JPS58134026A - 抗菌組成物およびその製法と用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌組成物およびその製法と用途に関し、さ
８らに詳しくは、相乗作用を有する複合組成物、その単
位投与形、および感染症患者を治療する為の該複合組成
物および単位投与形の使用に関する。

本発明の組成物は、活性成分としてアミジノペニシラン
酸、メシリナム鷹たけその薬理学上許容・１１１ｉ”） しうる無毒性塩もしくはプロドラッグを式： で示される化合物まだはその薬理学上１Ｙ「容しうる無
毒性塩もしくはプロドラッグと組み合せて、要すれば薬
理学上許容しうる担体および／または佐剤と共に含有す
る。

化合物（１）は、コードＮｎ５Ｑ２６７７６としても知
られている。

本発明の組成物に含まれる両店性成分は、感染症患者の
治療に着用である。メシリナムおよびその塩とプロドラ
ｉＳｉ、’？−は、たとえば英国特許第１，２９３．５
９０号明細書に記載された様にして製造される。５Ｑ２
６７７６およびその塩とプロドラッグは、たとえばベル
ギー国特許第８８７，４２８号明＃ｌＩ　、ｌｉに記載
された様にしてｆｌされる。

水門１ｉｊｌｌ書において用いる「プロドラッグ」とい
う表現は、！１１＆に投与された時それぞれメシリナム
または５Ｑ２６７７６を形成するメシリナムまたは５Ｑ
２６７７６のあらゆる誘導体を、０：味する。

経ｒ、＋　、ｌＱす、に用いられる場合、該２種の活性
成分は４体内で加水分解可能なエステルの形で特に用い
られる。この様なエステルには、メシリナムまたは５Ｑ
２６７７６のカルボン酸Ｊ１（に形成されたアルカ／イ
ルオキシアルキルおよびアルコキシカルボニルオキシア
ルキルエステルが包含されるが、これらに限定されるも
のではない。しかし、Ｋａｍｉｎｓｋｙおよび５ｅｌｋ
　によりＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、第２３　ａ第５　’ｉ
（１９８０年）　Ｋ　記ｉｒｘ　サレタＳＱ　２６７７
６のスルホ基に形成されたエステルまたは「ソフトドラ
ッグ」も本発明の範囲に同様に包含される。上記エステ
ルは、そのままで、あるいは無・ｊｉ１７１−の−Ｅ　
ｌ’ｌＩ！学上ｆｌ容しうる酸との鳴として用いること
かできる。

式らに、メシリナムおよび５Ｑ２６７７６は、本発明の
組成物にそのままで、あるいは塩として含有させること
ができ、この様な組成物は非経口用途に特に適している
。２種の活性成分の適当な塩には、ナトリウム、カリウ
ム、アンモニウム、トリエチルアミン、ピペリジン、モ
ルホリン、シクロヘキシルアミン、モノおよびジェタノ
ールアミン、カルシウム、マグネシウム、ジベンジルエ
チレンジアミン、ベンジル−β−フェニルエチルアミン
およびプロ力イン塩、さらに酸性または基糸性を有する
他の抗生物質との塩が包含されるが、これらに限定され
るものではない。メシリナムおよび５Ｑ２６７７６は相
互に塩を形成することさえ可能であり、この場合、その
塩が組成物中の唯一の活性成分となる。ＳＱ２６７７６
は二基ζ（酸であるので、１つのカチオンまたは同一も
しくは異なる２つのカチオンと塩を形成することができ
る。好ましい１Ｓの中でも、アルカリ金属塩および塩基
性を有する他の抗生物質との塩もしくは２種の活性成分
間の塩が挙げられる。

メシリナムは、さらに薬理学上許容しうる酸（たとえば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ナフタレンスルホン酸、クレン酸、マレイン酸な
ど）と塩を形成することかできる。

