JPH11515029A

JPH11515029A - ドーパミン輸送体造影剤

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Publication number: JPH11515029A
Application number: JP9517605A
Authority: JP
Inventors: メルツァー，ピーター，シー; マドラス，バーサ，ケイ; デイヴィソン，アラン; ブランデル，ポール; マームッド，アシュファック; ジョーンズ，アラン，ジー
Original assignee: Harvard College; Massachusetts Institute of Technology
Current assignee: Harvard College; Massachusetts Institute of Technology
Priority date: 1995-11-03
Filing date: 1996-10-31
Publication date: 1999-12-21
Anticipated expiration: 2016-10-31
Also published as: CA2236578A1; US6171576B1; EP0859641B1; CA2236578C; JP4285769B2; EP0859641A1; EP0859641A4; WO1997016210A1

Abstract

(57)【要約】放射性医薬化合物が記載されている。トロパン化合物が、テクネチウム又はレニウムを錯体にすることができるキレート化配位子に、８位置においてＮ原子を介して結合し、ドーパミン輸送体に選択的に結合する中性標識錯体を製造する。これらの化合物は、ジアステレオ異性体の混合物として、また分離された個々のジアステレオ異性体として、調製することができる。この標識放射性医薬化合物を調製するための放射性医薬キットも記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】ドーパミン輸送体造影剤発明の分野本発明は、ドーパミン輸送体(dopamine transporter)(ＤＡＴ)に対して結合親和性が高く、選択性の良好な放射線標識配位子を含む配位錯体に関する。このような剤は、神経変性疾患の初期診断及び治療に有用であり得る。発明の背景ドーパミン輸送体(ＤＡＴ)は、脳内の生理学的、薬理学的及び病理学的プロセスにおいて決定的な役割を演じている。この輸送系は、シナプスドーパミンの効果を止めるための一次機構であり、それによってドーパミン系における恒常性の保持に寄与している。それは、脳内のコカインの主要な標的であると考えられる (Kennedy及びHanbauer、J．Neurochem.，41，172-178(1983)、Shoemaker等、Nau nyn-Schmeideberg's Arch．Pharmacol.，329，227-235(1985)、Reith等、Bioche m．Pharmacol.、35，1123-1129(1986)、Ritz等、Science，237，1219-1223(1987 )、Madras等、J．Pharmacol．Exp．Ther.，251，131-141(1989a)、Bergman等、J ．Pharmacol．Exp．Ther.，251，150-155(1989)、Madras及びKaufman、Synapse ，18，261-275(1994))。更に、ドーパミン輸送体は、ドーパミン含有細胞へ神経毒を入れるための導管であるかもしれない。線条体(striatum)は、脳内で最も高濃度のドーパミン末端を有している。高濃度のＤＡＴは、線条体内のドーパミン神経細胞に局在化し、多数の生理学的及び病理学的状態についてのマーカーであると考えられる。例えば、パーキンソン病では、ドーパミンが著しく減少し、線条体におけるＤＡＴの欠乏が、パーキンソン病の指標となっている(Shoemaker等、Naunyn-Schmeideberg's Arch．Pharmaco l.，329，227-235(1985)、Kaufman及びMadras、Synapse，9，43-49(1991))。その結果、線条体内のＤＡＴ欠乏を定量的に測定することにより、パーキンソン病の初期又は前兆診断を行うことができる(Kaufman及びMadras、Synapse，9，43-4 9(1991))。ＤＡＴを監視する簡単で非侵襲的な方法は、極めて重要である。欠乏は、シンチレーションカメラシステムと適当な造影剤(imaging agent)を用いる脳映像化(brain imaging)のような非侵襲的手段により測定することができた(Frost等、Ann．Neurology，34，423-431(1993)、Hantrays等、Neurorepolt， 3，265-268(1992))。ドーパミン輸送体を映像化することでも、この病気の進行、及びドーパミン神経細胞の移植又は病気の進行を阻止する薬剤からなる治療などによる病気の回復を監視することが可能となるであろう。ツーレット症候群及びレッシュナイハン症候群、また、おそらくはレット症候群を始めとする他の神経精神障害も、ＤＡＴ濃度の変化によって示される。ＤＡＴも、注意欠如障害用に最も広く用いられている薬剤であるメチルフェニデイトの標的である。この障害に罹っている人の輸送体を監視し得ることは、この障害の診断及び治療が可能であることを意味している。更に、年齢によるドーパミン神経細胞の減少は、ドーパミン輸送体の減少によって示されることができ(Kaufm an及びMadras、Brain Res.，611，322-328(1993)、van Dyck等、J．Nucl．Med. ，36，1175-1181(1995))、神経変性疾患の領域外にあるドーパミン欠乏に考察を加えることができる。物質乱用者の脳内のＤＡＴの濃度が、正常な脳内の濃度とは異なっていることも示されている。例えば、コカイン乱用者の死後組織では、この濃度が上昇する (Little等、Brain Res.，628，17-25(1993))。一方、慢性の非暴力性(nonviolen t)アルコール乱用者におけるＤＡＴの濃度は、著しく減少する(Tiihonen等、Nat ure Medicine，1，654-657(1995))。物質乱用者の脳映像化は、コカイン及びアルコール乱用の病理学的プロセスを理解し、治療中の正常な脳機能の回復を監視するのに有用であり得る。従って、ＤＡＴに結合する放射性薬品は、重要な臨床情報を与えることができ、これらの種々の病状の診断及び治療に役立つ。上記障害用の造影剤として有効であるためには、標的とされる輸送体、例えばＤＡＴに対して特異的な結合親和性及び選択性を持っていなければならない。脳造影剤は、血液脳関門(ＢＢＢ)透過性も持っていなければならない。しかしながら、その受容体部位への結合親和性及び選択性を保持しながら、血液脳関門を越えることができる金属キレートを製造することは困難であった。従って、これらの基準を満足し、^99mＴｃなどの目的とする放射性核種と錯体をつくる適当な剤を見出すことは、非常に望ましいことである。更に、有効な造影剤であるためには、特定の標的：非標的比が必要である。ＤＡＴに対して選択的な剤の場合、ドーパミン輸送体の濃度が最も高い脳の領域である線条体が、セロトニン輸送体(ＳＥＴ)も含んでいることを考慮しなければならない。ＳＥＴは、通常、ドーパミン輸送体の濃度の１０分の１から５０分の１の濃度で存在する。ＤＡＴに非常に強く結合している造影剤は、ＳＥＴへのある程度の結合を示すこともある。このような非標的結合は、代表的には、ＳＥＴに比較して多数に存在するＤＡＴによる正常な脳の映像化に重大な問題を引き起こすことはないが、ＤＡＴが選択的に減少する(あるいは、ＳＥＴが選択的に増加するかもしれない)病状では、ＳＥＴへの結合によって、ＤＡＴを定量するのが困難になるかもしれない。しかも、視床下部や視床などの他の脳領域におけるＳＥＴへの結合によって、線条体のコントラストが低下し、線条体を局在化、映像化させる際の精度が低下することがあり得る。従って、ＤＡＴ：ＳＥＴの非標的結合に対する標的結合の比は重要であり得る。現在、ＤＡＴを調べ、定量するのに最も有効な化合物のなかには、¹¹Ｃや¹⁸Ｆなどの陽電子放射体、¹²³Ｉなどのガンマ線放射体で標識されたフェニルトロパン誘導体がある。放射性核種、テクネチウム-９９ｍ、^99mＴｃ(Ｔ_1/2６．９ｈ、１４０ＫｅＶガンマ線光子放射)は、物理的崩壊性及び化学的性質が優れているため、映像化に使用するのに好ましい放射性核種である。例えば、その半減期が約６時間であることから、崩壊速度と映像化による検査に都合の良い時間枠との間のバランスにおいて優れている。このように、^99mＴｃは、実質的に半減期がより長い¹²³Ｉや、実質的に半減期がより短い¹⁸Ｆなどの、はるかに使用し難い他の放射性核種よりも、ずっと好ましい。その放射特性のために、映像化も容易になる。更に、使用する場所で、都合よく生成させることができる。^99mＴｃは、現在、世界中の診断センターで選ばれている放射性核種である。ＤＡＴを映像化するには、テクネチウムとの配位錯体を有していることが望ましい。このような錯体は、ＤＡＴがマーカーとして有用な状態を検出するのに用いることができる。しかし、テクネチウムを放射性造影剤に使用する場合は、その化学的性質のために、多くの困難が生ずる。例えば、^99mＴｃは、代表的には、キレート化剤によって結合されていなければならない。その結果、^99mＴｃ放射性配位子を設計し、調製することは、配位子に共有結合で結合できる¹²³Ｉなどの他の放射性核種を用いて放射性配位子を調製するよりもはるかに困難である。この放射性核種を造影剤に使用する場合、テクネチウム用のキレート化剤の大きさも問題を引き起こすことがあり得る。これは、Ｔｃを用いて受容体をベースにした造影剤を設計しようとする場合に、特に困難な問題であるかもしれない。今日まで、ドーパミン輸送体を標識するかあるいはドーパミン系のいずれかの様相をマークするのに有用な^99mＴｃ標識化合物は、開発されていない。潜在ムスカリン様コリン作動性受容体マーカーとしてのキナクリジニルベンジレートＴｃ錯体(Lever等、Nucl．Med．Biol.，21，157-164(1994))や、コリン作動性神経細胞用の潜在マーカーとしてのベンゾベサミコールＴｃ錯体(Del Rosario等、Nu cl．Med．Biol.，21，197-203(1994))などの、テクネチウムで標識された、受容体をベースにした配位子が試みられたが、脳内への取り込みが不足するため、有用な造影剤ではなかった。神経変性疾患の診断手段としてのそれらの性能を求めるために試験される造影剤は、代表的には、¹²³Ｉ標識放射性ヨード化分子である。例えば、ＲＴＩ-５５ (J．W．BoJa等、Eur．J．Pharmacol.，194，133-134(1991)、Kaufman及びMadras 、Synapse，12，99-111(1992))、β-ＣＩＴ(J．L．Neumeyer等、Med．Chem.，34 ，3144-3146(1991))、ヨードアリルトロパン、アルトロパン(D．R．Elmaleh等、米国特許出願第０８／１４２，５８４号)参照。トロパン系の化合物がドーパミン輸送体に結合することは知られているが、テクネチウム又はレニウムを結合するために嵩高なキレート化配位子を加えると、得られた標識錯体が血液脳関門を越える力及び性能がその影響を受けることが予測される。