸着させ、水
中の２憾ピリジ／で溶出し、分別蒸留し、次に凍結乾燥
させ、標記化合物を生成する。

例５３７ Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチル−４−フタリルブチ
ル）　−Ｔｙｒ　−Ｌ　−Ｐｒｏ　−ｔ−プチルエ例５
２９の工＠Ａの方法を使用し、ここで使用されているカ
ルボン酸の代りに、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸
ヲ用いて、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−ヒルボイ
ル−Ｌ−プロリン−ｔ−フチルエステルを生成する。

Ｂ。

例５１１の方法に従い、反応剤として上記工程ムカラの
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−ビルメイル−Ｌ−プ
ロリン−ｔ−ブチルエステルおよび２−メチル−５−フ
タリル−オルニチンを用いて、標記生成物を得る。

例５３８ Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチル−４−アミノ−ブチ
ル）　−Ｔｙｒ　−Ｌ　−Ｐｒｏ　−ｔ−プチルエノ１
フグ）Ｉｉｍ−一一−−−−−−−−−−−−例５３７
の生成物のヒドラジン添加分解により標記生成物を得る
。

例５３９ Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチル−４−アミエイ−ズ
チＪＬ／　）　−Ｔｙｒ　−Ｌ　−Ｐｒｏの製゛例５３
８の生成物の三フフ化酢酸処理により、標記化合物を得
る。

例５４Ｏ Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチル−４−フタ例５３７
の生成物の三フフ化酢酸処理により、標記化合物を得る
。

例５４１ Ｎ−１−（−メルカプトエチル）−１−メルカプトエチ
ル−４−ヒドロキシ−２−ケトーブＳ−ベンジルーＤ−
ホモシスチンのヒドロキシエチルケトン２　ｍｍｏｌを
ピルボイル−Ｌ−Ｐｒ。

１０　ｍ　ｍｏｌと、エタノール１０１およびＨ２Ｏ２
１ｕ中ＮａＨＯＯ３１２１！ｌ　ｍｏｌ中で粉末化分子
篩３．２　Ｉｉの存在下に室温で反応させる。６０分攪
拌した後に、エタノール２　ｍｌ中のナトリウムシアノ
ホウ素水素化物１６０■を４時間にわたり滴下して加え
る。

分子篩をｒ去する。ｆ液から溶媒を回転蒸発器中で減圧
下に除去する。生成物は慣用のクロマトグラフィ技法に
より巣離する。ｅ−ベンジル保睦基を無水Ｈ？　　Ｋよ
りアニソールの存在下に除去し、標記化合物を得る。

例５４２ Ｎ−（１−メルカプトメチル−３−アミノ−２−ケト−
プロピル）　−Ｐｉｅ　−４−フルオロ−Ｌ−Ｐｒｏの
製造 ８−ベンジル−Ｄ−シスチンのｔ　−Ｂｏｃ−アミノメ
チルケトン２　ｒｎ　ｍｏｌを基本的に例５４１に記載
のとおりにして３−フェニルビルボイル−４−フルオロ
−Ｌ　−ｐｒｏと反応させ、Ｎ−（１−ベンジルチオ−
メチル−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ブチ
ル）　−Ｆｈｅ　−Ｌ　−Ｐｒｏを生成する。所望によ
り、ｔ　−ＢＯＣ基を無水三フッ化酢酸により除去する
か、またはｔ　−ＢＯＣおよびＳ−ベンジル基を無水Ｈ
？　によりアニソールの存在下に除去することができ、
かくして標記化合物が得られる。

例５４３ Ｎ−（Ｉｔ−カルボキシメチル−２−ケトーブチル）−
ホモＰｈｅ−３−クロ％−−Ｌ　−Ｐｒｏの製造Ｄ−ア
スパラチン酸−β−ｔ−ブチルエステルのα−エチルケ
トン２ｍｍ０１を２−ケト−４−フェニルブタノイ複−
３−クロル−Ｌ−Ｐｒｏｌｏｍｍｏｌと、ナトリウムシ
アノホウ素水素化物の存在下に例５４１の方法に従い反
応させ、Ｎ−（１−ｔ−ブチルオキシ−カルボニルメチ
ル−２−ケト−ブチル）−ホモＰｈｅ　−３−クロル−
Ｌ　−Ｐｒｏを生成する。この生成物を慣用のクロマト
グラフィ技法により単離する。ｔ−ブチルエステル基を
無水Ｈ？　により除去し、標記化合物を得る。

例５４４ Ｎ−（ｉ−チオカルボキシメチル−２−ケト−ブチル）
　−Ｖ＠１−　Ｇｌｕの製造 Ｄ−アスパラチン酸−β−チオフェニルエステルのα−
エチルケトン２　ｍ　ｍｏｌを３．５−ジメチルビルざ
イル−５−ケト−Ｌ　−Ｐｒｏとナトリウムシアノホウ
素水素化物の存在下に、基本的に例５４１に記載のとお
りＫして、Ｎ−（１−フェニルチオカルボキシル−メチ
ル−２−ケト−ブチル）−ｖ、ｘ　−５−ケト−Ｌ　−
Ｐｒｏを生成し、単離後に、チオフェニルエステル基を
Ｎａ８Ｈにより除去して、目的化合物を得る。

例５４５ 工程ム、Ｎ−（ピルボイＪｌ／　）　−Ｌ　−Ｐｒｏ　
−ｔ−ブチルエステルおよび関連α−ケト中間体化合物
の製造 クロロホルム３９１中のＬ　−Ｐｒｏ　−ｔ−ブチルエ
ステル９９．５　ｍ　ｍｏｌの溶液を一５０℃に冷却さ
せる。塩化メチレン１５１中のジシクロへキシルーカル
サジイきド（ＤＯＯ）　９９．５　ｍ　ｍｏｂを一５５
°Ｃで激しく攪拌しながら加える。３分後に、クロロホ
ルム２〇−中のピルビン酸９９゜５　ｍ　ｍｏｂ　ヲ−
５５℃で滴下して加える。反応混合物を一５５°Ｃで４
時間、−１５℃で２時間、４℃で一夜、次に２２℃で２
時間、攪拌する。ジシクロヘキシル尿素沈殿をＰ去し、
この沈殿をインゾロビルエーテルで洗浄する。有機相を
中性になるまで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
ｒ遇する。溶媒を減圧で除去する。粗生成愉を無水炭酸
カリウム上で減圧蒸留し、油状残留物２１，１　ｌを生
成する。減圧蒸留を繰返し、１１４〜１２４℃（１ｍＨ
ｇ）　　で蒸留される留分を採取する。この工程で、結
晶化後に、０．０６０２９　＃　／ＩＬｔの酢酸エチル
濃度で〔α〕Ｄ−−７１．９５°の測定比旋光度を有す
る白１１　− 包針状物１１ｇが得られる。

元素分析値：　ＣｘＩＨｘ９ＮＯ４（大量＝２４１．２
９１）について、 計算ｔ　：　０５９．７３、Ｈ７，９４、Ｎ　５．８１
．０２６．５２実測値：　０５９．６４、Ｈ８，１０、
Ｎ　５，７６ピルビン酸の代りに下表ム欄のα−ケト−
カルざン酸を使用し、および（または）Ｌ−ゾロリン−
１−ブチルエステルの代りに下表Ｂ欄の同族体を用いて
、上記製造法に従い、下表Ｃ欄に示した中間体化合物を
得る。

実験番号　　　ム　欄　　　　　　　　　Ｂ　　　欄１
　　　　ピルビン酸　　　Ｌ−ゾロリン−エチルエステ
ル２ｔＬ−Ｐｒｏ−ベンジルエステル ３＃Ｌ−Ｐｒｏ　−アミド゛ ４　　　　　　　　＃　　　　　　　　Ｅｌ　−Ｐ　ｒ
　ｏ−チオフェニルエステル５　　　　′　　　　ｌ　
　　　　　　　３−メトキシ−Ｌ−Ｐｒ。

６’＃４−ＢｏＣ−アミノ−Ｌ−Ｐｒｏ−ｔ−ブチルエ
ステル７　　　　’　　　　ｚ　　　　　　　　Ｌ−ア
ぜチタン−２−カルがン酸８　　　　　　　　　ｔ　　
　　　　　　４−ヒＦｏキシ−Ｌ　−Ｐ　ｒ　ｏ　−ｔ
−ブチルエステル９＃２−フルオａ　−Ｌ　−Ｐ　１０
−アミド１０　　　　　　　　ｌ　　　　　　　３−ヒ
ドロキシ−Ｌ−Ｐｒｏ−エチルエステル１１　　　　’
　　　　＃　　　　　　　　３＋４−ジフルオｏ−Ｌ−
Ｐｒｏ−エテルエステル１２　　　１　　　　　ｔ　　
　　　　　　　３−ヒト四キシー５−メチル〜Ｌ−Ｐｒ
ｏ−メチルニスデル１３　　　　　　　　　＃　　　　
　　　　４−７１１ｏピＡ−Ｌ−Ｐｒｏ　　ｔ−ブチル
エステル１４＃５−フェニル−チオーＬ−Ｐｒｏ−メチ
″１ステ“１５＃５−（２−ヒト躬エニル）−チオーＩ
Ｊ−Ｐｒｏ−エチ傳４じ〈〜し１６　　　　：　　　　
　　ｙ　　　　　　　　　４−Ｂｏｃ−アミノメチ人−
Ｌ−Ｐｒｏ−ｔ−’ｆｆｋＱ−ステルＣ欄 Ｎ−ｆルポイルーＬ　−Ｐ　ｒ　ｏエチルエステルＮ−
ぎルポイル−Ｌ−Ｐｒｃｙ＜ンジルエステルＮ−ピルボ
イル−Ｌ−Ｐｒｏアミド Ｎ　−ヒルボイル−Ｌ−ｐｒｏ−チオフェニルエステル
Ｎ−ｉルポイル−３−メトキシ−Ｐｒ。

