JPS58210076A - ピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 類、その製造方法及び前記ピペラジン誘導体類を含有す
る薬剤組成物に関するものである。

本発明の新規なピペラジン誘導体は下記一般式の化合物
類 （上式において、Ｒ１は炭素数５又は６である／クロア
ルキル基又ハ／クロアルケニル基、チェニル基、もしく
は・・ロゲン（好ましくは弗素又は塩素）原子、トリフ
ルオルメチル基又は低級アルキル基で置換されあるいは
置換されていかいフエニル基を表わし、Ｒ２は水素原子
又は・・ロゲン（好ましくは弗素）原子、もしくはトリ
フルオルメチル基又は低級アルキル基を表わし、Ｒ３は
水素原子又は・・ロゲン（好捷しくけ弗素）原子、低級
アルキル基もしくは炭素数５又は６のンクロアルキル基
を表わし、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を表わす
）、及び前記化合物類の薬理学上許容し得る酸付加塩類
である。

本明細書でアルキル基に対して使用している「低級」な
る用語はアルキル基の炭素数が多くても６（好ましくは
４以下）であることを意味する。

Ｒ１及びＲ３に包括される／クロ脂肪族基の好ましい例
としてはシクロペンチル、ンクロヘキ／ル及ヒンクロヘ
クス−３−エニルの各基が挙げられる。

前記一般式（Ｉ）のピペラジン誘導体類の内，式中Ｒ１
がフェニル基但し塩素で置換されていてもよい、又はシ
クロヘキンル基を表わし、Ｒ２が水素原子又は・・ロゲ
ン原子を表わし、Ｒ３が水素原子又は低級アルキル基（
好捷しくはイノプロピル又はｔｅｒｔ　＝ブチル基）を
表わし、かつＲ４が水素原子又はメチル基金表わ′す化
合物は特に重要である。前言己・・ロゲン原子は好捷し
くけ弗素又は塩素である。

好寸しい化合物の具体例としては４−ジフェニルメチル
−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラ
ジンブタノール、４−ジフェニルメチル−α−メチル−
α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ヒヘラシ
ノブタノー／ぺ　４−（α−フェニル−４−フルオルベ
ンジル）−α−（４−ｔｅｒｔ　−ブチルフェニル）−
１−ピペラジンブタノール、４−／（４−フルオルフェ
ニル）メチル−α−ソノチル−α−４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェニル）−■−ピペラジンブタノール、４−／（４
−フルオルフェニル）メチル−α−（４−イソプロピル
フェニル）−１−ピペラジンブタノール、４−ジ（４−
フルオルフェニル）メチル−α−（４−ｔｅｒｔ　−）
び４−（α−７クロヘキシルー４−フルオルベンジル）
−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラ
ジンブタノールが挙げられ、最初に挙げた二つの化合物
は特に好ましい。更に、上記”□化合物の薬理学上許容
し得る酸の付加塩類も同様に好捷しい。

本発明の一般弐〇）のピペラジン誘導体類は、下記一般
式（ＴＤのハライド （上式においてＲ１及びＲ２は前記の通りであり、Ｘは
塩素原子又は臭素原子を表わす）を下記一般式（ＴＩＴ
）のモノ置換ピペラジン （上式においてＲ３及びＲ４は前記の通りである）と反
応させる方法により製造される。この反応は例えばトル
エン、キシレン、ジオキサン、メチルイソブチルケトン
、Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性有機溶
媒中８０？Ｚ’〜１４０Ｃの温度でアルカリ金属のカル
ボン酸塩又は重カルボン酸塩の存在下で行うのが好まし
い。

一般式（ｎ）の・・ライト原料はそれ自体公知の方法、
例えば下記一般式（ＩＶ）のヒドロキン化合物（上式に
おいて、Ｒ１及びＲ２は前述の通りである）を塩化又は
臭化第一リンもしくは塩化又は臭化チオニルと不活性有
機溶媒中で反応させて得られる。

−一般式（ＴＶ）のモノ置換ピペラジン原料ハピペラ／
ンを下記一般式（Ｖ）のヒトロキノノ・ライド（上式に
おいて、Ｒ３，Ｒ４及びＸはそれぞれ前記の通りである
）と、例えばトルエン、キシレン、メチルイソブチルケ
トン等の有機溶媒中８０Ｃから前記溶媒の沸点までの温
度で縮合して製造するのが好ましい。

Ｒ４が水素である前記一般式（■■）のモノ置換ピペラ
／ン原料は又、下記一般式（ＶＴ）の対応するケトン （」二式において、Ｒ３は前記の通りである）をメタノ
ール、エタノール等の溶媒中２０ｔｒから使用溶媒の沸
点１ての温度において水素化硼素ナトリウムで還元して
も得ることができる。

一般式（Ｄ中Ｒ４が水素であるピペラジン誘導体は本発
明の更に別の態様によれば下記一般式の各化合物のカル
ボニル基の−又は二個を還元しても得ることができる。

（削代において、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はそれぞれ前記の
通りである）。

、上記一般式（■）のカルボニル化合物を原料として使
用する場合には、メタノール、エタノール等の不活性有
機溶媒中２０′Ｃから使用溶媒の沸点捷での温度で水素
化硼素ナトＩＪウムでカルボニル基’ｅ　−ＣＨ（０Ｈ
）−−に還元するのが好捷しい。

原料として一般式（■）又は（ｒＸ）のカルボニル化合
物を使用する場合には、ジエチルエーテノペ　ノイソプ
ロビルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性有機溶
媒中２０Ｃ〜８０Ｃの温度で水素化アルミニウムリチウ
ムを用いて一般式（■）のピペリジン基に隣接するカル
ボニル基をメチレン（即ち、　ＣＨ２）に還元し同時に
残りのカルボニル基を−ＣＨ（ＯＨ）−に還元し、ある
いは一般式（ＴＸ）の場合ピペラジン基に隣接するカル
ボニル基をメチレンに還元することが好ましい。

一般式（■）のカルボニル原料は下記一般式（Ｘ）のＮ
−アリールメチルピペラジン誘導体Ｒ′ （上式において、Ｒ１及びＲ２は前記の通りである）を
下記一般式（刈）の・・ライド （」一式において、Ｒ３は前記の通りであり、Ｘは塩素
又は臭素原子を表わす）と縮合して得ることができる。

反応は例えばトルエン、ジオキサン、キ／レン、メチル
イソブチルケトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
有機溶剤中８０〜１４０Ｃの温度でアルキル金属の炭酸
塩又は重炭酸塩等の酸結合剤の存在下に行うのが好まし
い。

一般式（Ｖｍ）及び（ｒＸ）のカルボニル原料を製造す
るには一般式（Ｘ）のＮ−アリールメチルピペラジン誘
導体を下記一般式（■）で表わされる対応するカルボン
酸の反応性誘導体 （上式において、Ｒ３は前記の通りである）と縮合させ
ればよい。これらのカルボン酸の反応性誘導体は好まし
くは混合無水物、又は一般式（可）の酸の場合には・・
ライト、好ましくは塩化物である。

一般式（■）、（■）及び（１’Ｘ）のカルボニル原料
は一般式（ＩＴ）の・・ロゲン化物をそれぞれ一般式（
Ｗ）、下記一般式（ＸＩＶ）又は（ＸＶ）の化合物と反
応させて得ることができる。