Kung等は、M．Nicolini、G．Bandoli、U．Mazzi 編「化学及び核医学におけるテクネチウム及びレニウム４」、Servizi Grafici Editoriali、Padua( 1995)において、セロトニン_1Aに対する選択的な結合を有することが知られているアリールピペラジンと錯体をつくった⁹⁹Ｔｃ標識Ｎ₂Ｓ₂配位子は、生体外で普通の結合親和性を有しているだけで、完全な血液脳関門を透過することはできなかったことを報告している。血液脳関門を越えることができ、ＤＡＴに対して結合親和性及び選択性を有しているテクネチウム又はレニウム放射性標識ＤＡＴ造影剤を提供することが望まれている。発明の要旨本発明は、テクネチウム又はレニウム放射性核種と配位錯体を形成し、神経輸送体に選択的に結合することにより新規な放射性標識剤を提供する放射性医薬化合物を提供するものである。このような剤の好ましいものとしては、血液脳関門を越えることができ、脳内のＤＡＴを映像化する放射性造影剤が挙げられる。本発明の化合物は、テクネチウム又はレニウム放射性核種に錯体をつくらせることができ、ドーパミン輸送体に選択的に結合する中性標識錯体をつくるキレート化配位子に、８位置においてＮ原子を介して結合しているトロパン化合物を含むものである。これらの化合物は、ジアステレオ異性体の混合物の他に、単独のジアステレオ異性体として製造することができる。本発明の実施において有用なトロパン化合物は、ドーパミン輸送体と結合する。本発明の好ましい放射性医薬化合物は、下記の構造式により表すことができる。ここで、Ｒ₁は、ＣＯＯＲ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯＮＨＲ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＨ₂ＣＨ₃、(ＣＨ₂)_nＣＨ₃、ＣＨＣＨＲ^c、(ＣＨ₂)_nＣＣＲ^c又はエステルバイオイソステア(ester bioisostere)、例えば、Ｃ₃ＨＮＯＲ^c(オキサゾール)若しくはＣ₂Ｎ₂ ＯＲ^cから選ばれる。Ｒ₂は、Ｃ₆Ｈ₄Ｘ、Ｃ₆Ｈ₃Ｘ₂、Ｃ₁₀Ｈ₆Ｘ又はＣ₁₂Ｈ₈ＷＹＣＨＯ(ジアリールメトキシ)から選ばれる。Ｒ^a及びＲ^bは、それぞれ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、(ＣＨ₂)_nＣＨ₃、ＣＨ(ＣＨ₃)₂、Ｃ(ＣＨ₃)₃、(ＣＨ₂)_nＣ₆Ｈ₅、Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ₆Ｈ₄Ｘ、Ｃ₁₀Ｈ₇ 又はＣ₁₀Ｈ₆Ｘから選ばれる。Ｒ^cは、ＣＯＯＲ^a、ＣＨ₃、(ＣＨ₂)_nＣＨ₃、Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ₅Ｈ₄Ｘ、Ｃ₁₀Ｈ₇又はＣ₁₀Ｈ₆Ｘから選ばれる。Ｘは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ₃、Ｎ(ＣＨ₃)₂、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨＯＣＨ₃、Ｃ(ＣＨ₃)₃から選ばれる。ｗ及びＹは、それぞれ、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ₃、Ｎ(ＣＨ₃)₂から選ばれる。ｎは、０〜６の整数である。Ｌは、鎖の骨格に２〜約６個の炭素原子、あるいは環が鎖の一部である場合は、環の炭素に加えて、鎖の骨格に１〜約４個の炭素原子を有する原子鎖を含む連結部分である。Ｃｈは、テクネチウム又はレニウムと中性錯体を形成する三座又は四座キレート化配位子である。Ｒ₁及びＲ₂は、α又はβ構造であり、トロパンがそれぞれ１Ｒ又は１Ｓ構造をとっているときは、Ｒ₁は、Ｃ₂又はＣ₄にあることができる。３-ジアリールメトキシトロパンについては、ｗ≠Ｙの場合、３-ジアリールメトキシトロパンのメチンは、Ｓ又はＲ構造をとることができる。本発明の造影剤は、ドーパミン輸送体などの神経輸送体を始めとするトロパン認識部位を検出するのに有用である。本発明の目的のためには、トロパン認識部位は、トロパン化合物に結合する任意の受容体又は輸送体である。このように、本発明の化合物は、神経変性疾患の診断薬、予後薬(prognostic agent)及び治療薬として使用することができる。本発明は、ＤＡＴ又はドーパミン神経細胞の濃度変化によって特徴づけられる神経変性疾患又は神経精神障害を検出する造影剤として、配位錯体を使用する方法を提供するものでもある。例えば、パーキンソン病などの神経変性疾患に起因するＤＡＴの変化を検出する方法は、特定の哺乳動物内のＤＴＡを検出するのに有効な投与量で、本発明の標識化合物を注射し、ＤＡＴに結合した標識化合物の映像を得ることからなる。レニウム標識化合物も、治療に有用に用いることができる。また、本発明は、テクネチウム又はレニウムで標識された本発明の化合物を製造するためのキットも提供する。このキットは、代表的には、テクネチウム又はレニウムとその化合物の錯体を形成するための凍結乾燥化合物及び還元剤を含有する、無菌、非発熱性容器からなるものである。このキットは、容易に再構成することができ、放射性核種、例えば過テクネチウム酸塩、を含む水溶液で容易に標識することができる。この水溶液は、ＰＨが約５から約８までの範囲内にあることが好ましい。図面の簡単な説明図１は、本発明の放射性医薬化合物を製造するための選択可能な一般式の説明図であり、金属(”Ｍ”)は、テクネチウム又はレニウムなどの放射性核種である。図２は、ピーク５において、(ＲＳ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ- ３”β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))( ２−メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝^99mテクネチウム(Ｖ)オキサイドを示すＨＰＬＣプロフィールである。発明の詳細な説明本発明の化合物は、トロパン認識部位、例えばＤＡＴなどの神経輸送体、に選択的に結合するトロパン化合物又は配位子を含んでいる。トロパン配位子は、リンカーによってトロパンに結合されているキレート化配位子により、放射性テクネチウム又はレニウムで放射標識される。本発明の未標識化合物は、式Ｃｈ-Ｌ- Ｔｒにより模式的に表される。ここで、Ｃｈはキレート化配位子、Ｌはリンカー、Ｔｒはトロパン配位子である。本発明の実施において有用なトロパン化合物又は配位子は、一般に、式IIにより表すことができる。ここで、Ｒ₁及びＲ₂は、上記のように定義される。一般式IIのトロパン化合物は、ＤＡＴに結合する限りいかなるものでも有用である。特に有用なトロパンの例としては、ＤＡＴに強力に(ＩＣ₅₀＝１１．０ｎＭ)特異的に結合する(P．C．Meltzer等、J．Med．Chem.，36，855-862(1993))２ -カルボメトキシ-３-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-メチルトロパン(”ＷＩＮ３５，４２８”)(R．L．Clarke等、J．Med．Chem.，16，1260-1267(1973))、２-カルボメトキシ-３-(３，４-ジクロロフェニル)-Ｎ-メチルトロパン(”Ｏ-４０１” 、ＩＣ₅₀＝１．０９ｎＭ)(P．C．Meltzer等、J．Med．Chem.，36，855-862(1993 ))及び(Ｓ)-(＋)-２-カルボメトキシ-３α-｛ビス(４-フルオロフェニル)メトキシ｝トロパン(”ジフルオロピン(difluoropine)”)(P．C．Meltzer等、J．Med． Chem.，37，2001-2010(1994))がある。ジフルオロピンは、トロパンのＣ-３において結合したジフェニルメトキシ部分を有している。ジフルオロピン及びそのノルトロパン類似物は、３α-ジフェニルメトキシ基を有しており、Ｓ構造である。３β配向アリール基(ＷＩＮ３５，４２８参照)を有するもののような他のトロパンは、Ｒ構造である。本発明の実施において有用なキレート化配位子は、テクネチウム又はレニウムと結合して中性錯体を形成する任意の三座又は四座キレート化配位子からなる。キレート化配位子は、下記のように、リンカーＬに共有結合で結合している。好ましいキレート化配位子は、放射性核種と錯体をつくるために、複数のＮ又はＳ原子を含んでいる。適当な配位子の例としては、下記構造式III、IV、Ｖ、VI及びVIIによって表されるＮ₂Ｓ₂化合物がある。ここで、Ｒ、Ｒ⁶及びＲ¹⁰は、それぞれ、水素、置換されているか若しくは置換されていない低級アルキル、アルキルＲ⁹又は-ＣＯＲ⁹から選ばれ、Ｒ⁹は、ヒドロキシ、置換されている低級アルコキシ、置換されているか若しくは置換されていないアミノ、グリシンエステル、ハライド(クロロ、ブロモ、ヨード)又はＯＲ(ＯＲは、メシラート、トリフラート又はトシラートなどの離脱基である)又は活性化離脱基である。Ｒ¹は、水素又は置換されているか若しくは置換されていない低級アルキルから選ばれる。Ｒ²及びＲ³は、それぞれ、水素又はチオール保護基又は分子間若しくは分子内ジスルフィドから選ばれる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ、水素又は低級アルキルから選ばれる。Ｒ、Ｒ⁶及びＲ¹⁰がカルボン酸誘導体である場合、Ｒ⁹は、活性化離脱基であることができる。本発明の目的のためには、離脱基Ｒ⁹は、(化合物)-ＣＯＲ⁹がアシル化剤であるように定められる。本発明の実施に適当な活性化離脱基の例としては、例えば、ハライド、フェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどの置換されているか又は置換されていないアリルオキシ基、Ｎ-オキシスクシンイミドなどのオキシ-複素環基、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ、オキシホスホニウム及び離脱基として有用であることが当業者に知られている他の基が挙げられる。Ｒ²及びＲ³は、水素又は任意の公知のチオール保護基であることができる。このような基の例としては、エチルアミノカルボニルなどの低級アルキルアミノカルボニル、低級アルカノイルアミノメチル、アロイルアミノメチル、ｔ-ブチル、アセタミドメチル、トリフェニルメチル(トリチル)及びジフェニルメチルなどのアリールメチル、ベンゾイルなどのアロイル、フェノキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、好ましくはアリールメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、並びにｔ-ブトキシカルボニルなどの低級アルコキシカルボニルが挙げられる。好ましいチオール保護基としては、トリチル、ｔ-ブチル、ジフェニルメチル、アセタミドメチル、ベンゾイル及び分子間又は分子内ジスルフィドが挙げられる。 “低級アルキル”という用語は、ここで用いられる場合、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、ｎ−ブチルなどの炭素数が１〜６、より好ましくは、炭素数が１〜４の脂肪族飽和分枝又は直鎖炭化水素一価置換基を示す。