メシリナムと５Ｑ２６７７６を複合投与することにより
相乗効果が得られることは、この様な効果が見られる一
般に受は入れられた情況を考察しても全く予測できない
。

文献によれば、メシリナムで処理されたバクテリアはゆ
つ〈多細胞崩壊され、大きい球状になることが知られて
いる（Ｌｕｎｄ、Ｆ、およびＴｙｂｒｉｎｇ。

Ｌ、、Ｎａｔｕｒｅ　ＮｅｗＢｉｏｌｏｇｙ　　２３６
　（１９７２）１３５〜１３７　；　Ｍｅｌｃｈｉｏｒ
、Ｎ、Ｈｏ、Ｂｌｏｍ、Ｊｏ、Ｔｙｂｒｉｎｇ、Ｌ、お
よびＢｉｒｃｈ−Ａｎｄｅｒｓｅｎ、Ａ、ＡｃｔａＰａ
ｔｈｏｌ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、５ｃａｎ、ｄ、Ｓｅｃ
、Ｂ８１　（１９７３）３９３〜４０７）。さらに、バ
クテリア乞ＳＱ２６７７６で処理するとニー：、１．長
い、ゆっくシと細胞崩壊するフィラメントに変換される
こ七が知られティる（第１２回Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓｏｆ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ
ｙ　（フローレンス、１９８１年）のＳｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ　ｏｎ　Ｍｏｎｏｂａｃｔａｍｓで発表されたデータ
）。メシリナムおよび５Ｑ２６７７６の両番に関しては
、この特徴的なゆつぐシした細胞崩壊は非常に広い濃度
範囲で起こる。

メシリナムおよび５Ｑ２６７７６自身、またはそれらの
塩もしくはプロドラッグの混合物から成る本発明の組成
物でバクテリアを処理すると、非常に迅速にかつ激しく
細胞崩壊か起こることが見い出された。この烏１１胞崩
壊は、バクテリア培養物に本発明の組成物を加えた後１
０〜１５分で既に起こること、さらにこの様な迅速でか
つ激しい細胞崩壊は通常の生育培地（たとえばＮ　Ｉ　
Ｈ液体培地、Ｄｉｒｃｏ）における対数増殖Ｊυｊにバ
クテリ−ア培養物がある時にも起こることは注目される
。本発明により達成される迅速で激しい細胞崩壊は、以
前には、バクテリアの細胞質膜中のＰＢＰｌａ＋、：、
１′。

Ｐ　Ｂ　Ｐ　ｌ　ｂ　（Ｐ　Ｂ　Ｐ〒Ｐｅｎ１ｃｉｌｌ
ｉｎ　ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ）に特別な親和性
を有する特定のβ−ラクタム抗生物質を高濃度で用いて
バクテリア培養物を処理した時にのみ知られていた。従
って、独１シにはこれらｌ）　Ｂ　Ｐにわずかな親和性
しか持たず、独＼ｙにはバクテリアのゆっくりした細胞
崩壊しか起こさない２種の抗生物質から成る組成物が非
常に迅速で激しい細胞崩壊を招くことは１きくべきこと
でめる。

複合１吏用の他の利点は、バクテリアの耐性種の発生傾
向が少くなることである。

本定明の組成物は、バクテリア感染の治療に有用な能の
抗生物質を含むことができる。

この様な他のβ−ラクタム抗生物質の中でも、ペニシリ
ンＧまた■、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリ
ン、カルベニシリン、クロキサシリベアズロシリン、フ
ルクロキサシリン、チヵルシリン、ネクシリン、ジクロ
フサシリン、メキサシリン、メチシリン、カルベニシリ
ン、セファロチン、セファロリジン、セファログリシン
、セファゾリン、セフアセドリル、セフメキシチベセフ
ァレキシン、セフオキサゾール、セファロニウム、“ま
たはこれらのプロドラッグ、これらβ−ラクタム抗生物
質もしくはこれらのプロドラッグの２種またはそれ以上
の混合物（たとえばアンピシリン／クロキサシリン、ア
モキシシリン／クロキサシリン、アンピシリン／フルク
ロキサシＩＪ　７、アモキシシリン／フルクロサシリン
ならびにチカルシリン／フルクロキサシリンおよびプロ
ドラッグを含む同様の組み合せ）が挙げられるが、これ
ら例示に限定されるものではない。