Ｎ−ピ、ルポ°イルーＢＯＱ−アミノ−Ｌ−Ｐｒｏ−ｔ
−プｔルエステルＮ−ｉルホイルーＬ−ムｚト２−カル
ざン酸ｙ−ピ耀イルー４−ヒドロキシ−Ｌ−Ｐｒｏ−ｔ
−ブチルエステルＮ−ピルボイル−２−フルオロ−Ｌ−
ＰｒｏアミドＮ−デルぎイル−３−２４４命シーＬ−ｐ
ｒｏ−エチルエステルＮ−とＭトイルー３．４−シフ＾
オローＬ−Ｐｒｏ−エチｈエステルＮ−ピルトイ、ルー
４−Ｂｏドアミノ戸カル−５４〒０−昏うθｂヤニステ
ル実験番号　　　ム　　　　　　　　　　　　　　Ｂ１
７　ピルビン酸　　３−メチ、ルーガーーＬ−Ｐｒｏ−
ｔ−チ部こステル１８　　　　　ｌ　　　　　　　　β
−ベンジルチオ−Ｌ−Ｐｒｏ−ｔ−ブチルエステル１９
　　　　Ｉ！　　　　　　　α−メチル−Ｌ　−Ｐ　ｒ
　Ｏ−ｔ−ブチルエステル２０　　　　ｌ　　　　　　
　４−メチレン−Ｌ−ｐｒｏ−ｔ−ブチルエステル２１
　　　　　　ｚ　　　　　　　　４−フルオロメチル−
Ｌ−Ｐｒｏ−エチルエステル２２　　　　　ｌ　　　　
　　　　４−アセチルチオ−Ｌ−Ｐｒｏ−ｔ−ブチルエ
ステル２３　　　　　Ｉ　　　　　　　　３−ヨード−
Ｌ−Ｉ’ｒｏ−ｔ−ブチルエステル２４　　　　　ｌ　
　　　　　　４−ヨード−Ｌ−ＰｒＯ−アミド２５　　
　　　１　　　　　　　３．４−）りＯルーＬ−Ｐｒｏ
−アミド２６　　　　　　＃　　　　　　　　４−ヒド
ロキシメチ、ルーＬ−Ｐｒｏ−エチルエステル２７　　
　　　＃　　　　　　　Ｌ−ｒｉｐ−ｔ−ブチルエステ
ル２９Ｊ５６　　　　　ｙ　　　　　　順に実験番号１
〜２７からの各酸−金ノタン酸 Ｎ−ヒルボイル−３−メチル−チオーＬ−Ｐｒｏ−ｔ−
ブチルエステルＮ−ビルボイル−β−ベンジルチオ−Ｌ
−Ｐｒｏ−ｔ　−ブチルエステルＮ−ヒルボイル−α−
メチル−Ｌ−Ｐｒｏ−ｔ−ブチルエステルＮ−ピルボイ
ル−４−メチレン−Ｌ−Ｐｒｏ−エチルエステルＮ−ヒ
ルホイル−４−フルオロメチル−Ｌ−ｐｒｏ−エチルエ
ステルＮ−ビルボイル−４−アセチルチオ−Ｌ−Ｐｒｏ
−ｔ−ブチルエステルＮ−ピルボイル−３−ヨード−Ｌ
−ｐｒｏ−ｔ−ブチルエステルピーピルボイル−４−ヨ
ード−Ｌ−Ｐｒｏ−アミドＮ−ピルボイル−３，４−ジ
クロル−Ｌ−Ｐｒｏ−アミドＮ−〇−ｅ４５−４−ヒ印
キシメチルーＬ−ｐｒｏ−エチルエステルＮ　−に’ル
ポイルーＬ　−Ｐ　ｉ　ｐ−ｔ　−ブチに−Ｌステルル
ビルホイルーＬ−Ｐｒｏ−ｔ−ブチルエステル類に実験
番号１〜２７の各生成物のＮ−フェニルピルビン酸同族
体イル同族イ 実験番号　　　　　ム　　　　　　　　　　　　　Ｂ１
１３〜１４０４−メチル−２−オキソ　　　　順に実験
番号１〜２７からの各傅−ベンタン酸 １４１〜１６８２−オキソ１旨稜　　　　　　順に実験
番号１〜Ｑａ心らの各酸１６９〜１９６３−メチル−２
−オキ　　　　　　　　　　ｌソー酪酸 １９７〜２２４　　２−＋）−りう艷タフレ酸−１５−
エチルエステル ２２５〜２５２　２−ケ）−７ジピ７＃　　　　　　　
　　　　　　＃−６−メチ、ルエステル ２５３〜２８０　　２−＋）−１−７コシニ」ビ１吉酸
　　　　　　　　　　　　　　　　　ｐ２８１〜３０８
２−ケト−１−（ｐ−り　　　　　　　　　　　βロル
クエニル）１Ｍ陵 ３０９〜３３６　４−（３＋インドリル）　−ｐ２−ケ
ト−酪酸 ！３７〜５６４　　４−（Ｎ−７−Ｗｐｖｌミ／ｘ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　エチル）−２−ケト
Ｎ式疫 ケト−４−７１５４１名酸 ３９３〜４２０２−ケト−５−メチＡ〆＼　　　　　　
　　　　　　　　　ｌキサン酸 ′　順に実験番号１〜２８の各生成物の４−メチル−２
−オキソ−Ｎ−ペンタノイル同族体 順に、実験番号１〜２８の各生成物の２−オキソ−Ｎ−
ブチリル同族体順に、実験番号１〜２８の各生成物の６
−メチル−２−オキソ−Ｎ−ブチリル同族体 順に、実験番号１〜２８の各生成物の５−エトキシカル
ボニル−２−ケト−Ｎ−ブチリル同族体 順に、実験番号１〜２８の各生成物の１−フェニル−２
−ヶ）−Ｎ−ブチリル同族体順Ｋ、実験番号１〜２８の
各生成物の１−ｐ−クロルフェニル−２−ケト−Ｎ−ブ
チリル同族体 順Ｋ、実験番号１〜２８の各生成物の６−インドリル−
２−ケト−Ｎ−ブチリル同族体 ノイル同族体 実験番号　　　　　Ａ　　　　　　　　　　　　Ｂ４４
９〜４７４　　フェノキシピルビン酸Ｉ４７５〜５０２
　　ｐ−ヒドロキシフエノキシビルク酸 ５０６〜５６０　フェニルチオピルビン酸　　　　　　
　　　　〃５３１〜５５８　ぺ？ジルチオピルビン酸　
　　　　　　　　　　〃５５９〜５８６　　インドール
−５−ピルビン　　　　　　　　　　　Ｉ酸 一酪酸 ６９９〜７２６　　３．３−ジメチル−ピルビン　　　
　　　　　　　Ｉ順に実験番号１〜２８の各生成物のフ
ェノキシ−Ｈ−ビルボイルＭ体ル同族体 順Ｋ、実験番号１〜２８の各生成物のベンジルチオ−Ｎ
−ビルボイル同族体 順に、実験番号１〜２８の各の生成物のインドリル−Ｎ
−ビルボイル同族体 ピルざイル同族体 実験番号　　　　ム　　　　　　　　　　　Ｂピルビン
酸　　　　　　　　各酸 ７５５〜７８２　　３．３−ジメチル−２Ｉ−ケト−酪
酸 ７８３〜８００　　３−メチル−２−ケト　　　　　　
　　　　　　　ｌ−ペンタン酸 ８０１〜８２８　２−ケトヘゾタン酸　　　　　　　　
　　　　ｌ８２９〜８５６　　３−インブチリルビルビ
　　　　　　　　　　〃ン酸 ８５７〜８８４　　３．５−ジメチル−２−ｔｔｌケト
ペンタン酸 ８８５〜９１２　２−ケ小−オクタン酸　　　　　　　
　　　ｌ９１３〜９４０　　２−ケ１トーーカン酸　　
　　　　　　　　　　　　ｌ９４１〜９６８　　　５．
３−ジインブチル　　　　　　　　　　　ｌ−ビレビン
酸 ９６９〜９９６　　３−ヒトルキシービル　　　　　　
　　　　　ｌビン酸 ９９７〜１０２４　　４−メチルチオ−２−〃ケトー酪
酸 順に、実験番号１〜２８の各生成物の３−イソゾロビル
−Ｎ−ピルボイル同族体 順に、実験番号１〜２８の各生成物の３．３−ジメチル
−２−オキソ−Ｎ−ビルボイル同族体 順に、実験番号１〜２８の各生成物の６−メチル−２−
オキソ−Ｎ−ペンタノイル同族体 順に、実験番号１〜２８の各生成物の２−オキソ−Ｎ−
ヘプタノイル同族体 ＋１ｋｉｌ［、実験番号１〜２８の各生成物の６−イン
ブチル−Ｎ−ビルボイル同族体 ＠Ｋ、実験番号１〜２８の各生成物の３．３−ジメチル
−２−ケトーペンタノイル閤族体 順に、実験番号１〜２８の各生成物の２−ケ）−Ｎ−オ
クタノイル同族体 順に、実験番号１〜２８の各生成物の２−ケ）−Ｎ−デ
カノイル同族体 ＮＡＫ、実験番号１〜２８の各生成物の６．３−ジイソ
ブチル−Ｎ−ビルボイル同族体 １＠Ｋ、実験番号１〜２８の各生成物の３−ヒドロキシ
−Ｎ−ビルボイル同族体 臘に、実験番号１〜２８の各生成物の４−メチルチオ−
２−ヶ）−Ｎ−ピルボイル同族体 実験番号　　　　　　Ａ　　　　　　　　　　Ｂ−ピル
ビン酸　　　　　　　　の各酸 １０５３〜１０８０　　４−エトキシカルがニル−〃２
−ケトー酪酸 １０８１〜１１０８　　　２−ヒドロキンフェニル−ｌ
ピルビン酸 １１０９〜１１３６　　　３−ヒドロキシフェニル−ｌ
ピルビン酸 １１３７〜１１６４　　　４−ヒドロキンフェニル−ｌ
ピルビン酸 １１６５〜１１９２　　６−Ｂｏｃ−アミノ−２−ｌケ
ト−へキサン酸 １１９３〜１２２０　　６−Ｔｏｓ−アミノ−２−ｌケ
ト−ヘキサン酸 １２２１〜１２４８　　６−Ｃｂｏ−アミノ−２−ｌケ
ト−ヘキサン酸 １２４９〜１２７６　　６−アセチルアミノ−２−ｌケ
ト−ヘキサン酸 １２７７〜１３０４　　　６−ベンゾイルアミノ−２１
−ケト−ヘキサン酸 １３０５〜１３３２　　５−ベンジルアミノ−２−ｌケ
ト−ペンタン酸 Ｉｌｌ　ＶＣ、実験番号１〜２８の各生成物の３−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｎ−ブチリル同族体 ルーＮ−ビルボイル同族体 順に、実験番号１〜２８の各生成物の３−ヒドロキシフ
ェニル−Ｎ−ピルボイル同族体 Ｍｌ、実験番号１〜２８の各生成物の４−ヒドロキシフ
ェニル−Ｎ−ビルボイル同族体 順に、実験番号１〜２８の各生成物の６−Ｂｏｃ−アミ
ノ−２−ケト−Ｎ−ヘキサノイル同族体 ＃に１実験番号１〜２８の各生成物の６−Ｔｏｓ−アミ
ノ−２−ケト−Ｎ−ヘキサノイル同族体 順に、実験番号１〜２８の各生成物の６−０ｂｏ−アミ
ノ−２−ケト−Ｎ−ヘキサノイル同族体 拳に、実験番号１〜２８の各生成物の６−アセチルアミ
ノ−２−ケ）−Ｎ−ヘキサノイル同族体 重に、実験番号１〜２８の各生成物の６−ヘンジイルア
ミノ−２−ケト−Ｎ−ヘキサノイル同族体 重に、実験番号１〜２８の各生成物の５−ベンゾイルア
ミノ−２−ケト−Ｎ−ペンタノイル同族体 実験番号　　　　　ＡＢ ン酸 １４７３〜１５００　　　　’Ｎ”’　−ベニｙジルー
３−ｆミダヅリルービルビン酸 工程Ｂ・ 実験番号１〜１５００の各中間体生成物な次表の各α−
アミノカルボン酸また＆ｉそのエチル、メチル、ｔ−ブ
チルベンジル、ジフェニルメチルまタハチオフェニルエ
ステルと反応させ、ソノ（式中ＥはＨ１エチル、メチル
、ｔ−ブチル、ベンジル、ジフェニルメチルまた＆１チ
オフェニルである）の基であり、そして Ｒフ　　　　（Ｒｘｏ））Ｈ 欄の中間体の基である本発明の化合物を生成する。

例６２６〜６９９ Ｎ−（Ｄ−（→−２−プロモープσピオニル）−Ｌ−プ
ロリン−ｔ−ブチル　エステルの製造再蒸留ジクロルメ
タン１ｓｔｎｌ中のＤ　−（＋）　−２−プロモープロ
ピオンｅ１４０ｍｍｏｘの溶液を一４０℃に冷却させる
。−６５〜４０’Ｃの温度を維持しながら、ジクロルメ
タン１〇−中のジシクロへキシルカルざジイミド（Ｄｃ
ｃ　）　４０　ｍ　ｍｏｌの冷浴液な謂下して加える。

１０分攪拌した後に、ジクロルメタン１５−中のＬ−プ
ロリン−ｔ−ブチルエステル４０　ｍ　ｍｏｌを攪拌し
ながら一４５℃で滴下して加える。−４５℃で１．５時
間後に、反応混合物を４”Ｃで一夜にわたり攪拌する。

ジシクロヘキシル尿素の沈殿を１去し、有機相を中性に
なるまで洗浄し、無水Ｍｇ８０４上で乾燥させ、再びｆ
過する。溶媒を回転蒸発器により減圧下に除去し、油状
残留＠１０．６ｆＩを得る。この生成物は０．０５６８
３５ノ／−の濃度で酢酸エチルに俗解した場合に、〔α
）９＝−５６，８２の旋光度な示す。