“低級アルコキシ”という用語は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどの炭素数が１〜６、より好ましくは炭素数が１〜４の低級アルコキシ置換基を示す。置換されている低級アルキル又は置換されている低級アルコキシという用語は、ここで用いられる場合、例えば、-ＣＨ₂ＯＨ、-ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂、-ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、-ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ、-ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂などの、ハライド、ヒドロキシ、カルボン酸又はカルボキシアミド基を包含するものである。置換されているアミノという用語は、ここで用いられる場合、低級アルキルで一置換、二置換及び三置換された基、並びに-ＮＨ₃ ⁺又は薬理学的に適当なアニオンを有する低級アルキルで置換された一置換、二置換及び三置換アンモニウム基を包含するものである。ここで用いられるグリシンエステルという用語は、グリシンの低級アルキルエステル、好ましくはメチル及びエチルエステルを意味する。これらのキレート化配位子は、放射性核種、例えばテクネチウム、と錯体をつくり、下記の錯体を形成することができる。ここで、Ｒ基は、上記のように定義される。好ましいキレート化配位子は、式Ｖ、VI又はVIIの構造を有するモノアミノモノアミド化合物、例えば、Ｎ-｛２-((２-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル｝-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオール(“ＭＡＭＡ’”)から生成されるものである。炭素数２から約６の骨格鎖長さを有する任意の有機リンカーを用い、代表的には、その窒素、硫黄、Ｒ、Ｒ¹又はＲ⁶を介して、キレート化配位子をトロパン配位子(ドーパミン輸送体と結合する)の８位置窒素原子に結合させることができる。リンカーの例としては、(ＣＨ₂)_m、ＣＨ₂(ＣＨ₂)_mＣＨ₂、(ＣＨ₂)ｍＣ₆Ｈ₄(ＣＨ₂)_p、ＣＨ₂(ＣＨＣＨ)ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＣＣＨ₂、(ＣＨ₂)_mＮＨＲ(ＣＨ₂)、(ＣＨ₂)_mＯ(ＣＨ₂)、(ＣＨ₂)_mＳ(ＣＨ₂)、ＣＨ₂ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_m、(ＣＨ₂)_mＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_p及び(ＣＨ₂)_mＣＯＯ(ＣＨ₂)_pが挙げられ、ここで、ｍ＝０〜５、ｐ＝０〜５、(ｍ＋ｐ)＝１〜５である。骨格鎖中のベンゼン環は、炭素数２と等価である。本発明の好ましい放射性標識化合物は、血液脳関門を越え、目的の標的：非標的特性を示す。即ち、結合の選択性比(ＤＡＴ：ＳＥＴ)は、約１０以上である。このように、これらは、脳造影剤として、例えばＤＡＴを映像化するのに有用である。トロパン配位子は、ノルトロパンへの最初の変換により、キレート化剤へ結合されることができる。ノルトロパンの合成は、例えば、P．C．Meltzer等、J．Me d．Chem.，36，855-862(1993)、P．C．Meltzer等、J．Med．Chem.，37，2001-20 10(1994)(これらの開示は、ここに参照のために記載する)に記載されているように、当該技術において知られている。トロパンは、当該技術において知られている技術により、トロピノン又はコカインから合成することができる。次に、ノルトロパンの合成は、トロパンのＮ脱メチル化により行うことができ、当該技術において知られている種々の方法、例えば、クロロ蟻酸α-クロロエチル(ＡＣＥ- Ｃｌ)で容易に行うことができる。キレート化剤は、別個に調製し、その後、ノルトロパンに結合させて金属化するか、あるいは、まず金属化した後、適当なノルトロパンに結合させるのが好ましい。本発明の放射性標識化合物が血液脳関門を越える必要がある場合は、本発明において有用なキレート化配位子が放射性核種によって中性錯体を形成し、それらの配位子は、脂質可溶性である。本発明において有用な中性^99mＴｃ(Ｖ)錯体を形成するキレート化配位子としては、置換されたオキシム(M．D．Loberg等、J．Nucl．Med.，20，1181-1188(1979))、Ｎ₂Ｓ₂化合物(A．Davison等、Inorg ．Chem.，20，1629-1632(1981)、A．Davison等、J．Nucl．Med.，20，641(要約) (1979))、ビスアミノエタンチオール(“ＢＡＴ”)(H．F．Kung等、J．Med．Chem .，28，1280-1284(1985)、H．F．Kung等、J．Nucl．Med.，27，1051(1986)、H． F．Kung等、J．Med．Chem.，32，433-437(1989)、H．F．Kung等、J．Nucl．Med. ，25，326-332(1984)、L．C．Francesconi等、Inorg．Chem.，32，3114-3124(19 93))及びジアミノジチオール(“ＤＡＤＴ”)(S．Z．Lever等、J．Nucl．Med.，2 6 ，1287-1294(1985))が挙げられる。有用なキレート化配位子のその他の例としては、Ｎ，Ｎ’-ビス(２-メルカプト-１-メチル)-２-アミノベンジルアミン (“Ｕ-ＢＡＴ”)(L．C．Francesconi等、J．Med．Chem.，37，3282-3288(1994)) 、プロピレンアミンオキシム(“ＨＭＰＡＯ”)、ジアミドジチオール(“ＤＡＤＳ”)(T．N．Ｒａo等、J．Am．Chem．Soc.，112，5798-5804(1990)、D．Stepnia k-Biniakiewicz等、J．Med．Chem.，35，274-279(1992))、フェニレンジアミン- チオール-チオエーテル(“ＰｈＡＴ”)(B．J．McBride等、J．Med．Chem.，36， 81-86(1993))、ビス(メルカプトエチル)-２-アミノエチルアミン(“ＳＮＳ”)又はビス(メルカプトエチル-２-チオエチルアミン(S．G．Mastrostamatis等、J．M ed．Chem.，37，3212-3218(1994))、モノアミンアミド(“ＭＡＭＡ”)(L．M．Gu stavson等、Tet．Lett.，32，5485-5488(1991))及びＮ-｛２-((２-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル｝-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオール(“ＭＡＭＡ’”)(J．P．O'Neil等、Inorg．Chem.，33，319-323 (1994))が挙げられる。例えば、本発明に従って、リンカーによりＭＡＭＡ’を親油性のトロパンに結合させた場合、放射性標識に適当な、中性で、適度に親油性であり、水に安定な化合物が形成される。式III及びIVの化合物は、ここに参照のために記載した米国特許第４，６７３，５６２号に記載されている方法により合成することができる。式Ｖの化合物は、当該技術において知られている方法により合成することができる(Fritzberg等、J．Nucl．Med.，22，258-263(1981)参照)。式VIの化合物も、当該技術において知られている方法により合成することができる(J．P．O'Neil等、Inorg．Chem .，33，319-323(1994)参照)。本発明の放射性標識錯体は、一般式(図１)に概略を示したように、３つの一般的な方法により製造することができる。この一般製造式では、スルフヒドリルにトリチル保護基を用いることが例示されているが、スルフヒドリル保護に有用であることが知られている他の保護基、例えば、エチルアミノカルボニルなどの低級アルキルアミノカルボニル、低級アルカノイルアミノメチル、アリールアミノメチル、ｔ-ブチル、アセタミドメチル、トリフェニルメチル(トリチル)及びジフェニルメチルなどのアリールメチル、ベンゾイルなどのアリール、フェノキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、好ましくはベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル、並びにｔ-ブトキシカルボニルなどの低級アルコキシカルボニルを用いることもできる。好ましいスルフヒドリル保護基としては、トリチル、ｔ-ブチル、ジフェニルメチル、アセタミドメチル、ジスルフィド及びベンゾイルが挙げられる。本発明の化合物は、本開示に基づいく公知の手段により製造することができる。例えば、図１において、一般式にＮ-｛２-((２-((トリフェニルメチル)チオ) エチル)アミノ)アセチル｝-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオール、１、(ＭＡＭＡ’：Katzenellenbogen等、Inorg．Chem.，33，319(1994))として示されているＮ₂Ｓ₂化合物などの適当なキレート化配位子から出発して、そのＮ₂Ｓ₂化合物をハロアルキルトリフラートか又はハロアルキルノルトロパン(ノルトロパンから調製、Meltzer等、J．Med．Chem.，36，855(1993))でアルキル化し、クロロアルキル(プロピルが示されている)ＭＡＭＡ’化合物、２、又はトロパンアルキル(プロピルが示されている)ＭＡＭＡ’化合物、３、をそれぞれ製造することができる。次いで、クロロアルキル(プロピルが示されている)ＭＡＭＡ ’化合物、２、を適当なノルトロパンに結合させて、示されているトロパンアルキル(プロピルが示されている)ＭＡＭＡ’化合物、３、を得ることができる。あるいは、クロロアルキル(プロピルが示されている)ＭＡＭＡ’化合物、２、を処理して、金属原子、好ましくは放射性核種(₉₉Ｔｃ、^99mＴｃ、₁₈₈Ｒｅ又は₁₈₆Ｒｅなど)を導入し、錯体４を得ることができる。次いで、得られた錯体４を適当なノルトロパンに結合させて、示されているように、本発明の放射性医薬化合物、５、を得ることができる。あるいは、トロパンアルキル(プロピルが示されている)ＭＡＭＡ’化合物、３、を処理して、放射性核種(⁹⁹Ｔｃ、^99mＴｃ、¹⁸⁸Ｒｅ又は¹⁸⁶Ｒｅなど)を導入し、示されているように、本発明の放射性医薬化合物、５、を生成することができる。本発明の化合物は、両ジアステレオ異性体の混合物の他に、どちらか一方のジアステレオ異性体であってもよい。ジアステレオ異性体は、カラムクロマトグラフィーによって分離することができる。更に具体的には、クロロアルキル(プロピルが示されている)ＭＡＭＡ’、２、を製造するためのハロアルキルトリフラートによるＮ₂Ｓ₂、１、のアルキル化は、トロパン配位子にキレート化配位子を結合させるのに用いられるリンカーを調製するために使用することができ、このトロパン配位子は、ドーパミン輸送体に選択的に結合するものである。