（上式において、Ｒ３は前記の通りである）。この反応
は、一般式（ｎ）及び（ｍ）の化合物を原料として使用
１〜で一般弐〇）のピペラジン誘導体を製造する前記反
応条件と同一の条件で行うことができるＯ 一般式（１）中Ｒ４が低級アルキル基であるピペラジン
誘導体を製造するには、前記一般式（■）の化合物のカ
ルボニル基又は下記一般式の化合物（上式において、Ｒ
１及びＲ２は前記の通りであり、Ｒ４′は低級アルキル
基を表わす）を下記一般式のマグネシウム誘導体 ＹＭｇ−Ｒ４°　　　　　　　　　　朋□又は （上式において、Ｒ３及びＲ４′は前記の通りであり、
Ｙは塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表わす）と反応
させ、その結果得られるマグネ／ラム錯体を加水分解す
れはよい。

−１−記反応は、／メチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル等の不活性有機溶媒中２ｏｃがら使用溶媒の沸点
捷での温度で行うのが奸才しい。得られたマグネ／ラム
錯体の加水分解は１例えば塩化アンモニウム水溶液を用
いて行うことができる。

一般式（ＸＶＴ）のカルボニル原料は、一般式（Ｘ）の
Ｎ−アリールメチルビベラノンを下記一般式の塩化物 （上式において、Ｘ及びＲ”は前記の通りである）と縮
合させ製造することができる。この反応は、例えばトル
エン、ジオキサン、キルン、メチルイソブチルケトン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中８０Ｃ〜
１４０Ｃの温度でアルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩等の
酸結合剤の存在下で行うのが好捷しい。

同様にして、一般式（ＸＶＴ）のカルボニル原料は前記
一般式（ＩＶ）の・〜ロゲン化物を下記一般式の化合物 （上式において、Ｒ”はＡｊ前記の通りである）と反応
させて製造することもできる。

前記一般式（ＶＴ）及び（ＸＸ）の化合物を用いて前記
一般式（ＴＩ）中Ｒ４が低級アルキル基であるモノ置換
ピペラジ／を製造することができ、この場合前記一般式
−（ＶＩ）及び○■）の化合物をそれぞれ一般式（礪弔
）及び（′ＸＸ’１ｌｌ）のマグネシウム誘導体と反応
させ、得られたマグネ／ラム錯体を加水分解すればよい
。

この反応ハフエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
等の有機溶媒中２０Ｃから使用溶媒の訓点１での温度で
行うのが好ましい。

本発明の更に別の態様によれば、＠言己一般式（Ｈのピ
ペラジノ誘導体は、一般式（Ｘ）のＮ−アＩＪ−ルメチ
ルピペラジン誘導体を一般式（■の水酸化・・ロゲン化
物と縮合させて得ることもできる。この場合、縮合反応
は原料として一般式（ｎ）及び（ｒｌＤの化合物を用い
て一般式（１）のピペラジン誘導体を゛製造する除用い
たと同じ条件下で行うことができる。

前記一般式（１）のピペラジン誘導体は、それ自体公知
の方法例えばアルコール類、エーテル類、塩素化炭化水
素等の溶媒中塩基性ピペラジン誘導体を酸と反応させる
ことにより酸付加塩類とすることができる。適当な酸付
加塩類としては、無機酸から誘導される酸伺加塩類例え
ば塩酸塩及び硫酸塩、並びに有機塩から誘導される酸付
加塩類、例えばフマール酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩及びク
エ。

ン酸塩等を挙げることができる。

一般式（１）のピペラジン誘導体類は有用な薬理学的性
質、特に血管拡張活性及び抗ヒスタミ′ン活性を有する
。

下記の一般式（Ｉ）の代表的な化合物を用いて実験を行
った。

４−ジフェニルメチル−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェニル）−１−ピペラジンブタノール（化合物１） ４−ジ（４〜フルオルフエニル）メチル−α−（４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジンブタノール
（化合物２） ４−（α−７クロヘキンル〜４−フルオルベ／ジル）−
α−（４−ｔｅｒｔ−ブチル７　工：ル）　−ｌ−ピペ
ラジンブタノール（化合物３） ４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル−α−メチル−
α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジ
ンブタノール（化合物４） ４−ジ（４〜フルオルフエニル）メチル−α−（４−イ
ソプロピルフェニル）−１−ピペラジンブタノール（化
合物５） ４−（α−フェニル−４−フルオルベンジル）−α−（
４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジンブタ
ノール（化合物６）及び ４−／フェニルメチルーα−メチルーα−（４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェニル）−１〜ピペラ／ンブタノール（化
合物７） 上記化合物の特に薬理活性を／ノナリジンなる名称で公
知の本発明化合物に近い構造を有する薬剤、即チＮ１−
ヘンズヒトリルーＮ４−ノンナミルピペリジンの活性と
比較した。

通常の実験動物を用いて下記の如く実験を行い評価した
。

Ａ、　ラット臀部標本 一定速度で潅流されたラット臀部の反応を高−に＋濃度
の（８０ｍＭ）クレプス溶液で誘発させた。

被験化合物（１０−７Ｍ）を２０分間潅流し、次いで化
合物を含捷ないクレプス潅流を再開した。実験結果は各
化合物による最大阻止率及び正常のクレブス液潅流１時
間後の反応回復率で示す。

Ｂ、　ヒスタミンエアロゾル 各化合物を３　ｍｇ／Ｋｙの割合で経口投与１時間後に
噴霧化ヒスタミンを５分間適用し、ヒスタミンの害を防
止したモルモット（５匹からなる群）の個体数を調べて
保護率で表わした。

Ｃ１麻酔された猫における抗ヒスタミン活性ヒスタミン
に対する安定した最大血管拡張反応に引き続いて被験化
合物をフロラロースにより麻酔された猫に０．３ｍｇ／
Ｋｇ静脈内投鳥した。結果はヒスタミン反応の阻止率で
表わした。＋−１０−２０係、　−１−＋＝２０−４．
０係及び＋千１−≧４０係阻１ｌ−０Ｄ、犬後肢の血管
拡張 一１結果はアンギオテンギンー■を動脈に閉鎖注入１冒
−６１ し前以って上昇させておいだ後肢血管抵抗の減少率で示
す。各化合物の投与量は１　ｍｇ／Ｋｙ　とし動脈に閉
鎖注入した。＋−１０−２０係、　＋十−２０−３０係
、　　十＋＋−＞３０係減少。

Ｅ、　ラット中における経口活性 脳を髄穿刺されたラット群（Ｖａｎ　Ｍｅｅｌ　ｅｔ　
ａｌ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ　（パリ）１３，３６７．１９８
２参照）を用いて経口活性を評価した。この場合、各被
験化合物は１時間前に１００　ｍｇ／Ｋｙの割合で経口
投与Ｉ７た。結果は賦形薬処理された動物の対照群と比
較した場合のＢ−ＨＴ９２０　（１００／ｚｇ／に９　
ｉ、　Ｖ、　（静脈内投与））に対する昇圧剤反応の阻
止率で表わす。

