JPS58113167A - 新規（シクロアルキル）−（アルキル）−ジ−および−トリ−スルフイド誘導体を包含するジ−およびトリ−スルフイド類の医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種のジーおよびトリースルフィド類並び
にそれ自体新規なある種の（シクロアルキル）−（アル
キル）−ジーおよび一トリースルフィド誘導体の新規な
用途、特に新規な医薬用途に関する。

本発明によれば、驚くべきことに、ある種のジーおよび
トリースルフィド類、特にアルキル−およびシクロアル
キル−ジーおよび一トリースルフィド類（ここで、アル
キルまたはシクロアルキル部分かヒドロキシ、アルコキ
シまたはアミン置換体、またはアルキル部分の場合ζこ
はエポキシ置換体を有する。）が有用な薬理活性、特に
免疫刺激活性を有することが判明した。

更に詳しくは、上述のジーおよびトリースルフィド類は
、分裂誘発因子応答性リンパ増殖（第一次免疫応答）を
刺激するばかりではなく、更に驚くべきことに抗体産生
並びに細胞媒介免疫応答（第二次免疫応答）をも刺激す
ることが判明した。

更に、これらの活性はインビトロ試験のみならずインビ
ボ試験においても証明されることが判明した。

上記ジーおよびトリースルフィド類が第一および第二次
の免疫応答の両者を刺激することが見い出されたことに
より、これら化合物は抗原性免疫応答を刺激するための
有効な剤であることが認められ、従って例えば後述する
如く各種の病的および非病的状態を処置Ｊるのに好適な
免疫刺激剤として治療上有用であると認められる。

以」−によれば、本発明は、 （ａ）ヒドロキシアルキル−、ヒドロキシシクロアルキ
ル−、アルコキシアルキル−、アルコキシンクロアルキ
ル−、アミ／アルキル−、アミンシクロアルキル−また
はエポキシアルキルー−ジーまたは一トリースルフィド
、またはヒドロキシアルキル−またはヒドロキシジクロ
アルキルー−ジーまたは一トリースルフィドの生理学的
に加水分解でき目、つ許容されるエステルまたはカーバ
メー）　（ｃａｒｌ）ａｍａｔｅ　）、またはアミノア
ルキル−またはアミノシク口アルキルー−−ジーまたは
一トリースルフィドの医薬的に許容される酸付加塩 を免疫刺激剤としての用途に提供する。

より一層特定の観点において、本発明は、また、（ｂ）
式 ％式％（） 〔式中、 １（１はヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキ
ル、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、
アミノアルキル、アミノシクロアルキルまたはエポキシ
アルキルであり、 Ｒ２はアルキルまたはシクロアルキルまたはＲ１と同意
義であり、 Ｘは２または３である。〕 の上記（ａ）で定義されたジーまたはトリースルフィド
、または かかるジーまたはトリースルフィド（式中、Ｒ１および
／またはに２はヒドロキシアルキルまたはヒドロキシシ
クロアルキルである。）の生理学的に加水分解でき且つ
許容されるエステルまたはカーバメート、または かかるジーまたはトリースルフィド（式中、１（１およ
び／またはに２はアミノアルキルまたはアミノンクロア
ルキルである。）の医薬的に許容される酸付加塩 転 を免疫刺激剤としての用途に、および　　　　　　　　
　　　：・。

１ （Ｃ）式Ｉにおいて、 Ｒ１カヒドロキシアルキル（ヒドロキシ基は２位または
末端にある。）、２−ヒドロキシ−シクロアルキル、２
−アルコキシ−アルキル、２−アルコキシシクロアルキ
ル、２−アミノアルキルまたは２−エポキシアルキルで
あり、 Ｒ２がアルキルまたはシクロアルキルまたはに１と同意
義である 上記（１））で定義される化合物 を提供する。

更に他の観点において、本発明は、また、（ｄ）ヒドロ
キシアルキル−、ヒト、ロキシシクロアルキルー、アル
コキシアルキル−、アルコキシシクロアルキル−、アミ
ノアルキル−、アミノシクロアルキル−またはエポキシ
アルキル−ジーまたは−トリースルフィド（ヒドロキシ
、アルコキシ、アミンまたはエポキシ残基はアルキルま
たはシクロアルキル部分における唯一の置換基であり、
またはアルキルまたはシクロアルキル部分はフェニル、
シクロアルキル、）＼ロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ
およびアミノ並ひにシクロアルキルの場合にはアルキル
からなる群から選ばれる１つまたはそれ以上で更に置換
され、および上記アルキル部分は分断されていない。）
、または かかるヒドロキシアルキル−またはヒドロキシジクロア
ルキルー−ジーまたは一トリースルフィドの生理学的に
加水分解できｎつ許容されるエステルまたはカーバメー
ト、または かかるアミノアルキル−またはアミノジクロアルキルー
−ジーまたは一トリースルフィドの医薬的に許容される
酸付加塩 を医薬品用途に、特に免疫刺激剤用途に、および特に （ｅ）上記（ｂ）で示す式１ 〔式中、 ｋｌはヒドロキシアルキル、ヒト頌キシシクロアルキル
、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、ア
ミ／アルキル、アミノシクロアルキルまたはエポキシア
ルキル（上記基の構造は上記（ｄ）に定義のものに限ら
れる。）であり、 Ｒ２はアルキルまたはシクロアルキルまたはに１と同意
義であり、 Ｘは２または３である。〕 の上記（ｄ）で定義されるシーまたはトリースルフィド
、または かかるジーまたはトリースルフィド（式中、Ｒ１および
／またはに２はヒドロキシアルキルまたはヒドロキシシ
クロアルキルである。）の生理学的に加水分解でき且つ
許容されるエステルまたはカー八メート、または かかるジーまたはトリースルフィド（式中、ｋｌおよび
／または１（２はアミノアルキルまたはアミンシクロア
ルキルである。）の医薬的に許容すれる酸付加塩 を医薬品用途に、特に免疫刺激剤用途に、並ひに （’ｆ）式１において、 Ｒ１が上記（ｄ）で定義されるように、ヒドロキシアル
キル（ヒドロキシ基は２位または末端にある。）、２−
ヒドロキシシクロアルキル、２−アルコキソアルキノペ
２−アルコキシシクロアルキノペ２−アミノアルキルま
たｃ」２−エポキシアルキルであり、 １（２がアルキルまたはシクロアルキルまたは１（１と
同意義である 上記（ｅ）で定義される化合物、および（ｇ）式１にお
いて、 ｋかヒドロキシアルキル（ヒドロキシ基は２位または末
端にある。）、２−ヒドロキシシクロアルキル、２−ア
ルコキシアルキル、２−アルコキシシクロアルキル、２
−アミノアルキルまたは２−エポキシアルキル（ヒドロ
キシ、アルコキシ、アミンまたはエポキシ残基はアルキ
ルまたはノクロアルキル部分における唯一の置換基であ
り、」−記アルキル部分は分断されていない。）、また
は ヒドロキシアルキル（ヒドロキシル基は２位または末端
（こあり、アルキル部分はシクロアルキル、ヒドロキシ
およびハロゲンからなる群から選ばれる更に他の１つの
置換基を有し、分断されていない。）であり Ｒ２がアルキルまたはに１と同意義である」−記（ｅ）
で定義される化合物 を提供する。

」−記定義（ａ）〜（ｇ）において、Ｒ２の如きアルキ
ル基、および例えばＲ１または１（２の如きヒドロキシ
アルキル、アルコキシアルキノへ　アミノアルキルおよ
びエポキシアルキル基のアルキル部分は、分枝鎖または
直鎖であってよく、好ましくは直鎖である。

