JPS5833237B2 - ７−（ アルフア− − チカンアミノアルカンアミド ）−３− チカン −３− セフエム −４− カルボンサンユウドウタイノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規な７−（α−置換アミノアルカンアミド
） −３−置換−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体
の製法に関するものであり、これな式に示すと次の通り
である。

（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アリール基また
はチェニル基、Ｒ２は水素原子、アジド基、アルカノイ
ルオキシ基、低級アルキルで置換されていてもよい窒素
含有５員複素環チオ基（この複素環式基はさらに複素原
子として酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよく、
またベンゼン環と縮合していてもよい）、ベンゾイルチ
オ基、テノイルチオ基、ピリジル基または低級アルキル
置換ピペラジニルチオカルボニルチオ基、Ｒ３はフェニ
ル、フェノキシもしくはフェニルチオで置換されたアル
キル基、Ｍはカルボキシ基をそれぞれ意味し、Ｒ２で示
される基に４級窒素原子が存在するときにはＭは式−ｃ
ｏｏｅで示される基を意味し、またＲ３のアルキル基上
の７エノキシ基はさらにハロゲン、ニトロ基、アルキル
基またはアルコキシ基を置換分として有するものとし、
またアルキル基上のフェニル基およびフェニルチオ基は
さらにハロゲンまたはニトロ基で置換されていてもよい
ものとする） この発明の方法は、化合物（Ｉ）またはそのカルボキシ
基における誘導体にカルボン酸類（ｎ）またはそのカル
ボキシル基における反応性誘導体を作用させることによ
り行われる。

化合物（Ｉ）は前記の一般式（、Ｉ ）で表されるが、
さらに詳細には水素原子、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル等の
アルキル基、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、
メシチル、クメニル等のアリール基またはチェニル基を
Ｒ１として有し、水素原子、アジド基、ホルミルオキシ
、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、
イソン ブチリルオキシ、バレリルオキシ等のアルカノイルオキ
シ基、ピロリルチオ、チアジアゾリルチオ、オキサジア
ゾリルチオ、トリアゾリルチオ、テトラゾリルチオ、チ
アジアゾリルチオ、オキサゾリルチオ、イミダゾリルチ
オ、ペンズイミタブリルチオ等の窒素含有複素環チオ基
、ベンゾイルチオ基、テノイルチオ基、ピリジル基、ま
たはピペラジニルチオカルボニルチオ基をＲ２として有
し、カルボキシ基をＭとして有する化合物を意味する。

そしてＲ２で示される基に４級窒素原子が存在するとき
にはＭは式−ＣＯＯ○で示される基を意味し、また、Ｒ
２の窒素含有複素環チオ基における複素環部分は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３Ｒブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級アル
キル基で置換されていてもよく、Ｒ２のピペラジニルチ
オカルボニルチオ基におけるピペラジニル部分は上記の
ような低級アルキル基で置換されているものとする。

これらの化合物（Ｉ）のカルボキシ基における誘導体と
してはナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カ
ルシウム塩、トリエチルアミン塩等の塩類、メチルエス
テル、エチルエステル、フロビルエステル、ブチルエス
テル、ペンチルエステル、トリメチルシリルエステル、
２−メチルエチルエステル、２−ヨードエチルエステル
、２・２・ｌ−）リクロロエチルエステル、ベンジルエ
ステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベ
ンジルエステル、フェナシルエステル、フェネチルエス
テル、トリチルエステル、ビス（メトキシフェニル）メ
チルエステル、３・４−ジメ）・キシベンジルエステル
、（１−シクロプロピル）エチルエステル、エチニルエ
ステル、４−ヒドロキシ−３・５−ジ第：＃＠、ｆチル
ベンジルエステル、ベンツヒドリルエステル等のエステ
ルのほか、活性アミド、酸無水物、酸ハライド等も挙げ
られる。

もう一方の原料であるカルボン酸類は前記の一般式（ｎ
）で表わされるが、さらに詳細には、フェニル、フェノ
キシもしくはフェニルチオテ置換された、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のアルキル基をＲ３
として有する化合物を意味する。

そして、Ｒ３のアルキル基上のフェノキシ基はそのベン
ゼン核上にさらに置換分を有しているものとし、これら
のベンゼン核上の置換弁としては、フルオロ、クロル、
フロム、ヨード等のハロゲン、ニトロ基、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等のアルキル基およびメトキシ、エト
キン、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等のアルコキシ基が挙げられ
る。