このアルキル化工程は、有機化学における通常の技術を有する者によって変更されて、炭素数２から約６の骨格鎖長さを有する種々のリンカーをつくることができ、リンカーとしては、(ＣＨ₂)_m、ＣＨ₂(ＣＨ₂)_m ＣＨ₂、(ＣＨ₂)ｍＣ₆Ｈ₄(ＣＨ₂)_p、ＣＨ₂(ＣＨＣＨ)ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＣＣＨ₂、( ＣＨ₂)_mＮＨＲ(ＣＨ₂)、(ＣＨ₂)_mＯ(ＣＨ₂)、(ＣＨ₂)_mＳ(ＣＨ₂)、ＣＨ₂ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_m、(ＣＨ₂)_mＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_p及び(ＣＨ₂)_mＣＯＯ(ＣＨ₂)_p挙げられ、ここで、ｍ＝０〜５、Ｐ＝０〜５、(ｍ＋ｐ)＝１〜５である。クロロアルキル化合物２の脱保護は、当該技術においてよく知られている標準的な方法、例えば、Ｈ₂Ｓ／Ｈｇ(ＯＡｃ)₂(J．P．O'Neil等、Inorg．Chem.，33 ，319-323(1994))又はＡｇＮＯ₃／Ｐｙ(J．P．DiZio等、Bioconj．Chem.，2，35 3-366(1991))による方法、ＴＦＡとフェノールによる方法、又はＨＢｒ酢酸溶液による方法(L．Zervas等、J．Am．Chem．Soc.，84，3887-3897(1962))により行うことができ、塩化錫(ＩＩ)(ＳｎＣｌ₂)と過レニウム酸ナトリウム(Ｎａ₂ＲｅＯ₇)又はＮａ(^99mＴｃＯ₄)／酒石酸第一錫(L．C．Francesconi等、Inorg．Chem. ，32，3114-3124(1993)、D．J．Canney等、J．Med．Chem.，36，1032-1040(1993 ))などの剤の溶液で、その後直ぐに処理して錯体４を製造することができる保護されていないビスチオールとなる。これらのキレートの精製は、O'Neil(J．P．O 'Neil等、Inorg．Chem.，33，319-323(1994))によって述べられているようなフラッシュクロマトグラフィーにより行うことができる。次いで、クロロアルキルキレート、４、を適当なノルトロパンと反応させて(J．P．O'Neil等、Bioconj． Chem.，5，182-193(1994))、本発明の配位錯体５を提供することができる。ノルトロパンのアルキル化は、当該技術において知られている方法、例えば、アセトニトリル(ＣＨ₃ＣＮ)、ヨウ化カリウム(ＫＩ)及び炭酸カリウム(Ｋ₂ＣＯ₃)により行うことができる。強酸を使用すると、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などの溶剤中の炭酸ナトリウムが、妥当な収量でアルキル化生成物をもたらすことができるが、Ｃ-２においてカルボメトキシ基のエピマー化が生ずる。これらの化合物は、遊離塩基として、あるいは塩酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、ナフタレン-１，５-ジスルホン酸塩などの、薬理学的に活性なそれらの塩として、製造することができる。本発明のテクネチウム又はレニウム放射性核種錯体は、適当な還元剤の存在下で常法により、化合物２又は３を過テクネチウム酸塩かあるいは過レニウム酸塩と反応させることにより生成することができる。例えば、この化合物を、還元剤と共に適当な溶剤に溶解し、次いで、過テクネチウム酸塩を加えることができる。次いで、混合物を適当な時間加熱して、反応を完了させる。代表的には、沸騰水浴中で約１０分間加熱すれば、非常に良好な収量で放射性核種錯体を得るのに十分であることが分かっている。レニウム錯体を生成するためには、塩基性(ＮａＯＡｃ)メタノールの存在下に、(Ｐｈ₃Ｐ)₂ＲｅＯＣｌ₃を加える。本発明の実施において有用な還元剤の例としては、塩化第一錫などの第一錫塩、亜ジチオン酸ナトリウム、及び硫酸第一鉄などの第一鉄塩が挙げられる。レニウムは、Ｔｃと同様に挙動する。Ｒｈ又はＴｃのＮ₂Ｓ₂錯体は、同様に安定である。両金属は、Ｎ₂Ｓ₂により四角錐状の錯体を形成する(L．C．Francesco ni等、Inorg．Chem.，32，3114-3124(1993))。レニウムは、半減期の短い放射性標識を必要としない研究に使用するのに好ましい金属である。テクネチウムとレニウムの両方との錯体については、酸素が頂点の位置を占めているので、シン及びアンチ異性体の両方の金属錯体が可能である。Ｔｃ及びＲｅキレートの生物学的活性並びにｌｏｇＰ値は、一般に同様である(J．P．O'Neil等、Bioconjugate ．Chem.，5，182-193(1994))。^99mＴｃは、造影剤として使用するのに好ましい放射性核種である。レニウムは、^99mＴｃの優れたモデルであり、治療薬としても有用である。本発明の化合物は、代表的には、アキラル性(achiral)のリンカーによりキラルキレート化配位子(chiral chelating ligand)に結合された鏡像異性体的に純粋なトロパン(１Ｓか又は１Ｒ構造)である。キラルキレート化配位子は、金属オキソ及びリンカーに関してシスでもトランスでもよいが、好ましくはシスである。シス及びトランスキレート化配位子は、それぞれ、一対の２つの鏡像異性体として存在する。２つの鏡像異性体のそれぞれの形で存在することができるキラル配位子及びキラルトロパンのために、全分子のそれぞれは、鏡像異性体として存在する。本発明の放射性医薬組成物は、鏡像異性体対の混合物の他に、個々の鏡像異性体を含むものである。このようなトロパン配位子の例としては、Ｎ-２-((３ ’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))((２-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル)-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオール、Ｎ-２-((３’-Ｎ ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(３，４-ジクロロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))((２-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル)-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオール及びＮ-２-((３’-Ｎ ’-プロピル-(１”Ｓ-３”α-((ビス(４-フルオロフェニル)メトキシル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))((２-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル)-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオールが挙げられる。非標的、例えばセロトニン輸送体への微量の薬剤の結合を最少にするためには、本発明の化合物は、ＤＡＴ：ＳＥＴ選択性比などの標的：非標的比が、１よりも大きいことが好ましく、更に好ましくは１０以上である。本発明は、医薬キットを提供するものでもあり、好ましくは、凍結乾燥された形で、還元剤と共に式Ｉの化合物を、発熱物質を含まず、殺菌された容器又はバイアル中に含有している。この形態では、水、食塩水又は好ましくはＰＨが５〜８の範囲内にあり、更に好ましくは生理的ｐＨである緩衝液を加えるだけで、容易に再構成することができる。テクネチウムが、放射性核種として用いられる金属であれば、テクネチウム生成物質の過テクネチウム酸塩溶液を再構成に用いることができる。一般に、放射性医薬調製キットは、精製された式Ｉの化合物及びテクネチウムに対する還元剤、好ましくは凍結乾燥されたものを含む殺菌された単位投与量( 又は複数回投与量(multidose))バイアルからなる。各投与量は、映像化に必要な投与量を調製するのに十分な量の化合物及び還元剤、通常は、映像化されるべき哺乳動物に応じて、約５〜３０ｍＣｉの^99mＴｃからなるべきである。使用に際しては、テクネチウムを、好ましくは^99mＴｃ-過テクネチウム酸塩の食塩水溶液として、無菌でバイアル内に注入し、混合物を、標識錯体を形成するのに十分な時間反応させる。反応後、代表的には、得られた放射性薬品は、いつでも使用できる。目的の標的を映像化するためには、特定の哺乳動物について有効な放射線量を有する本発明による放射性医薬製剤を、通常の食塩水などの適当な薬理学的キャリアーに溶かして調製する。好ましくは、放射性医薬製剤を哺乳動物に静脈注射する。次いで、ガンマ線カメラ又はその他の適当な装置の下に哺乳動物を置いて、標的、例えば脳を映像化する。高品質の映像を得るためには、目的の放射性薬品に結合したテクネチウムの放射化学的収率が、凍結乾燥混合物を再構成し、標識した後、７０％よりも大きいことが好ましい。収率がこれよりも低いと、映像品質が劣ったものとなる可能性があり、高品質の映像を得るには、望ましくない精製工程が必要となるかもしれない。下記実施例により、本発明を更に説明する。これらの実施例は、いかなる意味でも本発明の請求範囲を限定するものではない。生物的評価の前に、最終化合物を確認し、それらの純度を分析した。低及び高分解質量スペクトル(ＭＳ)並びに赤外線スペクトル(ＩＲ)の他に、高磁場核磁気共鳴(ＮＭＲ)を測定した。純度の尺度として、元素分析、薄膜クロマトグラフィー(ＴＬＣ)及び／又は高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いた。これらの化合物の生物学的評価に着手する前に、９８％よりも高い純度を得た。次の実施例では、ブルッカー(Bruker)１００ＮＭＲ分光計でＮＭＲスペクトルを記録した。内部標準としては、テトラメチルシラン(ＴＭＳ)を使用した。融点は補正せず、ガレンカンプ(Gallenkamp)融点装置で測定した。薄膜クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、ベーカー(Baker)Ｓｉ２５０Ｆプレートで行った。視覚化(vi sualization)は、ヨウ素蒸気、ＵＶ露光、リンモリブデン酸での処理のいずれかによって行った。分取ＴＬＣは、アナルテック(Analtech)ユニプレートシリカゲルＧＦ２０００ミクロンで行った。フラッシュクロマトグラフィーは、ベーカー (Baker)シリカゲル４０ｍＭで行った。元素分析は、アトランティックマイクロラブ(Atlantic Microlab)、アトランタ、ＧＡによって行われた。実施例１：Ｎ-｛２-((３’-クロロプロピル)(２((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル｝-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオール( 化合物２-図１) アミンＮ-｛２-((２-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル｝- Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオール、１(図１)(１０．