本発明の組成物に加えることができる他の抗生物質の例
としては、テトラサイクリン類（たとえばテトラサイク
リベオキシテトラサイクリベクロルテトラサイクリンお
よびロリテトラサイクリン）、スルホンアミド類（たと
えばスルファジアジン、スリファドキシン、スルファド
ロキサゾール、スル７アジミジン、スルファチアゾール
）、トリメトプリム、アミノグリコシドアミノシクリト
ール類（たとえばストレプトマイシン、ジヒドロストレ
プトマイシン、カナマイシヘケンタマイシペネメマイシ
ン、フラマイシン、アブラマイシン）、アミノシクリト
ール類（たとえばスヘクチノマイシン）、クロルアンフ
ェニコールフシジン酸、りンコマイシン、マクロリド類
（たトエハエリスロマイシン、チロシン、スピラマイシ
ン、オレアンドマイシン）、ノボビオシン、ポリミキシ
ン類（たとえばポリミキシンＢおよびＥ）およびプリュ
ウロムチリン類（たとえばチアムリン）が挙げられるが
、これらに限定されるものではない。

本発明の組み合せは、副作用の危険を少くできる様に投
与量を減少させて利用することができ、また、よシ敏感
でない菌株の治療にも有用である。

相乗効果は多数の菌株について観察されているが、ダラ
ム陰性菌、たとえばニジエリチア・コリ、サルモネラ、
ヘモフィルスおよびプロテウスについて持に興味深い。

インビｚトロ実験では、最大の相乗効果を与える組成物
中の化合物の比は基質および種類の両者に依存すること
がわかった。

従って、動物または臨床実験では、両店性成分の最適化
はインビトロ実験での比とは異なっているかも知れず、
活性成分の吸収および排泄速度ならびに体液中での分布
は活性成分間の適当な比の選択に刻して重要な因子であ
ることは注意しなければならない。

本発明の組成物において、アミジノペニシラン酸とＳＱ
２６７７６の比は１：１００〜１００：１である。この
範囲で好ましいのは多くの場合、１：１０〜１０：１で
あるが、治療すべき感染症および患者の症状に依存する
。

組成物中の活性成分の合計量は、組成物が固形で経口投
与に用いられる場合には組成物の１０〜１００％、液状
で注射に用いられる場合には０．５〜３０％である。

本発明の組成物は、特に経口投与用に、さらに非経口ま
たは局所投与用に有用な組成物を得るため、抗生物質と
相互反応を起こさない固体または液体の薬理担体および
／または佐剤をさらに含むことができる。′１・ 経口、非経口省、たは局所投与に適した薬理学上許容し
うる無府性の、有機または無機の、固体、半固体または
液体の担体および／まだは佐剤としては、水、ゼラチン
、砂糖および砂糖アルコール、でんぷん、でんぷん誘導
体、セルローズおよびセルローズ誘導体、ステアリン酸
マグネシウムまたはカルシウム、タルク、天然または変
性の植物または動物性油脂、鉱油、ベンジルアルコール
、ガム類、ポリアルキレングリコール類、ポリビニル誘
導体、石油ゼリー、ユコアバダ−、ラノリン、浸透圧を
変える塩、緩衝剤、有機酸、炭酸塩などが例示でき、医
薬用の他の既知の担体および／または佐剤もすべて適し
ている。

本発明の組成物は、任意の薬剤形、たとえば崩壊錠、発
泡錠、徐放性錠、丸剤、糖衣錠、座薬また粉末に製剤さ
れ、また本発明の組成物は薬剤容器、たとえばカプセル
またはアンプルに充填でき、さらに懸濁液または軟膏に
ついてはビン、チューブまだは同様に容器に充填できる
。

本発明の他の目的は、感染症の治療に有利に用いること
ができる単位投与形を選択することである。

「単位投与形」とは、活性成分、または固体もしくは液
体担体もしくは希釈剤と混合された活性成分を含む物理
的に安定な単位の投与量として存在しながら容易に取り
扱いおよび包装ができる、患者に投与される単一の、す
なわち単独の投与形を意味する。