またアルキル基上のフェニル基およびフェニルチオ基は
そのベンゼン核上にさらに上記のような／・ロゲンまた
はニトロ基を有していてもよいものとする。

そして、ベンゼン核上に２個以上の置換弁が存在する場
合には、それらの置換弁は同一であっても異なっていて
もよいものとする。

これらのカルボン酸類（ｎ）のカルボキシ基における反
応性誘導体としては、たとえば、酸ノ・ライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステル等が挙げられるが、特に
繁用されるものとしては酸クロライド、酸アジド、ジア
ルキル燐酸混合無水物、フェニル燐酸混合無水物、ジフ
ェニル燐酸混合無水物、ジベンジル燐酸混合無水物、ハ
ロゲン化燐酸混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物
、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物、硫酸混合無
水物、アルキル炭酸混合無水物、脂肪族カルボン酸（た
とえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−
エチルブタン酸、トリクロル酢酸）。

混合無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混
合無水物、対称形酸無水物等の酸無水物、イミタヅール
、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリア
ゾール、テトラゾールとの酸アミド、シアノメチルエス
テル、メトキシメチルエステル、ビニルエステル、フロ
パルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２・
４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル、メタンスルホ
ニルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル
、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエス
テル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチ
オエステル、ピラニルエステル、ヒリシルエステル、ヒ
ペリシルエステル、８キノリルチオエステル、Ｎ−Ｎ−
ジメチルヒドロキシルアミン、ｌ−ヒドロキシ−２−（
ＩＨ）ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドもしくは
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル等のエステル
類等があげられ、これらは使用するカルボン酸類（ＩＩ
）の種類に応じて適宜選択される。

この反応は通常、溶媒中で行われる。

溶媒としてはアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ピリ
ジンおよびこの反応に悪影響を与えない一般有機溶媒が
あげられ、これらのうち、親水性の溶媒は水と混合して
使用することもできる。

この反応においてカルボン酸類（ＩＩ）を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、たとえばＮ −Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロ
へキシル−Ｎ／ 、 （４−ジエチルアミノシクロヘキ
シル）カルボジイミド、Ｎ−Ｎ’−ジエチルカルボジイ
ミド、Ｎ−Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−
エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド、Ｎ−Ｎ’カルボニルジ（２−メチルイミダゾ
ール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキサルイ
ミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、
アルコキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエ
チレン、亜燐酸トリアルキルエステル、ホリ燐酸エチル
エステル、ポリ燐酸イソプロピルエステル、オキシ塩化
燐、３塩化燐、塩化チオニル、オキサリルクロライド、
トリフエ、＝ルホスフィン、２−エチル−７−ヒドロキ
シベンズインキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−
スルホフェニル）インキサゾリウムヒドロキサイド分子
内塩、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロラ
イド等の縮合剤の存在下に反応を行うのが有利である。

なお、カルボン酸類（ＩＩ）の塩としてはアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩基
との塩またはトリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン等の有機塩基との塩があげられる。

また、この反応は炭酸水素アルカリ金属塩、トリアルキ
ルアミン、Ｎ−Ｎ−ジアルキルベンジルアミン、ピリジ
ン等の塩基の存在下に行ってもよく、塩基もしくは前述
の縮合剤のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用すること
ができる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないしは室
温で行われることが多い。

反応生成物は常法により単離、採取される。

上記のようにして得られる目的物７−（α−置換アミノ
アルカンアミド）−３−置換メチル−３セフェム−４−
カルボン酸誘導体（Ｉ［）は常法により所望の塩に導く
ことができる。

この発明の方法によって得られる目的物（Ｔｆｌ）はす
べて新規化合物であり、酸およびペニシリナーゼに安定
な抗菌性物質として有用である。

次にこの発明の方法を実施例により説明する。

なお、紫外線吸収スペクトル中のＥはＥ１％を意ｃｒｒ
Ｌ 味する。

実施例 １ ７−（Ｄ−２−フェニルグリシンアミド）セファロスポ
ラン酸４．Ｏｆ？および炭酸水素ナトリウム２．５２Ｓ
’をアセトン２ｏｒｒＬｌおよび水４０ｍ／の混液に溶
解する。

これに（２−ニトロフェノキシ）アセチルクロライド２
．６Ｏｆを含む乾燥アセトン溶液２０−を水冷下、攪拌
しながら１０分間を要して滴下し、同温度で１時間、室
温でさらに２．５時間攪拌する。

反応液からアセトンを減圧下に留去し、残留物を酢酸エ
チル２５０１１１で２回洗浄する。

水層に１０％塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチル２
５０ｍ１で２回抽出する。

酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
、析出する結晶を戸数すると、７−（Ｄ−Ｎ−（２−ニ
トロフェノキシ）アセチル−２−フェニルグリシンアミ
ド〕セファロスポラン酸４．６０ｆ？を得る。