−特に説明しない限り、かかるアルキル基および部分は
、例えばフェニル、シクロアルキルおよびハロケン、ま
たはアルキル部分の場合には更にヒドロキシ、アルコキ
シおよびアミノ基から選ばれる例えば１．２または３つ
の置換基によって置換されていてよい。好ましい置換基
はシクロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシである。

上記アルコキシ−、アミノ−およびエポキシ−アルキル
基の場合において、アルコキシ、アミノまたはエポキシ
残基は唯一の置換基であることが好ましい。即ち、アル
ギル部分は他に置換されていない。上記ヒドロキシアル
キル基の場合において、ヒドロキシ残基は唯一の置換基
であるが、またはアルキル部分がシクロアルキル、ハロ
ゲンおよびヒドロキシからなる群から選ばれる１つの置
換基によって更に置換されていることが好ましい。しか
し、ヒドロキシ基が唯一の置換基であることか最も好ま
しい。

上記定義（ａ）〜（ｇ）において、特に説明しない限り
Ｒ２の如きシクロアルキル基、および例えは■（□また
はに２の如きヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシ
フロアにキルおよびアミノンクロアル＋／ｌ／基のシク
ロアルキル部分も、例えはフェニル、アルキル、シクロ
アルキルおよびハロゲン、またはシクロアルキル部分の
場合には更にヒドロキシ、アルコキンおよびアミノ基か
ら選ばれる例えば１．２または３つの置換基によって置
換されていてよい。しかし、上記シクロアルキル基は非
置換であり、また上記ヒドロキシ−、アルコキシ−およ
びアミノ−シクロアルキル基の場合には、ヒドロキシ、
アルコキノまたはアミノ残基は唯一の置換基であること
が好ましい。

勿論、」−記定義（（Ｉ）〜（ｇ）において、置換か特
定されている場合、更に他の置換は不可能である。

」−記定義（ａ）〜［ｇ）において、特に説明しない限
り、例えばＲ１またはｌ（２の如きヒドロキシアルキル
、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびエポキシ
アルキル基のアルキル部分はまた、例えば１またはそれ
以上の硫黄原子または酸素原子によって分断されていて
よいが、分断されていないことが好ましい。

」−記定義（′Ａ）〜（ｇ）において、１（２の如きア
ルキル基、および例えばに１またはＲ２の如きヒドロキ
シアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよ
びエポキシアルキル基のアルキル部分は、好ましくは２
〜８、より好ましくは２〜４の炭素数を有する。特に好
ましいものは非置換で分断されていない炭素数２〜４の
アルキル基であり、またヒドロキシ、アルコキシ、アミ
ンまたはエポキシ残基が唯一の置換基である炭素数２〜
４のヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ
アルキルまたはエポキシアルキル基である。

上記定義（ａ）〜（ｇ）において、■（２の如きシクロ
アルキル基、および例えばに１・またはＩ（２の如きヒ
ドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルま
たはアミノシクロアルキル基のシクロアルキル部分は、
好ましくは３〜８、より好ましくは５〜７、最も好まし
くは５〜６の炭素数を有する。特に好ましいのは、非尚
換ンクロヘキシルと、ヒドロキシ残基が唯一の置換基で
あるヒドロキシシクロアキルであるが、後者がより好ま
しい。

上記アルコキシ基は、アルコキンアルキルおよびアルコ
キシシクロアルキル基のアルコキシ残基も含めて、炭素
数１〜４を含むのが好ましく、メトキシが最も好ましい
。−Ｉ−記アミノ基は、アミノアルキルおよびアミノシ
クロアルキル基のアミノいてよい。好ましいアミン基は
非置換のアミンおよびメチルアミノである。

上記ヒドロキシ−、アルコキシ−、アミノ−およびエポ
キシ−アルキル基、およびヒドロキシ−、アルコキシ−
およびアミノ−シクロアルキル基の酸素原子または窒素
原子は、硫黄結合橋に隣接する炭素原子に結合しなくて
いてよい。好ましいのは２位の位置である。即ち、２つ
の炭素原子によって硫黄結合橋から離れている。ヒドロ
キシアルキル基の場合においては、ヒドロキシ基はアル
キル部分の末端にあることが適当である。

本発明によれば、好ましい化合物はジスルフィド類であ
る。即ち、上記定義（１））、（Ｃ）、（ｅ）〜（ｇ）
の場合には、Ｘが２である式■の化合物である。

上記定義（１））、（Ｃ）、（ｅ）〜（ｇ）によれば、
特に好ましい化合物は、 Ｒ１がヒドロキシアルキル、ヒト和キシシクロアルキル
またはアルコキシアルキル、特にヒドロキシアルキルま
たはヒドロキシシクロアルキルであり、 Ｒ２がアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシク
ロアルキルまたはアルコキシアルキル、特にヒドロキシ
アルキルである ところのものである。

本明細書を通じて使用する「生理学的に加水分解でき且
つ許容されるエステルまたはカーバメート」という語句
は、ヒドロキシアルキルまた（Ｊヒドロキシシクロアル
キル基かアシル化またはカルバモイル化され、アシルま
たはカルバモイル残基が生理学的条件下加水分解により
除去され得てそれ自体投与量において生理学的に許容さ
れ、例えば無毒性である酸を生成するところのエステル
類およびカーバフ−１−類を意味する。

上記（ａ）〜（ｇ）および本明細書の他の箇所で使用す
る適当な酸付加塩には、例えば塩酸塩およびマレイン酸
塩が包含される。

本発明によれば、更に他の化合物群としては、（ｈ）免
疫刺激剤としての用途の式■′Ｒ’−８−８−１（’　
　　　　　　　（Ｉ’　）２ 〔式中、Ｒ／およびｌ（′２は各別にヒドロキシアルキ
ルである。〕 のジスルフィド、 （ｉ）医薬品、特に免疫刺激剤としての用途の上記式１
′ 〔式中、ｋ′および１り５は各別にヒドロキシアルキル
（ヒドロキシ残基はアルキル部分において唯一の置換基
であり、またはアルキル部分はフェニルおよびヒドロキ
シからなる群から選ばれる１つまたはそれ以上で更に置
換されており、およびアルキル部分は分断されていない
。〕 のジスルフィド、 （ｊ）免疫刺激剤としての用途の式１″■行−（Ｓ）ｘ
−１を玉　　　　　　（工″）〔式中、 ■（／１はヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、
アミノアルキルまたはエポキシアルキルであり、 ■（ρはアルキルまたはＩ写と同意義であり、Ｘは２ま
たは３である。〕 のジーまたはトリースルフィド、またはかかるジーまた
はトリースルフィド（式中、Ｒ了および／または１（イ
はヒドロキシアルキルである。）の生理学的に加水分解
でき且つ許容されるエステルまたはカーパメ−１−１ま
たはかかるジーまたはトリースルフィド（式中、ｉｔｑ
および７才たはにρはアミノアルキルである。）の医薬
的に許容される酸付加塩、および（ｋ）医薬品、特に免
疫刺激剤としての用途の」−記式１″ 〔式中、 １行は上記（ｄ）で定義のヒドロキンアルキル、アルコ
キシアルキル、アミノアルキルまたはエポキシアルキル
であり、 ｋρはアルキルまたは１（■と同意義である。〕のジー
またはトリースルフィド、またはかかるジーまたはトリ
ースルフィド（式中、ｋγおよび／またはＲρはヒドロ
キシアルキノげある。）の生理学的に加水分解でき且つ
許容されるエステルまたはカーバメート、または かかるジーまたはトリースルフィド（式中、ＩＹおよび
／またはに″はアミノアルキルである。）の医薬的に許
容される酸付加塩 が包含される。

