JPS58135895A - ヌクレオシドホスホリル化剤 - Google Patents
ヌクレオシドホスホリル化剤Info
- Publication number
- JPS58135895A JPS58135895A JP57016397A JP1639782A JPS58135895A JP S58135895 A JPS58135895 A JP S58135895A JP 57016397 A JP57016397 A JP 57016397A JP 1639782 A JP1639782 A JP 1639782A JP S58135895 A JPS58135895 A JP S58135895A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- nitro
- phosphoric acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はオリゴヌクレオチド含酸上有用な新規ホスホリ
ル化剤及びその製造方法に関する。、更に膵しくは一般
銚（１） （式中凰は・・ロダン原子又はニトロ基を示しＸは水嵩
、ハａゲン原子又は工）ａ基を示す）で表わされる化合
物とそＯｌｌ造方法Ｋｌｌする。
ル化剤及びその製造方法に関する。、更に膵しくは一般
銚（１） （式中凰は・・ロダン原子又はニトロ基を示しＸは水嵩
、ハａゲン原子又は工）ａ基を示す）で表わされる化合
物とそＯｌｌ造方法Ｋｌｌする。
近年遺伝子組換え操作に閤丁−為研究Ｏ道−歩・には目
覚しい４ｏがＴｏ９、遺伝子組換え操作を駆使して、目
的とするベプデドホル毫ンＯ構造遺伝子を合成もしくは
抽出し、大−一〇遺伝子発埴−節嶺構に組入れて、大腸
−に有用なベプテドホル篭ンを量産せしめる仁とが可能
となった。＠に、これ壜でに人工遺伝子を合成し遺伝子
組換え操作によりペプチドホルモンを大Ｗｋｄ！ｉＫｍ
出させるととに成功し′ｆｃものとして、ンマトスタテ
ン、ヒトイン７ユリン、成長ホルモン、ラクトースオば
ａン及びヒトインターフェロン等があり、こんごこの分
野での研究は益々発展し人類に計９知れない貢献をする
拳が期待されてｉる。
覚しい４ｏがＴｏ９、遺伝子組換え操作を駆使して、目
的とするベプデドホル毫ンＯ構造遺伝子を合成もしくは
抽出し、大−一〇遺伝子発埴−節嶺構に組入れて、大腸
−に有用なベプテドホル篭ンを量産せしめる仁とが可能
となった。＠に、これ壜でに人工遺伝子を合成し遺伝子
組換え操作によりペプチドホルモンを大Ｗｋｄ！ｉＫｍ
出させるととに成功し′ｆｃものとして、ンマトスタテ
ン、ヒトイン７ユリン、成長ホルモン、ラクトースオば
ａン及びヒトインターフェロン等があり、こんごこの分
野での研究は益々発展し人類に計９知れない貢献をする
拳が期待されてｉる。
人工遺伝子の合ｊｉ！にはオリゴヌクレオチドと言われ
る北壁的少数Ｏ買クレオシドがリン酸ジエステルにより
３′→５′結合した重合体【合成する必要があり、その
合成法も種々検討されてきたがなお多くの間喝点があり
、その合成法の改良が望まれている。買クレオシドより
オリゴマーを合成するＫは買りレオシ）’の５’位の二
級水酸基の保嚢基と―くと共にヌクレオシド【６′→５
′結合せしめるりン酸化剤が必要であり、且つヌクレオ
チド間結合のリン酸保護基としても働くリン酸化剤が要
望されて−る。ヌクレオチド間結合りン鍍の保護基とし
てこれまでに２−７７ノエチル基、２，２．２−） １
７１０ロエテル基、０−りａロフェニル基及ヒフェニル
テオ基等が用いられているが酸及びアルカリへの不安定
さ、ｊＩＩＩｌｌＩ上の問題、−反応の発生等の間鴫点
があり改善が望まれている。又従来Ｏホスホリｙ化剤で
は分子中にグアノ７ン【有するヌクレオシドと反応せし
める時に一部置換グアノ７ンＩＺ）６’位がホスおリル
化される一反乙が生成し目的とするヌクレオチドの収率
が低下する問題がある１ 本発明者ら＃ｉ貨クレオシドの５′位を選択的に未スホ
リル化し、グアノシンを含む化合物に反応せしめる時に
も副反応を起さず、且つ重合化の過徊でリン酸保護基と
して働き、中性条件下で脱ｍ容易な基を分子中に含むホ
スホリル化剤を種々検討した結果、上記一般式ｒＩ）で
示される化合物がこれらの諸条件を満足する極めてすぐ
れたホスホリル化剤である事【艶い出し本発明を完成し
てものである。
る北壁的少数Ｏ買クレオシドがリン酸ジエステルにより
