JPS58192823A - 血清コレステロ−ル低下剤 - Google Patents
血清コレステロ−ル低下剤Info
- Publication number
- JPS58192823A JPS58192823A JP1087883A JP1087883A JPS58192823A JP S58192823 A JPS58192823 A JP S58192823A JP 1087883 A JP1087883 A JP 1087883A JP 1087883 A JP1087883 A JP 1087883A JP S58192823 A JPS58192823 A JP S58192823A
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- Japan
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- serum cholesterol
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- methyl
- pyrimidine
- triazolo
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は５−メチル−７−ジニチルアミノー１−）リア
ノｏ（１，５−ａ）ピリミジンを有効成分とする血清コ
レステロール低下剤に関する。
ノｏ（１，５−ａ）ピリミジンを有効成分とする血清コ
レステロール低下剤に関する。
高コレステロール血症は＾血圧、喫煙とともに動・脈硬
化の三大危険因子と場れている。高コレステロール血症
と動脈硬化との関係については多数の検討がなされてい
る。例えばアメリカの７ラミンガム スタディ（Ｆｒａ
ｍｉｎｇｈａｍ ５ｔｕｄｙ。
化の三大危険因子と場れている。高コレステロール血症
と動脈硬化との関係については多数の検討がなされてい
る。例えばアメリカの７ラミンガム スタディ（Ｆｒａ
ｍｉｎｇｈａｍ ５ｔｕｄｙ。
Ｗｅｓｔｌｕｎｄ、 Ｋ、：Ｂｉｂ１． Ｎｕｔｅｒ、
ｅｔ Ｄｉｅｔ、 ６３２（１９４４） ）の疫学−
査において、血清コレステロール値カ冠動脈硬化のリス
ク ファクター（ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ）として占め
る位置が非常に高く、血清脂質と動脈値化症とが密接な
関係に６ることが認められている。
ｅｔ Ｄｉｅｔ、 ６３２（１９４４） ）の疫学−
査において、血清コレステロール値カ冠動脈硬化のリス
ク ファクター（ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ）として占め
る位置が非常に高く、血清脂質と動脈値化症とが密接な
関係に６ることが認められている。
一方、虚血性心疾患との相関については血清コレステロ
ール値よりも血清中性脂肪値との相関が大きいとする説
もめる。
ール値よりも血清中性脂肪値との相関が大きいとする説
もめる。
血清コレステロール値を低下せしめる薬剤としてはクロ
フィブレート等、コレステロールの合成を抑制する薬剤
が主に使用逼れているが、これらの薬剤は一般に服用量
が多く、かつ長期間にわたって服用するため、胃腸障害
や肝障害等の副作用を生じたり、服用し難い等の欠点が
める。
フィブレート等、コレステロールの合成を抑制する薬剤
が主に使用逼れているが、これらの薬剤は一般に服用量
が多く、かつ長期間にわたって服用するため、胃腸障害
や肝障害等の副作用を生じたり、服用し難い等の欠点が
める。
本発明者らはそのような欠点のない血清コレステロール
′低下作用を有する医薬について研究を重ねた結呆、５
−メチル−０７−ジエチルアミノ−Ｓ−トリアゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン〔一般名トラピジル（Ｔｒａｐｉ
ｄｉｌ）以下ＴＲと略す）が顕著な血清コレステロール
低下・作用を有することを見出し、その知見に基づいて
本発明を完成した。
′低下作用を有する医薬について研究を重ねた結呆、５
−メチル−０７−ジエチルアミノ−Ｓ−トリアゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン〔一般名トラピジル（Ｔｒａｐｉ
ｄｉｌ）以下ＴＲと略す）が顕著な血清コレステロール
低下・作用を有することを見出し、その知見に基づいて
本発明を完成した。
上記ＴＲは式（１１の構造を有する既知の化合物でろっ
て、水および有機溶媒に溶は易く、苦味を壱する白色〜
徴黄白色の結晶性粉末であり、冠血管拡張作用を壱する
（礒本虎六他、応用条理、見、３３（１９７４））。
て、水および有機溶媒に溶は易く、苦味を壱する白色〜
徴黄白色の結晶性粉末であり、冠血管拡張作用を壱する
（礒本虎六他、応用条理、見、３３（１９７４））。
次ＫＴＲの薬理作用について実験例によって説明する。
実験ガ１ ウナギにおける血清コレステロール低下作
用線ｇ試験 体重２．５〜３ｋＩＩのウサギ２８匹を各群の血清コレ
ステロールの平均値がはｙ等しくなるように−＃７匹ず