これを４０％含水アセトンから再結晶すると、ｍｐ２０
０〜２０１℃（分解）の本品精製品を得る。

紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４燐酸緩衝液）λｍａ
ｘ ２６４ｍμ、Ｅ＝２２４ 元素分析：Ｃ２６Ｈ２＋Ｎ２０１０ Ｓ 計算値 Ｃ５３，４２、Ｈ４，１４、Ｎ９．５７、Ｓ５
．４９ 実験値 Ｃ５３，８７、Ｈ４，１２、Ｎ９．４８、Ｓ５
．４８ 実施例 ２ ７−（Ｄ−２−フェニルグリシンアミド）−３メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸３．４７２および炭酸水
素ナトリウム２−５２ＳＦをアセトン２ｏｍｌと水４０
ｒｕｌとの混液に溶解する。

これに（２−ニトロフェノキシ）アセチルクロライド２
．６０ｆ？を含む乾燥アセトン溶液２０ ｍｌを水冷下
、攪拌しながらｉｏ分間を要して滴下し、同温度で１時
間、室温でさらに３時間攪拌する。

反応液からアセトンを減圧留去し、残留物を酢酸エチル
で洗浄する。

水層に１０％塩酸を加えて液性な酸性にした後、酢酸エ
チル５００ｒＩｌｌで抽出する。

抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して析出する
結晶をｐ取すると、７−［Ｄ−Ｎ−（２−ニド１ ロフ
エノキシ）アセチル−２−フェニルグリシンアミドツー
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸４．７３Ｆ
を得る。

これを７０％含水アセトンから再結晶すると、ｍｐ１７
８〜ｉｓｏ’ｃ（分解）の淡黄色針状晶の本品精製品を
得る。

フ 元素分析’Ｃ２４Ｈ２□Ｎ、０８Ｓ 計算値 Ｃ５４，７５、Ｈ４，２１、Ｎ１０．６４、Ｓ
６．０９ 実験値 Ｃ５４，３９、Ｈ４，１９、Ｎ １０．３７、
Ｓ５．９３ ｉ 実施例 ３ ７−ＣＤＬ−２−（２−チェニル）グリシンアミド〕−
３−（５−メチル−１・３・４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル−３−セフェム４−カルボン酸２．５
１、炭酸水素ナトリウム）８２０■、水２５ｙｒｔｌお
よびアセトン１０ｍＡ’からなる溶液に（２−ニトロフ
ェノキシ）アセチルクロライドを含むアセトン溶液１０
ｒｒｔｌを氷冷下、攪拌しながら滴下する。

これを水冷下に１時間、次いで室温で３時間攪拌する。

反応液を酢酸エチルで洗浄して、希塩酸で酸性にした後
、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗し、乾燥した後、減圧下に濃縮する。

残留物をエーテルで粉末化し、析出物を戸数すると、７
−（ＤＬ−Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）アセチル−２
−（２−チェニル）グリシンアミド、ｌ−３−（５−メ
チル−１・３・４チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸１グを得る。

これを含水アセトンから再結晶すると、ｍｐ１３１〜１
３５℃（分解）の本品精製品を得る。

紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ ２６９ｍμ、Ｅ＝２４７ 実施例 ４ ７−（Ｄ−２−フェニルグリシンアミド）セファロスポ
ラン酸４ｚ、炭酸水素ナトリウム２，５２１、水４０Ｗ
Ｌｌおよびアセトン２０ｒｒｔｌ！からなる溶液に、（
２−第３級ブチルフェノキシ）アセチルクロライド２．
７１を含む乾燥アセトン溶液２０ｍ／を氷冷下に１０分
間を要して滴下した後、同温度で１時間、次いで室温で
３時間攪拌する。

反応液から減圧下にアセトンを留去し、残留物を酢酸エ
チル３００１ｒＬｌで１回洗浄した後、１０％塩酸でｐ
Ｈ２に調整し、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理した
後、酢酸エチルを減圧下で留去する。

残留物を石油エーテルで結晶化すると、淡黄色粉末状結
晶の７−ＣＤ −Ｎ −（２−第３級７”チルフェノキ
シ）アセチル−２−フェニルグリシンアミド〕セファロ
スポラン酸３．Ｏｉを得る。