上記定義（１１）〜（ｋ）の好ましい基や意義は、定義
（ａ）〜（ｇ）に関連して上述した通りである。

上述の〔ヒドロキシ−、アミノ−またはアルコキシ−シ
クロアルキル）−Ｃヒドロキシ−、アミノ−、アルコキ
シ−またはエポキシ−アルキルシージーおよび一トリー
スルフィドは自体新規であり、ここに定義したそれらの
エステルおよび酸付加塩と共に、それ自体でもって即ち
それらの医薬的有用性とは独立して、本発明の一部を構
成する。

従って、他の観点において、本発明は、また、（（りＣ
ヒドロキシ−、アルコキシ−またはアミノ−シクロアル
キル〕−Ｃヒドロキシ−、アルコキシ−、アミノ−また
はエポキシ−アルキルシージーまたは一トリースルフィ
ド、または上記ヒドロキシシクロアルキルおよび／また
はヒドロキシアルキル−ジーまたは一トリースルフィド
の生理学的に加水分解でき且つ許容されるエステルまた
はカーバメート、または上記アミノシクロアルキルおよ
び／またはアミノアルキル−ジーまたは一トリースルフ
ィドの医薬的に許容される酸付加塩、特に （ホ）〔２−ヒドロキシ−または２−アルコキシ−〔Ｃ
３−８シクロアルキル））−Ｃ２−ヒドロキシ−才りは
２−アルコキシ−（Ｃ２−８アルキル）〕−シーまたは
一トリースルフィド、または上記ヒドロキシシクロアル
キルおよび／またはヒドロキシアルキル−ジーまたは一
トリースルフィドの生理学的に加水分解でき且つ許容さ
れるエステルまたはカーバメート を提供する。

上記（ホ）によれば、特に好ましいジーおよびトリース
ルフィドは、 （ｎ）式■″′ 〔式中、 １（３および！（４は各別に水素、Ｃｌ−５アルキルま
たは生理学的に許容され且つ加水分解できるアシル残基
であり、 Ｘは２または３であり、 ｎは２〜８の整数であり、 Ｐは１〜３の整数である。〕 の化合物である。

上記（／Ｊ）および（ｍ）で特定されているヒドロキン
−、アルコキシ−およびアミツー−アルキルおよび一シ
クロアルキル基およびエポキシアルキル基のヒ１マロキ
シ、アルコキシ、アミンまたはエポキシ残基は、アルキ
ルまたはシクロアルキル部分の唯一の置換基であること
が好ましい。しかし、留）または（ホ）の場合には（（
ｎ）は含ます）、所望であれば、」−記定義（ａ）〜（
ｇ）に関してかかる基について上述した如く更に他の置
換基が存在してもよい。同様ζこ（のおよび（ホ）で特
定されているヒドロキシ、アルコキシ−またはアミノ−
アルキル基のアルキル部分は、上記定義（ａ）〜（ｇ）
に関して述べた如く非分断または分断されていてよいが
、分断されていないことが好ましい。

好マシいアルコキシ残基はＣ１−４アルコキシであり、
好ましいアミノ残基は非置換アミノである。

アルキル部分は分枝鎖または直鎖であってよいが、直鎖
が好ましい。最も好ましいのは炭素数２〜４を有するも
のである。

シクロアルキル部分は炭素数５〜７を有することが好ま
しく、シクロヘキシル部分が最も好ましい。

ジ−スルフィド類がトリースルフィド類より好ましい。

式１″′において１（３またはに４がアルキルであると
き、メチルが好ましい。最も好ましくは１（３または１
（４が各々水素である。Ｘは２、Ｐは２、ｎは２〜４が
好ましい。

「生理学的に加水分解でき且つ許容されるアシル残基」
という語句は、生理学的条件下加水分解、０よっ７除去
あゎ。７ゎゎ自体生ヨ４学的（。許容、ｔ□； れる酸を生成するアシル残基を意味する。

式１″′　の化合物の一群において、Ｘは２、ｎは２ま
たは３である。

本発明は、また、医薬、特に免疫刺激剤としての用途の
定義（功、（ｒ＋１または（ｎ）のいずれかによる化合
物を提供する。

上記定義（Ｉり〜（ｎ）の化合物を除いては、本発明に
従って使用する化合物は一般に公知であるか、または公
知化合物と同様にして製造することができる。例えば、
対応するメルカプタン類（例えば上記定義０））に関す
る場合は式ＲＩＳＨおよびＲ２５Ｈの化合物）を酸化す
るか、または対応するメルカプタンまたは二硫化水素を
適当なチオハライドと反応させる（例えば」−記定義（
ｂ）に関する場合は、式Ｒ１５ＨまたはＩｔｌＳＳＩＴ
の化合物を弐Ｒ２８Ｃ６の化合物と反応させるか、また
は式Ｒ２５Ｈまたはに２ＳＳＨの化合物を式ＲＩＳＣ／
Ｊの化合物と反応させる）ことによって製造できる。こ
れらの反応は公知技術に従って実施されてよい。

前記の如く上記（０〜（ホ）で定義された化合物は新規
化合物であり、更に他の観点によれば、本発明は、また
、かかる化合物の製造法を提供する。その製造法は、 （０）〔ヒドロキシ−、アルコキシ−またはアミノ−シ
クロアルキルヨーメルカプタンまたは二硫化水素または
それらの反応性誘導体、例えば〔２−ヒドロキシ−また
は２−アルコキシ−（Ｃ３−８シクロアルキル）〕−メ
ルカプタンまたは二硫化水素またはそれらの反応性誘導
体、または」−記ヒドロキシシクロアルキルーメルカプ
タンまたは反応性誘導体の生理学的に加水分解でき且つ
許容されるエステルまたはカーバメート、例えば式■ 〔式中、Ｒ３およびＰは式１″′と同意義、Ｘ′は１ま
たは２である。〕 の化合物またはその反応性誘導体を、〔ヒドロキシ−、
アルコキシ−、アミノ−またはエポキシ−アルキルヨー
メルカプタンの反応性誘導体、例えば〔２−ヒドロキシ
−または２−アルコキシ−（Ｃ２−８アルキル）〕−メ
ルカプタンの反応性誘導体、または上記ヒドロギシアル
キルメル力ブタンの反応性誘導体の生理学的に加水分解
でき且つ許容されるエステルまたは力〜バメート、例え
ば式ＩＩＦ Ｚ−５−（ＣＩＩ２）。−〇Ｒ４（■）〔式中、Ｒ４お
よびｎは式■″′と同意義、Ｚは離脱基である。〕 の化合物と反応させ、または （Ｐ）〔ヒドロキシ−、アルコキシ−またはアミノ−シ
クロアルキル〕−メルカプタン、例えば〔２−ヒドロキ
ソ−または２−アルコキシ＝（Ｃ３−８シクロアルキル
）〕−メルカプタン、または上記ヒドロキソシクロアル
キルメルカプタンの生理学的に加水分解でき且つ許容さ
れるエステルまたはカーバメート、例えば上述の式■の
化合物（式中、ｌ（３およびＰは式■″′と同意義ｘ’
は１である。）を、〔ヒドロキシ−、アルコキシ−、ア
ミノ−またはエポキシ−アルキル〕−メルカプタン、例
えば〔２−ヒドロキン−または２−アルコキシ−（Ｃ２
−８アルキル）〕−メメルカプタン、または上Ｊ已ヒド
ロキノアルキルメルカプタンの生理学的に加水分解でき
且つ許容されるエステルまたはカーハメ−１・、例えは
式■ ■Ｓ−（ＣＩＩ２）。−ｏＲ４（■） 〔式中、１（４およびｎは式■″′と同意義である。〕
の化合物と酸化条件−ド反応させ、 得られる化合物を遊離または酸付加塩形で回収する ことからなる。