８６ｇ、１６ｍｍｏｌ)(Katzenellenbogen等、Inorg．Chem.，33，319(1994))を乾燥塩化メチレン(１０ｍＬ)に溶解し、この溶液に３-クロロプロピルトリフラート(１．８１ｇ、８ｍｍｏｌ、３-クロロプロパノールから調製)を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その時点で更に９０ｍＬの塩化メチレンを加えた。この溶液を濾過して過剰のアミントリフラート塩を除去し、ろ液をクロマトグラフにかけた(ＳｉＯ₂、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)。目的の生成物(４．３６ｇ；トリフラートに対して７２％)を、白色の泡として単離した。ｍｐ５５〜５６℃ ；ＩＲ(ＫＢｒディスク)ｃｍ^-1１６４０；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)１．６〜１．９ (ｍ、２Ｈ)、２．２〜２．５５(ｍ、８Ｈ)、２．８５(ｓ、２Ｈ)、３．０２(ｑ、６Ｈｚ、２Ｈ)、３．４５(ｔ、６Ｈｚ、２Ｈ)、７．１〜７．５(ｍ、３０Ｈ) ；ＨＲＣＩＭＳＣ₄₇Ｈ₄₈ＣｌＮ₂Ｓ₂Ｏ［ＭＨ］⁺についての計算値７５５．２８９６、実測値７５５．２８９９。実施例２：Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))((２-((トリフェニルメチル) チオ)エチル)アミノ)アセチル｝-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオール(化合物３-図１)経路Ａノル-３β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２β-カルボン酸メチルエステル( ５２．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)の乾燥アセトニトリル(１０ｍＬ)溶液に、Ｎ-｛２-((３-クロロプロピル)(２((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル｝-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオール、１、(１５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)、ヨウ化カリウム(３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)を連続して加えた。次いで、得られたスラリーを一晩煮沸した。反応が完了したら、溶液を室温まで冷却し、その後、２ｇのシリカゲルを加えて、溶剤を蒸発させた。得られた固体をシリカゲルカラム上に層にして置き、酢酸エチルとヘキサンの１：１溶液に溶解した水酸化アンモニウムの０．５％溶液で溶出した。標記化合物、３、を、７２％の収率(１４１ｍｇ)で泡として回収した。これを、ジヒドロクロライドに変換した。ｍｐ１６６〜１６８℃；ＩＲ(ＫＢｒディスク)ｃｍ^-1１６６６；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)１．８〜３．８(ｍ、２４Ｈ)、３．３(ｓ、３Ｈ)、３．９〜４．０(ｍ、１Ｈ)、４．２〜４．３(ｍ、１Ｈ)、４．４〜４．５(ｍ、１Ｈ)、６．９〜７．４(ｍ、３４Ｈ)、８．７〜８．９(ｍ、１Ｈ)、９．３〜９．４(ｍ、１Ｈ)。Ｃ₆₂Ｃ₆₄Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂Ｆ・２ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ、６８．２４、Ｈ、６．４７、Ｎ、３．８５。実測値：Ｃ、３８．０３、Ｈ、６．４０、Ｎ、３．８２。経路Ｂアミンノル-３β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２β-カルボン酸メチルエステル(５２．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)を乾燥塩化メチレン(１ｍＬ)に溶解し、この溶液に３-クロロプロピルトリフラート(２２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３ -クロロプロパノールから調製)を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その時点で更に１０ｍＬの塩化メチレンを加えた。この溶液を濾過して過剰のアミントリフラート塩を除去し、直ちに乾燥アセトニトリル(１０ｍＬ)に溶解した。この溶液に、Ｎ-｛２−((２-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル｝-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオール、１、(１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)、ヨウ化カリウム(３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)を連続して加えた。次いで、得られたスラリーを一晩煮沸した。反応が完了したら、溶液を室温まで冷却し、その後、２ｇのシリカゲルを加えて、溶剤を蒸発させた。得られた固体をシリカゲルカラム上に層にして置き、酢酸エチルとヘキサンの１：１溶液に溶解した水酸化アンモニウムの０．５％溶液で溶出した。標記化合物、３、を、５０％の収率(９８ｍｇ)で泡として回収し、経路Ａで調製したものと同一であった。実施例３：(ＲＳ)-Ｎ-｛２-((３’-クロロプロピル)(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝レニウム(Ｖ)オキサイド(化合物４- 図１) Ｎ-｛２-((３’-クロロプロピル)(２((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル｝-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオール(２．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ)を、沸騰エタノール(５０ｍＬ)に溶解した。これに、塩化錫(II )の溶液(６．２５ｍＬの０．０５ＭＨＣｌに６９０ｍｇ)を加えた後、直ちに過レニウム酸ナトリウムの溶液(６．２５ｍＬの０．０５ＭＨＣｌに１ｇ)を加えた。還流を一晩継続し、その後、沸騰アセトニトリル(２００ｍＬ)を加え、得られた溶液をセライトパッドで濾過した。得られたケークを沸騰アセトニトリル( ２×２００ｍＬ)で２回洗浄した。ろ液にシリカゲル(３０ｇ)を加え、溶剤を蒸発させた。次いで、得られた固体をシリカゲルカラム上に層にして置き、酢酸エチルで溶出した。標記化合物が、４８％の収率(７４０ｍｇ)で純粋に単離された。ｍｐ２１８．４〜２１８．８℃；ＩＲ(ＫＢｒディスク)ｃｍ^-1１６４０、９５２；¹ＨＮＭＲ( ＣＤＣｌ₃)１．６７(ｄｔ、１２Ｈｚ、４．６Ｈｚ、１Ｈ)、２．１〜２．５(ｍ、２Ｈ)、２．９０(ｄｄ、１３Ｈｚ、４．６Ｈｚ、１Ｈ)、３．１〜３．５(ｍ、４Ｈ)、３．６４(ｔ、６Ｈｚ、２Ｈ)、３．７〜４．２(ｍ、３Ｈ)、４．０９(ｄ、１６Ｈｚ、１Ｈ)、４．５〜４．７(ｍ、１Ｈ)、４．６８(ｄ、１６Ｈｚ、１Ｈ )；ＨＲＣＩＭＳＣ₉Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｓ₂Ｏ₂Ｒｅ［ＭＨ］⁺についての計算値４７０．９９５０、実測値４７０．９９７１。対応する^99mＴｃは、過レニウム酸ナトリウムの代わりに、過テクネチウム酸ナトリウムを用いることによって調製することができる。実施例４：(ＲＳ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝レニウム(Ｖ)オキサイド(化合物５-図１)化合物Ｏ-８６１３β-(４-フルオロフェニル)ノルトロパン-２β-カルボン酸メチルエステル( ２５３ｍｇ、０．９６ｍｍｏl)(Meltzer等、J．Med．Chem.，36，855(1993))の乾燥アセトニトリル(１０ｍＬ)溶液に、Ｎ-｛２-((３’-クロロプロピル)(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝レニウム(Ｖ) オキサイド(４５１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ)、ヨウ化カリウム(１５９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ)を連続して加えた。次いで、得られたスラリーを一晩還流した。この溶液を室温まで冷却し、その後、シリカゲル(１０ｇ)を加えて、溶剤を蒸発させた。得られた固体をシリカゲルカラム上に層にして置き、水酸化アンモニウムの０．５％酢酸エチル溶液で溶出した。標記化合物が、９０％の収率(６０８ｍｇ)で純粋に回収された。ｍｐ１０１．９℃；ＩＲ(ＫＢｒディスク)ｃｍ^-1１７２０、１６６６、９５７；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)１．４〜４．２(ｍ、２４Ｈ)、３．４６＆３．５(２ｓ、３Ｈ )、４．４〜４．７(ｍ、１Ｈ)、４．８０＆４．８２(２ｄ、１６Ｈｚ、１Ｈ)、６．８〜７．３(ｍ、４Ｈ)；ＨＲＣＩＭＳＣ₂₄Ｈ₃₄ＦＮ₃Ｓ₂Ｏ₄Ｒｅ［ＭＨ］⁺ についての計算値６９８．１５０５、実測値６９８．１５５７。これを、分析のために、塩酸塩に変換した。Ｃ₂₄Ｈ₃₄ＦＮ₃Ｏ₄Ｓ₂Ｒｅ・ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ、３７．４７、Ｈ、４．９８、Ｎ、５．４６。実測値：Ｃ、３７．４５、Ｈ、４．９５、Ｎ、５．４０。実施例５：(ＲＳ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝レニウム(Ｖ)オキサイド(化合物５-図１)化合物Ｏ-８６１Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-３”β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２” β-カルボン酸メチルエステル)(２-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ) アセチル)-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオール、３、(９８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ)を、沸騰エタノール(１．５ｍＬ)に溶解した。塩化錫(II)の溶液(２００μＬの０．０５ＭＨＣｌに２１ｍｇ)を加えた後、直ちに過レニウム酸ナトリウムの溶液(２００μＬの０．０５ＭＨＣｌに３０ｍｇ)を加えた。煮沸を一晩継続し、その後、沸騰アセトニトリル(１０ｍＬ)を加え、得られた溶液をセライトのパッドで濾過した。ケークを沸騰アセトニトリル(２×２００ｍＬ)で更に２回洗浄した。ろ液にシリカゲル(１ｇ)を加え、溶剤を蒸発させた。