元素分析’　”　　Ｃｌ２ＨｚＯＮＢｒ０３　（式１１
＝３０６．２０９）％式％ 上記中間体！！！３ｒｉにおいて便用し１こＤ−（＋１
−２−の代りに、仄に争ける酸を用いて上記方法を＠返
１ ０Ｈ３（ＲＩＯ）ｘ 代りにＨな有する化合物のどちらかを製造する：リスト
Ａ ２−プロモアルヤニン酸 ２−ゾロモーろ一メチル酪酸 ２−プロモー６．６−シメチルペンタン酸２−プロモー
６−イミダシリル−プロピオン酸２−プロモー６−メチ
ル−５−グアニジノ−ペンタン酸 Ｌ−（→−２−ブロモゾロピオン酸 ２−デロモイソ酪酸 Ｎ　−ｔ　−Ｂｏａ　−Ｌ−アラニン Ｎ　−ｔ　−Ｂｏｃ−α−メチル−ＡｌａＮ　−ＢＯ（
！−α−メチルーＬ−バリンＮ　−ＢＯＣ−α−メチル
−Ｄ−バリンＮ　−ＢＯＣ−アルギニン Ｎ　−ｎｏｃ−ニトロアルギニン Ｎ　−ＢＯｅ　−ｒ−メチル−ニトロアルギニンＮ　−
ＢＯｃ−ロイシン Ｎ　−Ｂｏｃ−工ｌｅ Ｎ　−ＢＯＱ−α−メチル−Ｌｅｕ Ｎ　−Ｂｏｃ−アスパライン ２−プロモー４−オキソペンタン酸 ２−プロモー５−ベンジルチオ−６−メチル−酪酸 ２−プロモー５−　Ｂｏｃ−アミノ−６−オキソ−ペン
タン酸 ２−プロモー５−エトキシ力ルメニルー４−オキソーペ
ンタン酸 ２−プロモー３−メトキシ−ペンタン酸２−プロモー６
−（ｐ−ヒドロキシ−ｍ−ｔ−−ｆｆｋフェニル＞−−
ｊ’ロｔオフ酸２−プロモー３．５．３１−トリメチル
−プロピオン酸 ２−プロモー２−（３，４−ゾヒドロキシノエニル）　
−Ｗｍ ２−７”クモ−４−ｔ−ブチルオキシカル片でニル−ペ
ンタン酸 ２−プロモー６．４−ジメチルペンタン酸２−プロモー
５−　ｃｂｏ−アミノペンタン酸２１”ロモー３−（４
−ｐ−ヒドロキシフェノキシフェニル）−フローオン酸 ２１”クモ−６−２エニループロヒオン酸Ｎ　−ＢＯ（
！−β−フルオＣ１−ＰｈｅＮ、　−ＢｏＣ−ホモ−Ａ
ｒｇ Ｎ　−ＢＯＱ−ホモー二）　ＯＡｒｇ Ｎ　−Ｂｏａ−グルタミン Ｎ　−ＢＯＣ−ｐ−メチルフェニル−〇１ｙＮ−Ｂｏｃ
−６＋４＋５−）リョードーＰｈｅＮ　−ｎｏｃ　−３
＃　５−ゾヒドＯ＊　シ７工＝　ルーＧｌｙＮ　−Ｂｏ
ｃ　−３−ヒーロキシフェニルーＧｌｙＮ　−ＢＯＣ−
０−エチル−α−メチル−６６ｒＮ　−Ｂｏａ　−トリ
ロイシン Ｎ　−ＢＯＣ−（５＋＋ジクロ−６−ピリジル）　−Ａ
　１　ａＮ　−ＢＯＣ−（２−フルオロ−６−ピリゾル
）−Ａｈａ Ｎ　−Ｂｏａ　−３−（２、５、４、５、６−ペンタフ
ルオロフェニル）　−Ａｈａ Ｎ　−Ｂｏａ　−３−（５、５−ジクロル−２，４゜６
＋トリフルオロフエニル）　−ＡｌａＮ　−Ｂｏａ　−
５−ｔ−ブチル−−メチｋ　−ＴｙｒＮ　−Ｂｏａ−β
、β−ゾフルオＯ−ＡｌａＮ　−Ｂｏａ　−５−イソゾ
ロビル−α−メチＡ、　−’ｆｙ７Ｎ　−Ｂｏｏ　−３
（１２、５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）　−Ａ
ｈａ Ｎ　−Ｂｏｏ　−３−（２−メチル−４，５−デヒドロ
キシフェニル）　−Ａｌａ Ｎ　−Ｂｏａ　−２−アミノ−４−ペンシルオキシ−６
−ｔ　−Ｂｏａ−へキサン酸 Ｎ　−ＢＯＣ−２−アミノ−６−メドキシー２−メチル
ペンタン酸 Ｎ　−ＢＯＱ−β−（４−メトキシ−１−ナフチル）−
α−メチル−Ａｌａ Ｎ　−ＢＯＣ〜２−アミノ−２−メチル−５−エトキシ
カルボニル−４−ヒドロキシ−ペンタン酸 Ｎ　−ＢＯＣ−２−アミノ−５−Ｂｏａ−アミノ−６−
ヒドロキシペンタン酸 Ｎ　−Ｂｏａ−β、β−ジメチル−Ｑ７ｇＮ　−Ｂｏｃ
　−２−アミノ−２−メチル−４−ヒドロキシペンタン
酸 Ｎ　−Ｂｏｃ　−２−アミノ−６−ペンシルチオ−２−
メチル−５−オキソ−ヘキサン酸 Ｎ　−Ｂｏａ　−２−アミノ−６−メルカブトー２−メ
チル−５−オキソ−ヘキサン酸 Ｎ　−Ｂｏａ　−２−アミノ−２−メチル−４−オキソ
−ペンタン酸 Ｎ　−Ｂｏａ　−２−アミノ−６−メチル−４−オキソ
−ペンタン酸 Ｎ　−Ｂｏａ　−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オ
キソ−ペンタン酸 Ｎ　−Ｂｏａ　−２−アミノ−４−オキソ−ペンタン酸 Ｎ　−Ｂｏｃ　−２−アミノ−２−メチル−４−オキソ
−５−エトキシカルビニル−ペンタン酸Ｎ　−Ｂｏｃ　
−５−Ｃ！ｂｏ−アミノ−２−アミノ−６−オ千ソーペ
ンタン酸 Ｎ　−Ｂｏａ−チロニン Ｎ−α−Ｂｏａ　−Ｎ１ｍ−ベンゾルーヒスチジンＮ　
−Ｂｏａ−β−（５，４−ジメトキシフェニル）−β−
メチル−デヒドロ−Ａ、１ａ Ｎ　−Ｂｏｏ−β、β−ジエチルーデヒドローＡｌａＮ
　−Ｂｏａ−アルビジィｙ　（ａｌｂｉｚｚｉｉｎ　）
Ｎ　−Ｂｏａ　−７−オキサリジン Ｎ　−ＢＯ（！　−２−ア１）−２−インドール・酢酸
Ｎ　−Ｂｏｃ　−Ｎａ−Ｂｏａ　−７−ヒドロキシ−Ｌ
ｙｅＮ　−Ｂｏａ　−Ｎ’−ヒドロキシ−ＬｙｅＮ　−
Ｂｏｃ　−７−Ｎ−１ｆｋ−ＡｒｇＮ　−Ｂｏａ　−１
−ヒドロ卑シーＡｒｇＮ　−Ｂｏａ　−５＋　５−ジヒ
ドロキシ−ＬｅｕＮ　−ＢＯＣ−β−フルオロ−アスパ
ラチン酸Ｎ　−Ｂｏａ−β−メチル−アスパラチン酸Ｎ
　−Ｂｏａ−β−メチレン−アスパラチン散Ｎ　−Ｂｏ
ａ　−ｐ（Ｔｏθ）グアニジノ−フェニル−ＵｌｙＮ　
−ＢＯＣ−ｐ−グアニジノ−２エニル−０１ニアＮ　−
Ｂｏｃ　−ｐ−メチル−Ｐｈｅ Ｎ　−Ｂｏａ　−２−エトキシ−５−二トローｐｈθＮ
　−ＢＯＣ−ｐ−ペンシルチオ−ｐｈｅＮ　−Ｂｏｃ　
−ｐ−メルカプト−ＰｈｅＮ　−Ｂｏａ−α−メチル−
Ｐｈｅ Ｎ　−ＢｏＣ−α−メチル−Ｔｙｒ Ｎ　−Ｂｏａ−α−メチル−Ｌｅｕ Ｎ　−Ｂｏａ−α−メチルーエｌθ Ｎ　−Ｂｏａ−α−メチル−α−アミノ酪酸Ｎ　−Ｂｏ
ｃ−α−フルオロメチル−ＡｌａＮ　−ＢＯＯ−α−Ｂ
ｏｃ−アミノメチルーバリンＮ　−Ｂｏａ−α−メチル
−グルタミン酸Ｎ　−Ｂｏａ−α−メチル−グルタミン
Ｎ　−Ｂｏｃ−α−フルオロメチル−ノルバリンＮ　−
Ｂｏａ−α−メチルーヒスチゾンＮ　−Ｂｏｃ−α−メ
チル−Ａ８ｐ Ｎ　−Ｂｏａ−α−メチル−ホモ−Ｌ７θＮ　−Ｂｏａ
−α−メチル一二）　ｏ　−ＡｒｇＮ　−Ｂｏａ−α−
メチル−Ｑ−ベンジル−８ｅｒＮ　−Ｂｏａ−α−メチ
ル−〇−フェニルー８θｒＮ　−Ｂｏａ−α−メチル−
０−ｔ−エチル−５ｅｒＮ　−Ｂｏａ−α−メチル−Ｑ
−メチル−８ａｒＮ　−Ｂｏａ−α−メチル−〇−（ｐ
−ヒドロキシフェニル）　−５ｅｔ Ｎ　−Ｂｏａ−α−メチル−０−ベンゾルースレオニン Ｎ　−ＢＯＯ−α−メチル−〇−エチル吻スレオニン Ｎ　−Ｂｏａ−α−メチル−〇−ｔ−ブチル−シスチン Ｎ　−ＢＯＱ−α−メチル−８−メチル−シスチンＮ　
−Ｂｏａ−α−メチル−８−ベンジル−ホモシスチン Ｎ　−Ｂｏｏ−α−メチル−〇−メチルーホモシスチン 各場合に、酸はそのＬ−、Ｄ−またはり、Ｌ形で使用し
て、相当する中間体を生成τる。

Ｂ。

上記罠りＵ挙した容置と、上記Ｌ　−Ｐｒｏ　−ｔ−ブ
チル　エステルの代りに下記に列挙する式間体の製造な
それぞれ繰返して行ない、さらに中間体ン製造する： リストＢ Ｐｒｏ−アミド Ｐｒｏ−エチル　エステル Ｐｒｏ−メチル　エステル Ｐｒｏ−ソフェニルメチル　エステル Ｐｒｏ−チオフェニルエステル チアゾリジン−４−カルボン酸 ４−ヒドロキシ−Ｐｒ。

６−ヒドロキシ−Ｐｒ。

４−メトキシ−Ｐｒ。

４−プロピル−Ｐｒ。

１ｐ ＡＺ１５−２−カルボン酸 ５−ケト−Ｐｒ。

６−メドキシーＰｒ。

２−２ルオローＰｒ。

４−　Ｂｏｃ−アミノ−Ｐｒ。

４−　Ｂｏｃ−アミノメチル−Ｐｒ０ ４−アセチルチオ−Ｐｒ。

４−フルオロメチル−Ｐｒ。

α−メチル−Ｐｒ。

４−ヨード−’ｆ’ｒ。

４−ヒドロ中ジメチル−Ｐｒ。

２．６−デヒドロ＝Ｐｒ。

３．４−デヒドロ−Ｐｒ０ ４．５−デヒドロ−Ｐｒ。

４−ヒドロキシ−Ｐｒ。

ろ−ヒドロキシーＰｒ。

５−クロル−Ｐｒ。

４−プロモーＰｒ。

３．４−ジフルオロ−Ｐｒ。

６−ヒドロキシ−５−メチル−Ｐｒ。

５−フェニルチオ−Ｐｒ。

２−（２−ヒドロキシフェニル）−チアｒ　リフノー４
−カルざン酸 ５−（２−ヒドロキシフェニル）チオ−Ｐｒ。

６−メチルチオ−Ｐｒ。

６−ベンジルチオ−Ｐｒ。

４＋メチル−Ｐｒ。

４−メチレン−Ｐｒ。

４−フルオロメチル−Ｐｒ。

リス）Ｂの各化合物はそのＬ−形で使用する。

Ｃ。

上記ＡまたはＢで生成し１こＮ−α−ＢＯＣ中間体の各
々を上記例５４５〜６２２で列挙したα−アミノ酸の各
々と反応させ、本発明の化合物な生成する。

例７０Ｏ Ｎ−（Ｌ−１−ベンゾルオキシカルビニル−ろ一フェニ
ループロピル）　−Ｄ　−ｖａｌ−Ｌ　−Ｐｒ。

−１−ブチルエステルの製造 ベンゼン５０ｄｉＣＬ−ホモＰｈｅ−ペンシルエステル
２　ｍ　ｍｏｌ、２−ゾロモー６．６−ジメチル−プロ
ピオニル−Ｌ　−Ｐｒｏ　−ｔ　−１チル工ステル２ｍ
ｍ０１および酸化銀５　ｍ　ｍｏｂを入れる。混合物を
２４時間還流し、仄に２−ゾロモー６．６−ゾメチルー
プロピオニルーＬ−７’ロリン−ｔ−−１ｆルエステル
２　ｍ　ｍｏｌおよび酸化銀５　ｍ　ｍｏｌ　′１に：
加える。

さらに２４時間還流し、冷却させ、１遇し、浴媒を除去
し、慣用のクロマトグラフィ技法により備記化合物を単
離する。所望によＶ、生成物の１部分から２つのエステ
ル基をそれぞれ除去し、それぞれ仄の化合物を生成する
。

ａ、Ｎ−（Ｌ−１−ベンジルオキシカルビニル−６−フ
ェニルプロピル）　−Ｄ　−ｖａｌ−Ｌ−ｐｒ。

ｂ、Ｈ−（Ｌ−１−カルボキシ−６−フェニルプロピル
）　−Ｄ　−ｖａｌ−Ｌ　−Ｐｒｏ　−ｃ−ブチルエス
テル ｃ、ｎ−（Ｌ−１−カル〆キシ−６−フェニルゾロピル
）　−Ｄ　−Ｖａ’ｌ　−Ｌ　−Ｐｒｏ。

例７０１〜７７８ 例７００の万ｆＦ：な使用し、例６２６〜６９９カムら
のブロモ中間体の各々を例５４５〜６２２からの各α−
アミノ酸およびその誘導体と反１ｃ、、させ、本発明の
化合物な生成する。次表にかくして生成された本発明の
代表的化合物な示す。これらの化合物の全部において、
Ｒ２は０ＯＯＥ１（ここでＥｌはＯＨ＋　ＣＣＨ３＋　
ＯＣ２Ｈ５＋　０−ｔ−ブチル、Ｓ−フェニルま１こは
８Ｈである）でありセしてＲＩＯはそれぞれＨであり、
又は−ＮＨ−であるから、表にはそ−Ｎ　　−ＯＨ−Ｃ
０Ｒ６ を示す。

例７７９ 一般式 の中間体を仄のリス）Ｏから選はれるα−ケト−カルざ
ン酸または過当に保−されにα−ケト−カルメン酸と反
応させる： リ　ス　ト　Ｃ ６−メチル−２−オキソ−ペンタン酸 ２−オキソ−へブタン酸 ６−インブチル−ビルビン酸 ６．６−ジメチル−２−オキソ−ペンタン酸Ｎ１ｍ−ベ
ンゾルー６−イミダゾリル−ビルビン酸５−ベンゾイル
アミノ−２−オキソ−ペンタン酸５−Ｂｏｃ−７ミノー
２−オキソ−ペンタン酸６”　０ｂｏ−アミノ−２−オ
キソ−ヘキサン酸６−　Ｔｏθ−アミノ−２−オキソ−
ヘキサン酸４−ＨＯ−フェニルーピルビン酸 ４−エトキシカルビニル−２−オキソ−酪酸４−メチル
チオ−２−オキソ−酪酸 ５−　ＯＨ−５−メチル−ピルビン酸 ６−フェニルオキシ−ピルビン酸 ３．６−ベンゾチルーピルビン酸 ２−オキソ−デカン酸 ２−オキソ−オクタン酸 ６．６−ジメチル−２−オキソ−酪酸 ６−イツゾロピルービルビン酸 ６．３−ジメチル−ピルビン酸 ｐ−０Ｈ−フェノキシ−ピルビン酸 Ｎ’−ＢＯｃ−アミノエチル−２−オキソ−４−フェニ
ル−酪酸 ５−メチル−２−オキソ−へブタン酸 ジメチルアミノエチル−２−オキソ−４−フェニル−酪
酸 ４−（ろ−インドリル）−２−オキソ−酪酸２−オキソ
−４−（ｐ−ＣＪ−フェニル）−酪酸２−オキソ−フェ
ニル−酪酸 ２−オキソ−アゾピン酸−６−メチルエステル２−オキ
ソークルタミン酸−５−エチルエステル２−オキンー酪
酸 ４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸 ６−メチルー２−オキソ−へブタン酸 ５−シクロへキシル−２−オキンープロビオン緻フェニ
ルーピルビン酸 フェニルチオービルピン酸 ベンツルチオ−ピルビン酸 ペンシルオキシ−ピルビン酸 インドール−６−−ルピン酸 ２−オ中ソー５−ｐ−シアノフェニル轡ゾロピオン酸 ４−α−ナフチル−２−オギソー醋酸 ４−（５，４−ジクロルフェニル）−２−オキソ−酪徽 ２−オ中ソー（４−ｐ−フェノキシフェニル）−醋酸 この方法により生成される本発明の化合物としては次の
化合物を包含丁番： ムｒｇ　−Ｐｒ。