組成物が注射されるならば、活性成分の薬理学上許容し
うる水性まだは油性注射用溶液または分散液を含む密封
されたアンプル、バイアルまたは同様の容器を含んで単
位投与形が供給される。

゛感染症患者の治療に際しては、本発明の組成物は、活
性成分を上記の適当な割合で含む組成物を１日当り０．
２〜５１／の投与量で有利に投与される。

適切には、日投与量は、たとえば錠剤の様な単位投与形
で与えられ、１〜２錠が１日２〜４回与えられる。

本発明に従ってヒトに使用される単位投与形は、メシリ
ナムおよび５Ｑ２６７７６、まだはその無毒性塩もしく
はプロドラッグから本質的に成る混合物０．０５〜０．
５１　ｆｘ含み、相乗作用を有する混合物を形成する両
店性成分の比はＩ：Ｉ００〜１００：１、好ましくは１
：１０〜１０：１である。

たとえば、滅菌水２〜４ｄ中に再生するために、必要な
佐剤と共にメシリナム１００１１１ｇおよび５Ｑ２６７
７６カリウム塩１００りを含むバイアルを非限定的に例
示することができる。成人には、この投与量が１日３〜
４回与えられる。

しかしながら、適当な投与量および回数は、患者の状態
、感染の性質によって変わシ、医師により決定される。

本発明によれば、単位投与形は、使用直前に適当な液体
（たとえば水、ソフトドリンク、ミルクまたは他の飲用
可能液体）に懸濁される乾燥粉末混合物の形であっても
よい。この投与の形は、小児治療に特に有用である。本
発明は、たとえば安定性の観点から選択された適当な薬
理担体中に懸濁した容易に使用できる活性成分の懸濁液
も包含する。

懸濁液では、メシリナムや一ステ・しを遊離′形または
わずかに溶解する塩（たとえばヨー化水素酸塩またはＰ
−）ルエンスルホン酸塩）として使用する。これらの例
は本発明を限定するものではない。

さらに本発明の単位投与形には、該単位投与形に含まれ
た組成物の有用性の範囲を増すのに役ケつ他の成分、た
とえば上述の他の抗生物質、スルファミル安息香酸誘導
体（投与された抗生物質の排泄を遅らせることができる
）などを含ませることができる。

加えて、本発明の単位投与形は、内核が必要な薬理佐剤
と共に１またはそれ以上の活性成分を含み、外層が適当
な佐剤と共に他の活性成分を含む錠剤の形であってもよ
く、またこの様な三層錠は半分のそれぞれが、成分間の
相互反応が生じない条件で、対応した成分を含む形でも
供給される。

本発明は、感染症患者の始原方法をも包含し、その様な
方法には次の様な態様がある：（１）感染症患者に本興
明の単位投与形を非経口的１：′： に投与する方法、　・□ （２）咀者に本発明の単位投与形を経口的に投与する方
法、 （３）化合物（Ｉ）とメシリナムが１：１００〜１００
：１、好ましくは１：ｌθ〜１０：１で含まれる相乗作
用を有する混合物を１日当り０．２〜５ｆの投与量で咀
者に投与する方法、 （４）化合物（Ｉ）またはその塩もしくはプロドラッグ
の薬理学上許容しうる量およびメシリナムまたはその塩
もしくはプロドラッグの薬理学上許容しうる量を体液内
で相乗作用する様に患者に同時に投与する方法、 （５）化合物ＣＩ）またはその塩もしくはプロドラッグ
の薬理学上許容しうる量およびメシリナムまだはその塩
もしくはプロドラッグの薬理学上許容しうる量を体液内
で相乗作用する様に順次投与する方法。

次に実施例を示し、本発明を具体的に説明する。

メシリナム、５Ｑ２６７７６およびこの２種の化合物の
組み合せのインビトロ活性を次の実施例により示す。

Ａ道菌活性 実施例１ ニジエリチア・コリ（Ｌｅｏ　ＨＡ２　）に対するメシ
リナム（１μｆ／ｍｌ）、ＳＱ２６７７６（ｌｐｇ／ｍ
／）および両者の組み合せ（１＋１μｇ／ｒｎｌ）の抗
菌活性をプレートカウント法によシ決定した。