＋＝１０−２０係、＋＋＝２０−４０係、−１−＋＋　
＝４０−６０係阻市。

Ｆ、急性毒性 急性毒性は、■係カルボギ／メチルセルロース液中に被
験化合物を懸濁させ、３０．　１００．３００及び１０
００　ｍｇ／Ｋｐの割合で各群３匹のマウスから成る群
に経口投与して評価した。投与後４８時間で死亡したマ
ウス数を記録し、概略のＬＤ５０値をＬＤ５０投鳥範囲
として示した。

実験結果を下記表に示す。

上記実験結果から、試験管内において一般式（１）のピ
ペラジン誘導体はラット後肢に対して抗血管収縮作用を
有し、この効果はシンナリジンの効果より遥に長期間継
続することが分る。特に化合物３．４．５及び６の抗血
管収縮作用は顕著である。

更に、新規ピペラジン誘導体の効力は／ン太り／ンの効
力より大であり、特に化合物１，２．３及び４は高活性
である。大後肢生体内の活性に関しては、大部分の本発
明誘導体は／ンナリ／ノと比較して極大値か火でありし
かも後肢曲流圧が長期に亘って継続的に低下している点
から斯る活性があることが分る。試験管内と生体内との
結果に差異が生しるのは、あるテスト系の結果を他のテ
スト系に外挿することが必しも可能でないためである（
例えば、化合物４と７の結果を比較せよ）。

一般式（Ｄのピペラジン誘導体は又通常モルモットをヒ
スタミンエアロゾルから保護する活性がシンナリジンよ
り高い（化合物１，２，３，４゜５．６及び７を参照の
こと）、更に三種類の化合物（化合物４，６及び７）は
、麻酔された猫のヒスタミンに対する血管拡張反応の阻
止作用は静脈内投与では／ンナリシンと同等である。ラ
ットに経口投与した時化合物４及び７は著しい抗血管収
縮作用を有し、化合物５を除くすべての化合物はマウス
に対する急性経口毒性が比較的低い。投与量が多くても
本発明の新規なピペラジン誘導体は鎮静作用、その他Ｃ
Ｎ５（中枢神経系）への副作用がない。

麻酔された標本に対して、一般式（１）の化合物を高投
与量で試験した時血圧及び心拍数は低下し、低投与量で
は椎骨、冠状及び腸間膜の各血管抵抗が減少したが心拍
数は殆んど変化し々かった。ピペラジン化合物は又ラッ
トの受動皮膚アナフィラキシ−テストでは抗アナフイラ
キンー性を示し、腸標品のヒスタミン反応を阻止し高濃
度ではＢａＣｌ、、への反応をも阻止した。

通常、一般式〇）の新規ピペラジン誘導体はアンギナ、
脳血管不全症又は末梢血管不全症及び眩量の治療又はア
レルギー、鼻炎あるいは非鎮静抗ヒスタミン化合物の適
用症例に有効である。

更に、本発明は活性成分として少くとも一種類の一般式
（■）のピペラジン誘導体又はその薬理学上許容し得る
酸付加塩を薬理学上許容し得る担体又は希釈剤と組合せ
て含有する薬剤組成物を提供するものである。これらの
組成物は経口、直腸又は非経口投与に適する形状である
ことが好寸しい。

本発明の組成物を調製するために少くとも一種類の活性
化合物又はその酸付加塩と混合する薬理学的に許容し得
る担体又は希釈剤はそれ自体公知のものであり、使用す
る賦形剤の種類は組成物の投尚方法により変る。

本発明の組成物は経口投（−ｊするのが好捷しく、この
場合組成物は錠剤、カプセル剤、砥削、沸騰顆粒とする
かあるいはエリキフル、ノロツブ又はｖｉｌＡ液等の液
剤としてもよい。いずれにしても本発明の化合物を一種
又は二種以上を含有するものであり、この様な製剤は公
知の方法で製造するととがてきる。

本発明の組成物の製剤に使用し得る希釈剤としては活性
成分と適合性のある液体又は固体希釈剤ることかできる
。錠剤又はカプセル剤の場合活性成分量は１〜１００ｍ
ｇ、好１しくは５〜５０ｍｇの範囲であり、薬理学上許
容し得る酸付加塩の場合も上記と同様の量使用される。

又１本発明の化合物をペレット状とし適当々公知の天然
又は合成高分子物質でコートして持続放出特性としたり
、あるいは高分子物質で融合して錠剤として同様に持続
放出特性を付与することもできる。

経「１投んに適する液剤組成物は溶液又は懸濁液せて水
溶液とすれば７０ノブ剤が得られる。懸濁液は不溶性又
はマイクロカプセル化した本発明の活性化合物を水、そ
の他の薬理学上許容し得る液体中に懸濁剤又は香味剤と
共に懸濁させればよい。

非経口注射用組成物は本発明の可溶性酸付加塩を用いて
製造でき、前記可溶性酸付加塩は凍結乾燥されていても
されていなくともよく、水又は適当な非経口的に注入可
能な液体中に溶解することができる。

対人療法に際しては、一般式（Ｉ）のピペラジ／誘導体
の投与量は所望の治療効果及び期間に応じて変り、成人
−日当りの投与量は一般に１０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲
である。通常、適正投与量は患者の年令及び体重を考慮
して決められる。

本発明のピペラジン誘導体の製造法を下記実施例により
説明する。

実施例１ （ａ）　　マグネンウム屑（２，４２ｇ、０．０９６ａ
ｔ、ｇ）及び沃素結晶体の無水ジエチルニーデル（１５
０？ｎ））懸濁液に沃化メチル（６２５哩、０．０９９
６モル）の無水ジエチルエーテル（２５ｍｌ　）溶ｉｔ
徐々に添加した。この混合物を１時間還流下に沸騰させ
た後、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチル−ω−クロルブチロフェノ
ン（１３，５ｇ、０．０５６４モル）の無水／エチルエ
ーテル（５０ｍｌ）溶液を徐々に添加し、この混合物を
２４時間還流沸騰させた。冷却後、塩化アンモニウムの
飽和水溶液（２００ｍｌ）を添加し、混合物を数分間攪
拌して上質み液を傾瀉法で分離した。この分離した有機
溶液を乾燥しく　Ｎａ２ｓｏ４使用）、溶媒を真空下に
除去して油状の２−ｐ−ｔｅｒｔ−フｆルフェニルー５
−クロルー２−ペンタノール（１４，３ｇ、収率１００
係）した。これを放置すると固化した。融点４５−４７
１ｒ０（ｂ）２−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル−５−
クロル−２−ペンタノール（１，５ｇ、０．０５８８モ
ル）、１−）フェニルメチルピペリジン（１３，４ｇ。

０．０５３モル）及び重炭酸ナトリウム（９，２ｇ。

０１１モル）ヲメチルイソブチルケトン（１５０ｍｌ）
に添加した混合物を４８時間還流下に沸騰させた。次い
で、溶媒を真空下に除去し、残留油を塩化メチレンで処
理した。得られた溶液を水洗し乾燥した（　Ｎａ２　Ｓ
Ｏ４）。

溶媒を真空下に除去して油状の４−ジフェニルメチル−
α−メチル−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
１−ピペラジンブタノール（１７，５ｇ。