フタノイル−１１−６，４−ゾフルオロ−Ｐｒ。

Ｐｒ。

例７８０ 一般式 または０−１−ブチルである）のα−アミノ緻またはそ
のエステルを中間体 または・ ！Ｉ と反応させることによ、シ、本発明の特定の化合物を裏
道する。これらの化合物は次表に示す化合物を包含し、
表ＩではＸ　＝−ＮＨ−ｒ　Ｒ７およびＲ１０”Ｈ＊　
ｍ＝ｏおよびＲ２＝　０ＯＫ２であシ、その他の異なる
基は表に示すとおりである： （つづき） −１４６− ４Ｒ５ １ （つづき） １１１１ １７　　　　　　　　（（Ｈ３）３ｃｏｃ−Ｎａ−（ｃ
Ｈ２）　３−、　　　　　ＨＯ−Ｃ！Ｈ２−Ｃ−（！Ｈ
３（つづき） Ｆ （つづき） １１ ２４　　　　　（ＣＨ３）３ＣＯＣ−ＮＨ−（ＣＨ２）
４−　　　　Ｆ２ＣＨ−（つづき） ０Ｈ３ １４８− （つづき） ３４　　　　　Ｃ１０−０Ｈ２−ＣＨ２−Ｈ−５５（Ｏ
Ｈ３）ＣＯＯ−Ｎｉｉｚ−（ＯＨｇ）４−　　　　　　
　Ｈ−（つづき） １４９− ００Ｈ （つづき） （つづき） １５０− ｊＵＯＨ （つづき） 表　　■ （目豹化合物について、Ｒ ＣＯＯｄ、　Ｃ０８Ｈ，Ｃ００Ｅ＋。

化合棚番号　　Ｒ８−Ｒ１ ６１ＨＨＯＮＨ−（ＣＨ２）４−　　　　　　　　　　
　　　　　　　（１５１− ７二Ｈ２およびＲ２は ＣＯＯＭｅ、　（！ＯＯ＋Ｂｕでありうる）ＨＢｏｃ ＵＬＩＬｌｋｌ （つづき） 化合物番号　　八ｆｌ　　　　　　　ＲＩ？ ６５　　　　　Ｈｔ−ＢｕＯＯ（！−０Ｈ−Ｈ３ ６６ＨＥｔＯＯＯ−ＣＩ（− ＯＨ２ １ ６７ＨＭｅＯＯＯ−０− Ｈ （つづき） ７６　　　　　０Ｈ，）［）００−ＯＨ２−ｃＨ２−（
つづき） 化合物番号　ヲラー　　　４よ− ＮＨ ７７（１１３Ｈ２Ｎ−Ｃ−ＮＨ−（ＯＨ２）３−ＮＩｌ
］ ７９　　　　　ＨＮａ２−ｃＨ２−ｏ−（ＯＨｚ）ａ−
８Ｑ　　　　　ＨＨＩＮＣＯＮＨ−ＯＨ２−５１−＜Ｉ
＞ＣＨ＝ ８２　　　　　−　　　　　　（ＯＨ３ｈＯ−８３−（
ＯＨ３（Ｈｚ）２０＝ （つづき） １ ８８　　　　　Ｈｘｔｏｏａ−ａｎ２−０−ＯＨ，−（
つづき） ０ １ ８９　　　　　　ＨＥｔＯＯＣ−ＯＨ２−Ｃ−ＣｉＨ２
−１１１ ９０Ｈ（ＣＨ３）３ｃｍ０−ｃ−ＣＨ２−Ｃ−ＯＨ２−
１１１ ９１”　　　　　　　（Ｃ４Ｈ６）３Ｃ−０−Ｃ−ＨＥ
−（Ｃ１ｌＩ２）　２−Ｃ−１１１ ９２Ｈ（（Ｊｆ３）３Ｃ！−０−０−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ
−１ ９５ＨＯＨ３−０−ｃＨ２− １ ９４Ｈ）ＩＯ−ＯＨ２−Ｃ！−０Ｈ２−（つづき） ＯＨ １０００Ｈ３０Ｈ３−ＯＨ−ＣＨ２− −（！００−ｔ−Ｂｕ （つづき） ＯＨ １０２０Ｈ３−ｚｔｏｏｃ−ｃＨ２−ｃＨ−ｃＨ２−Ｃ
Ｈ３ ■ １０３　　　　０Ｈ３−Ｃ！Ｈ３−Ｃ！Ｈ２−ＣＨ−（
つづき） 化合物番号　　Ｒｓ　　　　　　　Ｒ工ＣＨ３ １０３Ｈ？ −０４Ｈ９ （つづき） ＦＦ ＩＦ （つづき） ＼ ＯＯＨ しＬＪＬＪＭ （つづき） １２２　　　　　　０Ｈ３ｃａ３ａｕ、−ｏ−ｃＨ２−
ｃＨ２−Ｈ −ｕＬＪＬＩＢｕ 例７８１ Ａ、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−ヒドロ中ジメ
チルーエチル）　−Ｄ　、　Ｌ　−Ａｊ！ａ　−Ｐｒｏ
−例５１６の方法な使用して−ヒドロキシメチルーＭａ
−エチルエステルオヨヒヒルホイルーＬ　−Ｐｒ。

−ｔ−ｆ　ｆ　ルｘステルから僚記化合物を＃造する。

Ｂ、　　Ｎ−（１−Ｚ）＃ジカルボニルー２−メルカプ
トメチルエチル）−Ｄ　、　Ｌ−ＡＩａ−Ｐｒｏの「　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　一工程Ａの生
成物をＰ２Ｏ６で処理し、次にｔ−ブチルエステル基を
ＨＣｌ、で除去して、目的化合物を得る。

例７８２ Ｌ−２（Ｌ−１−カルボキシ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ、
Ｎ−メチル−Ｎ−二トログアニジノ）−ブチルーチオゾ
ロパノイル、１−Ｌ−４−ブチルオキシ−Ｌ　−ＰｒＱ
　−ｔ−ブチルエステルの裏道 人。

塩化メチレン１５−中のＤ　−（＋）　−２−ブロモゾ
ロピオン＃Ｒ（０，０４ｍｏｌ）のＦｇ液Ｙ−４０ＤＫ
冷却させる。塩化メチレン１〇−中のＤＣＣ（０，０４
ｍ　ｍｏｌ）の浴准をＩＩ＋４下してか口え、嬉ｇを一
６５〜４０℃で１０分間情押し、その後、塩化メチレン
５−中のＬ　−Ｐｒｏ　−ｔ−ブチルエステル（０，０
４ｍ０１）を−４５℃でカロえる。反応混せ吻を一４０
゛Ｃで１．５時向、仄（（４°Ｃで一夜にわたり撹拌す
る。

生成物を慣用の万伝で仕上け、目的生成物１０．６〕を
得る。

Ｂ。

反応フラスコをドライアイス−アセトン浴中に浸しなが
ら、Ｌ−２−メルカプト−５−Ｎ−メチル−Ｎ−二トロ
グアニジノーペンタン酸（０，００５ｍ０１）に無水液
体アンモニア約２０−を加える。

永久的青色が生じるまで攪拌しながらナトリウムを力Ω
える。次ｒ（−１工程ＡからのＮ　−（＋）　−Ｄ−プ
ロモーゾロパノイル）−Ｌ−４−ｔ−ブチルオキシ−Ｌ
　−Ｐｒｏ　−ｔ−ブチルエステル（０，０５ｍｏｌ　
）を攪拌しながら加える。反応容器にストッパーな付け
、室温で１・５時間攪拌する。フラスコをＱ　ａ　Ｃ１
２含有管で保膿しながら、アンモニアを除去する。

残留水を水に溶解し、次いで酢酸エチルで抽出する。水
性相を酢酸エチルの存在下に固体重炭酸ナトリウムで飽
和し、酸性にする。溶媒を回転蒸発器により除去し、標
記化合物を得る。

例７８６ Ｌ−２−［：Ｌ−１−チオールカルボニル−４−（Ｎ−
メチル−Ｎ−二トログアニゾノ）−ブチル−チオプロパ
ノイル］−Ｌ−４−ｔ−ブチルオキシ−Ｌ−プロリン−
ｔ−ブチルエステルの製造 乾燥テトラヒドロフラン５〇−中の例７８２からの生成
物（０，００１５ｍｏｘ　）およびトリエチルアミン（
０，００１５ｍｏ１）の浴液をアルデン雰囲ｆｉ下に一
１５℃に冷却させ、次にエチル　クロルホーメート（０
，０１５ｍｏｌ　）で処理する。−１５′″Ｃで１．５
時間攪拌した後に、亜硫酸水素ナトリウム（０，０２５
ｍｏｌ）を加え、溶液を４℃で一夜にわＴこり攪拌する
。溶媒を回転蒸発器により除去し、固形物な水に浴解し
、水浴中で冷却させる。この浴液を固体重懺酸カリウム
で酢酸エチルの存在下に一約６に酸性化し、有機相を飽
和塩化す）　ＩＪウムで洗浄し、無水枕化ナトリウム上
で乾燥させ、ｔ４過する。溶媒を回転蒸発器により除去
し、標記化合物を生成する。

ｔタリフ８４ Ｌ−２−［：Ｌ−１−チオールカルざニル−４−（Ｎ−
メテルーグアニジノープチルーチオープロバノイル）−
Ｌ−４−ヒドロキシ−Ｌ　−Ｐｒ。

の製造 例７８６の生成物を０℃でアニソールの存在下に１時間
ＨＦ処理し、標記生成物を得る。

例７８５ Ｎ−（１，２−ゾカルざキシ−２−フルオロエチルチオ
）−２−フェニルアセチル−Ｌ−チアＡ。

Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ１０−中のチアゾリジン−４−カルボ
ンＷ　Ｏ，０１ｍｏｌの溶液を水浴中で冷却させ、２Ｎ
　ＮａＯＨ５−およびＤ−２−プロモー２−フェニルア
セチルクロリド０１０１　ｍｏｌをこの順序で激しく攪
拌しながら加える。反応混合物を０°Ｃで６０分間１次
に室温で１時間攪拌する。冷却しながら、濃ＨＣ１によ
り酢酸エチルの存在下に一約２に酸性化する。有機相を
飽和ＮａＣｊ　＠　’ＫＮ、で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ１次にｆ′過する。溶媒を回転蒸発器
により除去し、目的化合物を生成する。

Ｂ。

例７８２、工程Ｂの合成方法を使用し、１−メルカプト
−２−フルオロコハク＃Ｒな工程ムの生成物と反応させ
。目的化合物を生成する。

例７８６ Ｎ−（２−（１−カルＭ中シー２−ｐ−二トロフェニル
）エチルチオ−５−Ｂｏａ−アミノペンタノイル）　−
Ｌ　−Ｐｒｏ　−ｔ−ブチルエステルの製造 人　この化合物は例７８２、工程Ａｖ−記載の方法に従
い、原料化合物として２−プロモー５−　Ｂｏａ−アミ
ノペンタン酸を用いて生成する。

Ｂ、　この化合物は次に例７８２、工程ＢＫｉｉ［２幀
の方法に従い、反応剤としてメルカプト−６−ｐ−−二
トロフェニル　ゾロピオン酸および工程Ａの生成物を用
いて生成する。

例７８７ Ｎ−［２−（１−カルざキシ−２−ｐ−ニトロフェニル
−エチルチオ）−５−グアニジノペンタノイル）　−Ｌ
　−Ｐｒｏ　−ｔ−ブチルエステルの製造 例７８６の生成物を無水三フッ化師酸により、アニソー
ルの存在下に脱保趨基化し、次に無水エチルエーテルで
処理する。残留物を減圧デフケータ−中の五酸化リンお
よび水酸化カリウム上で数時間乾燥させ、次に０−メチ
ル　イソ尿素によりグアニジノ基を導入する。

例７８８ Ｎ−［２−（１，３−シカルざキシ−１−メチル）−ゾ
ロピルチオプロパノイル）−２−ｏ−ヒトｏ＄ジフェニ
ルーＬ−チアｆ　ＩＪ　シｙ　−４−カルビン酸の製造 Ａ０例７８５の工程Ａに記載の方法に従い、反応剤とし
テ２−　（０−ヒドロキシフェニル）−Ｉ、−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸および２−プロモーゾロビオニー
ル　クロリＦｔ−用いて２−（０−？−ｖｏギシフェニ
ル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸を生成する。

λ　例７８２％工椙Ｂに記載の方法に従い、反応剤とし
て２−メルカプト−２−メチル−グルタル酸および上記
工程Ａの生成物を使用して標記化合物を得る。

例７８９ Ｎ−［２−（４−アミノ−１−カシメキシ−２−ヒドロ
キシデチルチオ）−ブタノイル）−Ｌ−４−メトキシ−
プロリンの製造 Ａ０例７８２の工程Ａに記載の方法に従い、この例の反
応剤の代りに２−ゾロモー酪酸およびＬ−４−メトキシ
−プロリン−ｔ−ブチルエステルを用い、Ｎ−（２−ブ
ロモブタノイル）−Ｌ−４−メトキシプロリン−ｔ−ブ
チルエステルを生成する。

８０例７８２の工程Ｂに記載の方法に従い、この例の反
応剤の代りに５−　Ｂｏａ−アミノ−６−ｔ−ブチルオ
キシ−２−メルカプト−ペンタン酸−ｔ−ブチル　エ、
ヌチルおよび上記工程Ａの生成物な用い、′ｅｉ：、い
でアニソールの存在下に三フッ化酢酸で処理して標記化
合物を生成する。

例７９Ｏ Ｎ−［：Ｌ−２−（２−ベンジルオキシ−１−カルサ中
シーエチルチオ）−２−ｐ−ｔ−ブチルオキシ−フェニ
ルアセチル〕−Ｌ−プロリンの製造 Ａ０例７８２の工程Ａに記載のとおりにし、原料物質と
して２−ゾロモーｐ−ｔ−ブチルオキシフェニル−酢酸
を用いて　、、−（２−テｃｚモー（ｐ−ブチルオキシ
）−フェニルアセチル”Ｊ−Ｌ−ゾロリン−ｔ−ブチル
　エステルを生成する。