菌株を肉汁培地で一夜培養し、培養物を次の組成の液体
培地に接種して約１０００００（１０５）細胞／−のバ
クテリア濃度を得た： 酵母エキス　　　　　　５ｇ カゼイン加水分解物　１５ｇ デキストラーゼ　　　　１ｇ 塩化ナトリウム　　　　２．５ｇ Ｌ−シスチン　　　　　０．０５ｇ 水　　　　　　　　　　１０００ｍ／ そして適当な濃度の抗生物質溶液を培養物に加えた。試
験管を３７°Ｃで培養した。

培養物試料を種々の時間に採取し、コロニー形成単位（
ＣＦＵ）として１ｒｎｌ当シの細胞数をプレートカウン
ト法によシ決定した。試料を液体培地により希釈し、β
−ラクタマーゼ１００　Ｌｅｏ単位／ｍｌを含む溶融寒
天に４６°Ｃで混合し、ペトリ皿に注いだ。

３７°Ｃで一夜培養した後、コロニー形成単位数を数え
た。

第１図に示されている様に、Ｅ、Ｃｏ１１に対するメシ
リナム１μＩ／／／ｎｌ（第１図中、＊　−−−−−＠
　ＭＥＣ。

１μｆ／ｄ）の効果は、コントロール培養物（第１図中
、・□・Ｃ０ＮＴＲ０Ｌ）に比べて低い生長速度、それ
に続く１時間後の制菌効果であった。５Ｑ２６７７６　
１μｍ１／１ｎｌｃ第１図中、ｏ−ｏＳＱ。

ｘｐｙ７ｍｔ）は制菌効果を有していた。

２種の化合物の組み合せ（第１図中、＊−−−−＊ＭＥ
Ｃ，＋ＳＱ、１＋ＩＰＩ／ｄ）の結果は、初期細胞数に
比べてＣＦＵで２４０分の１となる著しい殺菌効果を示
した。

実施例２ 実施例１と同じ方法によシ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐ
ｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｋ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａ　、　Ｌ
ｅｏ　）１’Ｆ、　４　）の菌培養物を、３７°Ｃで１
時間培養した後、適当な濃度の抗生物質を加え、メシリ
ナム、５Ｑ２６７７６および両者の組み合せの効果を決
定した。

第１図に示されている様に、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐ
ｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌株に対するメシリナム１μｆ／−
の効果は、コントロール培養物に比べて低い生長速度、
それに続く安定相であった。５Ｑ２６７７６　１μｇ／
−の影響下では、最初の１時間にＣＦＵのわずかな増加
があり、続いての第２時間口にはわずかな減少があった
。

メシリナム１μｇ／−と５Ｑ２６７７６　１μｇ／−の
組み合せの結果は、初期細胞数に比べてＣＦＵで１６０
分の１という著しい殺菌効果を示した。

実施例３ 実施例２と同じ方法によシ、Ｓａｌｍｏｎｅｌ　ｌａ　
ｔｙｐｈｉ（Ｓ、ｔｙｐｈｉ　、　Ｌｅｏ　ＨＮ）　　
の菌培養物に対するメシリナム、５Ｑ２６７７６および
両者の組み合せの抗菌効果を決定−した。

第１図に示さｈている様に、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔ
ｙｐｈｉに対するメシリ＋ムＩＰＩＩ／ｍｌの効果は、
コントロール培養物に比々千低い生長速度、それに続く
初期細胞数に比べてＣＦＵで８分の１というわずかな殺
菌効果であった。

５Ｑ２６７７６　１μｆ／ｍｌの効果は、ＣＦＵで２０
分の１となるゆつくシした殺菌効果であった。

メシリナム１μｆと５Ｑ２６７７６　１μｆ／ｌｄの組
み合せは、最初の１０００００（１０５）細胞／ｌｒＪ
　　から検出できないＣＦＵ、すなわち３ＣＦＵ／ｍ１
以下までになる即座の著しい殺菌効果を有していた。