３′→５′結合した重合体【合成する必要があり、その
合成法も種々検討されてきたがなお多くの間喝点があり
、その合成法の改良が望まれている。買クレオシドより
オリゴマーを合成するＫは買りレオシ）’の５’位の二
級水酸基の保嚢基と―くと共にヌクレオシド【６′→５
′結合せしめるりン酸化剤が必要であり、且つヌクレオ
チド間結合のリン酸保護基としても働くリン酸化剤が要
望されて−る。ヌクレオチド間結合りン鍍の保護基とし
てこれまでに２−７７ノエチル基、２，２．２−） １
７１０ロエテル基、０−りａロフェニル基及ヒフェニル
テオ基等が用いられているが酸及びアルカリへの不安定
さ、ｊＩＩＩｌｌＩ上の問題、−反応の発生等の間鴫点
があり改善が望まれている。又従来Ｏホスホリｙ化剤で
は分子中にグアノ７ン【有するヌクレオシドと反応せし
める時に一部置換グアノ７ンＩＺ）６’位がホスおリル
化される一反乙が生成し目的とするヌクレオチドの収率
が低下する問題がある１ 本発明者ら＃ｉ貨クレオシドの５′位を選択的に未スホ
リル化し、グアノシンを含む化合物に反応せしめる時に
も副反応を起さず、且つ重合化の過徊でリン酸保護基と
して働き、中性条件下で脱ｍ容易な基を分子中に含むホ
スホリル化剤を種々検討した結果、上記一般式ｒＩ）で
示される化合物がこれらの諸条件を満足する極めてすぐ
れたホスホリル化剤である事【艶い出し本発明を完成し
てものである。
本発明化合物は次式に示す方法で製造される。
ｊ
〔１〕
（式中８は７％０ゲン原子又はニトロ基會示し、Ｘは水
嵩、ハロゲン原子又はニトロ基を示す）すなわち置換フ
ェニルリン酸ジクｏ２イドへ有ｍ１ｎｉ中で８−ヒトｔ
ＩＩ？シキノリンー導体ｔｔｍ基の存在下で反応し、得
られた生成物（ＩＩ） を加水分解する参によって容１
ｋＫＨ４造しうる。工１１１で用いる有機溶媒としては
本反応系に不活性な溶媒ならいずれでもよいが通常はエ
ーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエテル
ケトン、ジオ中すン等が有利に用いうる。又用いる塩基
としてはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアｉノ
ビリジン等用いられ一１５〜＋５℃で縮合する。
嵩、ハロゲン原子又はニトロ基を示す）すなわち置換フ
ェニルリン酸ジクｏ２イドへ有ｍ１ｎｉ中で８−ヒトｔ
ＩＩ？シキノリンー導体ｔｔｍ基の存在下で反応し、得
られた生成物（ＩＩ） を加水分解する参によって容１
ｋＫＨ４造しうる。工１１１で用いる有機溶媒としては
本反応系に不活性な溶媒ならいずれでもよいが通常はエ
ーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエテル
ケトン、ジオ中すン等が有利に用いうる。又用いる塩基
としてはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアｉノ
ビリジン等用いられ一１５〜＋５℃で縮合する。
工１１２は加水分解反応てあり脱塩酸剤としてピリジン
もしくはトリエチルアミンの存在下で０〜１０℃、５〜
５時間で反応は完結する、反応終了後、溶媒を除去し残
分を再結晶して糟Ｉｌを行う。
もしくはトリエチルアミンの存在下で０〜１０℃、５〜
５時間で反応は完結する、反応終了後、溶媒を除去し残
分を再結晶して糟Ｉｌを行う。
次ＫＩＩＪ１ｍｆｌｔあげて本発明化合物の製造法を説
明する。
明する。
実施例１
７０１ｄ０１１ｆ、燥テトシヒドロフランに１６６Ｗｄ
ｔ）４−クロロフェニルホスホロジクロリゾートを加え
、−１０℃に冷却して２５１１ｊテトラヒトａフランＫ
ｔ７？ｊ１５−クロロ−８−ヒトミキシキノリンを溶し
て加える。ついで同温度でｔ６６１１１Ｊト１）エテル
アミン及び１０−のテトラヒドロフランよりなる溶ａｔ
滴下装入する。寵温に戻し４５分関か１１１１ぜたのも
得られた溶＠ｌ５ｏ−ピリジン水（＠５ＯＯ−へ０〜２
℃で徐々に加える。同温度に５時間保ったＯち減圧濃縮
し得られた残分ｔアセトニトリルー水より再結晶し４−
りａロフェニル５−タロロー８−−？ノリル／１イドロ
ゲンホスフエート＆４１ｇ（収率８７．０１Ｇ ） を
得た。
ｔ）４−クロロフェニルホスホロジクロリゾートを加え
、−１０℃に冷却して２５１１ｊテトラヒトａフランＫ
ｔ７？ｊ１５−クロロ−８−ヒトミキシキノリンを溶し