Ｂ、　　３−ベンジルオ中シー２−メルカゾトデロビｙ
ｉ−ンｅ−ｔ−デチルエステルのナトリウム塩（０，０
１ｍｏ’ｌ　）と上記工程Ａの生成物（０，０１ｍｏυ
とな例７８２の工程Ｂに従い反応させて、標記化合物の
Ｐｒｏ　−ｔ−ブチル　エステルを生成する。

このエステルをアニソールの存在下に三７ツ化酢酸で脱
保謙化し、標記化合物それ自体を生成する。

例７９１ Ｎ−（２−（５−アミノ−１−カルＭΦシペンチルチオ
）−５−Ｃ２−エトキシ−５−ニトロ例７８９の工程Ｂ
Ｋ記載の方法に従い、　６−ＢＯＱ−アミノ−２−メル
カプトヘキサン１１１Ｎ−（２−ゾロモー６−（２−エ
ト中シー５−二トロフェニル）プロパノイル）　−Ｌ　
＝Ｐｒｏ　−ｔ　−ブチル：ｒ−ステルとを反応させ、
目的化合物のゾロリン−ｔ−ｆ　チルｘ　ｘ　チルを生
成する。このエステルヲ次にアニソールの存在下に三７
ツ化酢酸で処理し、標記化合物を得る。

例７９２ Ｎ−（２−（１−カルＭｌ？シー３−フェニルゾロビル
）−４−オキソ−ペンタノイル）−Ｌ−例７８９の工程
Ｂに記載の方法を使用し、４−フェニル−２−メルカゾ
トーブタン酸をＮ−（２−ゾロモー４−オキソペンタノ
イル）−３，４−デヒドロ−ゾロリン−ｔ−ブチルエス
テルと反応させ、生成物をアニソールの存在下に三フフ
化酢酸で説保賎基化し、標記化合物を生成する。

例７９６ Ｎ−［２−１−エトキシカルボニル−２−（ｐ−Ｔｏｓ
−アミジノ）フェニルエトキシ−プロパノイル）−Ｌ−
プロリンの製造 ナトリウム（０，００５グラム原子）を乾燥トルエン５
−中の２−ヒドロキシ−５−（ｐ　−Ｔｏｅ　−アミジ
ノ）−フェニルプロパノンｌ！ｌ　（０−００５モル）
のｆＩ液に加え、反応フラスコに還流凝縮器を付け、塩
化カルシウム管で保鏝する。混合物を室温で１時間攪拌
する。ここに、Ｎ−（２−プロモープロパノイル）−２
−ゾロリン−ｔ−ブチルエステル０．００５−の溶液を
加え、混合物を室温で５Ｒ間攪拌し、さらに２０時間還
流する。混合物を室温に冷却させ、沈殿した臭化ナトリ
ウムなｆ去する。有機相に酢酸エチルを〃ｎえ、次に水
で洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、溶媒を回転蒸発器忙より除去する。保−基、ｔ−ブチ
ルエステルをアニソールの存在下に三フッ化酢酸で処理
し【除去し、目的生成物な得る。

例７９４ Ｎ−（２−（１−力ルポキシ＃６−フエニルデｏｆル＃
命シ）−３−ペンタフルオロフェニル〕−ｆロバノイル
−Ｌ−ゾロリンの製造 例７９５に記載の方法を使用し１反応剤２−ヒドロ争シ
ー４−フェニル−ブタン酸−ｔ−ブチルエステルおよび
２−ゾロモー３−ペメタフルオロフェニルデロパノイル
−Ｌ−ゾロリン−ｔ−ブチルエステルから襟記化合物を
生成する。

例７９５ 合成した種々の化合物の試験管内における阻害能力を下
記の分析方法で測定した。工５ｏｌｌｌは表１に記す。

ｔｌ−血漿ＡＯＩは０．１　Ｍ　ＮａＣｊおよび０、７
５　Ｍ　Ｎａ２８０４　′Ｉｋ含むＦＪ（８，０の０．
０５　Ｍ　Ｈｏｐｅｓ緩衝液中で測定した。

使用した基質は最終浸度Ｉ　Ｘ　１０−’　Ｍ　（Ｋ＋
ｍ；２Ｘ１０−’　Ｍ）　１７）　Ｈｌｐ−Ｈｌｓ−Ｉ
＋ｅｕ、と約１３０．０００ｃｐｍの［’ｉ］　Ｈｌｐ
−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ　（２５０１／ｍ　ｍｏｌｅ）である
。

ｉＦ累は上記緩衝液で、緩衝化ＷＩＩ素４０ｋが５７’
０．１！Ｉｎのインキュベーションで基［１３優も加水
分解できるように希釈した。測定の開始に際しては、酵
素４０μｌと緩衝液または緩衝液に溶解した阻害剤゛を
６７℃で２分間プレイン中ユベートした。ついで基質５
０μｌを加えて反応を開始し、この溶液Ｖ３７℃で１５
分間インキュベートした。反応を終結させるに際しては
０．１　Ｍ　−ＨＣｊｌ−を加え、ついで酢酸エチル１
−を加えた。混合物をロータリーミキサーで攪拌し、短
時間遠心分層して相を公庫した。

酢酸エチル層の一部、５００μｌを１０−のＲｌａｆｌ
ｏｕｒ　（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ。

Ｂｏａｔｏｎ、Ｍａｓａａａｈｕａｅｔｔａ　Ｈ＃商襟
名）を含む液体シンチレーションバイアルに移した。工
５ｏの測定には、一連の異なるａ度で阻害剤を存在させ
た場合の酵素活性を阻害剤を加えない場合の活性と比較
した。阻害剤の濃度に対して阻害率をプロットしてＸＳ
Ｏ値を求めた。

表　　３ 化合物　　　　　工、。ＩＩ 例７９６ 別の分析法で檜々の化合物の工５ｏ値を測定した。

結果は表４に記す。

つｔ＝ｖ’の肺より抽出したアンジオテンシン変換酵素
を用い７．：、　０．１１１　Ｍホウ酸−Ｎａ２００３
１１ｋ衝液（ｐ）（８−３）０．６ｍ、２５ｍＭペアｆ
イルグリシルヒλチジルロイシン（基質）を含む０．１
１１　Ｍホウ酸−Ｎａ２００３緩ｇＲ液（ｐＨ８，５）
　０．２ｖオヨヒ検体化合物（本発明の目的化合物）　
１０−’〜１ｏ−３Ｍを含む肌１１１Ｍホウ酸−Ｎ＆２
ＣＯ３緩衝液（ｐｉ−１’８．３　）　０．１−を試験
管にとり、６７℃で５〜１０分間プレインキュベーショ
ンを行なった。次に、ウサギの肺より抽出した酵素（ア
セトンパウダー）の溶ｆｆ１０．１−を加えて、３７℃
で６０分間イン卑ユ岱−ションを行なった。酵素によっ
て生成したペンテイルグリシンを塩酸酸性下に酢酸エチ
ルで佃出し％２２８ｕにおける紫外部吸収によって足皺
した。阻害活性は、検体化合物無添加の場合の酵素活性
を１００とし、検体化合物を加えたときの酵素の相対活
性を求め、相対活性が５０％となったときの検体化合物
の濃度を求めた（工５ｏ１１１Ｆとして示（１）。

表　　４ 化合物　　　　　　工５ｏｆｉｉ［ −Ｌ＋−７に２す”　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　６．８Ｘ１０−’ルプロパノイル）−Ｌ−プロ
リン　　　　　　　２．４　Ｘ　Ｉ　Ｄ−６例７９７ Ｎ−（３−（１−カルざキシエチルチオ）−２−Ｄ＝メ
チルプロパノイル）−Ｌ−ｆｏｊＪンのせ、ついでペン
トパル−タール５ｏ〜６０ｙｑ／〜を腹腔内投与して麻
酔した。気管痩孔形成を行い人工呼吸を行った。アンジ
オテンシン工の注入用ニカニユーレを大ｍ靜脈＜挿入し
、第２のカニユーレを動脈血圧のｌ［１＆測定用に頚動
脈に挿入した。

ヘパリン１０００単位を大腿静脈から注入して血液凝固
を防止した。血圧はポリグラフに接続した血圧トラスジ
ューサーで測定した。アンジオテンｙンｘ　４００１ｖ
／に４ヲ０．９　％食ｔｌｌ水２０１ｔｌＫ溶解１．Ｃ
５ツトに注射した。この量のアンジオテンシン工は平均
動脈血圧を４００　Ｈｇ上昇させるのに十分な量である
。アンジオテンシン工にＮｊるラットの応答が安定した
のち、ＩＩ記化合物２０ｐｎｏ１／　ｈ　（架剤は水０
．１５ｓｄ＋ＩＮ−ＮａＨＯＯ３１０ｐｌに溶解）を静
脈内に投与した。適当な間隔で４００ｗｑ／ＴＩ４のア
ンイオテンシン工の平均動脈血圧に対する６用を試験し
た。結果は下表のとおりである。

−５１００優（４０龜ａｇ） ＋２　　　　　　　　　　　　　　６７．５８　　　　
　　　　　　　　　　　６２．５１５　　　　　　　　
　　　　　　５７．５２１　　　　　　　　　３７．５ 以上１本発明を特定の実施態様との関連で記述したが、
さらに改変が可能なＣとはいうまでもない。本出願は、
一般に、本発明の原理にしたがった本発明の改変、利用
または適用、さらに本発明の嬌する技術分野における公
知常用の慣行内での、また本明細書に述べた態様の応用
および特許請求の範囲の記載にしたがう変更を包含する
ものである。