収率７０．２％）を得た。この化合物をフマール酸（２
，１５ｇ、０．０１８５９モル）を用いてエタノール性
溶液中で対応する塩としビス〔４−ジフエニルメチル−
α−メチル−α−（４〜ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
１〜ピペラジンブタノール〕のフマール酸塩とした。融
点１９８〜２ｏｏｃ０原料として一般式（ＩＴ）及び（
ｍ）の適当な化合物を用い上記工程（ｂ）と同様にして
下記化合物を得た。

４−シ（４−フルオルフェニル）メチル−α〜メチルー
α（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１〜ピペラジン
ブタノールのフマール酸塩、融点２１２〜２１４ｔＴ。

４−）フェニルメチル−α−エチル−α−（４−ｔｅ　
ｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジンブタノールの
フマール酸塩、融点１９９〜２０１　ｔＺ’。

４−（α−７クロヘキノルー４−フルオルベンシル）−
α−メチル−α−（４−ｔｅｒｔ〜ブチルフェニル）−
１−ピペラジンブタノール、融点１０３〜１０５２：。

４−（α−７クロヘキフルベンジル）−α−メチル−α
−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジン
フタノールのフマール酸塩、融点１９８〜２００Ｃ及び ４−ジ（フルオルフェニル）メチル−α−エチル−α−
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ビペラジンブ
タノーノへ融点１１８〜１２０Ｃ。

実施例２ 沃化メチル（７，５ｍｌ、　０．１１９５モル）の無水
ジエチルエーテル（４０ｍｌ）溶液を徐々にマグネンウ
ム屑（２，９ｇ、　　０．１１９５ａｔ、　ｇ　）と沃
素結晶体との無水ジエチルエーテル（１７０ｍ１）　懸
濁液に添加し、この混合物を１時間還流下に沸騰させた
。次いで、４−ジフェニルメチル−１−［３−（４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンゾイル）プロピル〕−ビペラジン（
３０，７ｇ、０．０６７７モル）の無水ジエチルエーテ
ル（１２０？？＋Ａ）溶液を徐々に添加し、得られた混
合物を３６時間再び還流沸騰させた。冷却後、塩化アン
モニウムの飽和水溶液を添加し、混合物を数分間攪拌し
、上澄み液を傾瀉法で分離し、分離した有機溶液を水洗
乾燥（Ｎａ２　Ｓｏ、　）した。使用溶媒を真空下に除
去して油状の４−ジフェニルメチル−α−メチル−α＝
（４−ｔｅｒｔ　−ブチルフェニル）　−１−ピペラジ
ンフタノール（１９，０ｇ、収率５９．６％）を得た。

この物質をエタノール性溶液中フマール酸（２，３４ｇ
、　０．０２モル）テ塩トシヒス〔４−ジフェニルメチ
ル−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペ
ラジンブタノール〕のフマール酸塩を得た。融点１９８
〜２００Ｃ０ 実施例３ （ａ）　　無水ピペラジン（２５，８ｇ＋　　０．３モ
ル）と２−　ｐ　−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル−５−ク
ロル−２−ペンタノール（１２，７ｇ、　　０．５モル
）とのメチルイソブチルケトン（１５０ｍｌ）中混合物
を１２時間還流下に沸騰させた。次いで溶媒を真空下に
除去し、残部を塩化メチレン（５０ｍｔ　）で処理し得
られた溶液を充分に水洗し、乾燥（Ｎａ、、　ＳＯ４）
　した。

溶媒を真空下に除去して油状のα−メチル−α−ｐ　−
ｔｅｒｔ−ブチルフェニル−１−ピペラジンブタノール
（１０，９ｇ、収率７１．６係）。

（ｂ）　　塩化ジフェニルメチル（６，７ｇ＋　　０．
３３モル）、α−メチル−α−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェニル−１−ピペラジンブタノール（９，１ｇ＋　　ｏ
、ｏ　３モル）、炭酸カリウム（４，２ｇ、　　０．０
３モル）及び沃化カリウム（０，１２ｇ、０．０００７
モル）のメチルイソブチルケトン（１５０ｎ１ｔ）中混
合物を１０時間還流沸騰させた。冷却後、反応混合物を
濾過し、溶媒を真空下に除去し、残渣を塩化メチレンで
処理した。得られた有機質溶液を水洗し、乾燥（Ｎａ２
Ｓ０４使用）した。溶媒を真空下に除去して油状の４−
ジフェニルメチル−α−メチル−α−（４−ｔｅｒｔ−
ブチルフェニル）−１−ピペラジンフタノール（１１，
９ｇ、８４係）を得た。エタノール性溶液中で製造した
上記化合物とフマール酸との２＝１の割合の塩の融点は
１９８〜２００Ｃであった。

実施例４ （ａ）　　ｐ−ｔｅｒｔ−ブチル−ω−クロルブチロフ
ェノン（１１，９ｇ、　　０．０５モル）及び無水ピペ
ラジン（２５，８ｇ、　　０．３モル）のメチルイソブ
チルケトン（１５０１ｎｔ）中混合物を１２時間還流下
に沸騰させた。次いで、溶液を真空下に除去し、残渣を
、膚塩酸溶液で処理し、得られた溶液を酢酸エチルで洗
浄した。前記水溶液を水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性とし、塩化メチレンで抽出した。

有機相を水洗し、乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４）、更に溶媒を
真空下に除去して油状のＩ　　Ｃ３−（Ｐ−ｔｅｒｔ−
ブチルベンゾイル）フロビル〕ヒヘリシン（１２，２ｇ
、収率８４．６％）を得た。放置すると固化した。

融点８８〜９０Ｃ０ （ｂ）　　上記化合物（７，２ｇ、　　０．０２５−Ｅ
ル）　ｔｖエタノール溶液に水素化硼素ナトＩＪウムを
添加し、混合物を１５時間還流下に沸騰させた。溶媒を
真空下に除去し、残渣を水で処理し塩化メチレンで抽出
した。有機溶液を乾燥（Ｎａ、、　ＳＯ４）　シ、溶媒
を真空下に除去して油状体を得、次いで石油エーテル（
沸点５０〜７０Ｃ）で処理して結晶とした。α−ｐ−ｔ
ｅｒ　ｔ−ブチルフェニル−１−ピペラジンブタノール
（６ｇ、収率８２．６％）を得た。融点１０８〜１１０
Ｃ６ （ｃ）　　ｕ化α−フェニル−３〜トリフルオルメチル
−へンノル（８，９ｇ、　　０．０３３モル）、α−ｐ
−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル−１−ピベラ／ノブタノー
ｇ、０．０６６モル）及び沃化カリウム（０，１２ｇ。

０．０００７モル）のトルエン中（１５０ｍｌ）混合物
を７２時間還流下に沸騰させた。この混合物を塩化メチ
レンで希釈し、水洗しかつ乾燥（Ｎａ２ＳＯ，）した。

溶媒を真空下で除去して４−（α−フェニル−３−）　
１）フルオルメチルベンジル）−α−（４−−ｔｅｒｔ
−ブチルフェニル）−１−ピペラジンブタノール（１３
，７ｇ、収率８７係）を得た。エタノールから再結晶後
の融点は１２８〜１３０Ｃ８反応物質として塩化α−フ
ェニル−４−フルオルベンジンを使用した以外実施例４
の方法と同様ニジて、４〜（α−フェニル−４−フルオ
ルベンジル）−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）
−１−ピペラジンブタノールを収率７３係で得た。エタ
ノールから再結晶後の融点は１４５〜１４７Ｃであった
。