て加える。ついで同温度でｔ６６１１１Ｊト１）エテル
アミン及び１０−のテトラヒドロフランよりなる溶ａｔ
滴下装入する。寵温に戻し４５分関か１１１１ぜたのも
得られた溶＠ｌ５ｏ−ピリジン水（＠５ＯＯ−へ０〜２
℃で徐々に加える。同温度に５時間保ったＯち減圧濃縮
し得られた残分ｔアセトニトリルー水より再結晶し４−
りａロフェニル５−タロロー８−−？ノリル／１イドロ
ゲンホスフエート＆４１ｇ（収率８７．０１Ｇ ） を
得た。
一点 １０８−１１０℃。
元素分析（Ｃ＋ｓＨｚ・Ｎｏ、ＰＣｊ、”Ｈ，Ｏとして
）Ｃ１ｌ Ｈｌｌ Ｎ畳 針算値 ４６４７ 五１１ ５．６０実閾値 ４
４４５ 五〇８ 五９５本尭本発明物はヌクレオシ
ドの６′位のホスホリル化剤としてきわめて有用であり
、例えば次のような場合に用いうる。
）Ｃ１ｌ Ｈｌｌ Ｎ畳 針算値 ４６４７ 五１１ ５．６０実閾値 ４
４４５ 五〇８ 五９５本尭本発明物はヌクレオシ
ドの６′位のホスホリル化剤としてきわめて有用であり
、例えば次のような場合に用いうる。
（式中層はウリジン、〈ンゾイルアデノクン、ベンゾイ
ルシチジン、又はベンゾイルグアノシンを示しｔはテト
ラヒ）＃ロピラニル基ｆ ＤＭＴｒＯはジメト中シトリ
チル基を示す） すなわち５′位に遊離の水酸基を持つヌクレオシｙＫ
［１］ を反応せしめ桑時３′位が容１１１にホスホリ
ル化され対応する賀クレオチドが容易に得られ、又翼タ
レオシＶのうち分子的にグアノシン基を持つ置換グアノ
シン誘導−に〔Ｉ）を縮合剤の存在下で反応せしめる時
には５′位のみがホスホリル化され副反応０４’位のホ
スホリル化は行われず目的物のみが高収率で得られる。
ルシチジン、又はベンゾイルグアノシンを示しｔはテト
ラヒ）＃ロピラニル基ｆ ＤＭＴｒＯはジメト中シトリ
チル基を示す） すなわち５′位に遊離の水酸基を持つヌクレオシｙＫ
［１］ を反応せしめ桑時３′位が容１１１にホスホリ
ル化され対応する賀クレオチドが容易に得られ、又翼タ
レオシＶのうち分子的にグアノシン基を持つ置換グアノ
シン誘導−に〔Ｉ）を縮合剤の存在下で反応せしめる時
には５′位のみがホスホリル化され副反応０４’位のホ
スホリル化は行われず目的物のみが高収率で得られる。
Ｃ卿の置換フェニル基は例えば２−ピリジンアルド中シ
ムのＮｌ 、 Ｎ’ 、 Ｎ”。
ムのＮｌ 、 Ｎ’ 、 Ｎ”。
ｔ−ナト２メテルグアニデイクム塩を作用せしめる事で
定量的に脱離して（ＩＶ）が得られる。〔閏はオリゴ貢
クレオチド合成の出発原料のユニットとして有用な蓼は
言うまでもない。又８−オ牟り中ノリル基はオリゴヌク
レオテ）′Ｏ合成後塩化亜鉛中塩化鋼（■）【用いる反
応によって容ＪＩＫ脱離することがＩＴＩ！！でヌクレ
オチド分子間リン酸結合の保−基として有用である。
定量的に脱離して（ＩＶ）が得られる。〔閏はオリゴ貢
クレオチド合成の出発原料のユニットとして有用な蓼は
言うまでもない。又８−オ牟り中ノリル基はオリゴヌク
レオテ）′Ｏ合成後塩化亜鉛中塩化鋼（■）【用いる反
応によって容ＪＩＫ脱離することがＩＴＩ！！でヌクレ
オチド分子間リン酸結合の保−基として有用である。
次に本発明化合物の有用性を示す一例として賀りレオン
ド５′位選択的ホスホリル化の１例を示すが本発明は勿
論、これのみに＠定されるものではない。
ド５′位選択的ホスホリル化の１例を示すが本発明は勿
論、これのみに＠定されるものではない。
実施９４４２
５−ピリジン［２９９９の４−クロロフェニル−５−ク
ロロ−８−キノリルハイＦロゲンホスファイト、５０９
〜の５′−〇−ジメトキシトリチルー ２’ −０−テ
トラヒドロピラニル−Ｗ−ベンゾイルグアノシン及び３
１６雫の８−千ノリンスルホニルテトラゾリドを加え２
時間反応する。ついで氷水に排出し１５ｍｔのメチレン
タロ２イドで５回抽出する。抽出ａｔ併せ水洗しにのち
無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、得られ
た残分ｔメチレンクロライドーメタノール（９５： ５
）を用いるシリカゲルクロマドグ２フィー精製し、５′
−〇−ジメトキシトリチルー２′−〇−テトラヒドロビ
ラニル−Ｎ２−ベンゾイルグアノ７７３′−（４−／口
ａフェニル−５−／ロロー８−千ノリル）ホスフェート
４０５〜（収率９０１１）ｔえた。融点 １２８−１
２９℃ 元素分析値（ｃ＠＠ Ｈ２Ｓ Ｎ＠ ０．ｔ Ｐ Ｃｌ
ｔ として）Ｃ嚢 Ｉｌｌ ＮｌＧ 計算値 ６１８６ ４．５７ ７．４８実測値