メシリナムおよび５Ｑ２６７７６の種々の濃度における
殺菌活性 実施例４ すでに、メシリナムの殺菌効果はＩＰｇ／−付近の広い
範囲での濃度変化によシ影響を受けないことが報告され
て匹る（ＴｙｂｒｉｎｇおよびＭｅｌｃｈｉｏｒ１１９
７５年、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　
ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、８　Ｈ２７１〜２７
６　）。

実施例１の手順を用いて、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎ
ｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｌｅｏ　ＨＩ３）に対する殺菌効果
を濃度３ｐｆ／ｍｌ、１ｔｂｆ／ｌｎｌ、および０．３
μｆ／−について決定した。

試鹸した種々の濃度について、殺菌効果は同様であった
。最初の１時間でコントロール培養物に比べて低い生長
速度、続いて初期細胞数に比べてＣＦＵで６分の１とい
う低い殺菌活性であった。

これらの結果は、＠１２回Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
　ｃｏｎｇｒｅｓｓｏｆ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　
（フローレンス、１９８１年）のＳｙｍｐｏｓｉｕｍ　
ｏｎ　Ｍｏｎｏｂａｃｔａｍｓで発表されたデータと一
致している。

実施例１〜４の結果は、メシリナム１μＱ／ｍｌと５Ｑ
２６７７６　１μｆの複合効果は単なる和ではなく、予
測でき□ない、非常に著しい初期役菌活性を示している
。

実施例５ メシリナム、ＳＱ２６７７６および両者の組み合せの抗
菌活性をバイオ分光分析により法定した。

バイオ分光計のキュベツト中でＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌ　ｉ　（Ｌｅｏ　ＨＡ２　）を培養し、後期対数
増殖期（第２図中の矢印位置）の培養物に薬剤を加えた
。濁度の経時変化を記録した。

一夜培養した菌株をバイオ分光計中の液体培地（実施例
１参照）に接種し、３７°Ｃで培養した。

後期対数増殖期、すなわちコントロール培養物が定常期
に入る１、５時間前の培養物に化合物を加えた。

濃度２５　ｐｌ／ｍｌ　　までのＳＱ２６７７６の効果
はコントロール培養物に比べて菌生長のわずかな低下で
あった。

メシリナム３０μｆ／ｌｒＪ　　の添加の結果は、約１
０〜１５分後のわずかな溶菌応答であった。さらに低い
濃度のメシリナムは、　Ｅ、ｃｏｌｉに対して一層低い
効果を示すか、または全く効果を示さな゛かった。

２種の化合物を組み合せた場合の効果は、メシリナム（
ＭＥＣ）　０，１　ｐｙ／ｆｎｔ＋５Ｑ２６７７６　（
ＳＱ）１．０μｆ／ｌｎｌの様な低濃度でも３〜５分後
に非常に急速で顕著な溶菌効果として現われた。

Ｂ形態学的応答 実施例６　　　　　　　寓 Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　（Ｌｅｏ　ＨＡ２
　）（７）−夜培養物を液体培地（実施例１参照）中に
接種し、種々の濃度の化合物を加えた。

細胞寸法および形状を顕微鏡により調べるため、バクテ
リアをある時間間隙で採取した。１白金耳ｉｔスライド
上にとり、カバーガラス下で直接観察しだ（Ｎｏｍａ　
ｒ　ｓ　ｋ　ｉ干渉差型（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ）使用）。

用いた濃度は、メシリナムまたは５Ｑ２６７７６のいず
れか１０μｆ／べ　１μｆ／ｍｌおよび０．１μｆ／−
１両者の組み合せ１０＋１０ｐｇ／ｍ／、１＋１μｆ／
ｒｎｌおよび０．１　＋　０．１μＩＩ／ｍｌである。

メシリナムに対する形態学的変化は用いた濃度に無関係
であった。半時間後、最初は棒状であったＥ、ｃｏｌｉ
は末端のとがった楕円形となった。メシリナムの影響下
に１時間生長させた後、＠Ｈ１８は楕円形から球形とな
シ、２時間後、細胞は球状であシ、細胞体積は約４倍と
なった。