実施例５ （ａ）臭化α−７クロヘキ／ルー４−フルオルベンジル
（９，６ｇ、０．０３５モル）、実施例４（ａ）に記載
したと同様にして製造した１　−（３−ｐ−ｔｅｒｔブ
チルベンゾイル）−プロピルコピペラジン（９，２２ｇ
、０．０３２モル）、炭酸カリウム（８８ｇ、０．０６
４モル）及び沃化カリウム（０，１２ｇ。

０．０００７モル）のトルエン中（１５０７７２ｔ）混
合物を７２時間還流下に沸騰させた。冷却後、反応混合
物を塩化メチレンで希釈し、水洗しがっ乾燥（Ｎａ２５
ｏ４）　ｌ、た後、溶媒を真空下で除去して油状の４−
（α−７クロヘキンルー４−フルオルベンジル）−１−
Ｃ３−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）プロピルコピ
ペラジン（１０，７ｇ、収率７０％）を得た。フマール
酸塩の融点は２０８〜２１０１Ｃであった。

（ｂ）　　上記化合物（２，６ｇ、０．００５４モル）
のエタノール（５０７７１／−）溶液に水素化硼素す）
　ｌ）ラム（０，２ｇ、０．００５４３モル）を添加後
、混合物を】５時間還流下に沸騰させた。次いで、溶媒
を真空中で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解した。

得られた溶液を水洗し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ１）後、溶媒
を真空中除去して油状物質を得た。この物質は石油エー
テル（沸点５０〜７０Ｃ）で処理すると結晶化し４−（
α−７クロベキフルー４−フルオルベンジン）−α−（
４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジンブタ
ノール（２，０ｇ、収率７６．６係）が得られた。ジイ
ソブロピルエーテルカラノ再結晶の融点は１２９〜１３
０Ｃであった。

実施例６ （ａ）　　１−ジフェニルメチルピペリジン（７，５６
ｇ。

０．０３モル）、ω−クロル−４−フルオルブチロフェ
ノン（６，９６ｇ＋　　０．３３モル）、重炭酸ナトリ
ウム（６ｇ、０．０７１モル）及び沃化カリウム（０，
１ｇ、０．０００６モル）のトルエン（１００ｍ７ｊ中
混合物を７２時間還流下に沸騰させた。冷却後、反応混
合物を塩化メチレンで希釈し、水洗し更に乾燥（Ｎａ２
　ＳＯ４）　ｌ、た。溶媒を真空下で除去し、残渣油を
ジエチルエーテルと石油エーテル（沸点５０〜７０Ｃ）
の混合物で処理して白色固体の４−ジフェニルメチル−
１−〔３−（４−フルオルベンゾイル）フロビル〕ピペ
ラジン（１１ｇ、収率８８ヂ）を得た。融点１３３〜１
３５Ｃ。

フマール酸塩の融点は２０４〜２０６Ｃであった。

上記と同様にして下記化合物を得た。

４−ジフェニルメチル−Ｉ　　Ｃ３（４−ｔｅｒｔ　−
一ブチルベンゾイル）プロピルコピペラジン、フマール
酸塩の融点２３０〜２３１Ｃ ４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル−１−Ｃ３−（
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）プロピルコピペラノ
ン、フマール酸塩の融点２１９〜２２１Ｃ４−（α−ン
クロペンチルベン／ル）−１−（３−（４−ｔｅｒｔ　
−ブチルベンソイル）フロビル〕ヒペラジン、フマール
酸塩の融点１９７〜１９９Ｃ４−（α−フェニル−４−
７クロベノジル）−１−Ｃ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル
ベンゾイル）プロピル〕ビペラ／ン、フマール酸塩の融
点２１．３〜１５Ｃ ４−Ｃα−（／クロヘクスー３−エニル）ヘンシルｌ：
］−１−Ｃ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）プ
ロｅ　／ｌ／　’Ｉｌｌピペラ／ン、フマール酸塩の融
点２０４〜２０６Ｃ ４−（α−ンクロヘキンルベンジル）−１−［３−（４
−ｔｅｒｔ　−ブチルベンゾイル）フロビルペラジン、
フマール酸塩の融点２１６〜２１８Ｃ４−ジ（４−フル
オルフェニル）メチル−１　−［３−（４−フルオルベ
ンゾイル）フロビル〕ビペランン、フマール酸塩の融点
１９３〜１９５Ｃ４−（α−７クロヘキゾルー４−フル
オルベンノル）　　１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル
ベンゾイル）プロピルコピペラジン、フマール酸塩の融
点２０　８〜２１０’Ｃ ４−〔α−（２−チェニル）ベンフル］　−　１．　−
（：３−　（　４−ｔｅｒｔ−ブチルベンソイル）フロ
ヒル〕ヒ。

ペラジン、油状で分離 ４−［α−（２−メチルフェニル）−４−メチルベンジ
ル）−１−Ｃ　３−（　４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイ
ル）プロピルコピペラジン、フマール酸塩の融点２３５
〜２３７℃ ４−ジフェニルメチル声尭呻−　１　−　（　３−ベン
ゾイルプロピル）ピペラジン、フマール酸塩の励声２１
２〜２１４Ｃ ４−ジフェニルメチル−１−Ｃ３−（４−シクロへキン
ルベンゾイル）フロビル〕ヒペラジン、フマール酸塩の
融点２２４〜２２６Ｃ ４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル−１−（３−ベ
ンゾイルプロピル）ピペラジン、フマール酸塩の融点２
０５〜２０７Ｃ ４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル−１−　１１３
−（４−Ｌｆルベンソイル）フロビル〕ヒペラジン、沸
点１１２〜１　１　４　Ｕｌｏ．０　７關４−７（４−
フルオルフェニル）メチル−１−〔３−（４−イノプロ
ピルベンゾイル）プロピルコピペラジン、υ上点１　１
　８　〜１　２　０　Ｃ１０．８ｍｍ（１））４−７フ
エニルメチルー１−［３−（４−フルオルベンゾイル）
フロビル〕ヒペラジン（６９ｇ＋　　ｏ．ｏ　１．　６
　５モル）のエタノール（　７　５　ｍｌ　）　＠液に
水素化硼素ナトリウム（　０．６　２　ｇ＋　０．０１
６５モル）を添加し、この混合物を１．５時間還流下に
沸騰させた。次いで、溶媒を真空中で除去］〜、残渣を
塩化メチレンで処理し水洗した。有機溶液を乾燥（　Ｎ
ａ２　ＳＯ．、　）　Ｌ、溶媒を真空上乾固する壕で除
去して固形分を得た。これをジエチルエーテルエーテル
で洗浄して４−ジフェニルメチル−α−（４−フルオル
フェニル）−１−ピペラジンブタノール（５．４ｇ，収
率７８．３係）を得た。エタノールから再結晶後の融点
は１３３〜１３５ｔＺ’。