本品を常法によりジシクロヘキシルアミンと処理して、
ｍｐ１７７〜１７８℃（分解）の本品のジシクロヘキシ
ルアミン塩を得る。

紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａＸ
２６８ｍμ、Ｅ＝１１３ 実施例 ５ ７−（Ｄ−２−フェニルグリシンアミド）−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸８００■、炭酸水素ナ
トリウム４００■、水８ｍｌおよびアセトン４ｍ１．か
らなる混合溶液に、（２−第３級ブチルフェノキシ）ア
セチルクロライド（（２第３級ブチルフェノキシ）酢酸
５００■と塩化チオニルから製する〕を含むアセトン溶
液１．５ｍｌを水冷下に滴下する（この間、液性をｐＨ
７，５〜ｓ、ｏＶＣｗつ）。

これを同温度で１時間、さらに室温で２時間攪拌した後
、反応液からアセトンを減圧留去する。

残留液を希塩酸で酸性とし、酢酸エチル３０ｍ１で３回
抽出する。

抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に濃縮する。

残留物を石油エーテルで粉末化すると、７−ＣＤ−Ｎ−
（２−第３級ブチルフェノキシ）アセチル２−フェニル
グリシンアミド〕−３−メチル３−セフェム−４−カル
ボン酸６３３■ヲ得る。

紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４燐酸緩衝液）λｍａ
ｘ ２６４ ｍｐ、Ｅ＝１４１ 実施例 ６ ７−（Ｄ−２−フェニルグリシンアミド）−３メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸３．４７グ、炭酸水素ナ
トリウム２．５２Ｐ、水４０ｍ１およびアセトン２０ｍ
１からなる溶液に、（２・６−キシリルオキシ）アセチ
ルクロライド２−３６ ｆを含む乾燥アセトン溶液２０
ｍ１を水冷下に攪拌しながら１０〜１５分間を要して滴
下した後、同温度で１時間、次いで室温で３時間攪拌す
る。

反応液からアセトンを減圧留去し、酢酸エチル３００ｍ
１で２回洗浄した後、水層を１０％塩酸で酸性として、
酢酸エチル５００ｍ１で抽出する。

抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する
と、黄色粉末状結晶の７−ＣＤ−Ｎ−（２・６−キシリ
ルオキシ）アセチル−２−フェニルグリシンアミド〕３
−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸３．７８１を
得る。

紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４燐酸緩衝液）λｍａ
ｘ ２６３ｍμ、Ｅ＝１４９ 実施例 ７ 上記と同様にして次の化合物を得る。