５Ｑ２６７７６の１０ｐｇ／−および１ｔｂｆ／ｒｎｌ
ｌＤ存在下に生長した門・ｃｏｌｉは、半時間後に長い
細胞を形成し、１時間および２時間後、コントロール細
胞の長さの１０〜２０倍の繊維状多核細胞になった。５
Ｑ２−６７７６の０．１μｆ／−の存在下では、細胞の
ごく１部が１時間および２時間後に長い細胞を形成する
形態学的変化を示した。

組み介せは１０ｐ、ｆ／ｍｌメシリナム＋１０μＩ／ｍ
１ＳＱ２６７７６の濃度において非常に強力であって、
大部分の細胞が半時間後に溶解され、残シの細胞も、細
胞中心から押し出された細胞物質のふくらみを示す損傷
された細胞壁を有する楕円形または紡錘状であった。紡
錘状の強く損傷されたいくつかのａ＋胞は１時間後に採
取した試料中にも見い出された。２時間後、細胞は溶解
され、顕微鏡の児’ＰＦｉｌこけ細胞は見られなかった
。

１μ（／／ｍｌメシリナムおよび１　ｐＱ／ｒｄｓ　Ｑ
　２６７７６の存（Ｆ下では、棒状Ｅ、　ｃｏｌ　ｉは
最初の３０分でＵｊ踵ｉｆ；　１ｉ１１１胞になった。

１時間後にこれら細胞は−強く損傷された細胞壁を有し
ておシ、２時間後には細ｊ抱は溶解し、顕微鏡の現野に
は細胞が見られなかった。

０、１１Ｌ！／／ｍｌメシリナムおよび０．１μｆ／ｍ
１ｓＱ２６７７６の組み合せにより、最初の１時間で細
胞は楕円１（ａになった。２時間後、大部分の細胞は溶
トイされ、顕微鏡ではだだ１個の球形細胞が見られた。

゛ この実験から、メシリナムまたは５Ｑ２６７７６を単独
で１０μＩ／ｌｒｉ、１μｆ／ｍｌおよび０．１μｆ／
−の濃度で用いると、Ｅ、ｃｏｌｉの形態に変化を与え
て棒状から楕円形または長い繊維状細胞に変化させたが
、最初の２時間では細胞溶解は生じなかった。

２種の化合物を１０＋１０μｆ／ｍｌ、　１　＋　１μ
ｍ／／ｍｌおよび０．１　＋　０．１μｙ７ｍｔの濃度
で組み合せたものは非常に強い活性を示した。試験した
組み合せの全濃度において、棒状Ｅ、ｃｏ目は損傷され
た細胞壁を有する紡錘形細胞となり、予測しなかった細
胞溶解が起こった。

メシリナムおよび５Ｑ２６７７６ならびにそれらの塩と
プロドラッグの組み合せ処方を次の実施例に示す。

実施例７ バイアル メシリナム　　　　　　　　　　２５０ｇ５Ｑ２６７７
６モノカリウム塩　　２５０ｆ無水酢酸ナトリウム　　
　　　　　　１０ｇ５１０　ｇ 成分を０．３闘シーブによりふるい、十分に混合する。

粉末を、それぞれが混合物０．５１Ｆを含む様に、１０
−バイアルに加える。バイアルを適当なゴムストッパー
によシ閉じる。

各バイアルは、注射に使用する前に４〜５１ｎｌの水で
賦形する。

実施例８ 錠剤 ピブメシリナム塩酸塩　　　　１００ｇ５Ｑ２６７７６
アムホイオン　４００ｇポビドン１）３ｇ イソプロパツール　　　　　　　５〇−ステアリン酸マ
グネシウム　　　　５ｇ注１）ポビドン＝１−ビニルー
２−ピロリジノンポリマー。

ピブメシリナム塩酸塩をポビドンのイソプロパツール溶
液によシ顆粒化する。顆粒をトレイ上４０°Ｃで乾燥し
、０．７ｆｌシーブでふるい、５Ｑ２６７７６アムホイ
オンおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。