第１頁の続き ／／ＣＣ０７Ｄ　４０３１０６ ０７１００ ２０９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０３／１２ ０７１００ ２０９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５／１２ ０７１００ ３０７１００　） ０発　明　者　アルフレッド・チュングアメリカ合衆国
フロリダ州マイ アミ・ポインシアナ・アベニュ ４２０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１一般式 〔式中ｘはｓ、０またｋｉ　Ｎ−Ｒｇ　（ココ’１”　
   ｏは−Ｈまたは一〇Ｈ３である）であり： ｍはＯまたは１であり： ’１０はＨ，ＯＨ５、ＦｌＣｌまたはＢｒであり：Ｒ２
   はＣ０ＯＨ、ＯＨ，Ｃ０ＯＨ、Ｃ０８Ｈ、ＣＨ２Ｃｏａ
   ｌ（％０Ｈ２８Ｈ１０Ｈ２０Ｈ２８Ｈ、これらの基のい
   ずれかの生理的に許容される無毒性塩、ｅｏｏｙ％ＯＨ
   ，’０ＯＯＹ　、　Ｃ１０８Ｙ、ＯＨ０Ｏ８Ｙ％ＣＩ（
   ２ＳＹまたはＣＨ２ａＨｇｓｙ　（ここでＹは］でＡ１
   およびＡ２のいずれかはＨ，フェニル、べ／シルマたは
   １〜５個の炭素原子を有す、るアルキル基でありうる）
   であり； Ｒ４およびＲ５は一緒になってこれらがそれぞれ結合す
   る窒素および炭素原子と壌を形成し、この環は次の構造
   の１つを有する： フェニル、ヒドロキシフェニル、　　−６Ｈ、−８０）
   １３、−６＠、−８ＯＨ２＠、−ＮＨＣＨ３、−０Ｈ２
   ＮＨ１，−ＣＨ３、−０Ｈ２０Ｈ、プロピル、グアニジ
   ノ、ニトロ〃ゞアニジノまたはチオグアニジノで七ノｔ
   Ｉｔ換されていてもよく、およびこれらの５−または６
   −員環は−ＯＨ，？、Ｃ１１Ｂｒ　、　Ｉ　、　０Ｑｉ
   （３またはこれらの置換基のいずれか２種の組合せによ
   りジ置換されていてもよいものとする； Ｒ５ハＮＨ２，−ＯＭまたは−”Ｍ（ココテＭ）！　Ｉ
   Ｉ（，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基または哺
   乳動物のインビトロ条件下に一〇Ｈに加水分解できるそ
   の他のエステル基でありうる）、または生理的に許容さ
   れる無毒性塩のイオン的に結合したアニオンであり； Ｒ８は−Ｈ、−０Ｈ３、アミノ、ノ・ロメチル、ヒドロ
   キシメチル、アミノメチル、ジノ１０メチル、トリハロ
   メチル、メルカプトメチル、メトキシメチル、メチルチ
   オメチル、メトキシカルボニルメチル、シアノメチル、
   ベンジル、アセトキシメチル、ＣＢ、ゴＨ−０）ＩＴ、
   、イソブチル、２〜３個の炭素原子を有するメルカプト
   アルキル、２〜６個の炭素原子ヲ有スるヒドロキシメル
   キル、エチル、アセチルチオエチル、ベンズアミド、ア
   セトアミド、フタロイルアミノアルキレン（ここでアル
   キレン基は１〜４個の炭素原子を有する）、アルコキシ
   カルボニルイソアルキレン基（ここでアルキル基は１〜
   ６個の炭素原子を有し、そしてイソアルキレン基は３〜
   ５個の炭素原子を有する）、ベンゾイルアミン、１〜６
   個の炭素原子を有するアルカノイルアミン、１〜６個の
   炭素原子を有するアルキルアミド、フェニルアミンまた
   は１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミンであり： （ＡＩ　　ＲｘおよびＲ３は同一または異なり、各々が
   （））　２〜４個の炭素原子を有するモノ−Ｎ−置換ア
   ルキレン、ここでＮ装置ｍ基はベンゾイル、Ｅｏｃ　、
   　Ｏｂｏ　、　Ｔｏａ、ホルミルまたはアセチルである
   ；（１１ヒドロキシフェニルまたはヒドロキンフェニル
   −（０１〜６）−アルキレンまたはいずれかのチオール
   アナローブ、 （ｔｉｌｌ　　１〜６個の炭素原子を有するメルカプト
   アルキレン、 （ｈｊ　　フェニルアルキレン（ここでアルキレン基は
   １〜６個の炭素原子を有する）、 ｆｖｌ　　フェニルチオアルキレンまたはベンジルチオ
   アルキレン（ここでアルキレン基は１〜６１１ｉ１ｊの
   炭素原子を有する）、 （ｖｌ）　　アルキルチオアルキレン（ここでアルキル
   およびアルキレン基は１〜６個の炭素原子を有する）ま
   たはそのチオエーテルアナローフ。 （Ｊ）アルコキ７フェニルまたはアルコキンペンシル（
   ここでアルコキシ基は１〜６個の炭素原子ヲ有する）、
   フェノキシフェニル、フェノキ７ベンジル、ベンジルオ
   キシベンジルまたはベンジルオキシフェニルまたはそれ
   らのいずれかのチオエーテルアナローブ、 （＋４）　−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ−ＣＨ３（ここでｎは
   ０〜４でＣＢ あり、セしてＢはＨまたは１〜６個の炭素原子を有する
   アルキル基である）、またはその−８Ｂアナローグ、 （ｌｙＪ　　（ＯＨ２）　ｃｏｏｚまたは（ＣＨ２）ｐ
   ＣＯ日Ｚ（ここでｐはＯ〜６でありそして２はＨ、フェ
   ニル、ベンジル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
   基である）、または生理的Ｋｉ’ｆ容される塩のアニオ
   ン、または−（０１（、）　ｎ−ＣＨ−ＣＨ３または−
   （ＯＨ２）ｎ−ＯＨ−ＯＨ３１ ｓ−ｃ−ｚ　　　　　　　　　　　　　　　　ａ−ｓｚ
   ）Ｉｌｌ ０ （ここでｎは０〜４であり、Ｄはフェニル、チェニルま
   たは１〜６個の炭素原子な有するアルキル基である）、 （ｘｌｌ）　ＨＯ−（ＯＨ，）ｎ−０（ＯＨ３）、−、
   Ｈｓ−（ａａ、）ｎ−ｃ（ａＨ３）、−、ヒドロキシフ
   ェニル−（ＯＨａ）ｎ−Ｃ（ＯＨｓ）ｇ−またはｐ−メ
   ルカプトフェニル−（ＣＨｇ）ｎ−０（ＯＨｓ）ｚ　（
   ここでｎは上記と同じ意味を有する）、 （Ｘ＄　ｐ−メルカプトフェニル−（ＯＨ２）Ｈ−ＣＨ
   ｇ−またはｐ−ヒドロキシフェニル−（ＯＨ２）ｎ−０
   ！２−　（ここでフェニル環は１個または２個のニトロ
   またはアミノ置換基を有し、セしてｎは上記と同じ意味
   を有する）、 （ここでｎは上記と同じ意味な有する）、（ＸＶ）ヒド
   ロキシまたはメルカプト置・換基１個を含有し、そして
   １〜６個の炭素原子を有するＮＨ２−アルキレンまたは
   ＮＯ２−アルキレン。 （ＸＶｉ）ヒドロキシまたはメルカプト−フェノキシペ
   ンジル、 ０　　　　　　　　　　　　　　　　　　００　　　　
   　　　　　　　　　　　　　　　　　　０５でありそし
   て２およびｎは上記と同じ意味を有びｎは全て上記と同
   じ意味な有する）。 の炭素原子を有するアルカシルまたはアルカシルオキシ
   基、ベンゾイルまたはベンゾイルオキシ基。 またはフェニルアルカシルまたはフェニルアルカシルオ
   キシ基（ここでアルカシルまたはアルカシルオキシ基は
   ２〜６個の炭素原子を有し、ｑおよびｎは上記と同じ意
   味を有する）、 意味を有し、そしてＫはカルボキシフェニル、アミノフ
   ェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフ
   ェニル、アルキルチオフェニル、アルキルフェニル、メ
   ルカゾトフェニル、シアノフェニル、メルカプト−カル
   ボニルフェニル、アルキルカルボニルフェニル、アルキ
   ルカルボニルオキシフェニル、ヒＦラジノフェニル、ウ
   レイドフェニル、アルキルカルボニルアミノフェニル、
   アルキルカル？ニルチオフェニル、アルキルオキシフェ
   ニルおよびヒＦロキシアミノフェニルより選ばれ、全部
   のアルキル基は１〜６個の炭素原子を味を有し、そして
   Ｌはカルボキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、
   メルカゾト、メルカデトヵル〆ニル、ヒＦロキシアミノ
   、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニル
   オキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、ア
   ルキルカルボニルチオ、シアノ、ヒドラジノ、ウレイド
   およびアルコキシの中から選ばれる基（これらの基のア
   ルキル基はすべて１〜６個の炭素原子を含有する）の２
   個までで置換されていてもよい、６〜７個の炭素原子を
   有するシクロアルキル基から選ばれる。 （ＸＸＩＩ）　　グアニジノアルキレン、チオグアニジ
   ノアルキレンまたはニトログアニシンアルキレン（ここ
   でアルキレン基は１〜６個の炭素原子を有する）。 （ＸＸｉｉｉ）　　環置換アリール基〔ここで咳直換基
   は同一または異なっていてもよく、壌当り５個までの次
   の基ノイずレカ：　−ＮＨ２、−０２、−８Ｚ　、　ハ
   ｏ　’ｆ”ン、−ＯＮ　、　−ＮＯａ　、　−Ｃ００Ｚ
   　、　−Ｃ０ＢＺ　１−　Ｃ０ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、
   アルキル、アルキルカルがニル、アルキルカルボニルオ
   キシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキル、ジハ
   ロアルキル、トリハロメチル、ヒドロキシアミノ、アル
   キルカルボニルチオ、フェノキシおよびベンジルオキシ
   （ここでアルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、そし
   て２は上ｄ己と同じ意ｆｆｌ’＆有する）を包含しうる
   〕、００４Ｖ）　　アミドアルキレンまたはアルキルカ
   ルボニル−アミノアルキレン（こコテアルキルおよびア
   ルキレン基は１〜６個の炭素原子を有する）（Ｘ）ｌ’
   ／）　　１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアミノ
   アルキレン、 （蕉し　　ビニルおよび置換ビニル基（ここで置換基は
   アルキル、了り−ル、シクロアルキルまたは異項環基で
   ありうる）、 （功１＋）　　フェノチアゾニル、ぎロリジニル、ピロ
   リル、キノリニル、イミダゾリル、ピリジル、チミニル
   、ベンゾチアジニル、インドリル、チェニル、プリニル
   、ピペリジニル、モルホリニル、アゾインドリル、ピラ
   ジニル、ピリミジル、ピペロニル、ヒスチジニル、フラ
   ニル、チア・！リル、チアゾリジニルおよびシトシニル
   の中から選ばれる非置換異項環基 （ｘｘｌｉｉ）上記（＞：Ｄ　　から選ばれる異項壌の
   １つで置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキレ
   ンまたはアルケニル基。 （ｘＡｘ）’　８４項壌土Ｋ　−０２、−８Ｚ　、　−
   ｅｏＯＺ　、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｃ０８Ｚ　、ハロ
   ゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロメチル
   、シアン、　　−０ＯＮＩ（、、アルキル、アルキルカ
   ルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボ
   ニル−アミノ、アルキルカルボニルチオ、フェノキン、
   ベンジルオキシ、１ −ＮＨＯ−ＮＨ２，−ＮＨＮＨ，およびＨＯＮＨ−の中
   がら選ばれる項置換基を４４ｔ１１まで含有−する上記
   （’Ｘ双１１）またはＯｌｍ）からの基（ここで２は上
   記と同じ意味を有する）、 メスカニ−チル性−〇−または−８−の１価に結合した
   紹輪）　、　６（ＸＶＩＦ）または保ボからの基、およ
   び（ＸＸＸ）モノ−、ジーまたはトリーアルキル−１了
   ルケニルーまたはフェニル−シリルまたはセレニル（こ
   こでアルキルまたはアルケニル基は１〜６個の炭素原子
   を含有する）である；または（Ｂ）　　Ｒ１が上記（×
   １）〜（薫１）の中から選ばれる基である場合に、Ｒ３
   はまた８１１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝
   鎖アルキル、フェニル、−０Ｈ１１〜５個の炭素原子を
   有するアルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシア
   ルキレンまたはフェノキシアルキレン（ここでアルキレ
   ンは１〜５個の炭素原子を有する）、アルコキシアル□
   キレン（ここでアルコキシおよびアルキレン基中に１〜
   ５個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有す
   るアミノアルキレン、１〜６個の炭素原子を有するアル
   ケニル、ベイジル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロ
   キシアルキル、１〜６個の炭素伸子を有するメルカプト
   アルキル、ヒスチジニル、１〜６個の炭素原子を有する
   ノ・ロアルキル、４−アミノエチル−ベンジル、１〜５
   個の炭素原子な有するアセトアミドアルキル、ベンジル
   チオメチレンまたは１〜５個の炭素原子を有するジメチ
   ルアミノアルキルのいずれかでありうる；または （０）　　Ｒ３が上記（１）〜（か１）の中から選ばれ
   る基である場合に、Ｒ１はまたＨ、０１〜Ｃ８直鎖また
   は分枝鎖アルキル、フェニル、ベンジル、２〜６個の炭
   素原子を有する非置換アミノアルキレン、１〜６個の炭
   素原子を有するヒドロキシアルキレン、ヒドロキンフェ
   ニル、フェノキシアルキレンまたはペンシルオキシアル
   キレン（ここでアルキレン基は１〜６個の炭素原子を有
   する）、６〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、
   シクロアルキルメｆＪＬ、、５−インドリル−フェニル
   エチル、２チルチオエチル、３−インドリル−アルキル