次いで、固体をシリカゲルカラム上に層にして置き、酢酸エチルで溶出した。標記化合物、５、が、３０％の収率(２１ｍｇ)で純粋に単離され、上記経路で調製したものと同一であった。対応する^99mＴｃ化合物は、過レニウム酸ナトリウムの代わりに、過テクネチウム酸ナトリウムを用いることによって調製することができる。上記反応は、種々の異なるノルトロパンと実施することができる。同様にして調製した本発明のその他の化合物の例を、以下に、実施例６〜８で示す。実施例６：(ＲＳ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２”α-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝レニウム(Ｖ)オキサイド化合物Ｏ-８６２ｍｐ９８．６〜９９．６℃；ＩＲ(ＫＢｒディスク)ｃｍ^-1１７１６、１６４６、９５７；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)１．５〜２．１(ｍ、７Ｈ)、２．５７(ｔ、７Ｈｚ、２Ｈ)、２．８〜４．０(ｍ、１３Ｈ)、３．５２(ｓ、３Ｈ)、４．０〜４．３(ｍ、２Ｈ)、４．５〜４．７(ｍ、１Ｈ)、４．７５＆４．７４(２ｄ、１６Ｈｚ、１Ｈ)、６．８５〜７．３０(ｍ、４Ｈ)；ＨＲＣＩＭＳＣ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₃Ｓ₂ Ｏ₄Ｒｅ［ＭＨ-Ｆ］⁺についての計算値６７９．１５２１、実測値６７９．１５６９。Ｃ₂₄Ｈ₃₃ＦＮ₃Ｏ₄Ｓ₂Ｒｅ・１．５ＣＨＣｌ₃についての計算値：Ｃ、３８．８４、Ｈ、４．５９、Ｎ、５．５５。実測値：Ｃ、３８．９１、Ｈ、４．５０、Ｎ、５．４４。対応する^99mＴｃ化合物は、過レニウム酸ナトリウムの代わりに、過テクネチウム酸ナトリウムを用いることによって調製することができる。実施例７：(ＲＳ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(３，４-ジクロロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝レニウム(Ｖ)オキサイド化合物Ｏ-８６３ｍｐ１０８℃；ＩＲ(ＫＢｒディスク)ｃｍ^-1１７２４、１６５３、９５７；¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)１．５〜３．９(ｍ、２２Ｈ)、３．５５＆３．５０(２ｓ、３Ｈ)、３．９〜４．２(ｍ、２Ｈ)、４．５〜４．７(ｍ、１Ｈ)、４．８０(ｄ、１６．４Ｈｚ、１Ｈ)、７．０〜７．４(ｍ、３Ｈ)；ＨＲＣＩＭＳＣ₂₄Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｓ₂Ｏ₄Ｒｅ［ＭＨ］⁺についての計算値７４８．０８１９、実測値７４８．０８５６。Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂Ｒｅについての計算値：Ｃ、３８．５５、Ｈ、４．３１、Ｎ、５．６２。実測値：Ｃ、３８．７９、Ｈ、４．３８、Ｎ、５．４１。対応する^99mＴｃ化合物は、過レニウム酸ナトリウムの代わりに、過テクネチウム酸ナトリウムを用いることによって調製することができる。実施例８：(ＲＳ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｓ-３”α-((ビス(４- フルオロフェニル)メトキシ)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２- メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝レニウム(Ｖ )オキサイド化合物Ｏ-８６４ｍｐ１０２℃；ＩＲ(ＫＢｒディスク)ｃｍ^-1１７０９、１６４０、９５７；¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)１．４〜２．４(ｍ、９Ｈ)、２．６〜４．３(ｍ、１５Ｈ) 、３．７０＆３．６５(２ｓ、３Ｈ)、４．４〜４．７(ｍ、１Ｈ)、４．８５＆４．６９(２ｄ、１６Ｈｚ、１Ｈ)、５．３５(ｓ、１Ｈ)、６．８〜７．４(ｍ、８Ｈ)；ＨＲＣＩＭＳＣ₃₁Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₃Ｓ₂Ｏ₅Ｒｅ［ＭＨ］⁺についての計算値８２２．１８２９、実測値８２２．１８１８。Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₂Ｒｅ・２Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ、４３．４５、Ｈ、４．９４、Ｎ、４．９０。実測値：Ｃ、４３．３４、Ｈ、４．６８、Ｎ、４．６４。対応する^99mＴｃ化合物は、過レニウム酸ナトリウムの代わりに、過テクネチウム酸ナトリウムを用いることによって調製することができる。Ｏ-８６４のジアステレオマーの分離Ｏ-８６４のジアステレオマー混合物を、溶出液としてアンモニアの２％酢酸エチル溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離した。この系では、最初に溶出したジアステレオマーＡのＲ₁は０．５１(１００％酢酸エチル)であり、２番目に溶出したジアステレオマーＢのＲ_fは０．４３(１００％酢酸エチル)であった。ジアステレオマーＡ：化合物Ｏ-９１８Ｒ_f０．５１(１００％酢酸エチル)；¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)１．４〜２．４(ｍ、９Ｈ)、２．６〜４．３(ｍ、１５Ｈ) 、３．７０(ｓ、３Ｈ)、４．４〜４．７(ｍ、１Ｈ)、４．８５(ｄ、１６Ｈｚ、１Ｈ)、５．３５(ｓ、１Ｈ)、６．８〜７．４(ｍ、８Ｈ)。ジアステレオマーＢ：化合物Ｏ-９１９Ｒ_f０．４３(１００％酢酸エチル)；¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)１．４〜２．４(ｍ、９Ｈ)、２．６〜４．３(ｍ、１５Ｈ) 、３．６５(ｓ、３Ｈ)、４．４〜４．７(ｍ、１Ｈ)、４．６９(２ｄ、１６Ｈｚ、１Ｈ)、５．３５(ｓ、１Ｈ)、６．８〜７．４(ｍ、８Ｈ)。実施例９：(ＲＳ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝^99mテクネチウム(Ｖ)オキサイド(化合物５-図１)化合物Ｏ-８６１Ｔ配位子Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル )トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))((２-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル｝-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオール(実施例２)１．０〜１．１ｍｇを、０．３ｍＬの無水アニソールに溶解し、氷浴で５℃まで冷却した後、１０ｍＬの無水トリフルオロ酢酸を加えた。明るい黄色の溶液が得られ、これを５℃で５分間撹拌した。次いで、反応混合物を水素化トリエチルシリルで、色が消失するまで滴定した。次いで、この溶液を、回転蒸発により蒸発乾固させた後、１時間高真空に保った。次いで、固体を、あらかじめ脱酸素し、アルゴンガスで飽和させた蒸留水１．０ｍＬに再溶解した。この水溶液５０〜２００μＬを、１．２〜９０ｍＣｉの^99mＴｃ-グルコヘプトネート(glu coheptonate)溶液に加え、４０℃で１時間インキュベートした。得られた溶液３ μＬを、Ｃ₁₈ガードカラムを備えたＣ₈逆相カラムで、ＨＰＬＣにより分析し、０．１Ｍ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルで、直線勾配下で溶出した。図２のＨＰＬＣプロフィールにおいて、上部プロフィールは、溶出した液の放射能を示す。目的の^99mＴｃ標識生成物は、２４〜２６分の間の保持時間を有しており、ピーク５として示されている。図２の下部プロフィールは、溶出した液のＵＶ活性種を示し、ＵＶ活性種の濃度が検出可能範囲よりも低いことを示している。５番目のピークを丸底フラスコに集め、高容量回転蒸発器で、室温において、容積が最小となるまで蒸発させた。次いで、生成物を注射用食塩水１ｍＬで再構成した。３５０μＬ(７．６ｍＣｉ)を使用して、アカゲザルに注射した。実施例１０：生体外結合測定本発明の標識化合物の結合を、下記のようにしてテストした。Ａ．組織源及び調製成長した雄及び雌のシノモルガスモンキー(cynomolgus monkeys)(Macaca fasc icularis )の脳組織を、ニューイングランド地方霊長類研究センターの霊長類脳バンクに、−８５℃で保存した。冠状切片から尾状核-被殻(caudate-putamen)を切開し、１．４±０．４ｇの組織を得た。前述のように膜を調製した(Madras等、J．Pharmacol．Exp．Ther.，251，131-141(1989a))。簡単に説明すると、１０容量(ｗ／ｖ)の氷冷Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液(５０ｍＭ、４℃でＰＨ７．４)中で尾状核-被殻を均一化し、冷所で、３８，０００×ｇにて２０分間遠心分離した。得られたペレットを、４０容量の緩衝液に懸濁させ、全洗浄を２回繰り返した。測定直前に、膜懸濁液(組織の元の湿潤重量２５ｍｇ／ｍｌ)を緩衝液で１２ｍｇ／ｍｌに希釈し、ブリンクマン(Brinkmann)ポリトロンホモゲナイザー(＃５に設定)で１５秒間分散させ、ＤＡＴにおける親和性を測定するには(³Ｈ)ＷＩＮ３５，４２８で測定し、ＳＥＴにおける親和性を測定するには(³Ｈ)シタロプラム( cita lopram)で測定した。すべて実験は３回行い、各実験は個々の脳からの２〜３個の標本について、実験を繰り返した。Ｂ．ドーパミン輸送体測定ドーパミン輸送体を、(³Ｈ)ＷＩＮ３５，４２８((³Ｈ)ＣＦＴ、２β-カルボメトキシ-３β-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-(³Ｈ)メチルトロパン、８１．０４Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＤｕＰｏｎｔ-ＮＥＮ)で標識した。ドーパミン輸送体に対する(³Ｈ )ＣＦＴの親和性は、組織を所定濃度の(³Ｈ)ＣＦＴ及びある濃度範囲の標識されていないＣＦＴとインキュベートすることによる実験で求めた。測定チューブには、Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液(５０ｍＭ、０〜４℃でｐＨ７．４；ＮａＣｌ１００ｍＭ)に最終測定濃度で下記の成分を加えたものを入れた。ＣＦＴ、０．２ｍｌ(１ｐＭ-１００ｎＭ)、(³Ｈ)ＣＦＴ(０．３ｎＭ)、膜標本０．２ｍｌ(組織の元の湿潤重量４ｍｇ／ｍｌ)。膜を加えることにより、２時間のインキュベーション(０〜４℃)を開始し、０．１％ウシ血清アルブミン(シグマ化学社(Sigma Ch em．Co.))にあらかじめ浸したホワットマン(Whatman)ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで急速に濾過することによって終了した。