一般式（■）の適当なカルボニル化合物から同様にして
下炉化合物を得た。

４−／フェニルメチルーα−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェニル）−１−ピペラジンフリノール、融点１５５〜１
５７？： ４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル−α−（４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジンフタノール
、融点１３７〜１３８Ｃ ４−（α−／クロペンチルベンジル）−α−（４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェニル）−１〜ピペラジンブタノール、
融点９２〜９４ｔｒ ４−（α−フェニル−４−１’ロルベンジル）−α−　
（　４　−　ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラ
ジンブタノール、融点１５９〜１６１Ｃ ４−〔α−（シクロヘクス−３−エニル）ベンノル〕−
α−（　４　−　ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピ
ペラジンブタノール、融点１２０〜１２１Ｃ４−（α−
ンクロヘキシルベンジル）−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェニル）−１−ピペラジンブタノール、融点１２９
〜１３０Ｃ ４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル−α−（４−フ
ルオルフェニル）−１−ピペラジンブタノール、融点１
２７〜１２９Ｃ ４、−（α−７クロへキ／ルー４−フルオルベンジル）
−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラ
ジンブタノール、１ｉｌｌｊ点１２９〜１．３０　’ｌ
５４−〔α−（２−チェニル）ベンノル〕−α＝（４−
ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）　−１−ピペラジンブタノ
ール、融点１４５〜１４７Ｃ ４−〔α−（２−メチルツギニル）４−）ｆルベン／ル
〕−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペ
ラジンブタノール、融点１２８〜１３０Ｃ４−７フエニ
ルメチルーα−フェニル−１−ピペラジンブタノール、
融点１２９〜１３０Ｃ４−／フェニルメチルーα−（４
〜７クロヘキ／ルフエニル）−１−ピペラジンブタノー
ル、融点４−７（４−フルオルフェニル）メチル−α−
フェニル＝１−ピペラジンブタノール、フマール酸塩の
融点１６７〜１６９Ｃ ４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル−α−（４−エ
チルフェニル）−１−ピペラジンブタノール、融点１３
３〜１３４Ｃ ４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル−α−（４−イ
ソプロピルフェニル）−１−ピペラジンブタノールへ融
点１６０〜１６１Ｃ 実施例７ （ａ）　　３−　（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）
プロピオン酸（７，０ｇ＋　　ｏ、ｏ　３モル）のテト
ラヒドロフラン（１０Ｃ１ｍｔ）溶液にトリエチルアミ
ン（４２ｍｌ、　　０．（’１３モ／ｌ／）のテトラヒ
ドロフラン（１０ｙｙ＋／＝）溶液を徐々に室温で添加
した。温度で１時間攪拌後、混合物を一１′ＯＣ〜ＯＣ
で冷却しクロル蟻酸エチル（２，８５ｍｌ、　０．０３
モル）のテトラヒドロフラン（５？ｎｔ）溶液を添加し
た。反応混合物を同温度で１時間攪拌し、次いで１−ジ
フェニルメチルピペラジン（７，６ｇ、　　０．０３モ
ル）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ　）溶液を添加し
た。再び、１時間−１０Ｃ〜ＯＣの温度で攪拌後、温度
を一夜で室温に戻した。溶媒を真空下で除去し、残渣を
塩化メチレンで処理し、得られた溶液を水洗した。

この有機溶ｉを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ〜、溶媒を真
空中で除去して油状０４−ジフェニルメチル−１−〔３
−（４，−ｔｅｒｔ　−ブチルベンゾイル）プロピオニ
ル〕ピペラ／ン（１３ｇ、収率９２．５係）を得た。

（ｂ）水素化アルミニウムリチウム（２，１ｇ。

０．０５５４モル）の無水ジエチルエーテル（１２５ｍ
ｌ）懸７蜀液に、前述の如く製造した４−７フエニルメ
チルー１−　［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル
）プロピオニル〕ビペラ／ン（１３ｇ、　０．０２７７
モル）のジエチルエーテル（７５ｍｌ　）　溶液に徐々
に添加した。反応混合物を２時間還流下に沸騰させ、冷
却後水（２７７１／−）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
Ｃ２ｍ１＞及び水（６７７１／！、）を順次追加した。

生じた沈＃物を濾過により除去し、有機溶液を乾燥（Ｎ
ａ、、　ＳＯ４’）　した。溶媒を真空下に除去して４
−ジフェニルメチル−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ニル）−１−ピペラジンブタノール（９，５ｇ、収率７
５係）を得た。エタノールから再結晶後の融点は１５５
〜１５７Ｃ０ 実施例８ （ａ）　　４−　（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
４−ヒドロキン酪酸を用いた以外実施例７（ａ）と同様
にして、４−ジフェニルメチル−１−Ｃ４−（４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェニル）−４−ヒトロキ７ブチリル〕ピ
ペラ／ンを収率８５係で得た。メタノールから再結晶後
の融点は１５０〜１５２Ｃ。

（ｂ）　　水素化アルミニウムリチウム（０，８９ｇ。

０．０２３５モル）の無水ジエチルエーテル（１２５ｒ
ｎｔ）溶液に４−ジフェニルメチル−１−［４−（４−
ｔｅｒｔ〜ブチルフェニル）−４−ヒドロキシブチリル
〕ピペラ／ン（１１ｇ、　　０．０２３５モル）の無水
７エチルエーテル（７５ｍ）溶液を徐々に添加した。こ
の反応混合物を２時間還流下に沸騰させ、冷却し、次い
で、水（０９ｍｌ）、４Ｎ水酸化＋　ｌ−ＩＪ　ラム水
溶液（ｏ、ｃｉｍｇ及び水（１，８ｍＡ）を順次添加し
た。生じた沈澱物を沖過除去し、有機溶液を乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）　した。溶媒を真空中で除去して４−ジフェ
ニルメチル−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
１−ピペラジンブタノール（９ｇ、収率８３．８係）を
得た。エタノールから再結晶後の融点は１５５〜１５７
Ｃであった。

実施例９ ４−ジフェニルメチル−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェニル）−１−ピペラジンブタノール（７ｇ。

０．０１５３モル）のエタノール（８０呪）煮沸溶液に
フマール酸（１，９６ｇ、０．０１６８６モル）のエタ
ノール（１５ｍｌ）温溶液を添加した。得られた溶液を
濾過し、冷却すると４−ジフェニルメチル−α−（４−
ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジンブタノー
ルのフマール酸塩が晶出した（７ｇ、収率７９．９％）
。融点２２６〜２２８Ｃ８以下の実施例では本発明の薬
剤組成物を説明する。

実施例１０ 各々１５０ｍｇの４−７フエニルメチルーα−（４−ｔ
ｅｒｔ−）ｆルフェニル）−１−ピペラジンブタノール
の懸濁液を含有する瓶１０００本（溶量１５０ｎｖ−）
を下記の通り調製した。