（１） ７−ＣＤ−Ｎ−（２−ニトロンエノキシ）ア
セチル−２−フェニルグリシンアミド）−３−（２−テ
ノイルチオメチル）−３−セフェム４−カルボン酸 ｍｐ１０５〜１１３℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ ２６４ ｍ μ、Ｅ＝２１０．１λｉｎｆ
３００ ｍ μ、Ｅ＝１５０．１（２）７．−（Ｄ
−Ｎ−（２−二トロンエノキシ）アセチル−２−フェニ
ルグリシンアミドクー３ベンゾイルチオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム ｍ９１８０℃（分解） 元素分析：Ｃ３□Ｈ２６０，Ｎ４Ｓ２ 計算値 Ｃ５６，２０１Ｈ３，９３、Ｎ８．４６実験値
Ｃ５６，４５、Ｈ４，０１、Ｎ８．１２紫外線吸収ス
ペクトル（２０％テトラヒドロ・フラン） λｍａｘ ２７２．５ｍμ、Ｅ＝２８２（３）７−Ｃ
Ｄ−Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）アセチル−２−フェ
ニルグリシンアミド） −３−（５−メチル−１・３・
４−オキサジアゾール２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４カルボン酸 ｍｐ １１５〜１２０℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４燐酸緩衝液）λｍａ
ｘ ２５７ｍμ、Ｅ＝２２７ （４） ７−ＣＤ−Ｎ−（２−ニトロンエノキシ）ア
セチル−２−フェニルグリシンアミド、ｌ−３−（ｌ−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４〜カルボン酸のジシクロヘキシルアミ
ン塩 ｍｐ１７８〜１７９℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２６０ｍμ、Ｅ＝１４９ （５） ７−ＣＤ −Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）
アセチル−２−フェニルグリシンアミド〕−３（５−メ
チル−１・３・４−チアジアゾール２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸のジシクロヘキシル
アミン塩 ｍｐ１９２〜１９３℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａＸ
２６０ｍμ、Ｅ＝１４０．５（６） ７−ＣＤ−
Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）アセチル−２−フェニル
グリシンアミド〕−３（５−メチル−４Ｈ−１・２・４
−トリアゾール−３−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸 ｍｐ１５４℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４燐酸緩衝液）λｍａ
ｘ ２６８．５７７Ｌμ、Ｅ＝２０３（７）７−ＣＤ
−Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）アセチル−２−フェニ
ルグリシンアミド） −３−（ｌ・３・４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｍｐ１３５℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４燐酸緩衝液）λｍａ
ｘ ２６９．５ｍμ、Ｅ＝２１６（８） １−（４
−カルボキシ−７−（Ｄ−Ｎ−（２ニトロフエノキシ）
アセチル−２−フェニルグリシンアミド）−３−セフェ
ム−３−イルメチル〕ピリ）ニウムヒドロキサイド分子
内塩 ｍｐ２００℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ ２６０．５７７Ｌμ、Ｅ＝ １６０（９）
７−（Ｎ−（２−ニトロフェニル）アセチル−２−
フェニルグリシンアミド〕セファロスポラン酸 ｍｐ１６０〜１７０℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ６０Ｈ）λｍａｘ
２５９ｍμ、Ｅ＝１６７．８（１０） ７−（Ｎ
−（３−ニトロフェノキシ）アセチル−２−フェニルグ
リシンアミド〕セファロスポラン酸 ｍｐＨ５〜１２２℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ６０Ｈ）λｍａｘ
２６５ｍμ、Ｅ＝２１６．２０υ ７−（Ｎ−（４
−ニトロフェノキシ）アセチル−２−フェニルグリシン
アミド〕セファロスポラン酸 ｍｐ１２４〜１２８℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２９０ｍμ、Ｅ＝２０１．２（１，２）７−（Ｎ−
（４−クロロフェノキシ）アセチル−２−フェニルグリ
シンアミド〕セファロスポラン酸 ｍｐ １２５〜１３０℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２６５ｍμ、Ｅ＝１５８ α３） ７−（Ｎ−（２−クロロフェノキシ）アセチ
ル−２−フェニルグリシンアミド〕セファロスポラン酸 ｍｐ１２８〜１３５℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ６０Ｈ）λｍａｘ
２６６ｍμ、Ｅ＝１４３．７（ＩＩｉ）７−〔Ｄ−
Ｎ−（２・６−ジクロロフェノキシ）アセチル−２−フ
ェニルグリシンアミド〕セファロスポラン酸 ｍｐ１６７〜１６８℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ６０Ｈ）λｍａｘ
２６１．５ｍμ、Ｅ＝１１２（１５） ７−（Ｄ
Ｌ −Ｎ−（２・６−ジクロロフェノキシ）アセチル−
２−フェニルグリシンアミド〕セファロスポラン酸 ｍ９１４０〜１４４℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａＸ
２６’３．５−ｍ、、、、Ｅ＝１２２．５（１６）
７−（Ｄ−Ｎ＝（２・６−ジクロロフェノキシ）ア
セチル−２−フェニルグリシンアミド〕３−ペンツイル
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ｍｐ１７３℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（３０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ ２４０ｍμ、Ｅ＝１９０ λｍａｘ ２７６ ｍ μ、Ｅ＝２１０Ｃ１７）
７−ＣＩ）−Ｎ−（２・６−ジクロロフエノキシ）アセ
チル−２−フェニルグリシンアミド〕−３−（１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ｍｐ １３５〜１４０℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４燐酸緩衝液）λｍａ
Ｘ ２６５ｍμ、Ｅ＝１２８ α８） ７−ＣＤ−Ｎ−（２・６−ジクロロフェノキ
シ）アセチル−２−フェニルグリシンアミド〕３−（５
−メチル−１・３・４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４燐酸緩衝液）λｍａ
ｘ ２７１ｍμ、Ｅ＝１５９ （１９） ７−（Ｎ−（２−ニトロフェノキシアセチ
ル）バリンアミド〕セファロスポラン酸 ｍｐ１４６〜１５１℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａＸ
２６１ｍμ、Ｅ＝２００．９（２０＞ ７−ＣＮ
−（２−ニトロフェノキシアセチル）アラニンアミド〕
セファロスポラン酸 ｍｐ １５６〜１７４℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ，ＯＨ）λｍａｘ
２６１．５ｍ μ、Ｅ＝ １９６．２［２１）
７−（Ｎ−（２−ニトロフェノキシアセチル）グリシン
アミド］セファロスポラン酸 ｍｐＨ２〜１１７℃（分解） （２の ７−ＣＤ−Ｎ−（４−クロロフェニルチオ）ア
セチル−２−フェニルグリシンアミド〕セファロスポラ
ン酸 ｍｐ１４２〜１４６℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２５８．５ｍμ、Ｅ＝２５７．８（２３１７−ＣＤ−Ｎ
−（２−ニトロフェニルチオ）アセチル−２−フェニル
グリシンアミド〕セファロスポラン酸 ｍｐ１２５〜１２７℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａＸ
２４６７ｒＬμ、Ｅ＝３０８．５（２４） ７〜（
Ｄ−Ｎ−（２−メトキシフェノキシ）アセチル−２−フ
ェニルグリシンアミド〕セファロスポラン酸 ｍｐ １３０〜１３１’Ｃ（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２６７ｍμ、Ｅ＝１５０．５（２５） ７−ＣＤ
−Ｎ−（３−メトキシフェノキシ）アセチル−２−フ
ェニルグリシンアミド〕セファロスポラン酸 ｍｐ１２５〜１２７℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ６０Ｈ）λｍａＸ
２６８ｍＡ、Ｅ＝１５０ （２６） ７−ＣＤ−Ｎ−（２・６−シメトキシフエ
ノキシ）アセチル−２−フェニルグリシンアミド〕セフ
ァロスポラン酸 ｍｐ９７〜１０５℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２５６ｍμ、Ｅ＝１４６．５λｍａｘ ２７０
ｍ μ、Ｅ＝１２９（２７） ７−（Ｎ−（２−ニト
ロフェノキシ）アセチル−２−（２チエニル）グリシン
アミド〕セファロスポラン酸 ｍｐ１８７〜１８９℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ２３５ｍμ、Ｅ＝３０１ λｍａｘ ２７０ｍμ、Ｅ＝１９５ （２８） ７−ＣＤ−Ｎ−（２−二トロンエノキシ）
アセチル−２−（２−チェニル）グリシンアミド〕−３
−（４−メチル−１−ピペラジニル）チオガルボニルチ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ｍｐ１５７〜１６８℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ ２６９ｍμ、Ｅ＝２６０．８（２９）
７−ＣＤ −Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）アセチル−
２−（２−チェニル）グリシンアミドツー３−アジドメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 ｍ１１００〜１０８℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｉｎｆ ２６３ ｍ μ、Ｅ＝１９７．１５（３０
） ７−（ＤＬ −Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）ア
セチル−２−（２−チェニル）グリシンアミド）−３−
（１−メチル−１■−テトラゾール５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸のジシクロヘキシル
アミン塩 ｍｐ １７５〜１７６℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２３５ｍμ、Ｅ＝２９０ λｍａｘ ２７０ ｍ μ、Ｅ＝１４５（３Ｄ ７−
〔Ｄ−Ｎ−（２−二トロンエノキシ）アセチル−２−（
２−チェニル）グリシンアミド〕３−（ベンズイミダゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸 ｍｐ １５５〜１６０℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ ２７４ｍμ、Ｅ＝２２４．６λｍａｘ
２８２ｍμ、Ｅ＝２２２ λｍａｘ２９１ｍμ、Ｅ＝２０１．２ λｉｎｆ ２６８ ｍ μ、Ｅ＝２２０．４（３２）
７−ＣＤ −Ｎ −（２−二トロー４−クロロフェ
ノキシ）アセチル−２−フェニルクリシンアミド〕セフ
ァロスポラン酸 ｍｐ１６５〜１６８℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ ２７９．５ｍμ、Ｅ＝３３９（３３）
７−ＣＤ−Ｎ−（２−ニトロ−４−クロロフェノキシ）
アセチル−２−フェニルグリシンアミド）−３−（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４＝カルボン酸 ｍｐ１６３〜１７０℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４燐酸緩衝液）λｍａ
ｘ ２６７ｍμ、Ｅ＝１７７．４（３４） ７−（
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル−
２−（２−チェニル）グリシンアミド〕セファロスポラ
ン酸 ｍｐ １４８〜１５１’Ｃ（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２２０ｍμ、Ｅ＝２５６．７λｍａｘ２４０ｍμ、
Ｅ＝２１３ λｍａｘ ２６８ｍμ、Ｅ＝１４２．６に＜５１７−
ＣＮ−（２−ニトロ−４−クロロフェノキシ）アセチル
−２−（２−チェニル）グリシンアミド〕セフソロスポ
ラン酸 ｍｐ１５０〜１５５℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロンラン） λｉｎｆ ２４０ｍμ、Ｅ＝３１１．４λｉｎｆ、
２６３７７１μ、Ｅ＝１８８ （ト） ７−〔Ｎ−（２・６−ジクロロフェノキシ〕ア
セチル−２−（２−チェニル）グリシンアミド〕セファ
ロスポラン酸 ｍｐ１５０〜１５５℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４燐酸緩衝液）１λｉ
ｎｆ ２２０ｍμ、Ｅ＝２９６．２λｉｎｆ ２
３６ ｍ μ、Ｅ＝２２４λｉｎｆ ２６５ ｍ
μ、Ｅ＝１３４Ｃ（７） ７−ＣＤ −Ｎ−（２・６
−キシリルオキシ）アセチル−２−フェニルグリシンア
ミド〕セファロスポラン酸 ｍｐ １２０−１３０℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ ２６０ｍμ、Ｅ＝１５７．１（３８）
７−（Ｎ−フェニルアセチル−２−フェニルクリシンア
ミド）セファロスポラン酸 ｍｐ１２０〜１２８℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈｓ ＯＨ）λｍａ
ｘ ２５３ｍμ、Ｅ＝１７５ Ｃ３９７−（Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）２−（
２−チェニル）グリシンアミド〕セファロスポラン酸 ｍ９１６６〜１６８°Ｃ（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２４０ｍμ、Ｅ＝２６０ λｉｎｆ ２７０ｍμ、Ｅ＝１３２ （４０７−〔Ｄ−Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）アセチ
ル−２−フェニルグリシンアミド〕セファロスポラン酸
の４−メトキシベンジルエステルｍｐ１９５〜２００℃ 核磁気共鳴吸収スペクトル δＤＭＳＯ−ｄａ （ｐｐｍ ） ： １．９５ （３
Ｈ，ｓ）、３、５ （２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ ）、３．
７５（３Ｈ。