つの４＃Ｆに分け、第１群には通常の固型飼料（ＲＣ−
４、日本タレア■製〕を与え、第２群〜第４群には通常
の固型飼料にコレステロールを１％の割合で添加した高
コレステロール飼料〔日本フレア■製〕を与えた。そし
対照群とし、第５群にはＴＲを５ｏｑ７す、第４詳には
ＴＲ６０１１Ｐ／ゆをそれぞれ１日１回経口投与した。
用線ｇ試験 体重２．５〜３ｋＩＩのウサギ２８匹を各群の血清コレ
ステロールの平均値がはｙ等しくなるように−＃７匹ず
つの４＃Ｆに分け、第１群には通常の固型飼料（ＲＣ−
４、日本タレア■製〕を与え、第２群〜第４群には通常
の固型飼料にコレステロールを１％の割合で添加した高
コレステロール飼料〔日本フレア■製〕を与えた。そし
対照群とし、第５群にはＴＲを５ｏｑ７す、第４詳には
ＴＲ６０１１Ｐ／ゆをそれぞれ１日１回経口投与した。
各ウサギの血清コレステロール値は実験開始前と実験開
始後２週間毎に１２週まで測定した。結果を第１図にグ
ラフとして示した。
始後２週間毎に１２週まで測定した。結果を第１図にグ
ラフとして示した。
第１図から明らかなように、通常の固型飼料を与えた＠
１群（図中のＡ線）Ｋ比べ、高コレステロール飼料を与
えた第２群（図中のＢＩ３）は明らかに血清コレステロ
ールが増加している。
１群（図中のＡ線）Ｋ比べ、高コレステロール飼料を与
えた第２群（図中のＢＩ３）は明らかに血清コレステロ
ールが増加している。
これに対し、ＴＲを投与し九第５評（図中のＣ線）及び
第４＃（図中のＤ＃）では血清コレス？０−ルの増加が
抑制されており、％ＫＴＲ＝ｉ６０■／ゆ投与した第４
群の抑制効果が顕著でるることが示された。
第４＃（図中のＤ＃）では血清コレス？０−ルの増加が
抑制されており、％ＫＴＲ＝ｉ６０■／ゆ投与した第４
群の抑制効果が顕著でるることが示された。
実験９１１２ ｆルにおける血清コレステロール低
下作用確酩試験 体Ｉｌ［５−０〜７．５ ｋｇの健康なニホンザル（雌
雄）１２匹を２ケ月間予備飼育し虎後、１％５匹ずつの
４ＮＫ分は友、＄１１１評を対照群、第２群〜第４１ｓ
をＴＲ投与群とし、第２群にはＳＯ■／ゆ、第３群には
６０■／時、第４群には１２０１１９７時を１日２回に
分けて経口投与し喪。
下作用確酩試験 体Ｉｌ［５−０〜７．５ ｋｇの健康なニホンザル（雌
雄）１２匹を２ケ月間予備飼育し虎後、１％５匹ずつの
４ＮＫ分は友、＄１１１評を対照群、第２群〜第４１ｓ
をＴＲ投与群とし、第２群にはＳＯ■／ゆ、第３群には
６０■／時、第４群には１２０１１９７時を１日２回に
分けて経口投与し喪。
各群のサルの血清コレステロール値は、実験開始前と実
験開始後１５日目及び５０・β０の５回醐定した。
験開始後１５日目及び５０・β０の５回醐定した。
餌は各群とも１日１匹当り通常の飼育用固型飼料（ＣＦ
−１、日本タレア鞠製）１００ｆと蜜柑５００ｔを与え
、水は水道水を自由に摂取させた。
−１、日本タレア鞠製）１００ｆと蜜柑５００ｔを与え
、水は水道水を自由に摂取させた。
結果を第２図のグラフに示し次。
第２図のＥ＠は第１群（対照）を、Ｆ線は第２解、Ｃ３
ＯＮｆ／ｋｌ）を、ＧＩｌｉ！は第３群（６０■／−）
を、Ｈ４ｉは第４群（１２０η／ゆ）を表わすものでろ
るが、図よりしてＴＲの投与量に応して血ｆｆコレステ
ロールが低下していることが明らかでるる。
ＯＮｆ／ｋｌ）を、ＧＩｌｉ！は第３群（６０■／−）
を、Ｈ４ｉは第４群（１２０η／ゆ）を表わすものでろ
るが、図よりしてＴＲの投与量に応して血ｆｆコレステ
ロールが低下していることが明らかでるる。
実験ガ３ ヒトにおける血清コレステロール低下作用
確認試験 ’ｆ’Ｒ１００１１１Ｘ Ｓ回／日の経口投与を４週間
又は８週間行なった患者のうち、ＴＲ投与前の血清コレ
ステロールが２５０ＶｄＪ以上でめつ九考について、投
与後の血清コレステロール値を調べた。結果を第１表に
示す。
確認試験 ’ｆ’Ｒ１００１１１Ｘ Ｓ回／日の経口投与を４週間
又は８週間行なった患者のうち、ＴＲ投与前の血清コレ
ステロールが２５０ＶｄＪ以上でめつ九考について、投
与後の血清コレステロール値を調べた。結果を第１表に
示す。
第１表
実験ガ４ 人体に対する血清コレステロール低下作用
確認試験■ 血清コレステロール値が２００′Ｉｑ／ｄｊ以上の者を
２群に分け、１Ａ１群にはＴＲ１２週間、続いてプラセ
ボを２週間経口投与し、１１２群には第１群とは逆にプ
ラセボを２週間、続いてＴＲを２過関経口投与した。な
お、ＴＲおよびプラセボの投与量は１００Ｍ９ＸＡ回７
日でるる。
確認試験■ 血清コレステロール値が２００′Ｉｑ／ｄｊ以上の者を
２群に分け、１Ａ１群にはＴＲ１２週間、続いてプラセ
ボを２週間経口投与し、１１２群には第１群とは逆にプ
ラセボを２週間、続いてＴＲを２過関経口投与した。な
お、ＴＲおよびプラセボの投与量は１００Ｍ９ＸＡ回７
日でるる。
前記患者の条物投与前および投与後の血清コレスチロー
ル値を測定し友。
ル値を測定し友。
結果を第２表および第５図に示す。
第２表
なお、第３図中の実線はプラセボ投与期間を、破−はＴ
Ｒ投与期間をあられし、Ｘの曲線は第１評の血清コレス
テロール値の変化を、Ｙの曲−はｗ４２群の血清コレス