４−ジフェニルメチル−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェニル）　−１−ヒヘラジンブタンジオール　　　　１
５０ｇマイクロクリスタリンセルロース　　　　　　１
　’５００　ｇｆ）ＩＪウムカルポキンメチルセルロー
ス（中程度の粘度のもの）　　　　　　　　　　　１５
００ｇグリセリン　　　　　　　　　　　　４５００ｇ
ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　４００ｇｐ
−オキシ安息香酸エチルナトリウム　　　　　　２４０
ｇｐ−オキ／安息香酸プロピルナトリウム　　　　　　
６０ｇ消泡ノリコーン　　　　　　　　　　　　１５０
ｇサッカリンナトリウム　　　　　　　　　３００ｇ香
味剤　　　　　　　十分量 脱塩水（十分量）　　　　　　　　　　　　１５０を方
法 ｐ−オキソ安息香酸メチルナトリウム１、ｐ−オキ／安
息香酸プロピルナトリウム及びサッカリンナトリウムの
３０を脱塩水溶液にカルボキノメチルセルロースナトリ
ウムをグリセリン中で湿式粉砕した懸濁液を添加した。

１時間攪拌後、マイクロクリスタリンセルロースの６０
を脱塩水懸濁液を添加し、次いでポリソルベート８０．
４−ジフェニルメチル−α−（４−ｔｅｒｔ　−ブチル
フェニル）−１−ピペラジンブタノール、消泡シリコー
ン及び香味剤を順次攪拌しんから添加した。脱塩水を用
いて混合物の容量を１５０１に調整し次いで均一な懸濁
液を適当な充填機を用いて１５０本の瓶に充填した。

更に、４−ジフェニルメチル−α−（４−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェニル）−１−ピペラジンブタノールのｔｌＫｌ
　５０ｇの４−ジフェニルメチル−α＝メチルーα−（
４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジンブタ
ノールを活性成分として用いた以外上記方法を行い各瓶
１５０ｍｇの活性成分を含む様に懸濁液を充填した１０
００本の瓶を得た。

実施例１１ 各々５０ｍｇの４−ジフェニルメチル−α−メチル−α
−（４−ｔｅｒ’ｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジ
ンブタノールを含む５０，０００個のカプセルを下記の
如く製造した。

４−ジフェニルメチル−α−メチル−α−（４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェニル）＝１−ピペラジンブタノール　　
　２５００ｇステアリン酸マグネンウム　　　　　　５
０００ｇ噴霧乾燥した乳糖　　　　　　　　　１１１７
５ｇプルｏ　＝　ツク（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　）　Ｆ−６
８（「プルロニック」は登録商標）　　　　　　　　２
０００ｇラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　
１７５０ｇルフェニル）　−１−ピペラジンブタノール
、ラウリル硫酸ナトリウム、乳糖及びプルロニックＦ−
６８を混合し、０．６　ｍｍの開孔を有するスクリーン
にかけた。次いで、ステアリン酸マグネシウムを加え、
混合物をカプセル化して適当なサイズのゼラチンカプセ
ルとＬｉ。

実施例１２ 各々５ｍｇの４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル−
α−メチル−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフエニル）−
１−ピペラジ／ブタノールヲ含む錠剤１００，０００個
を下記の如く製造した。

４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル−α−メチル−
α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラ・
／ンプタノール　　　　　　　　　　　　　　　５００
ｇマイクロクリスタリンセルロース　　　　　　１６５
０ｇ噴霧乾燥した乳糖　　　　　　　　　　９６２０ｇ
カルボキンメチル澱粉　　　　　　　　　５７０ｇステ
アリルフマール酸ナトリウム　　　　　　　　８０ｇコ
ロイド状二酸化ノリコン　　　　　　　　　　　８０ｇ
方法 粉体はすべて０．６　ｍｍの開孔を有するスクリーンに
かけ、次いで適当なミキサー内で３０分間混合し、６ｍ
ｍのディスクと平らなベーベルポンチを用いて圧縮し１
２５ｍｇの錠剤とした。錠剤の崩壊時間は約６０秒であ
った。

実施例１３ 各々２０ｍｇの４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル
−α−メチル−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）
−１−ピペラジンブタノールを含有する生薬１０，００
０個を下記の如く製造した。

４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル−α−メチル−
α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジ
ンブタノール　　　　　　　　　　　２００ｇテオプロ
マ油（即ちカカオバター）　　　　　１９８００ｇ方法 テオプロマ油を融解し、この中に活性化合物を懸濁させ
た。混合物を適当な生薬金型に注入して２．０ｇの坐薬
を製造した。

実施例１４ 各々５０ｍｇの４−ジフェニルメチル−α−（４〜ｔｅ
　ｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジ／ブタノール
を含有するカプセル５０，０００個を下記組成物を用い
て製造した。

ピペラジンブタノール　　　　　　　　２５００ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　５０００ｇ噴霧乾燥
した乳糖　　　　　　　　　１１１７５ｇプルロニック
Ｆ−６８　　　　　　　２０００ｇラウリル硫酸ナトリ
ウム　　　　　　　１７５０ｇ方法 ４−ジフェニルメチル−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェニル）−１−ピペラジンブタノール、ラウリル硫酸ナ
トリウム、乳糖及びプルロニックＦ−６８を混合し、０
．６ｍｍの開孔を有するスクリーンにかけた。次いで、
ステアリン酸マグネ７ウムを添加し、この混合物をカプ
セル化して適当なサイズのゼラチンカプセルとした。

実施例１５ 各々５ｍｇの４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル−
α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジ
ンブタノールを含有する錠剤１００，０００個を下記組
成物を用いて製造した。

４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル−α−（４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジ／ブタノール
　　　　　　　　　５００ｇマイクロクリスタリンセル
ロース　　　１６５０ｇ噴霧乾燥した乳糖　　　　　　
　　　　９６２０ｇカルボキンメチル澱粉　　　　　　
　　　５７０ｇステアリルフマール酸ナトリウム　　　
　　　　　８０ｇコロイド状二酸化シリコン　　　　　
　　８０ｇ方法 金粉体を０．６　ｍｍの開孔を有するスクリーンにかけ
、次いで適当なミキサー内で３０分間混合し更に６關の
ディスクと平らなベーベルポンチを用いて圧縮し１２５
ｍｇの錠剤とした。錠剤の崩壊時間は約６０秒であった
。

実施例１６ 各々２０ｍｇの４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル
−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラ
ジンブタノールを含有する坐薬を１０．０００個下記の
如く調製した。

４−ジ（４−フルオルフェニル）メチル−α−（４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジンブタノール
　　　　　　　　　２００ｇテオブロマ油　　　　　　
　　　　　１９８００ｇ方法 テオブロマ油を融解し、この中に活性化合物を懸濁させ
た。この混合物を適当な生薬用金型に注入して２．０ｇ
の坐薬とした。