   （ここでアルキル基は１〜５個の炭素原子を有する”イ
   ミダゾリル、イミダゾリルアルキル（ここでフルキル基
   は１〜５個の炭素原子ケ有する）、フコツキジメチル、
   フェニルチオメチル、４−了ミツメチルペンシル、２−
   了ミノフェネチル、ナフラルエチル、４−ハロフェネチ
   ル、３．４−シバ［フェネチルまたはフェノキンフェネ
   チルのいｆｔかでありうるニーまたは （Ｄｉ　　Ｒ１およびＲ２は〜ＯＨと一緒に式のラクト
   ン環または類似の６ｓＬ壌を形成できる〕で示される新
   規化合物。 （２）その必須の活性成分として一般式【 ｉ、　　〔式中Ｘ１ｉＳ、Ｏまｆ、：　ｋｔ　Ｎ−Ｒｇ
   　（コ；：　テＲｇは−Ｈ°　　または−ＣＨ３である
   〕であり：ｍは０または１であり： ＲＩＱはＨｌＯＨ，、Ｐ、　Ｃ１またはＢｒであり；Ｒ
   ２は０ＯＯＥＩ　、０Ｈ２Ｃｏｏ）１．００８Ｈ、ａＨ
   ２ｃｏｓｕ　、　０Ｈ２８１（。 ＣＨ，０Ｈ２８Ｈ、これらの基のいずれかの生理的に許
   ＝　　容される無毒性塩、　０ＯＯＹ　、　ＣＨ２００
   ０Ｙ　、　００８Ｙ　。 ○）１２００８Ｙ　、（Ｈ２日Ｙまたは０Ｈ２０Ｈ２Ｅ
   ＩＹ　（ここでＹは〕でＡｌおよびＡ２のいずれかは、
   Ｈ、フェニル、ベンジルまたは１〜５個の炭素原子を有
   するアルキル基でありうる）であり： Ｒ４およびＲ６は一緒になってこれらがそれぞれ結合す
   る窒素および炭素原子と環を形成し、この環は次の構造
   の１つを有する： そしてこれらの構造の基はいずれも−ＯＨ、−００Ｂ、
   、フェニルヒドロキシフェニル、−ｆ３Ｈ，−８０Ｈ３
   −１−ＯＨ２０Ｈ，プロピル、グアニジノ、ニトログア
   ニジノまたはチオグアニジノでモノ置換されていてもよ
   く、およびこれらの５−または６−員環は−ＯＨ，？、
   Ｃｊ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３またはこれらの置換基のいず
   れか２種の組合せによりジ置換されていてもよいものと
   する： Ｒ６はＮＨ２，−ＯＭまたは一８Ｍ　（ここでＭはＨ，
   ｉ〜６個の炭素原子を有するアルキル基または哺乳動物
   のインビトロ条件下に一〇ＩＨに加水分解できるその他
   のエステル基でありうる）、または生理的に許容される
   無毒性塩のイオン的に結合したアニオンであり； Ｒ＠は−Ｈ、−ＣＨ３，アミノ、ハロメチル、ヒドロキ
   シメチル、アミノメチル、ジハロメチル、トリへ〇メチ
   ル、メルカプトメチルメトキシメチル、メチルチオメチ
   ル、メトキシカルボニルメチル、シアノメチル、ベンジ
   ル、アセトキシメチル、０Ｈ２−（ＩＨ−ＤＨ２、イソ
   ブチル、２〜３個の炭素原子を有するメルカプトアルキ
   ル、２〜６個の炭素原子を有スるヒドロキシアルキル、
   エチルアセチルチオエチル、ベンズアミＦ１了セトアミ
   ド、フタロイルアミノアルキレン（ここでアルキレン基
   は１〜４個の炭素原子を有する）、アルコキシカルボニ
   ルイソアルキレン基（ここでアルキル基ハ１〜６個の炭
   素原子を有し、そしてインアルキレン基は５〜５個の炭
   素原子を有する）、ベンゾイルアミン、１〜６個の炭素
   原子を有するアルカノイルアミン、１〜６個の炭素原子
   を有するアルキルアミド、フェニルアミンまたは１〜６
   １固の炭素原子を有するアルキルアミンでアリ： （ＡＩ　　Ｒ１およびＲ３は同一または異なり、各々が
   （：）２〜４個の炭素原子を有するモノ−Ｎ−置換アル
   キレン、ここでＮＩｔ換基はベンゾイル、Ｂ　ＱＣ、Ｏ
   ｔ）　Ｏ、Ｔ　Ｏ１！、ホルミルまたはアセチルである
   ： （ｉ）　　ヒドロキシフェニルマタはヒドロキシフェニ
   ル−ＣＣ１〜０６）−アル苓しンまたはいスレ力のチオ
   ールアナローブ、 （１１１）１〜６個の炭素原子を有するメルカプトアル
   キレン、 （ｌｖ）　　フェニルアルキレン（ここでアルキレン基
   は１〜６個の炭素原子を有する）、 （Ｖ）　　フェニルチオアルキレンまたはベンジルチオ
   アルキレン（ここでアルキレン基は１〜６個の炭素原子
   を有する）、 （ｖｌ）　アルキルチオアルキレン（ここでアルキルお
   よびアルキレン基は１〜６個の炭素原子を有する）また
   はそのチオエーテルアナローブ、（Ｖｌｌ）アルコキシ
   フェニルまたはアルコキシベンジル（ここでアルコキシ
   基は１〜６個の炭素原子を有スる）、フェノキシフェニ
   ル、フェノキシベンジル、ベンジルオキシベンジルまた
   はベンジルオキシフェニルまたはそれらのいずれかのチ
   オエーテルアナローブ （ｙｌｌｉ）　−（ａＨ２）ｎ−ａｎ−ｃａ３　　（コ
   ｔ：　テｌ’！　０〜４　テ８ あり、そしてＢはＨまたは１〜６個の炭素原子を有する
   アルキル基である）、またはその−８Ｂアナローゲ、 （ＩＸ）　　（（Ｒ２）　ｃｏｏｚまたは（ｃａ２）、
   ｃｏｓｚ　（ここでｐは０〜６でありそして２はＨ、フ
   ェニル、ベンジル、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基である）、または生理的に許容される壇のアニオン
   、 １１１ ０ １１１ ０ （ここでｎおよび２は上目己と同じ意味を有する）、（
   ここでｎは０〜４であり、Ｄはフェニル、チェニルまた
   は１〜６個の炭素伸子を有するアルキル基である）、 （ＸＩ）　　ＨＯ−（Ｏｌ（２）ｎ−０（ＯＨ３）２−
   　、Ｈｓ−（ｃａ２）ｎ−ｃ（ａ）１３）２−、ヒドロ
   キシフェニル−（ＯＨｚ）ｎ−０（ＯＨ３）ａ−または
   ｐ−メルカプトフェニルー（ＯＨ，）ｎ−〇（ＯＨ３）
   ｓ　（ここでｎは上記と同じ意味を有する）、 （ｘｌｆｌ）　ｐ−メルカプトフェニル−（ａＨ，）ｎ
   −ａＨ２−またはｐ−ヒドロキシフェニル−（ＤＨ，）
   、　ＯＨ，−（ここでフェニル環は１個または２個のニ
   トロまたはアミノ置換基を有し、セしてｎは上記と同じ
   意味を有する）、 １ （）４Ｖ）　ａＨ３（ａＨ２）ｎ−ａＨ−または０Ｈ５
   （ＣＨ２）ｎ−（Ｈ−（ここでｎは上記と同じ意味を有
   する）、（×ｖ）ヒドロキシまたはメルカプト置換基１
   個を含有し、そして１〜６個の炭素原子を有するＮＨ，
   −アルキレンまたはＮＯ２−アルキレン、（ｘｖｌ）ヒ
   ドロキシまたはメルカプト−フェノキシベンジル、 〜５でありそして２およびｎは上記と同じ意味を有する
   ）、 Ｈ びｎは全て上記と同じ意味を有する）、１ の炭素原子を有するアルカシルまたはアルカシルオキシ
   基、ペンテイルまたはペンテイルオキシ基、またはフェ
   ニルアルカシルまたはフェニルアルカシルオキシ基（こ
   こでアルカシルまたはアルカシルオキシ基は２〜６個の
   炭素原子を有し、ｑおよびｎは上記と同じ意味を有する
   ）、 １ （ｘｘ）　　Ｋ−（ＯＨ２）ｎ−ｏ−（○Ｈ，）ｎ−ま
   たはｎ誓 （ここでｎは上記と同じ意味を有し、そしてＫはカルボ
   キシフェニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、ハロ
   フェニル、ヒドロキシフェニル、アルキルチオフェニル
   、アルキルフェニル、メルカプトフェニル、シアノフェ
   ニル、メルカプト−カルボニルフェニル、アルキルカル
   ボニルフェニル。 アルキルカルボニルオキシフェニル、ヒドラジノフェニ
   ル、ウレイドフェニル、アルキルカルざニルアミノフェ
   ニル、アルキルカルボニルチオフェニル、アルキルオキ
   シフェニルおよびヒドロキシアミノフェニルより選ばれ
   、全部のアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）、 １ （ｘｘｌ）　　Ｌ−（ＣＨｚ）ｎ−Ｃ−（ＯＨｐ）。ま
   タハＨ Ｌ−（ＯＨ２）ｎ−ＣＩ（−（ＣＨ２）ｎ−１ここでｎ
   は上記と同じ意味を有し、セしてＬはカルボキシ、了ミ
   ノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、メルカプ
   トカルボニル、ヒドロキシアミノ、アルキル、アルキル
   カルボニル、アルキルカルボニルオキ／、アルキルチオ
   、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルチオ
   、シアノ、ヒドラジノ、ウレイドおよびアルコキシの中
   から選ばれる基（これらの基のアルキル基はすべて１〜
   ６個の炭素原子を含有する）の２個までで＊ｍされてい
   てもよい。 ３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基から選ば
   れる、 （廟）グアニジノアルキレン、チオグアニジノアルキレ
   ンまたはニトログアニジンアルキレン（ここでアルキレ
   ン基は１〜６伽の炭素原子ｌ有する）、 （０−）環置換アリール基〔ここで環置換基は同一また
   は異なっていてもよく、環当り５個まで）次ｆ）基ｆ）
   イｆレカ：　−ＮＨ２、−０２、−８Ｚ　、　”　口”
   ’ン、−ＯＮ　、−Ｎｏ２．−０００ｚ、　−ＣｉＯＢ
   Ｚ　、　、ＣＯＮＨ２，−ＮＨＮＨ２アルキル、アルキ
   ルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカ
   ルボニルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリ
   ハロメチル、ヒドロキシアミノ、アルキルカルボニルチ
   オ、フェノキシおよびペンシルオキシ（ここでアルキル
   基は１〜６個の炭素原子を有し、そして２は上記と同じ
   意味を有する）ｆ７：包含しうる〕、（廟ｖ）アミドア
   ルキレンまたはアルキルカルざニル−アミノアルキレン
   （ここでアルキルおよびアルキレン基は１〜６個の炭素
   原子を有する）、（ｘｘｖ）　１〜６個の炭素原子を有
   するヒドロキシアミノアルキレン、 （ｘｘｖｌ）　　ビニルおよび置換ビニル基（ここでｔ
   ｆ挨基はアルキル、アリール、シクロアルキルまたは異
   項環基でありうる）、 （ｘｘｖｌｉ）　　フェノチアジニル、ピロリジニル、
   ピロリルキノリニル、イミダゾリル、ピリジル、チミニ
   ル、ベンゾチアジニル、インドリル、チェニル、プリニ
   ル、ピペリジニル、モルホリニル、アゾインドリル、ピ
   ラジニル、ピリミジル、ビぺ口二ル、ピペラジニル、フ
   ラニル、チアゾリル、チア・戸すジニルおよびシトンニ
   ルの中から運ばれる非置換異項環基、 （ＸＸＶＩＩ）上記（ｘｘｖｌｌ）から選ばれる異項環
   の１つで［換された１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   レンまたはアルケニル基、 （ｘｘｌｘ）　１４項ＩＪ上Ｋ　−ＯＺ　、　−８２、
   −ＣＯＯＺ　、　−Ｎｏ□、−Ｎ汗２、−ｃｏｓｚ　、
   ハロゲノ、ハロアルギル、ジハロアルキル、トリハロメ
   チル、シアノ、−ＣＯＮＩ（２、アルキル、アルキルカ
   ルがニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボ
   ニル−アミノ、アルキルカルボニルチオ、フェノキシ、
   ベンジルオキシ、−ＮＨ凸−ＮＨ，、−ＮＨＮＨ，およ
   び、日０１１Ｈ−の中から選ばれる環置換基を４１１！
   ｉｔまで含有する上記（×〜１しまたは（ｘ購ｌ）から
   の基（ここで２は上−己と同じ意味を有する）。 （ｘｘｘ）エーテル性−〇−または−８−の１価に結合
   した（　ｘｘｖｌｉ）　、　（ｘｘｖｌｌｌ）または（
   ｘｘｌｘ）からの基、および （ｘｘｘ＋）モノ−、ジーまたはトリーアルキル−、ア
   ルケニル−またはフェニル−シリルまたはセレニル（こ
   こでアルギルまたはアルケニル基は１〜６個の炭素原子
   を含有する）である；または（ＢＩ　　Ｒｘが上記（×
   １）〜（×××１）の中から選ばれる基である場合に、
   Ｒ３はまたＨ、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または
   分枝鎖アルキル、フェニル、−０Ｈ１１〜５個の炭素原
   子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキ
   シアルキレンまたはフェノキシアルキレン（ここでフル
   キレンは１〜５１固の炭素原子を有する””）−、−’
   フェノキシアルキレン（ここでアルコキシおよびアルキ
   レン基は１〜５個の炭素原子を有する）。１〜６個の炭
   素原子を有するアミノアルキレン、１〜６個の炭素原子
   を有するアルケニル、ベンジル、１〜６ｉ１５の炭素原
   子を有するヒドロキシアルキル、１〜６１＠の炭素原子
   を有するメルカゾトアルキル、ヒスチジニル、１〜６個
   の炭素原子を有するノ・ロアルキル、４−アミノエチル
   ーベンジル、１〜５個の炭素原子を有するアセトアミド
   アルキル、ベンジルチオメチレンまたは１〜５個の炭素
   原子を有するジメチルアミノアルキルのいずれかであり
   うる；または （ＣＩ　　Ｒｓが上記に）〜（ｘｘｘｌ）の中から選ば
   れる基である場合に、Ｒ１またはＨ，０１％Ｃ８直鎖ま
   たは分枝鎖アルキル、フェニル、ベンジル、２〜６個の
   炭素原子を有する非置換アミノアルキレン、１〜６個の
   炭素原子を有するヒドロキシアルキレン、ヒＰ口キシフ
   ェニル、フェノキシアルキレンまたはベンジルオキシア
   ルキレン（ここでアルキレン基は１〜６個の炭素原子を
   有する）、６〜．６個の炭素原子を有するシクロアルキ
   ル、シクロアルキルメチル、６−インドリル−フェニル
   エチル、メチルチオエチル、６−インドリル−アルキル
   （ここでアルキル基は１〜５個の炭素原子を有する）、
   イミダゾリル、イミダゾリルアルキル（ここでアルキル
   基は１〜５個の炭素原子を有する）、フェノキシメチル
   、フェニルチオメチル、４−アミノメチルベンジル、２
   −アミノフェネチル、ナフチルエチル、４−ノーロフエ
   ネチル、５．４−ジハロフェネチルまたはフェノキシフ
   ェネチルのいずれかでありうる：または （Ｄ）　　Ｒ１およびＲ２は一〇Ｈと一緒に式のラフ）