Ｓ）、４．６．４．９５ （２Ｈ，ＡＢ−ｑ、Ｊ１４Ｈ
ｚ）、４．８ （２Ｈ，Ｓ ）、 ５．０５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ ）、５．１５（２
Ｈ，Ｓ）、５．７５ （２ＨＳｍ）、６．８〜８．０
（１３Ｈ，ｍ ） （４１） ７−ＣＤ −Ｎ−（２−ニトロフェノキシ
）アセチル−２−フェニルグリシンアミド〕セファロス
ポラン酸ノメチルエステル ｍ９２２２〜２２３°Ｃ（分解） 核磁気共鳴吸収スペクトル 、５ＤＭＳＯ−ｄａ （ｐｐｍ ） ： ２．０ （３
Ｈ，ｓ ）、３゜５ （２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 、３
−８ （３ＨＮ Ｓ ）、４．６．５−０５ （２Ｈ１
ＡＢ−ｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ ）、４．８５ （２Ｈ，ｓ
）、 ５．０５ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ ）、５．７５
（２Ｈ，ｒｎ ）、１７．０〜８．０ （９Ｈ，ｍ
）（４つ ７−ＣＤ−Ｎ−（２−（２−ニトロ−４−ク
ロロフェニル）アセチル）−２−フェニルクリシンアミ
ド、ｌ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ｍｐ１７３℃（分解） 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（ＤＭＳＯｄａ ） ｐｐｍ ： ３．６７ （２Ｈ
ｌｂｒｏａｄ ｓ ）、３．９５ （３Ｈ１ｓ ）、４
．０８（２Ｈ，ｄ）、４．３３ （２Ｈ，ｓ ）、５．
０５ （ＩＨ，ｄ）、５．６７（２Ｈ，ｍ ）、７．０
２〜８．１３ （８Ｈ，ｍ ） 実施例 ８ ７−（Ｄ−フェニルグリシンアミド）−３（５−メチル
−■・３・４−チアジアゾール−２イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸６．３１をクロロホルム
６３ｍ１に懸濁し、これにトリエチルアミン４．８５ｆ
を５℃で少量ずつ加えて均一な溶液とする。