第１頁の続き 優先権主張　＠　１９８３年２月１８日［相］イギリス
（ＧＢ）■８３０４５２８ ０発　明　者　ホセ・マヌエル・プリエト・ソト スペイン国バルセロナ２４ラバス サ６４−４８．２°　、２°、エスカレーラＢ ０発　明　者　ロパート・ジエフリ・ウィリアム・スピ
ケット スペイン国チビダボ２３シウダド ・コンダル・アンドニオ・グリ エラ４９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記一般式のピペラジン誘導体及びその薬理学手
   許上し得る酸付加塩、 （上式において、Ｒ＋は炭素数５又は６の７クロアルギ
   ル又は／クロアルケニル基、チェニＡ４、もシクハ・・
   ロゲン原子、トリフルオルメチル基又は低級アルキル基
   で置換されあるいは置換されていないフェニル基を表わ
   し、Ｒ２は水素原子、）・ロゲ７　原子、トリフルオル
   メチル基又は低級アルキル基を表わし、Ｒ３は水素原子
   、・・ロゲン原子、低級アルキル基、又は炭素数５又は
   ６のンクロアルキル基を表わし、かつＲ４は水素原子又
   は低級アルキル基を表わす）。 （２Ｊ　　Ｒ’が水素原子である特許請求の範囲第１項
   に記載のピペラジン化合物。 ｆ３）　　Ｒ’がフェニル基但し塩素で置換されていて
   もよい、又はンクロヘキンル基を表わし、Ｒ２が水素原
   子又は／・ロゲン原子を表わし、Ｒ３が水素原子又は低
   級アルキル基を表わし、かつＲ４か水素原子又はメチル
   基を表わす特許請求の範囲第１項に記載のピペラジン化
   合物。 （４）　　Ｒ”がイノプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル
   基を表わす特許請求の範囲第１，２及び３項のいずれか
   に記載のピペラジン化合物。 （５）・・ロゲン原子が弗素又は塩素である特許請求の
   範囲第１．２．３及び４項のいずれかに記載のピペラジ
   ン化合物。 ｆ６）４−−ジフェニルメチル−α−（４−ｔｅｒｔ−
   ）゛チルフェニル）−１−ピペラ／ンプタノール及ヒそ
   の薬理学上許容し得る酸付加塩類である特許請求の範囲
   第１項に記載のピペラジン化合物。 （７）４−ジフェニルメチル−α−メチル−α−（４−
   ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１〜ピペラジンブタノー
   ル及びその薬理学上許容し得る酸付加塩類である特許請
   求の範囲第１項に記載のピペラジン化合物。 ｆ８）４−（α〜フェニルー４−フルオルベンジル）−
   α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジ
   ンブタノール及びその薬理学上許容し得る酸付加塩類で
   ある特許請求の範囲第１項に記載のピペラジン化合物。 （９）　　４−−ノ（４−フルオルフェニル）メチル−
   α−メチル−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
   １−ピペラジンブタノール及びその薬理学」二許容し得
   る酸付加塩類である特許請求の範囲第１項に記載のピペ
   ラジン化合物。 （Ｉｎ）　　４−シ（４−フルオルフェニル）メチル−
   α−（４−イソプロピルフェニル）−１−ピペラジンブ
   タノール及びその薬理学上許容し得る酸付加塩類である
   特許請求の範囲第１項に記載のピペラジン化合物。 （ＩＩ）　　４−７（４−フルオルフェニル）メチル−
   α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペラジ
   ンブタノール及びその薬理学上許容し得る塩類である特
   許請求の範囲第１項に記載のピペリジン化合物。 θ２４−（α−７クロヘキンルー４−フルオルベンジル
   ）−α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペ
   リジンブタノール及びその薬理学上許容し得る酸付加塩
   類である特許請求の範囲第１項に記載のピペリジン化合
   物。 ０■　下記一般式の・・ロゲン化物 （」一式において、Ｒ１及びＲ２、特許請求の範囲第１
   項に記載した通りであり、Ｘは塩素原子又は臭素原子を
   表わす）を下記一般式のモノ置換ピペラジン （」一式において、Ｒ３及びＲ４は特許請求の範囲第１
   項に記載した通りである）と反応させて特許請求の範囲
   第１項に記載したピペラジン誘導体を製造する方法。 ０４）下記一般式の化合物 （上式において、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は特許請求の範囲
   第１項に記載の通りである）のカルボニル基を還元して
   −ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＣＨ２−に変換することからな
   るＲ４が水素である特許請求の範囲第１項に記載のピペ
   ラジン化合物の製造方法。 ０句　　一般式（■）の化合物のカルボニル基を不活性
   有機溶媒中において２Ｏｒから溶媒の沸点捷での温度で
   水素化硼素ナトリウムを用いて還元して−ＣＨ（ＯＨ）
   −基とする特許請求の範囲第１４項に記載の方法。 ＯＱ　　不活性有機溶媒中２０Ｕ〜８０Ｃの温度で水素
   化アルミニウムリチウムを用いて一般式（■）の化合物
   のピペラジン基に隣接するカルボニル基を−ＣＨ２−に
   還元すると同時に残りのカルボニル基を−ＣＨ（ＯＨ）
   −に還元し、あるいは一般式（ｒＸ）のピペラジン基に
   隣接するカルボニル基を−ＣＨ２−に還元することから
   なる特許請求の範囲第１４項に記載の方法。 Ｑ７’ｌ　　特許請求の範囲第１４項に示した一般式（
   ■）の化合物のカルボニル基又は下記一般式の化合物（
   −上式において、Ｒ１及びＲ２、特許請求の範囲第１項
   に記載の通りであり、Ｒ４′は低級アルキルわす）を下
   記一般式のマグネシウム誘導体ＹＭｇ−Ｒ４°　　　　
   　　　　　凹■：又は （上式において、Ｒ３は特許請求の範囲第１項に記載し
   た通りであり、Ｒ４′は上記の通りであり、かつＹは塩
   素原子、臭素原子又は沃素原子を表わす）と反応させ、
   かつ得られたマグネ／ラム錯体を加水分解することから
   なるＲ４が低級アＪレキル基である特許請求の範囲第１
   項に記載のピペラジン誘導体を製造する方法。 ０８）特許請求の範囲第１４項に示した一般式（■）の
   化合物又は一般式（ＸＳ’ｌ）の化合物と一般式（ＸＶ
   ＩＩ）又は（　ＸＶＩＩＩ　）のマグネシウム誘導体と
   の反応を不活性有機溶中２０Ｃから溶媒の沸点捷での温
   度で行い、かつ得られたマグネ／ラム錯体を塩化アンモ
   ニウム水溶液で加水分解することからなる特許請求の範
   囲第１７項に記載の方法。 ０［相］　下記一般式のＮ−アリールメチルピペリジン
   誘導体 （上式において、Ｒ１及びＲ２、特許請求の範囲第１項
   に記載の通りである）を下記一般式のヒドロキノハライ
   ド （上式において、Ｒ３及びＲ４は特許請求の範囲第１項
   に記載の通りであり、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表わ
   す）と反応させることからなる特許請求の範囲第１項に
   記載のピペラジン誘導体の製造方法。 （イ）特許請求の範囲第１項に記載した一般式のピペラ
   ジン誘導体を公知の方法により薬理学上許容し得る酸付
   加塩とする特許請求の範囲第１３〜１９項のいずれかに
   記載の方法。 （２、特許請求の範囲第１〜１２項のいずれかに記載の
   ピペラジン誘導体又はその薬理学上許容し得る酸付加塩
   の有効成分と、製剤上許容し得る担体とを含有するアン
   ギナ、脳血管不全症又は末梢血管不全症及び眩量の治療
   又はアレルギー、鼻炎あるいは非鎮静抗ヒスタミン化合
   物の適用症例に使用する薬剤組成物。