フイルターを５ｍｌＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液(５０ｍＭ)で２回洗浄し、シンチレーションフルアー(fluor)(ベックマンレディバリュウ(Beckman Ready-Value)、５ｍｌ)で、０〜４℃にて一晩インキュベートし、液体シンチレーション分光法(ベックマン１８０１)により放射能を測定した。ｃｐｍをｄｐｍに変換した後、外部標準化により各バイアルの計数効率(＞４５％)を求めた。全結合は、無効濃度の標識されていないＣＦＴ(１ないし１０ＰＭ)の存在下に結合した(³Ｈ)ＣＦＴとして定義した。非特異性結合は、過剰(３０μＭ)の(−)-コカインの存在下で結合した(³Ｈ)ＣＦＴとして定義した。特異性結合は、これらの２つの値の差であった。 (³Ｈ)ＣＦＴ結合部位における新規化合物の親和性を測定するための競合実験は、標識されていないＣＦＴと置換した新規薬剤について上に略述した方法と同様な方法を用いて行った。水溶性化合物の原液は、蒸留水又は緩衝液で２倍になるように溶解し、その他の薬剤の原液は、ある範囲のエタノール／ＨＣｌ溶液として調製された。いくつかの薬剤は、溶解度を高めるために超音波処理した。原液は、上述のように、連続的に測定用緩衝液に希釈され、測定媒体に添加された (０．２ｍｌ)。Ｃ．セロトニン輸送体測定セロトニン輸送体を、ドーパミン輸送体の条件と同様な条件を用いて、尾状核 -被殻膜で測定した。セロトニン輸送体に対する(³Ｈ)シタロプラムの親和性(比活性：８１．８６Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＤｕＰｏｎｔ-ＮＥＮ)は、組織を特定濃度の (³Ｈ)シタロプラム及びある濃度範囲の標識されていないシタロプラムとインキュベートすることによる実験で求めた。測定チューブには、Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液(５０ｍＭ、０〜４℃でｐＨ７．４；ＮａＣｌ１００ｍＭ)に最終測定濃度で下記の成分を加えたものを入れた。シタロプラム、０．２ｍｌ(１ｐＭ-１００ｎＭ)、(³Ｈ)シタロプラム(１ｎＭ)、膜標本０．２ｍｌ(組織の元の湿潤重量４ｍｇ／ｍｌ)。膜を加えることにより、２時間のインキュベーション(０〜４℃)を開始し、０．１％ポリエチレンイミンにあらかじめ浸したホワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで急速に濾過することによって終了した。フィルターを５ｍｌＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液(５０ｍＭ)で２回洗浄し、シンチレーションフルアー(fluor)(ベックマンレディバリュウ、５ｍｌ)で、０〜４℃にて一晩インキュベートし、液体シンチレーション分光法(ベックマン１８０１)により放射能を測定した。ｃｐｍをｄｐｍに変換した後、外部標準化により各バイアルの計数効率 (＞４５％)を求めた。全結合は、無効濃度の標識されていないシタロプラム(１又は１０ＰＭ)の存在下に結合した(³Ｈ)シタロプラムとして定義した。非特異性結合は、過剰(１０μＭ)のフルオキセチン(fluoxetine)の存在下で結合した(³Ｈ )シタロプラムとして定義した。特異性結合は、これらの２つの値の差であった。(³Ｈ)シタロプラム結合部位における他の薬剤の親和性を測定するための競合実験は、上に略述した方法と同様な方法を用いて行った。シンチレーション分光法には、ベックマン１８０１シンチレーションカウンターを用いた。Ｄ．データ解析ＥＢＤＡ及びＬＩＧＡＮＤコンピューターソフトウエアープログラム(エルセビアー-バイオソフト(Elsevier-Biosoft)社、英国)によってデータを解析した。ＩＣ₅₀及びｎＨ値の最終評価は、ＥＢＤＡプログラムで計算した。個々の薬剤に関する基線値は、基線薬剤を指標として用い、コンピューター解析することにより設定した。ＬＩＧＡＮＤプログラムでは、反復非線形カーブ合わせ(curve-fit ting)により放射性配位子の親和性(Ｋ_d)についての最終パラメーター評価を得た。同一条件で測定した場合、Ｏ-８６１(実施例４及び５参照)は、ＷＩＮ３５，４２８の２倍の親和性(ＩＣ₅₀；５．９９±０．８１ｎＭ(ｎ＝７))でドーパミン輸送体に結合していた。予測できるように、２β異性体のＯ-８６１は、２α異性体のＯ-８６２(実施例６参照)よりも５００倍強力であった。Ｏ-８６１は、Ｏ -８６１のジクロロ類似物であるＯ-８６３(実施例７参照)よりも６倍強力であり、対応２-カルボメトキシベンズトロピン誘導体であるＯ-８６４(実施例８参照) よりも１０３倍強力であった。各化合物を、これらの生体外測定のために、レニウムで標識した。ＩＣ₅₀値によれば、Ｏ-８６１は、ドーパミン輸送体に対して、セロトニン輸送体に対するよりも２１倍選択的であった。このように、Ｏ-８６１は、ドーパミン輸送体に対して、ＷＩＮ３５，４２８よりも強力で、選択的であった。実施例１１：脳内におけるドーパミン輸送体への化合物Ｏ-８６１のin vivo(生体内)結合Ａ．陽電子射出断層撮影(ＰＥＴ)映像化法Ｏ-８６１が血液脳関門を透過して、ドーパミン輸送体を占有したかどうかを評価するために、３匹のシノモルガスモンキー(cynomolgus monkeys)(Macaca fa scicularis 、２〜３ｋｇ)でＰＥＴ映像化を行った。ドーパミン輸送体を、(¹¹Ｃ )ＷＩＮ３５，４２８で標識した。動物に麻酔をかけ、頭部固定具に置き、解像度が４．５ｍｍのＰＥＴカメラで、それらの脳の映像を映した。非線形最小自乗適合プログラム(マットラブ(Matlab)、示さず)を用いて曲線を得た。非特異性結合に対する特異性結合の比は、尾状核及び被殼への取り込みを小脳への取り込みと比較することにより求めた。一匹の猿は、検討のための対照として用いた。２番目の動物は、ＰＥＴ映像化配位子を注射する３０分前に、Ｏ-８６１(１ｍｇ／ｋｇ)で前処理した。９０分間にわたってデータを集めた。３番目の動物は、ＰＥＴ映像化方法の開始２０分後に、Ｏ-８６１(１ｍｇ／ｋｇ)で処理した。以下に示すデータは、Ｏ-８６１で処理すると、尾状核及び被殼への(¹¹Ｃ)ＷＩＮ３５，４２８の蓄積が減少することを示している。これらの結果は、Ｏ-８６１が脳に入り、(¹¹Ｃ)ＷＩＮ３５，４２８のドーパミン輸送体への結合を阻害していることを示唆している。これらの結果から、Ｏ-８６１は、高い親和性とセロトニン輸送体よりもドーパミン輸送体に比較的高い選択性を示すことが分かる。その結合性は、高度に有効なＰＥＴ造影剤で、元の基体の化合物であるＷＩＮ３５，４２８よりも優れている。データからは、Ｏ-８６１で前処理した動物では、対照動物に比較して、Ｏ-８６１の線条体：小脳比が低下したことも分かる。本発明を、その好ましい態様を含めて詳細に説明した。しかし、当業者は、本開示を考慮して、この発明の改変及び／又は改良を行うことができ、それらもやはり下記請求範囲に記載したようなこの発明の範囲及び精神に含まれるものと理解されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人マサチューセッツインスティテュートオブテクノロジーアメリカ合衆国マサチューセッツ州 02142−1493 ケンブリッジケンダルスクエーアルームエヌイー 25−30 ファイブケムブリッジセンター (72)発明者メルツァー，ピーター，シーアメリカ合衆国マサチューセッツ州 02173 レキントンラムフォードロード８ (72)発明者マドラス，バーサ，ケイアメリカ合衆国マサチューセッツ州 02158 ニュートンモントローズストリート 32 (72)発明者デイヴィソン，アランアメリカ合衆国マサチューセッツ州 02132 ウエストロックベリーカスストリート 80 (72)発明者ブランデル，ポールアメリカ合衆国マサチューセッツ州 02144 サマアヴィルサマーストリート 266 (72)発明者マームッド，アシュファックアメリカ合衆国マサチューセッツ州 02146 ブルックリンビーコンストリート 1407 アパートメント１ (72)発明者ジョーンズ，アラン，ジーアメリカ合衆国マサチューセッツ州 02159 ニュートンセンターマネメットロード 50

Claims

【特許請求の範囲】１．^99mＴｃと錯体をつくることができる放射性医薬化合物であり、該化合物が下記の構造式を有することを特徴とする放射性医薬化合物。式中、Ｒ₁は、ＣＯＯＲ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯＮＨＲ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＨ₂ＣＨ₃、（ＣＨ₂）_nＣＨ₃、ＣＨＣＨＲ^c、（ＣＨ₂）_nＣＣＲ^c又はエステルバイオイソステア(ester bioisostere)から選ばれるものであり；Ｒ₂は、Ｃ₆Ｈ₄Ｘ、Ｃ₆Ｈ₃Ｘ₂、Ｃ₁₀Ｈ₆Ｘ又はＣ₁₂Ｈ₈ＷＹＣＨＯ（ジアリールメトキシ）から選ばれるものであり；Ｒ^a及びＲ^bは、それぞれ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、（ＣＨ₂）_n ＣＨ₃、ＣＨ(ＣＨ₃)₂、Ｃ(ＣＨ₃)₃、(ＣＨ₂)_nＣ₆Ｈ₅、Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ₆Ｈ₄Ｘ、Ｃ₁₀ Ｈ₇又はＣ₁₀Ｈ₅Ｘから選ばれるものであり；Ｒ^cは、ＣＯＯＲ^a、ＣＨ₃、（ＣＨ₂）_nＣＨ₃、Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ₆Ｈ₄Ｘ、Ｃ₁₀Ｈ₇又はＣ₁₀Ｈ₆Ｘから選ばれるものであり；Ｘは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ₃、Ｎ(ＣＨ₃)₂、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨＯＣＨ₃、Ｃ(ＣＨ₃)₃から選ばれるものであり；ｗ及びＹは、それぞれ、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ，Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ₃、Ｎ(ＣＨ₃)₂から選ばれるものであり；ｎは、０〜６の整数であり；Ｌは、鎖骨格において２〜約６個の炭素原子を有する原子鎖、あるいは環が鎖の一部である場合は、環の炭素に加えて、該鎖骨格に１〜約４個の炭素原子を有する原子鎖を含む連結基であり；Ｃｈは、テクネチウム又はレニウムと中性錯体を形成することのできる三座又は四座キレート化配位子である。２．キレート化配位子と錯体をつくっている放射性核種で標識された請求項１の化合物。３．放射性核種が^99mＴｃである請求項１の化合物。４．放射性核種がレニウムである請求項１の化合物。５．エステルバイオイソステアがＣ₃ＨＮＯＲ^c又はＣ₂Ｎ₂ＯＲ^cである請求項１の化合物。６．