混合物を、円形１２龍パンチおよびダイを有する打錠機
によυ各０．５６０ｆの錠剤に製剤する。

実施例９ カプセル メシリナム　　　　　　　　　２００ｇ５Ｑ２６７７６
アムホイオン　２００ｇステアリン酸マグネシウム　　
　　４ｇ０４ｇ 成分を０．６　ｆｆシーブでふるい、混合する。粉末混
合物を、それぞれが混合物０．４０１”ｅ含む様に、ゼ
フチンカプセル（サイズＮｎ０）に充填する。

実施例１０ 乳腺内製剤 メシリナム　′　　　　　　　　　　３０ｇい。

５Ｑ２６７７６モノカリウム塩　　　３０ｇモノステア
リン酸アルミニウム　　　２０ｆ１２−ヒドロキシステ
アリン１）　　　　２０ｇ液体パラフィン　　　　　　
　　　９００ｇ注１）電録商標Ｔｆ（ＩＸＣＩＮ モノステアリン酸アルミニウムおよび１２−ヒドロキシ
ステアリンを１３０℃で液体パラフィンに溶ｆｖｇ　シ
％　３０°Ｃに冷却する。メシリナムおよび５Ｑ２６７
７６モノカリウム鳴を５０μ以下の粒子寸法に粉砕し、
続いて乳腺内製剤ベースに分散させる。コロイドミルを
用いて均質化し、乳腺内製剤を、それぞれが懸濁液ｓｙ
＊含む様に、プラスチック注射器に充填する。

実施例１１ 小１．Ｑ　（５ａｃｈｅｔ） ピブメシリナム　　　　　　　　　　１００ｇ５Ｑ２６
７７６モノカリウム塩　　　　５０ｇシュクロース　　
　　　　　　　３００００ＩＩクエン酸ナトリウム　　
　　　　　　２５０ｇカルボキシメチルセルローズナト
リウム　　　　　２５０ｇペパーミント乾燥香料　　　
　　　　　１０ｇ成分′！１−Ｑ、　５　ｆｆシーブで
ふるい、混会し、単位投与１ｊレト袋に、それぞれ粉末
３．１１を含む様に充填する。

使用前に、粉末を水約１０ｍ７で賦形する。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１〜３の抗菌活性測定の結果を示すグ
ラフ、および 第２図は、実施例４のバイオ分光分析の結果を示すグラ
フである。 特許出願人　　レオーフγ−マシューテイカル・プロダ
ク・ソ・リミテッド・エイ／ニス（レーベンス・ケミス
ケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクチーセｌし
・スカプ） 代　理　人　弁理士　皆崎　芙士　（外１名）Ｆｉｇ、
１ ←−−−Ｃ０ＮＴＲ０Ｌ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ％式％ で示される化合物まだはその薬理学上許容しうる無ｔｉ
   ｉｔ！ｌ塩もしくはプロドラッグおよびメシリナムまた
   はその薬理学上許容しうる無毒性塩もしくはプロドラッ
   グ、要すれば薬理学上許容しうる無毒性担体および／ま
   だは佐剤の混合物から本質的に成る＋１１乗作用を有す
   る抗菌組成物。 ２、化ａ物（Ｉ）と７，１．す、。比が；よ□ｏ。 〜１００：１、好ましくは１：１０〜１０：１である第
   １項記載の組成物。 ３、単位投与形である第１項または第２項記戦の組成物
   。 ４、式： で示される化合物またはその薬理学上許容しうる塩もし
   くはプロドラッグおよびメシリナムまたはその薬理学上
   許容しうる塩もしくはプロドラッグから本質的に成る混
   合物を活性物質として合計０゜０５〜０．５ｇの量で含
   んで成り、該相乗作用を有する混合物を形成する活性成
   分の比が遊離酸として１：１００〜１００：１、好まし
   くは１：１０〜１０：１である、感染症患者治療用の単
   位投与形薬理製剤。 ５．化合物ＣＩ）またはその薬理学上許容しうる塩もし
   くはプロドラッグとメシリナムまたはその薬理学上許容
   しうる塩もしくはプロドラッグを１：１００〜１００：
   １、好ましくは１：１０〜１０：１の比で、要すれば薬
   理学上許容しうる担体の存在下に混合することを含んで
   成る第１項記載の相乗作用を有する抗菌組成物の製法。