これに、２−ニトロ−４クロロフエニノ香酸３．１２Ｐ
、ベンゼン２Ｑｍｆチオニルクロライド２．２ｍｌおよ
びジメチルホルムアミド１滴を用いて常法により処理し
て得られる２−ニトロ−４−クロロフェニル酢酸クロラ
イドを２〜４℃で攪拌しながら４０分間を要して滴下す
る。

この混液を同温度で２時間攪拌し、室温でさらに６時間
攪拌する。

反応液からクロロホルムを減圧下に留去し、得られる飴
状の残留物をアトンと水との混液（１：１）に加え、さ
らに希炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶解する。

この溶液に希塩酸を加えてｐＨ４，６とし、析出物を汗
取する。

これをメタノールに加え、不溶物をＰ去したのち、混液
を減圧下に濃縮乾固する。

得られる残渣を酢酸エチルに加え、不溶物を戸数する（
１．３ｙ）。

ｐ液を水洗し、減圧下に濃縮乾固して得られる残渣をエ
ーテルで洗浄すると、白色粉末状の７−（Ｄ −Ｎ−（
２−ニトロ−４−クロロフェニルアセチル）−２−フェ
ニルグリシンアミド） −３−（５−メチル−１・３・
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム４〜カルボン酸０．５１を得る。