方法（０）で使用するシクロアルキルメルカプタンの反
応性誘導体およびそのエステル、例えば式■の化合物に
は、例えば対応するアルカリ金属チオレート（例えは対
応するナトリウムチオレート）を包含する。方法（０）
で使用するアルキルメルカプタンの反応性誘導体および
そのエステルには例えは対応するハロゲン化物を包含す
る。従って、Ｚとしての適当な離脱基は塩素および臭素
、特に塩素である。反応は塩基、例えばアルカリ金属水
酸化物またはトリエチルアミンの存在下で実施するのが
適当である。

方法（ｐ）に従って使用する適当な酸化剤には、無機塩
基、特にアルカリ金属水酸化物、例えは方法（０）のた
めに上述したものの存在下、例えばヨウ素またはへキサ
シアノ鉄Ｏ１１）酸カリウムが包含される。

反応（０）および（ｐ）は、１１２０またはメタノール
もしくはその混合物の如きアルコールのような不活性な
溶媒または希釈剤の存在下、例えば−５°Ｃ〜還流温度
で実施することが有利である。

上記方法で使用する出発物質、例えば式■、■および■
の化合物は公知であるか、または公知化合物と同様にし
て製造することができる。例えば式■の化合物２−メル
カプト−シクロヘキサノールおよびその合成については
、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ　７５（７４８〜７５４頁
）に記述されている。

定義（ｇ）〜（ｎ）のエステルおよびカーバメートは、
上述の方法（０）および（ｐ）に従って直接に得ること
ができ、または最初に得られる遊離のヒドロキシ基を有
する化合物から公知技術によるアシル化またはアルカノ
イル化によって誘導することができる。

シクロアルキル部分を有する方法（０）および（ｐ）の
ための出発物質、例えば式■および■の化合物、および
例えは式１″′の生成物は、例えば１−および２−位に
２つの不斉中心を有するので、これら中心での置換基は
互いの関係においてシス−またはトランス−配置を有し
ていてよいことが理解されよう。従って、これらの化合
物は２つのジアステレオマ一体および４つの光学活性異
性体で存在する。例えば式■″′の化合物は、例えば式
■または■の出発物質を立体特異性体（かかる形態は公
知であり、公知方法に従って得ることができる。

）で使用するか、または最初に得られる異性体混合物、
例えばジアステレオマーまたはラセミ混合物を例えは分
別結晶またはクロマトグラフィー技術を採用して分割す
ることによって、個別に光学活性の異性体の形態で得る
ことができる。本発明は、式■の化合物の個々の光学活
性異性体、およびそのラセミおよびジアステレオマー混
合物を包含づるものとして理解されるべきである。

当然に、更に他の環状置換基が存在する場合は、追加の
光学活性中心か導入され、入手可能なジアステレオマー
およびラセミ７Ｎ合物の数が増加する。

医薬には、ラセミ混合物（例えはジアステレオマー汚染
物質を含まないもの）または個々の異性体を使用するこ
とが好ましい。

本明細書を通じて、ラセミ混合物は存在する２つのエナ
ンチオマーの１つによって示し、次いで「（ラセミ化合
物）」と表示する。

本発明に従って特定用途に使用する上記（ａ）〜（ｎ）
に定義の化合物の具体例は、以下の通りである。

（ｉ）　１１０−（［１２）２−８−８−（Ｇ−Ｉ２）
２−ＯＨ（ｉｉ）　１１０−（ＣＨ２）３−３−５−（
ＣＨ２）３−ＯＨＯｆ　（０Ｈ （ｉｆｆ）　ＣＩ　−Ｇ（２−（ＬＪ−１−ＣＨ２−Ｓ
　−５−ＣＩＴ２−（Ｊ（−ＣＪ−１２−Ｃｌ６ＶｌＯ
］３Ｏ−（Ｃ【−１２）２−５−５−（ＣＩ−Ｉ２）２
−ＯＣＦ−１３（ｙｌ　　Ｃ［Ｌ３−（ＣＨ２）３−ａ
−ｒ−ＣＩ−％−５−８−ＣＩ−Ｔ２−ａ−■−（Ｑ−
１２）３−（Ｉ−−３０Ｉ−１０８ （ｙｉＤＣｆ−１３−ＣＩ−Ｉ−ＣＩ−１２−Ｓ　−５
−ＣＩ−Ｉ２−（Ｊ−１−ＣＩ（３０Ｉ−１０Ｉ−１ １ｉｉ１）Ｉ−ＴＯ−ＣＨ２−ＣＩ（−ＣＩ（２−Ｓ　
−５−ＣＩ（２−ＣＩＴ−（Ｉ−１２−Ｏｆ−１（ｘｌ
）ＣＨ３−ＮＴ−■＝（ＣＨ２）２−５−５−（ＣＩＴ
２）２−ＮＴ（−Ｇ−Ｉ３０＜ｉｉ）　ｉ　−Ｃ３Ｉ−
Ｉ７−５−８−（（Ｊ（２）２−Ｏｒ−ＩＣ〈の　ｔ−
Ｃ４ｌ−１９−８−８−（ＣＩ−１２）２−ＯＨＯｆ−
Ｔ （×）　ｌ−Ｃ３Ｈ７Ｓ−５則−１２−ＣＨ−ＣＴ−１
３ｒ−１ （ＸＶＤ　ｔ−Ｃ４Ｔ（９−８−８−（］（２−ＣＩ（
−（］（３１ｔＦ−０，３２米　　　　　　　　　　（
本 （ＸＶ：：ｌ）　ｌ−Ｃ３ＦＩ−ｙ　−（−Ｌｌ　（１
−Ｃ３Ｔ与）−８−５−（ＣＩ騒）２０Ｉ（ＲＦ＝０，
１９（ＸｉＸ）ＣＨ３−ＮＴ−■−ｏ−（ＣＩＴ２）２
−ｓ−ｓ−ｓ−（ｃｒ（２）２−ｏ−ｃｏ−ｍｑＩ（１
−１ 米＝シリカゲル（ＭｅｒＣｋ５７１４１０１００）：　
エチルエーテル／ヘキサン（１：１） 米米−シリカゲ／ｌ／　（Ｍｅｒｃｋ５７１４１０１０
０）：　工ｆｆ１ｖエーテル／塩化メチレン（１：１） 米米米−シリカゲ゛ル（Ｍｅｒｃｋ５７１４１０１００
）：塩化メチレン／メタノール（９：１） 」−配化合物（ｖ）、（Ｖｉ、（ｉｘ）、（ＸＶｉ）、
（双１１）および（ＸＶｉ：１）は新規であり、それ自
体新規化合物として本発明の一部をも構成１−る。これ
らは公知方法に従って製造することができ、例えば（１
）〜（××）における残りの化合物（Ｊべて公知化合物
である。）の製造に関し当該分野で開示の方法と同様に
して製造することができる。

化合物（ＸＸＤは上記定義（ｎ）による化合物であり、
新規であり、自体新規化合物として本発明の一部をも構
成する。この化合物は、例えば次の実施例に従って製造
することができ、該実施例は上述の方法（０）および（
ρ）の具体例である。