テロール値の変化を示す。
Ｒ投与期間をあられし、Ｘの曲線は第１評の血清コレス
テロール値の変化を、Ｙの曲−はｗ４２群の血清コレス
テロール値の変化を示す。
弔１表、＠２表及びｓ３図から、ＴＲは人体に投与した
とき明確なコレステロール低下作用を示しており、この
作用は血清コレステロール低下剤として繁用逼れている
クロフィブレート（ＣＬ）のコレステロール低下率が６
〜１３％と報告されている（内藤周辛ら、医学のめゆみ
、…、 ６５８（１９７７））のに比べ、それと岡等、
あるいはそれ以上の効果を有しているといえる。
とき明確なコレステロール低下作用を示しており、この
作用は血清コレステロール低下剤として繁用逼れている
クロフィブレート（ＣＬ）のコレステロール低下率が６
〜１３％と報告されている（内藤周辛ら、医学のめゆみ
、…、 ６５８（１９７７））のに比べ、それと岡等、
あるいはそれ以上の効果を有しているといえる。
更ＫＴＲの臨床用量はＣＬの／２〜Ａでろり、ＣＬが胃
腸障害（５〜７％）、肝障害（２〜５％）等比較約１篤
な副作用の多いのに比べ、ＴＲの副作用は消化器系の障
害１〜２％、その他頭痛等１〜２％でｆｆＭ度も軽いの
で、本則は血清コレステロール低下剤としても極めて優
れた薬剤でるるといえる。
腸障害（５〜７％）、肝障害（２〜５％）等比較約１篤
な副作用の多いのに比べ、ＴＲの副作用は消化器系の障
害１〜２％、その他頭痛等１〜２％でｆｆＭ度も軽いの
で、本則は血清コレステロール低下剤としても極めて優
れた薬剤でるるといえる。
実験的５ 急性毒性実験
マウス（ＩＣＲ系）及びラット（Ｄｏｎｒｙｕ系） ｆ
それぞれ１０匹を１肝とし、各ｌ＃に固型飼料（ＣＦ：
、−２、日本タレア＠製〕と水道水を自由に摂取させて
飼育するとともに、ＴＲを経口、静脈注射及び皮下注射
により投与して、その急性毒性を調べた。
それぞれ１０匹を１肝とし、各ｌ＃に固型飼料（ＣＦ：
、−２、日本タレア＠製〕と水道水を自由に摂取させて
飼育するとともに、ＴＲを経口、静脈注射及び皮下注射
により投与して、その急性毒性を調べた。
ＬＤ、。の算出は、経口投与の場合は投与後７日間の死
亡率から、静脈注射及び皮°下注射の場合は投与後５日
間の死亡率から、それぞれリッチフィールド・ウイルコ
ックソン（Ｌｉｔｃｂｆｉｅｌｄ−＊１ｌｃｏｚｏｎ）
法によって行なった。結果を第５表に示した。
亡率から、静脈注射及び皮°下注射の場合は投与後５日
間の死亡率から、それぞれリッチフィールド・ウイルコ
ックソン（Ｌｉｔｃｂｆｉｅｌｄ−＊１ｌｃｏｚｏｎ）
法によって行なった。結果を第５表に示した。
４３＊
常法に従い錠剤またはカプセル剤とするのが１利でめる
。すなわち、乳糖、殿粉、マンニット等の賦形剤、カル
ボキシメチルセルロース、馬鈴薯殿粉等の崩壊剤、馬鈴
薯殿粉、アラビアゴム等の結合剤、ステアリン酸マグネ
シウム、メルク、シリカ等の滑沢剤を用いて、錠剤また
はカフセル剤ｔ−ｍ造することができ、錠剤には常法に
従い糖衣を施してもよい。
。すなわち、乳糖、殿粉、マンニット等の賦形剤、カル
ボキシメチルセルロース、馬鈴薯殿粉等の崩壊剤、馬鈴
薯殿粉、アラビアゴム等の結合剤、ステアリン酸マグネ
シウム、メルク、シリカ等の滑沢剤を用いて、錠剤また
はカフセル剤ｔ−ｍ造することができ、錠剤には常法に
従い糖衣を施してもよい。
以下製剤の叙？ｌｌｔ、夾施例に示す。なお、製剤は、
これのみに限定されるものではない。
これのみに限定されるものではない。
実施例１ 錠剤
＋１１ Ｔ Ｒ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・５ｏｙｔｌｌ＋乳勧・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・遣
量（ｍｌ 結晶セルロース・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４０ｆ（
ｌｖｌ馬鈴薯殿粉・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
５４ｆＭステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・
・・・・ ２を上記のうち、（１１〜（ＩＶＩを混合
し、予め分別しておいた（〜）の一部を１０％毅粉糊と
して添加し、顆粒とする。前記顆粒を乾燥し、顆粒にな
らなかった粉末をふるいで除いた後、これにＭを添加し
て混合し、錠剤機により打錠して１錠２００■の錠剤と
する。前記錠剤は、必要に応じ通常用いられる糖衣を施
してもよい。
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・５ｏｙｔｌｌ＋乳勧・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・遣
量（ｍｌ 結晶セルロース・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４０ｆ（
ｌｖｌ馬鈴薯殿粉・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