６ｔ５６ ４．６１ ７．４５代理人 弁理士
戸 １）親 男
ロロ−８−キノリルハイＦロゲンホスファイト、５０９
〜の５′−〇−ジメトキシトリチルー ２’ −０−テ
トラヒドロピラニル−Ｗ−ベンゾイルグアノシン及び３
１６雫の８−千ノリンスルホニルテトラゾリドを加え２
時間反応する。ついで氷水に排出し１５ｍｔのメチレン
タロ２イドで５回抽出する。抽出ａｔ併せ水洗しにのち
無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、得られ
た残分ｔメチレンクロライドーメタノール（９５： ５
）を用いるシリカゲルクロマドグ２フィー精製し、５′
−〇−ジメトキシトリチルー２′−〇−テトラヒドロビ
ラニル−Ｎ２−ベンゾイルグアノ７７３′−（４−／口
ａフェニル−５−／ロロー８−千ノリル）ホスフェート
４０５〜（収率９０１１）ｔえた。融点 １２８−１
２９℃ 元素分析値（ｃ＠＠ Ｈ２Ｓ Ｎ＠ ０．ｔ Ｐ Ｃｌ
ｔ として）Ｃ嚢 Ｉｌｌ ＮｌＧ 計算値 ６１８６ ４．５７ ７．４８実測値
６ｔ５６ ４．６１ ７．４５代理人 弁理士
戸 １）親 男
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｔ 一般式［Ｉ］ ０Ｍ （式中凰はへロｌン原子又はニトロ基を示し、Ｘは水嵩
、ハｏｆン原子又はニトロ基を示す）を有する化合物。 ２一般式（Ｉ） を有する化金物の製造方法において、
置換フェニルホスホロジクロリデートに塩基ｏ存ａ下で
５−置換−８−ヒ＞ｄ ａキク中ノリンを反応し、得ら
れたりン献ジエステルクロリドを加水分解する事ｔ−％
徽とする方法。 五 一般式〔！〕で示されるヌクレオンドホスホ呼ル化
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57016397A JPS58135895A (ja) | 1982-02-05 | 1982-02-05 | ヌクレオシドホスホリル化剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57016397A JPS58135895A (ja) | 1982-02-05 | 1982-02-05 | ヌクレオシドホスホリル化剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58135895A true JPS58135895A (ja) | 1983-08-12 |
Family
ID=11915105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57016397A Pending JPS58135895A (ja) | 1982-02-05 | 1982-02-05 | ヌクレオシドホスホリル化剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58135895A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2547584A1 (fr) * | 1983-05-17 | 1984-12-21 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Derives d'acide acetique contenant du phosphore, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1982
- 1982-02-05 JP JP57016397A patent/JPS58135895A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2547584A1 (fr) * | 1983-05-17 | 1984-12-21 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Derives d'acide acetique contenant du phosphore, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
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