実施例１：（２−ヒドロキシエチル）−（ＣＩＲ，２Ｒ
）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−ジスルフィド（
ラセミ化合物）の製造 ２−メルカプトシクロヘキサノール１ｇとメルカプトエ
タノール５．３ｍｌを攪拌しながら室温で、水２０ｄと
エタノール５０ｍ１を含む溶媒に溶解する。次いで得ら
れた透明な黄色溶液にｐＩ（が８〜１０に達するまで、
ヘキサシアノ鉄（１Ｆ）酸カリウム２９．６ｇを含む水
２５０　ｍｌ　（！：ＫＯＩ（５ｇ　ヲ含む水３０ｍ１
を同時に滴下する。黄色懸濁液を更に１時間室温で攪拌
し、エーテル１５０＋ａＡ！で４回抽出する。エーテル
抽出物を合し、５％Ｎ　ａ　ＣＩ溶液２５０ｍ１で２回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｆ過し、蒸発濃縮
して濁ったオイルを得る。生成物を溶離液として塩化メ
チレン／メタノール（９：１）を使用してシリカゲルで
クロマトグラフィーに付して、黄色がかったオイルとし
て標題生成物を得る。

本発明による用途、特に免疫刺激剤用途には、当該化合
物、即ち」−記定義（ａ）〜（ｎ）による化合物、例え
ば」二記化合物（１）〜（ＸＸＤは、対応するメルカプ
タンを実質的に含有していないことが好ましい。即ち、
式ＲＩＳｌ−１または１２ＳＩ−１の化合物、特にに工
および／またはに２がヒドロキシアルキルであるかかる
化合物を実質的に含有していないことが好ましい。５％
以下、好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下の
かかる汚染物質、特にヒドロキシアルキルメルカプタン
汚染物質を含むことが望ましい。

本発明による化合物の有用性、即ち、例えばは乳動物の
抗原性免疫応答を増大させるための、上述の有効な免疫
刺激剤としての有用性は、例えば以下の如きインビトロ
試験とインビボ試験の両者インビトロ試験： 試験■：　Ｍｉｓｈｅｌｌ　／１）ｕＬｔｏｎ試験−異
性赤血球に対Ｊる懸濁培養のマウスひ腫細胞の第一次免
疫による体液応答の発生（５ｃｉｅｎｃｅ　１５３　、
１００４　（１９６６）、Ｊ、Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、　１
２６．４２３（１，９６７）　〕マウスひ腫細胞を抗原
（ひつじ赤血球、Ｓ　Ｅ）と試験物質の存在下３〜４日
間培養する。該細胞を採取し、洗浄し、半固形寒天中で
新しい抗原（ＳＥ）でおおう。６０分間培養後、補充物
を加え、更に９０分間培養を続行する。第一次培養中に
抗原に対するマウスリンパ球の感作が抗体放出をもたら
す。補充物およびＳＥに対する分泌抗体の存在下、ひつ
じ赤血球が溶解されること番こなる（プラク形成）。プ
ラク形成細胞の刺激が、本発明による化合物を約０１〜
１０．０μＱ／ｍｌ□１の濃度で使用することにより観
察される。

試験■：混合リンパ球反応−（Ｂａｃｈ等Ｊ、Ｅｘｐ−
Ｍｅｄ、１３６，１４．３０（１９７２））照射マウス
（ｃ：＋ｓＡ’ｇ）からの同種ひ腫細胞と共に数日間培
養してリンパ球〔マウス（Ｂａ１ｂ、／Ｃ）ひ腫細胞〕
の反応（即ち増殖と分化）を、試験物質の存在下と不存
在下で測定する。試験物質不存在下の反応をコントロー
ルとし、１００％とする。

試験物質存在下の反応を１００％コントロール反応と比
較して％変化で表わす。本発明による化合物を約０．１
〜１０μ！／ｒｅ　’の濃度で使用することにより反応
の刺激が観察される。

試験用二Ｔ細胞特定抗原ジニトロフェニル−かぎ穴カサ
ガイヘモシアニン（ＤＮＰ−ＫＬＨ）に対する第二次体
液免疫応答 ＤＮＰ−ＫＬＨによる免疫３週間後、マウスは同一抗原
のブースター注射を受ける。ひ臓をチャレンジ１ル４週
間後除去し、細胞培養物を調製する。

ＤＮ　ｌ）　−Ｋ　ＬＨ抗原に対する応答の発育した特
定抗体を上澄液から回収し、ＥＩＪＳＡ技術によって測
定する。細胞培養物のインビトロ培養中、試験物質を濃
度を変えて加える。試験物質不存在下の抗体発育をコン
トロールとして使用し、１００％反応とする。試験物質
存在下の反応を、１００％コントロール反応と比較して
反応の％変化として表わす。

本発明による化合物を約０．１〜１０μｇ／１ｎｌ−１
の濃度で使用することにより反応（免疫応答）の刺激が
観察される。

゛試験■：抗原誘導免疫インターフェロン生産の刺激 試験物質の存在下または不存在下、上記試験■と同様に
リンパ球〔マウス（Ｂａｌｂ／ｃ）ひ腫細胞〕を照射マ
ウス（ｃｒｓＡ’（）からの同種ひ腫細胞と共に５日間
培養する。上澄液を採取し、免疫−インターフェロン（
ウィルス感染し９２９線維芽細胞）の高さを試験し、測
定したインターフェロン単位を公知効力のひと白血球イ
ンターフェロン製剤を用いて標準化する。

上記試験法において、本発明による化合物を約０．１〜
５．０μｇｈｌ　１の濃度で使用することにより免疫イ
ンターフェロン生産の刺激が観察される。

インビボ試験： 試験Ｖ：遅延型過敏性反応（細胞媒介免疫）試験−（Ｄ
ｉｅｔｒｉｃｈ等Ｉｎｃ、　Ａｒｃｈ、　Ａｌ　ｌｅｒ
ｇｙ　ａｎｄＡｐｐｌ　ｉｅｄ　Ｉｎ′ｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ旦８，２４６（１９７０）’）１０匹またはそれ以上
のマウスのグループを、０日においてその腹部に抗原（
オキサシロン）を塗布して局部的に敏感にさせる。次の
５日間で毎日試験化合物を腹腔内または経口的に投与す
る。

９１］目に右の耳に塗布してチャレンジ量（抗原）を適
用する。２４時間後に右の耳と未処理の左の耳の両者の
皮膚の厚さをミクロカリパスで測定する。両耳の厚さの
平均差を反応評価用パラメータとする。本発明による化
合物を５日間毎日約０．１〜５０〜／ｋｑの量で腹腔内
または経口的に投与したことに対して正常な免疫応答を
有する健康で成熟したマウスにおいて、遅延型過敏性反
応の著しい刺激が観察される。

特に興味ある活性が上記化合物（ｉ）を用いるこの試験
において証明された。この化合物で得られた結果は次の
通りである。

０．００１　　　　　　　　１０％（１ｏ）０．０１　
　　　　　　　　１０％（１ｏ）０．１　　　　　　　
　　　４９〜６５％（４ｏ）１．０　　　　　　　　　
　３ｇ〜５１％（４ｏ）１０　　　　　　　　　２５〜
４４％（２ｏ）２５　　　　　　　　　４６％（１ｏ）
上記化合物（１）の生理学的耐性は、１０匹のマウスの
グループを使用する７２時間急性毒性試験において証明
される。ｏ、１ｙｙｔｃｇ量の腹腔内投与では死亡なし
であるのに対し、１．ＯＱ／ｋＱｍの腹腔内投与では１
０匹中１０匹とも死亡した。当該化合物は、強力な免疫
刺激効果を引き出ずのに必要な量において良好な生理学
的耐性を示す。