連結基が、(ＣＨ₂)m、ＣＨ₂(ＣＨ₂)mＣＨ₂、(ＣＨ₂)mＣ₆Ｈ₄(ＣＨ₂)p、ＣＨ₂(ＣＨＣＨ)ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＣＣＨ₂、(ＣＨ₂)mＮＨＲ(ＣＨ₂)、(ＣＨ₂)mＯ(ＣＨ₂)、(ＣＨ₂)mＳ(ＣＨ₂)、ＣＨ₂ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)m、(ＣＨ₂)mＣＯＮＨ(ＣＨ₂)p 及び(ＣＨ₂)mＣＯＯ(ＣＨ₂)pからなる群から選ばれるものであり、ここで、ｍ＝０〜５、ｐ＝０〜５、(ｍ＋ｐ)＝１〜５であり、該連結基が、炭素数２から約６の骨格鎖長を有し、ここで、骨格鎖中のベンゼン環は、鎖長における約２個の炭素原子と等価である請求項１の化合物。７．キレート化配位子が、リンカーＬに共有結合で結合したビスアミド-ビスチオール又はモノアミド、モノアミノ-ビスチオール基を有しており、該ビスアミド-ビスチオール又はモノアミド、モノアミノ-ビスチオール基が、下記構造式を有している請求項１の配位化合物。式中、Ｒ、Ｒ⁶及びＲ¹⁰は、それぞれ、水素、置換されているか若しくは置換されていない低級アルキル、アルキルＲ⁹又は-ＣＯＲ⁹から選ばれるものであり、Ｒ⁹は、ヒドロキシ、置換されている低級アルコキシ、置換されているか若しくは置換されていないアミノ、グリシンエステル、ハライド(クロロ、ブロモ、ヨード)又はＯＲ(ＯＲは、メシラート、トリフラート又はトシラートなどの離脱基である)又は活性化離脱基であり、Ｒ¹は、水素又は置換されているか若しくは置換されていない低級アルキルから選ばれるものであり、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ、水素又はチオール保護基又は分子間若しくは分子内ジスルフィドから選ばれるものであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ、水素又は低級アルキルから選ばれるものである。８．キレート化配位子がモノアミノモノアミドである請求項１の化合物。９．キレート化配位子がＮ-(２-((２-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル)-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオールである請求項１の化合物。１０．トロパン配位子が、２-カルボメトキシ-３-(４-フルオロフェニル)-Ｎ- メチルトロパン、２-カルボメトキシ-３-(３，４-ジクロロフェニル)-Ｎ-メチルトロパン及び(Ｓ)-(＋)-２-カルボメトキシ-３α-(ビス(４-フルオロフェニル) メトキシ)トロパンから選ばれた請求項１の化合物。１１．Ｎ-２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル) トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))((２-((トリフェニルメチル)チオ )エチル)アミノ)アセチル)-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオール。１２．Ｎ-２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(３，４-ジクロロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))((２-((トリフェニルメチル) チオ)エチル)アミノ)アセチル)-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２-アミノエタンチオール。１３．Ｎ-２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｓ−３”α-((ビス(４-フルオロフェニル)メトキシル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))((２-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル)-Ｓ-(トリフェニルメチル)-２- アミノエタンチオール。１４．(ＲＳ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル) アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝^99mテクネチウム(Ｖ)オキサイド。１５．(ＲＳ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル) アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝レニウム(Ｖ)オキサイド。１６．(ＲＳ)-Ｎ-２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２”α-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオール。１７．(ＲＳ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２”α-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル) アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝^99mテクネチウム(Ｖ)オキサイド。１８．(ＲＳ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２”α-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル) アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝レニウム(Ｖ)オキサイド。１９．(ＲＳ)-Ｎ-２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(３，４-ジクロロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオール。２０．(ＲＳ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(３，４-ジクロロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝^99mテクネチウム(Ｖ)オキサイド。２１．(ＲＳ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(３，４-ジクロロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝レニウム(Ｖ)オキサイド。２２．(ＲＳ)-Ｎ-２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｓ-３”α-((ビス(４-フルオロフェニル)メトキシ)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオール。２３．(ＲＳ)-Ｎ-｛２−((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｓ-３”α-((ビス(４-フルオロフェニル)メトキシ)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝^99mテクネチウム(Ｖ)オキサイド。２４．(ＲＳ)-Ｎ-｛２−((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｓ-３”α-((ビス(４-フルオロフェニル)メトキシ)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝レニウム(Ｖ) オキサイド。２５．(Ｒ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝^99mテクネチウム(Ｖ)オキサイド、(Ｒ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル) トロパン-２”α-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝^99mテクネチウム(Ｖ)オキサイド、(Ｒ)- Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(３，４-ジクロロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝^99mテクネチウム(Ｖ)オキサイド及び(Ｒ)- Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｓ-３”α-((ビス(４-フルオロフェニル) メトキシ)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル) アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝^99mテクネチウム(Ｖ)オキサイドからなる群から選ばれた放射性医薬化合物。２６．(Ｓ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝^99mテクネチウム(Ｖ)オキサイド、(Ｓ)-Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(４-フルオロフェニル) トロパン-２”α-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝^99mテクネチウム(Ｖ)オキサイド、(Ｓ)- Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロピル-(１”Ｒ-３”β-(３，４-ジクロロフェニル)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝^99mテクネチウム(Ｖ)オキサイド及び(Ｓ)- Ｎ-｛２-((３’-Ｎ’-プロビル-(１”Ｓ-３”α-((ビス(４-フルオロフェニル) メトキシ)トロパン-２”β-カルボン酸メチルエステル))(２-メルカプトエチル) アミノ)アセチル)-２-アミノエタンチオラート｝^99mテクネチウム(Ｖ)オキサイドからなる群から選ばれた放射性医薬化合物。２７．ドーパミン輸送体又はドーパミン神経細胞の濃度変化によって特徴づけられる神経変性疾患又は神経精神障害の指標として、哺乳動物内のトロパン認識部位の濃度を検出する方法において、^99mＴｃで標識した請求項１の放射性医薬化合物を適当な薬理学的キャリアー中に入れ、その化合物を哺乳動物に注射し、放射線診断映像装置を用いてその哺乳動物を走査することからなる濃度検知方法。２８．哺乳動物におけるドーパミン輸送体又はドーパミン神経細胞の濃度変化によって特徴づけられる神経変性疾患又は神経精神障害を監視する方法において、^99mＴｃで標識した請求項１の放射性医薬化合物を適当な薬理学的キャリアー中に入れ、その化合物を哺乳動物に注射し、放射線診断映像装置を用いてその哺乳動物を走査することからなる監視方法。２９．放射性医薬製剤を調製する放射性医薬キットにおいて、請求項１の放射性化合物と該化合物を放射性核種で標識するための還元剤を含む密封された無菌の非発熱性バイアルからなるキット。３０．還元剤が第一錫化合物である請求項２５の放射性医薬キット。