前記の酢酸エチル不溶物１．３１を希炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に溶解し、以下前記と同様に処理して同じく目
的物質０、３３ ？を得る。

総収量０．８．ｌ。本島を酢酸エチル・エーテル混液（
１：２Ｖ／Ｖ）で洗浄すると、ｍｐ１６９℃（分解）の
精製品７４０ηを得る。

核磁気共鳴吸収スペクトル δ（ＤＭＳＯｄａ ） ｐｐｍ：２．６７ （３Ｈ，Ｓ
）、３．６７ （２Ｈ，ｂｒｏａｄ Ｓ ）、４．０
２（２Ｈ１Ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｄ）、５．１０（Ｉ
Ｈ。

ｄ）、５．６３（２Ｈ，ｍ）、７．２〜 ８．０６ （８Ｈ，ｍ ） 実施例 ９ ２−（２−ニトロ−４−クロロフェノキシ）酢酸５．１
３Ｐ、塩化チオニル２０１ｒＬ１１ベンゼン２０就およ
びジメチルホルムアミド１滴からなる混合物を２時間加
熱還流する。

この混合物から過剰の塩化チオニルおよびベンゼンを留
去し、残留物を無水アセトン５０ＴＬｌに溶解する。

この溶液を７（Ｄ−２−フェニルグリシンアミド）−３
−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸７ｆ？、炭酸
水素ナトリウム５．０９Ｐ、水１００７７２１およびア
セトン５０ｍ１からなる混合物へ水冷下に攪拌しながら
３０分間で滴下する。

この混液を氷水中で１時間攪拌したのち、室温で３時間
攪拌する。

反応液を水１１に加え、酢酸エチルで２回洗浄する。

水層な冷却下に１０％塩酸でｐＨ２，５とし、酢酸エチ
ルで２回抽出する。

抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減
圧下に濃縮する。

析出する結晶を４取すると、ｍｐ１８７℃（分解）の７
−ＣＤ−Ｎ−（２−（２−ニトロ−４−クロロフェノキ
シ）アセチル）−２−フェニルグリシンアミドツー３−
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の淡黄色結晶６
．５ｆ？を得る。

核磁気共鳴吸収スペクトル δ（ＤＭＳＯｄｏ）ｐｐｍ：２．０３（３Ｈ１ｓ）、３
．３８ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１８出）、 ４．９０（２Ｈ，ｓ）、４．９９ ＜ ＩＨ，ｄ、 Ｊ
＝５Ｈｚ）、５．５５〜５．８２ （２Ｈ，ｍ ）、７
．２６〜８．０６ （８Ｈ，ｍ ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アリール基また
   はチェニル基、Ｒ２は水素原子、アジド基、アルカノイ
   ルオキシ基、低級アルキルで置換されていてもよい窒素
   含有５員複素環チオ基（この複素環式基は、さらに複素
   原子として酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよく
   、またベンゼン環と縮合していてもよい）、ベンゾイル
   チオ基、テノイルチオ基、ピリジル基または低級アルキ
   ル置換ピペラジニルチオカルボニルチオ基、Ｍはカルボ
   キシル基をそれぞれ意味し、Ｒ２で示される基に４級窒
   素原子を含むときにはＭは式 −ＣＯＯ○で示される基を意味する〕 で示される化合物またはそのカルボキシ基における誘導
   体に、一般式 （式中、Ｒ３はフェニル、フェノキシ、またはフェニル
   チオで置換されたアルキル基を意味し、アルキル基上の
   フェノキシ基はさらにハロゲン、ニトロ基、アルキル基
   またはアルコキシ基を置換弁として有するものとし、ま
   たアルキル基上のフェニル基およびフェニルチオ基は）
   １０ゲンまたはニトロ基で置換されていてもよいものと
   する）で示されるカルボン酸類またはそのカルボキシ基
   における反応性誘導体を作用させて、一般式（式中、Ｒ
   １、Ｒ２、Ｒ３およびＭは前：と同じ意味）で示される
   ７−（α−置換アミノアルカンアミド）３−置換−３−
   セフェム−４−カルボン酸またはそのカルボキシ基にお
   ける誘導体を得ることを特徴とする７−（α−置換アミ
   ノアルカンアミド）３−置換−３−セフェム−４−カル
   ボン酸誘導体の製法。