本発明による他の化合物、例えば上記（１１）〜（ＸＸ
ｉ）の化合物の耐性は、化合物（１）のそれとは同程度
での形で使用することもでき、ががる塩形体も遊離化合
物のそれと同程度の活性と耐性を示１−８従って、例え
ば」−記（ａ）〜（ｇ）に定義の化合物、エステノペカ
ーバメートおよび酸付加塩の如き本発明化合物は、例え
ば免疫学的アジュバント、全身性免疫強化剤および非特
定宿主抵抗の刺激剤の如き免疫刺激剤として有用である
。よって、本発明化合物は、例えば、欠陥のある免疫応
答、特に欠陥のある体液応答および／または遅延型過敏
性に結びつく状態、および免疫応答の上昇が別に要求さ
れる状態を処置または支持処置（即ち他の特定または支
持療法との組み合わせ）するための用途が指摘される。

特に、本発明化合物は、特発性免疫欠乏症から起こる、
または老人患者やひどい熱傷あるいは全身感染の患者で
起こるような病的状態を処置または支持処置するだめの
用途が指摘される。また、本発明の化合物は、ウィルス
性疾患（例えば播種性ヘルプス、進行性ワタシニアおよ
び播種性水痘）および悪性リンパ腫や他の悪性腫瘍を処
置または支持処置するため用途が指摘される。

上記用途では、指示量は約０．１〜３５０〜、例えは約
０１〜７０■の範囲であり、アジュバント効果には例え
ば支持処置では一度に、または毎日投与する。毎日投与
では、化合物は一日２〜４回の分割量でまたは持効型で
与えるのが有利である。また、経口投与に好適な用量体
は、約０．０２５〜１５０Ｗ／、例えば〜３５１１１ｐ
、または単一用量の場合には３５０〜以下、例えば７０
〜以下の活性成分を固形または液状の医薬用担体と混合
してなる。

免疫刺激剤としての有用性に着目すると、式１の化合物
はワクチン用アジュバントとしての用途も指摘される。

かかる用途では、経口投与用の指示量は約０．５〜１０
０ＩＩＷ、好ましくは約７０ＦＩ＋／／ノ活性成分から
なる。

以上のことから、本発明は、免疫学的アジュバント、全
身性免疫強化剤、非特定宿主抵抗の刺激剤またはワクチ
ン用アジュバントとしての用途に、または欠陥のある免
疫応答に結ひつく状態を処置するのに、上記定義（ａ）
〜（ｎ）、例えば−に配化合物（１）〜（ＸＸｉ）のい
ずれかによる化合物をも提供する。

更に他の観点において、本発明は、免疫応答、特に抗原
性免疫応答の処置の必要ある患者のかかる応答を刺激す
る方法をも提供する。当該方法は、」１記定義（ａ）〜
（ｎ）、例えば」−配化合物（１）〜（ＸＸｉ）のいず
れかに関して」二連の如く定義される化合物の有効量を
投与することからなる。また、患者にワクチンを投与す
る方法をも提供し、該方法は、ワクチンと共に」―記定
義（ａ）〜（ｎ）、例えば上記化合物（１）〜（ＸＸｉ
）のいずれかに関して」−述の如く定義される化合物を
、免疫アジュバント効果を誘発するのに充分な量におい
て投与することからなる。

更に他の観点において、本発明は、上記定義（ａ）〜（
ｎ）、特に定義（ｄ）〜（ｎ）のいずれかによる化合物
と、医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組
成物をも提供する。

本発明による医薬組成物は、標準製剤技術を使用するこ
とにより製造でき、例えば通常の医薬的に許容される希
釈剤、担体または他の賦形剤と混合することによって製
造できる。かかる配合は例えば、錠剤またはカプセル剤
にまたは注射に好適な形態に調剤することが有利である
。

次の実施例は、免疫刺激剤として有用な本発明による組
成物を示す。

実施例２：固形医薬組成物の製造 錠剤は、例えば不活性希釈剤（例えは炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、ラフ１−−スおよびタルク）、顆粒化
および樹齢剤（例えはデンプンおよびアルギン酸）、芳
香、着色および１士味剤、結合剤（例えはデンプン、ゼ
ラチンおよびアラビアゴム）および滑剤（例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク）の如
き通常の医薬的（こ許容される賦形剤と混合状態で活性
成分を含有していてよい。錠剤は被覆しなくてもよく、
また公知技術によって被覆して胃腸管での樹齢や吸収を
遅らせてもよい。これにより長時間にわたる持効性か与
えられる。

錠剤の製造では、活性成分、例えは式■の化合物をラク
トースと混合し、水、０．５％アルギン酸ナトリウム溶
液または１％ゼラチン溶液で顆粒化することができる。

乾燥顆粒は約５％のタルク、５％のコーンスターチおよ
び０．１％のステアリン酸マグネシウムの存在下錠剤に
圧縮する。このようにして例えば次の組成の錠剤が得ら
れる。

式Ｉの化合物（例えはジー２−ヒドロキシエチルジスル
フィド）　　　　　　　　２０　ｑラクトース　　　　
　　　　　　　　７０〜コーンスターチ　　　　　　　
　　　　５　ｑタルク　　　　　　　　　　　　　　　
５〜ステアリン酸マグネシウム　　　　　０．１〜クラ
ンクラインを設けたこれらの錠剤を、−日当り２〜４回
１錠づつ経口投与することができる。

カプセル剤は活性成分のみを含有していてもよく、また
例えば」一連の不活性固形希釈剤と混合されていてもよ
い。

以下に示す成分を含有するカプセル剤は通常の技術によ
って製造でき、−日２〜４回１カプセルつつの量で投与
できる。

式Ｉの化合物（例えばジー２−ヒドロキシエチルジスル
フィド　　　　　　　　　　２０不活性固形希釈剤（デ
ンプン、カオリン、リン酸または炭酸のカルシウム塩、
ラクトース等）０ 実施例２：液状医薬組成物の製造 溶液、懸濁液、エマルジョン、分散体、シロップ剤およ
びエリキシール剤は、上記実施例で述べた形態で活性成
分として式■の化合物を、例えは懸濁剤（メチルセルロ
ース、トラガントコムおよびアルギン酸ナトリウム）、
湿潤剤（レシチン、ポリオキシエチレンステアレートお
よびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー＋−）
、芳香、着色および甘味剤、および防腐剤（エチル−Ｐ
−ヒドロキシベントニー　ト）の如きかかる組成物の製
造に使用する通常の賦形剤のいずれかと混合状態で含有
していてよい。

次の医薬組成物を通常の技術を用いて指示量の活性成分
で配合する。注射用懸濁液と経口液状懸濁液は、単位用
量として有用な配合を示す。注射用懸濁液は一日一度投
与するのに好適であるが、経口液状懸濁液はその目的に
は１日当り２〜４回投与するのか適当である。

成　　　　　分　　　滅菌注射用　　　経口液状懸濁式
■の化合物（例えばジー２−ヒドロキシアルキルジスル
フィド）　　　　　　２０　　　　　　　２０ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースＵ、Ｓ、Ｐ。

１．２５　　　１２．５ メチルセルロース　　　０．４　　　　　−ポリビニル
ピロリドン　　　５　　　　　　　−レシチン　　　　
　　　３　　　　　−ベンジルアルコール　　０．０１
　　　　−ケイ酸マグネシウム アルミニウム 芳香剤　　　　　　　　　　　　　　充分量着色剤　　
　　　　　　　　　　　　充分量メチルパラベンＵ、Ｓ
、Ｐ、　　　−４，５プロピルパラベン［Ｊ’、Ｓ、Ｐ
、−１，０ポリソルベート８０（例、トウィーンＢ　□
　）　Ｕ、Ｓ、Ｐ。