５４ｆＭステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・
・・・・ ２を上記のうち、（１１〜（ＩＶＩを混合
し、予め分別しておいた（〜）の一部を１０％毅粉糊と
して添加し、顆粒とする。前記顆粒を乾燥し、顆粒にな
らなかった粉末をふるいで除いた後、これにＭを添加し
て混合し、錠剤機により打錠して１錠２００■の錠剤と
する。前記錠剤は、必要に応じ通常用いられる糖衣を施
してもよい。
実施？ｌＪ２ カプセル剤
ｉｌｌ Ｔ Ｒ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・５０ｆ（ＩＩ）リン除水素カル
シウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５
０ｆ（−）ケイ酸アルミニウム・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・適 量１１ＶＩ 結晶セル
ロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・６０２Ｍステアリン酸マグネジ
Ｑム・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｆ上記の（ｉ
１〜（Ｖ）を混合し、更にふるいを通しよく混合した後
、常法に従い１カプセル２０１９のカプセル剤とする。
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・５０ｆ（ＩＩ）リン除水素カル
シウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５
０ｆ（−）ケイ酸アルミニウム・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・適 量１１ＶＩ 結晶セル
ロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・６０２Ｍステアリン酸マグネジ
Ｑム・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｆ上記の（ｉ
１〜（Ｖ）を混合し、更にふるいを通しよく混合した後
、常法に従い１カプセル２０１９のカプセル剤とする。
第１図は実験例１の結果を示すグラフ、第２図は実＃Ｓ
例２の結果を示すグラフ、ｗＪｓ図は実験例４の結果を
示すグラフである。 ％許出鯨人 持田製県株式会社 １１ｍ 経過日数（週） 才・２＠ 経過日数（日）
例２の結果を示すグラフ、ｗＪｓ図は実験例４の結果を
示すグラフである。 ％許出鯨人 持田製県株式会社 １１ｍ 経過日数（週） 才・２＠ 経過日数（日）
Claims (1)
- ５−メチル−７−ジエチルアミノ−８−トリアゾロ（１
，５−ａ） ピリミジンを有効成分とする血清コレス
テロール低下剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1087883A JPS58192823A (ja) | 1983-01-26 | 1983-01-26 | 血清コレステロ−ル低下剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1087883A JPS58192823A (ja) | 1983-01-26 | 1983-01-26 | 血清コレステロ−ル低下剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6790178A Division JPS54160745A (en) | 1978-06-06 | 1978-06-06 | Circulatory disease treating agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58192823A true JPS58192823A (ja) | 1983-11-10 |
| JPS6232727B2 JPS6232727B2 (ja) | 1987-07-16 |
Family
ID=11762581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1087883A Granted JPS58192823A (ja) | 1983-01-26 | 1983-01-26 | 血清コレステロ−ル低下剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58192823A (ja) |
-
1983
- 1983-01-26 JP JP1087883A patent/JPS58192823A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6232727B2 (ja) | 1987-07-16 |
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