   ／環または類似の６員環を形成できる〕で示される化合
   物の治療有効量を含有するアンジオテンシン変換醪素を
   阻害するのに有効な組成物。 （３）その必須の活性成分として，一般式〔式中ｘは８
   ．０マタハＮ−Ｒ９（ココテＲｇ　ｋｉ　−Ｈまたは一
   ０Ｈ３である）であり； ｍは０または１であり： ’１０はＨ，ＯＨ３、Ｆ、ＣＪまたはＢｒであり：Ｒ２
   は０ＯＯＨ％０Ｈ２０００Ｈ、Ｃ０８Ｈ％０Ｈ２Ｃｉ０
   ８Ｉ（、０Ｈ２１１０Ｈ２０Ｈ２ＳＨ、これらの基のい
   ずれかの生理的＆Ｃｔ’ｌ−容さレル無毒性塩、Ｃ００
   Ｙ　、　０Ｈ２０００Ｙ　、　Ｃ０ＥＩＹ　。 ＯＨ，０Ｏ８Ｙ　、０Ｈ２ＢＹまタハＣＨ２ＣＨ２５Ｙ
   （ココテＹハフジルまたは１〜５個の炭素原子を有する
   アルキル基でありうる）であり： Ｒ４およびＲ５は一緒になってこれらがそれぞれ結合す
   る窒素および炭素原子と環を形成し、この壌は次の構造
   の１つを有するニ ーＮ’ｌ”ＤＨ−、−Ｊ’ｈｌＯＨ−、−（欧ト、−ど
   ５Ｈ−１そしてこれらの構造の基はいずれも＝ＣＨ、−
   ００Ｈ３、−０Ｈ２０Ｈ、プロピル、グアニジノ、ニト
   ロ〃゛アニジノまたはチオグアニジノでモノ置換されて
   いてもよく、およびこれらの５−または６−員環は−Ｏ
   ［（、Ｆ％Ｃ２、Ｂｒ、■、０ＯＨ３またはこれらの置
   換基のいずれか２種の組合せによりゾ置侠されていても
   よいものとする； Ｒ６はＮＨ２，−ＯＭまたは一８Ｍ　（ここでＭはＨ，
   １〜６個の炭素原子を有するアルキル基または１乳動物
   の生体内条件下に＝ＣＨに加水分解できるその他のエス
   テル基でありうる）、または生理的に許容される無毒性
   塩のイオン的に結合したアニオンであり； Ｒ８は−Ｈ，−０Ｈ３、アミノ、ハロメチル、ヒドロキ
   シメチル、アミノメチル、ジハロメチル、トリハロメチ
   ル、メルカプトメチル、メトキシメチル、メチルチオメ
   チル、メトキシカルボニルメチル、シアノメチル、ベン
   シル、アセトキシメチル、ＯＨ，＝ＣＨ−ＣＨ２、イソ
   ブチル、２〜６個の炭素掠子を有するメルカプトアルキ
   ル、２〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
   エチルアセチルチオエチル、ベンズアミド、アセトアミ
   ド、フタロイルアミノアルキレン（ここでアルキレン基
   は１〜４個の炭素原子を有する）、アル；キシカルメニ
   ルイソアルキレン基（ここでアルキル基４１〜６個の炭
   素原子を有し、そしてイソアルキレン基は３〜５個の炭
   素原子を有する）、ベンゾイルアミン、１〜６個の炭素
   原子を有するアルカノイルアミン、１〜６個の炭素原子
   を有するアルキルアミド、フェニルアミンまたは１〜６
   個の炭Ｓ原子を有するアルキルアミンであり： （Ａ）　　Ｒ１およびＲ３は同一または異なり、各々が
   （：）２〜４個の炭１ｇ＆子を有するモノ−Ｎ−置換ア
   ルキレン、ここでＮ−置換基はベンゾイル、ＢｏＣｌｏ
   ｌ）ｏ、Ｔｎ日、ホルミル （Ｉ）ヒドロキシフェニルまたはヒドロキシフエニルー
   （０１〜Ｃ６）−アルキレンまたはいずれかのチオール
   アナローブ、 （Ｉｌｌ）　１〜６仙の炭素原子を有するメルカプトア
   ルキレン。 （ｌｖ）フェニルアルキレン（ここでアルキレン基は１
   〜６個の炭素原子を有する）、 （Ｖ）フェニルチオアルキレンまたはベンジルチオアル
   キレン（ここでアルキレン基は１〜６個の炭素原子を有
   する）、 （ｖｌ）アルキルチオアルキレン（ここでアルキルおよ
   びアルキレン基は１〜６個の炭素原子を有する）または
   そのチオエーテルアナローブ、（ｖｌｌ　）アルコキシ
   フェニルまたはアルコキシベンジル（ここでアルコキシ
   基は１〜６個の炭素原子ヲ有スる）、フェノキシフェニ
   ル、フェノキシベンジル、ベンジルオキシペンゾルまた
   はべ／ジルオキシフェニルまたはそれらのいずれかのチ
   オエーテルアナローブ、 あり、そしてＢは■または１〜６個の炭素原子を有する
   アルキル基である）、またはその−ＢＢアナローグ、 （ｌｘ）　　（ＯＨａ）ｐｃｏｏｚまｆ、：−ハ（ＯＨ
   ２）ｐｃＯ８Ｚ　（ココでｐは０〜６であり、そして２
   はＨ，フェニル、ヘンシル、１〜６個の炭素原子を有す
   るアルキル基である）、または生理的に許容される塩の
   アニオン、 １１１ ０ （ここでｎおよび２は上記と同じ意味を有する）、（こ
   こでｎは０〜４であり、Ｄはフェニル、チェニルまたは
   １〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）、 （ｘｍ）　　Ｈｏ−（ｃｕ２）ｎ−ｏ（ｃＨ３）２−、
   Ｈｓ−（ｏｎ２）ｎ−ｃ（ｃｕ、）２−。 ヒドロキシフェニル−（（Ｈｚ）ｎ−Ｃ（ＯＨｓ）ｇ−
   またはｐ−メルカプトフェニル−（ＯＨ２）ｎ−Ｃ（’
   ｊＨｓ）２（ここでｎは上記と同じ意味を有する）、 （ｘｌｌｌ）　　ｐ−メルカプトフェニル−（ＣＨ２）
   ｎ−ＯＨ２−またはｐ−ヒドロキシフェニル−（（Ｏ２
   ）。−（Ｊ２−（ここでフェニル環は１個または２個の
   ニトロまたはアミノ置換基を有し、そしてｎは上記と同
   じ意味を有する）、 （ここでｎは上記と同じ意味を有する）。 （×ｖ）ヒドロキシまたはメルカプト置換基１個を含有
   し、そして１〜６個の炭素原子を有するＮＯ２−アルキ
   レンまたはＮＯ２−アルキレン、（ｘｖｌ）　　ヒドロ
   キシまたはメルカプト−フェノキシベンジル、 １ （ｘｖｌｉ）　　ｚｏ−（ｃＨ２）ｑ−ｅ−（ｏｈ２）
   ｎ−、ｚｓ−（ｃｕ２）ｑ−ｃ−（ｅ４）、−。 １１１ ＮＨ３−（ＣＨ２）９−ｃ−（ｃＨ２）ｎ−、”ｚ（Ｃ
   ”ａ）ｑ−Ｃ−（”２）ｎ−２１１１ またはＮＨ，０Ｎ−（ｏＨ２）ｑ−０−（ＯＨ２）ｎ−
   （ここでｑは１〜５でありそして２およびｎは上記と同
   じ意味を有（ＯＨ２）ｎ−、ＮＯ２−（ｏｎ２）ｑ−ｃ
   Ｈ−（ｃＨ２）ｎ−。 ＮＨ２ＮＨ−（ＯＨ，、）ｑ−ＯＨ−（ＯＨ３）ｎ−ま
   たはｎは全て上記と同じ意味を有する）、 （×ｌ×）　　Ｇ−ＮＨ−（ＯＨ２）ｑ−０−（ＣＨ２
   ）ｎ−３１１１ Ｇ−Ｎｌ：Ｉ（（Ｈ２）、−１−（Ｏ）＋２）　、　Ｇ
   −（ＣＨａ）ｑ−Ｃ−（””ｚ）ｎ−５Ｈ １１ ＮＨ２−Ｃ−（（Ｈ２）９−○Ｈ−（ＣＨ２）ｎ−（こ
   こでＧは１〜６　（１５の炭素原子を有するアルカシル
   またはアルカシルオキシ またはフェニルアルカシルまたはフェニル了ルカシルオ
   キシ基（ここでアルカシルまたはアルカシルオキシ基は
   ２〜６個の炭素原子を有し、ｑおよびｎは上記と同じ意
   味を有する）、 １ （ｘｘ）　　ＩＣ−（ＯＨ２）ｎ−〇−（ＯＨ２）ｎ−
   またはＲ 意味を有し、セしてＫはカルボキシフェニル、アミノフ
   ェニル、ニトロフェニル、７〜口フエニル、ヒドロキシ
   フェニル、アルΦルチオフエニル、アルキルフェニル、
   メルカプトフェニル、シアノフェニル、メルカプト−カ
   ルボニルフェニル、アジレキルカルボニルフェニル、ア
   ルキルカルボニルオキシフェニル、ヒドラジノフェニル
   、ウレイドフェニル、アルキルカルボニルアミノフェニ
   ル、アルキルカルボニルチオフェニル、アルキルオキシ
   フェニルおよびヒドロキシアミノフェニルヨリ選ばれ、
   全部のアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）、 １ （　ｘｘｌ）　Ｌ−　（　ＣＨ２）ｎ−　０−　（　Ｏ
   Ｈ２）ｎまたはＬ−（ＯＨｆｉ）ｎ−ＯＨ−（ＯＨ，）
   、、ここでｎは上記と同じ意味を有し、セしてＬはカル
   ボキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ヒｙロキシ、メルカプ
   ト、メルカプトカルビニル、ヒドロキシアミノ、アルキ
   ル、アルキルカルビニル、アルキルカルボニルオキシ、
   アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカ
   ルボニルチオ、シアン、ヒドラジノ、ウレイドおよびア
   ルコキシの中から選ばれる基（これらの基のアルキル基
   は１〜６個の炭素原子を含有する）の２個までで置換さ
   れていてもよい、３〜７個の炭素原子を有するシクロア
   ルキル基から選ばれる、 （　ｘｘｌ）　　グアニジノアルキレン、チオグアニジ
   ノアルキレンまたはニトロクアニジ／アルキレン（ここ
   でアルキレン基は１〜６個の炭素原子を有する）、 （Ｘ層）項置換了リール基〔ここで壊置挨基は同一また
   は異なっていてもよく、場当り５個までの次）基ノイず
   れか：　−ＮＨａ　、　−ＯＺ　、　−ＳＺ　、　＝　
   ｏデン、−（ＩＪ　、−Ｎｏ２，−０００２，−００８
   ｚ，−ｅｏＮａ２，−ＮＨＮＨ，、アルキル、アルキル
   カルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカル
   ボニルアミノ、）１０アルキル、ジハロアルキル、トリ
   フ１０メチル、ヒドロキシアミノ、アルギルカルボニル
   チオ、フェノキシおよびべ／ジルオキシ（ここでアルキ
   ル基は１〜６個の炭素原子を有し、そして２は上記と同
   じ意味を有する）を包含しつる〕、 （ｘｘｌｖ）アミドアルキレンまたは丁ルキル力ルポニ
   ルーアミノアルキレン（ここでアルキルおＪびアルキレ
   ン基は１〜６個の炭素原子を有する）、（ｘｘｖ）　１
   〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアミノアルキレン
   、 （　ｘ　ｘｖｌ　）ビニルおよび置換ビニル基（ここで
   置換基ハアルキル、アリール、シクロアルキルまたは異
   項環基でありうる）、 （ＸＸＶＩＩ）フェノチアジニル、＆口すジニル，ピロ
   リル、キノ１）ニル、イミダゾリル、ピリジル、チミニ
   ル、ペン１戸チアジニル、インドリル、チェニル、７’
   ｌＪニル、ヒペリジニル、モルホリニル、アゾインドリ
   ル、ピラジニル、ピリミジル、ピベロニル、ピペラジニ
   ル、フラニル、チアゾリル、チアゾリジニルおよびシト
   シニルの中から選ばれる非置換異項環基、 （ｘｘｖｌ）上記（ｘｘｖｌｉ）から選ばれる異項環の
   １つで置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキレ
   ンまたはアルケニル基、 （ｘｘｌｘ）　８項壇上に一ｏｚ　、　−ｓｚ　、　−
   ｃｏｏｚ　、−Ｎｏ２。 −ＮＨ，　、　−ＧＯ８Ｚ　、ハロゲン、ハロアルキル
   、ジハロアルキルトリム０メチル、シアノ、−〇〇ＮＩ
   ＩＩ２，アルキシ、アルキルカルボニル、アルキルカル
   ボニルオキシ、アルキルカルがニルアミノ、アルキルカ
   ルボニルチオ、フェノキシ、ベンジルオキシ、１ −ＷＨＯ−Ｎｌ（２、−ＮＨｋＪＨ２およ７）　ＨＯＮ
   Ｈ−ノ中がら選ばれる環置換基を４個まで含有する上記
   （’　Ｘ　ＸＶｌｌ）または（ｘｘｖｔｌｉ）からの基
   （ここで２は上記と同じ意味を有する）、 （ｘｘｘ）エーテル性−〇−または−８−（７：）　１
   価に結合した（　ｘｘｖｌｉ）　、　（ｘｘｖｌｔｌ）
   または（ＸＸＩＸ）からの基、および （ｘｘｘｌ）モノ−、ジーまたはトリーアルキル−、ア
   ルケニル−またはフェニル−シリルまたはセレニル（コ
   コテアルキルまたはアルケニル基は１〜６個の炭素原子
   を含有する）である二または（Ｂ）　　Ｒよが上記（×
   １）〜（ｘｘｘｌ）の中から選ばれる基である場合に、
   Ｒ，はまた８１１〜５個の炭素原子を有する直鎖または
   分枝鎖アルキル、フェニル、−０Ｈ１１〜５個の炭素原
   子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキ
   シアルキレンまたはフェノキシアルキレン（ここでアル
   キレンはルン（ここでアルコキシおよびアルキレン基中
   に１〜５個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子
   を有するアミノアルキレン、１〜６個の炭を原子を有す
   るアルケニル、ベンジル、１〜６個の炭素原子を有する
   ヒドロキシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するメル
   カプトアルキル、ヒスチジニル、１〜６個の炭素原子を
   有するノ・ロアルキル、４−アミノエチル−ベンジル、
   １〜５個の炭素原子を有するアセトアミドアルキル、ベ
   ンジルチオメチレンまたは１〜５個の炭素原子を有する
   ジメチルアミノアルキルのいずれかでありうる：または （０）Ｒ５が上記（１）〜（ｘｘｘｌ）の中から選ばれ
   る基である場合に、Ｒ１はまたＨ１○ｌ”’−Ｃ８直鎖
   または分枝鎖アルキル、フェニル、ベンジル、２〜６個
   の炭素原子を有する非置換アミノアルキレン、１〜６１
   固の炭素原子を有するヒドロキシアルキレン、ヒドロキ
   シフェニル、フェノキシアルキレンまたはペンシルオキ
   シアルキレン（ここでアルキレン基は１〜６伽の炭素原
   子を有する）、３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
   キル、シクロアルキルメチル、６−インドリル−フェニ
   ルエチル、メチルチオエチル、６−インドリル−アルキ
   ル（ここでアルキル基は１〜５個の炭素原子含有する上
   イミダゾリル、イミ〆・戸すルアルキル（ここでアルキ
   ル基は１〜５個の炭素原子を有する）、フェノキシメチ
   ル、フェニルチオメチル、４−アミノメチルベンジル、
   ２−アミノフェネチル、ナフチルエチル、４−ハロフェ
   ネチル、３．４−ジハロフェネチルまたはフェノキシフ
   ェネチルＬいずれかでありうる二または （Ｄ）Ｒ１およびＲ２は−ＯＨと一緒に式のラクトン環
   または類似の６員壌を形成できる〕で示される化合物の
   治療有効賃を含む尚血圧症の鴫乳動物の血圧を降下させ
   る組成物。