−５ ソルヒトール溶液７０％、ＴＪ、Ｓ、Ｐ。

−２，５００ 所望安定ｐＨ調整用緩衝剤　充分量　　　充分量水　　
　　　　　注射用１ｍｌに充分量　５ｍｌに充分部ヨー
ロッパ特許公告第００５８１３４Ａ１号（出願番号第８
２８１００３８．１号、１９８２年２月４日出願）およ
び対応する米１囚狩許出願第３４４１７５号には、式Ａ ｋｌｏ−（ＣＩ−１２）ｍ−８ｆＳ−（Ｃ１１２）、−
５う、ｓ−（ｃｒす。−、ＯＲ２（Ａ） 〔式中、１（１および１（２は各別に水素、Ｃ１５アル
キルまたは生理学的に加水分解でき且つ許容される酸残
基、Ｉｎおよびｎは各別に２または３、Ｐは２〜６の整
数、Ｘは１．２または３であり、Ｘか２または３である
とき、各Ｐは同一または異なっていてよい。〕 の新規なビス−およびポリ−ジスルフィドが開示され特
許請求されている。

上記出願によれば、これら化合物は免疫刺激活　　　　
　ｊ性を有し、式■の化合物と同じ指摘において待に　
　　　　゛有用である。本出願においては、」−記式Ａ
の化合物または免疫刺激剤としてのその用途に対して、
治療方法におけるその用途に対して、または上記式Ａの
化合物を含む医薬組成物に対して特許請求していない。

特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山　葆　　外１名 第１頁の続き 優先権主張　＠１９８１年１２月３日■イギリス（ＧＢ
）■８１３６４５８ ＠１９８２年８月１６日■イギリス （ＧＢ）■８２２３５１３ ＠発明者　　ミハエル・ストラッセル スイス国ツエーハーー４１０２ビニ ンゲン・ポットミンゲルストラ ツセ５２番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １８ヒドロキシアルキル−１とドロキシシクロアルキル
   −、アルコキシアルキル−、アルコキシシクロアルキル
   −、アミノアルキル−、アミノシクロアルキル−または
   エポキシアルキル−ジーまたは一トリースルフィド、ま
   たは ヒドロキシアルキル−またはヒドロキシシクロアルキル
   −ジーまたは一トリースルフィドの生理学的に加水分解
   でき且つ許容されるエステルまたはカーバメート、また
   は アミノアルキル−またはアミノジクロアルキルー−ジー
   または一トリースルフィドの医薬的に許容される酸付加
   塩 を含むことからなる免疫刺激剤用医薬組成物。 ２、式 ％式％（） 〔式中、 １（１ハヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキ
   ル、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、
   アミノアルキル、アミンシクロアルギルまたはエポキシ
   アルキルであり、 ｋ２はアルキルまたはシクロアルキルまた（玉１と同意
   義であり、 Ｘは２または３である。〕 のジーまたはトリースルフィド、または上記ジーまたは
   トリースルフィド（式中、ｋｌおよび／またはに２はヒ
   ドロキシアルキルまたはヒドロキシシクロアルキルであ
   る。）の生理学的に加水分解でき目、っ許容されるエス
   テルまたはカーバメート、または 上記ジーまたはトリースルフィド（式中、ｋｌおよび／
   またはに２はアミノアルキルまたはアミノシクロアルキ
   ルである。）の医薬的に許容される酸付加塩 を含むことからなる」−記第１項の医薬組成物。 ３１式■において、 Ｒｉがヒドロキシアルキル（ヒドロキシ基は２位または
   末端にある。）、２−ヒドロキシ−シクロアルキル、２
   −アルコキシ−アルギル、２−アルコキシシクロアルキ
   ノへ２−アミノアルキルまたは２−エポキシアルキルで
   あり、 Ｒ２がアルキルまたはシクロアルキルまたはＲ１と同意
   義である 」−記第２項の医薬組成物。 ４、ヒドロキシアルキル−、ヒドロキシシクロアルキル
   −、アルコキシアルキル−、アルコキシシクロアルキル
   −、アミノアルキル−、アミノシクロアルキル−または
   エポキシアルキルー−ジーまたは一トリースルフィド（
   ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはエポキシ残基は
   アルキルまｔ４はシクロアルキル部分における唯一の置
   換基であり、またはアルキルまたはシクロアルキル部分
   はフェニル、シクロアルキル、）１口ひにシクロアルキ
   ルの場合にはアルキルからなる群から選ばれる１つまた
   はそれ以」−で更に置換され、および上記アルキル部分
   は分断されていない。）、または 上４ａヒドロキシアルキル−またはヒドロキシジクロア
   ルキルー−ジーまたは一トリースルフィドの生理学的に
   加水分解でき且つ許容されるエステルまたはカーバメー
   ト、または 上記アミノアルキル−またはアミノジクロアルキルー−
   シーまたは一トリースルフィドの医薬的に許容される酸
   付加塩 を含むことからなる医薬組成物。 ５、上記％２項で示す式Ｉ 〔式中、 ｋ□は上記第４項で定義のヒドロキシアルキル、ヒドロ
   キシシクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ
   シクロアルキノヘアミノアルキル、アミノシクロアルキ
   ルまたはエポキシアルキルであり、 Ｒ２はアルキルまたはシクロアルキルまたはに１と同意
   義であり、 Ｘは２または３である。〕 のジーまたはトリースルフィド、または上記ジーまたは
   トリースルフィド（式中、Ｒ□および／またはに２はヒ
   ドロキシアルキルまたはヒドロキシシクロアルキルであ
   る。）の生理学的に加水分解でき目一つ許容されるエス
   テルまたはカーバメート、または 上記ジーまたはトリースルフィド（式中、Ｒ□および／
   または）（２はアミノアルキルまたはアミノシクロアル
   キルである。）の医薬的に許容される酸付加塩 を含むことからなる」−記第２項の医薬組成物。 ６、式Ｉにおいて、 ｋｌが上記第４項で定義のヒドロキシアルキル（ヒドロ
   キシ基は２位または末端にある。）、２−ヒト′ロキソ
   シクロアルキル、２−アルコキシアルキル、２−アルコ
   キシシクロアルキル、２−アミノアルキルまたは２−エ
   ポキシアルキルであり、 Ｒ２かアルキルまたはシクロアルキルまたはＲ１と同意
   義である 上記第５項の医薬組成物。 ７、式■において、 ｋｌかヒドロキシアルキル（ヒドロキシ基は２位または
   末端にある。）、２−ヒドロキシシクロアルキル、２−
   アルコキシアルキル、２−アルコキシシクロアルキル、
   ２−アミノアルキルマタは２−エポキシアルキル（ヒド
   ロキシ、アルコキシ、アミノまたはエポキシ残基はアル
   キルまたはシクロアルキル部分における唯一の置換基で
   あり、上記アルキル部分は分断されていない。）、また
   は ヒドロキシアルキル（ヒドロキシル、ｉ１２位または末
   端にあり、アルキル部分はシクロアルキル、ヒドロキン
   およびハロゲンからなる群から選ばれる更に他の１つの
   置換基を有し、分断されていない。）であり に２がアルキルまたはＲ１と同意義である上記第５項の
   医薬組成物。 ８１式■において、Ｒ２が非置換アルキルまたはＲ１と
   同意義である」−記第５項の医薬組成物。 ９、式■′ 艮ｉ、−８−８−Ｔづ　　　　　　　　（Ｉ′）〔式中
   、１（′およびＲ’は各別にヒドロキシアルキルである
   。〕 のジスルフィドを含むことからなる上記第１項の医薬組
   成物。 １０、上記第９項で示す弐■′ 〔式中、１（′およびＩＬ′２は各別にヒドロキシアル
   キル（ヒドロキシ残基はアルキル部分において唯一の置
   換基であり、またはアルキル部分はフェニルおよびヒド
   ロキシからなる群から選はれる１つまたはそれ以」−で
   更に置換されており、およびアルキル部分は分断されて
   いない。〕 のジスルフィドを含むことからなる上記第４項の医薬組
   成物。 １１、式■′ Ｒ″ｔ−（Ｓ　）　Ｘ−ｒ（ｉ　　　　　　　（■’／
   ）〔式中、 １（″はヒドロキンアルキル、アルコキシアルキル、ア
   ミノアルキルまたはエポキシアルキルであり、 ｋ風はアルキルまたはｋｆと同意義であり、Ｘは２また
   は３である。〕 のジーまたはトリースルフィド、または上記ジーまたは
   トリースルフィド（式中、ｋ″およひ／またはＲ’４は
   ヒドロキンアルキルである。 ）の生理学的に加水分解でき目一つ許容されるエステル
   またはカーバメート、または 上記ジーまたはトリースルフィド（式中、１（ｉオよび
   ／またはＲρはアミノアルキノげある。）の医薬的に許
   容される酸付加塩 を含むことから成る上記第１項の医薬組成物。 １２、上記第１１項で示す式１″ （ 〔式中、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
   　　　　ｉ。 ］（Ｈは」−記第４項で定義のヒドロキシアルキル、ア
   ルコキシアルキル、アミノアルキルまたはエポキシアル
   キルであり、 Ｒ″はアルキルまたはに′／と同意義である。〕１ のジーまたはトリースルフィド、または上記ジーまたは
   トリースルフィド（式中、５および／または１（Ａはヒ
   ドロキシアルキルである。 ）の生理学的に加水分解でき且つ許容されるエステルま
   たはカーバメート、または 」１記ジーまたはトリースルフィド（式中、ｌ（４／お
   よび／またはＲ’４はアミノアルキルである。）の医薬
   的に許容される酸付加塩 を含むことからなる」−記第４項の医薬組成物。 １３゜ （ｉ）　ＨＯ−（Ｃｔ１２）２−３−８−（Ｃｔ１２）
   ２−ＯＨ（＋Ｄ　Ｉ−Ｔｏ−（ＣＩ−１２）３−５−８
   −（ＣＩ−Ｉ２）３−α−■ＯＨ０Ｈ （ｉＩｉ）　ＣＩ　−Ｇ−Ｉ２−Ｃ１ｌ−ＣＪ−１２−
   Ｓ　−５−（Ｉ１２−ＣＨ−ＣＨ２−Ｃｌ６Ｖ）　ＣＨ
   ３０−（ＣＩ−１２）２−８−８−（ＣＩ−Ｉ２）２−
   ＯＣＨ３Ｏｆ−１０Ｈ （ｖｊ　ＣＨ３−（ＣＴ（２）３−ＣＨ−ＣＨ２−Ｓ　
   −Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＪ（２）３−（］Ｉ３（Ｍ−
   １０Ｉ−１ （ｖｉＤＣＨ３−ＣＨ−Ｑ（２−Ｓ　−Ｓ−Ｃ［−１２
   −ＣｔＬＧ（３（Ｎ−Ｉ　　　　　　　　　　　　　Ｏ
   Ｈ％１ｉＤＨＯ−ＣＨ２−（ＪＩ−Ｏｒ２−５−５−Ｇ
   （２−ＣＩ（−ＣＨ２−（Ｎ−１（ｉｘ）　ＣＨ３０−
   Ｑ−１２−Ｃ（ＣＴＩ３）２−　Ｓ　−５−Ｃ（ＣＴＩ
   ３）２−ＣＨ２−０１１（、ｘｉ）　ＣＩ（３−ｔＮＨ
   −（ＣＨ２）　２−　Ｓ−Ｓ　−（ＣＴ−Ｉ２）　２−
   Ｎｔｌ−Ｃ１１３（ＸｒＤｉ−ｃ３ｒ−＋７−ｓ−ｓ−
   （ｃｒ−＋２）２−α］α１１１戸−Ｃ４Ｈ９−５−３
   −（ＣＩ−１２）２−０１−１ｌ−１ （ＸＶ）　ｉ　−Ｃ３Ｈ７−Ｓ　−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−
   ＱＩ３ｌ−１ （ＸＶＤ　ｔ　−Ｃ４Ｈ９−Ｓ　−５−ａ（２−ＣＨ−
   ＣＨ５（ＸＶＩＤ　Ｃ１１３−（１１２−Ｃ１ｌ−８−
   ５−（Ｃ１１２）２−αＩ（ｘＶｉｊｉ）ｉ−Ｃ３Ｉ（
   ７−Ｃｒｉ（１−Ｃ３Ｈ７）−８−８−（（ゴ］２）２
   −α］へＩＸ）ＣＩ−（３Ｊａｌ−Ｃｏ−０−（ＣＴＩ
   ２）２−５−５−８−（Ｃ賜）２−０−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ
   馬からなる群から選ばれる化合物を含むことからなる」
   〕記第１２項の医薬組成物。 １４、〔ヒドロキシ−、アルコキシ−またはアミノ−シ
   クロアルキル）−Ｃヒドロキシ、アルコキシ、アミノ−
   またはエポキシ−アルキル〕−ジーまたは一トリースル
   フィド、または 」−記ヒドロキシシクロアルキルおよび／またはヒドロ
   キシアルキル−ジーまたは一トリースルフィドの生理学
   的に加水分解でき且つ許容されるエステルまたはカーバ
   メート、または 」−記アミノシクロアルキルおよび／またはアミノアル
   キル−ジーまたは一トリースルフィドの医薬的に許容さ
   れる酸付加塩。 １５、Ｃ２−ヒドロキシ−または２−アルコキシ−〔Ｃ
   ５−７シクロアルキル））−４２−ヒドロキシエチルは
   ２−アルコキシ−（Ｃ２−８アルキル）〕−シーまたは
   一トリースルフィド、また間上記ヒドロキシシクロアル
   キルおよび／またはヒドロキンアルキル−ジーまたは一
   トリースルフィドの生理学的に加水分解でき目一つ許容
   されるエステルまたはカーバメート である上記第１４項の化合物。 １６、式■″′ Ｑ−Ｉ２（Ｓ）ｘ−（ＣＩ（２）、−０Ｒ４〔式中、 Ｒ３およびに４は各別に水素、Ｃ１−５アルキルまたは
   生理学的に許容され且つ加水分解できるアシル残基であ
   り、 Ｘは２または３であり、 ｎは２〜８の整数であり、 Ｐは１〜３の整数である。〕 の」二記第１５項の化合物。 １７、Ｘが２であり、ｎが２または３である上記第１６
   項の化合物、。 １８、（２−ヒドロキシエチル）　−’（Ｃ−Ｉ　Ｒ，
   ２Ｒ〕−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−ジスルフィ
   ド（ラセミ体）である上記第１７項の化合物。 １９、上記第１３項で示す式（Ｖ）、（Ｖｌ）、（１×
   ）、（Ｘ■１）、（Ｘｌ／１１）およびＣｘＶｉｊｉ）
   の化合物からなる群から選ばれる化合物。 ２０、上記＄１４〜１９項のいずれかの化合物を含むこ
   とからなる医薬組成物。