KR100762930B1 - 세로토닌 수용체 영상화용 테크네튬 표지 아릴피페라진유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세로토닌 수용체 영상화용 테크네튬 표지 아릴피페라진 유도체 화합물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 (1)로 표시되는 MAMA-디설파이드, N2S2, 또는 디메틸-N2S2 킬레이트화 리간드가 결합된 아릴피페라진 유도체 화합물에 대한 것으로서, 본 발명의 새로운 아릴피페라진 유도체에 의하면 생체내 대사 시 아미드 가수분해의 문제가 없고, 세로토닌 수용체에 대한 높은 친화성을 유지할 수 있으며, 또한 최적의 방사성핵종인 테크네튬으로 표지 가능하여 포유동물의 신경변성 또는 신경정신과적 질병을 모니터링할 수 있는 유용한 효과를 제공할 수 있다.
[화학식 1]
아릴피페라진, 세로토닌, 뇌신경계, 테크네튬
Description
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 아릴피페라진 유도체의 합성 모식도;
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 킬레이트화 리간드의 합성 모식도;
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 킬레이트화 리간드의 합성 모식도;
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 킬레이트화 리간드가 결합된 아릴피페라진 유도체의 합성 모식도;
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 99 mTc 표지된 킬레이트화 리간드가 결합된 아릴피페라진 유도체의 합성 모식도;
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 99 mTc-복합체의 페이퍼 전기영동 크로마토그램; 및
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 99 mTc-복합체를 토끼에 정맥 주사한 후 스캔한 영상 사진.
본 발명은 세로토닌 수용체 영상화용 테크네튬 표지 아릴피페라진 유도체 화합물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 뇌신경계 영상화용으로 유용한 MAMA-디설파이드, N2S2, 또는 디메틸-N2S2 킬레이트화 리간드가 결합된 아릴피페라진 유도체 화합물에 대한 것이다.
신경을 통한 흥분의 전도 및 주요기관의 작용은 신경전달물질에 의한다. 이러한 신경전달물질에는 중추 및 말초신경계에서 자극에 의하여 아세틸콜린을 분비하는 콜린성 신경계 및 노르아드레날린을 분비하는 아드레날린성 신경계가 있으며, 이 외에도 중추신경계에서 중요시되는 신경전달물질이 많은데, 도파민, 세로토닌 등과 억제성인 GABA(γ-아미노부틸산)이 그 예이다. 그 중에서도 세로토닌 신경계는 걱정, 불안, 우울증 등의 정신질환과 매우 밀접한 관계가 있다. 정신분열증이나 치매환자에 있어서 그 수용체의 분포가 현저히 감소되어 있슴이 알려져 있다. 뇌의 세로토닌계는 걱정 및 정서적인 불안을 포함하는 행동과 물리적인 기능을 통제하는 중요한 신경전달망이다.
여러 가지 부단위의 수용체를 갖는 세로토닌계는 뇌신경전달망에 있어서 매우 중요한 시스템으로 다양한 생리작용 및 정신상태를 조절하는 것으로 알려져 있 다. 5-HT에 의해 활성화되는 세로토닌 수용체는 최소 7개의 부단위(5-HT1-7)를 가지는 것으로 규명되었으며, 이들을 다시 여러 개의 서로 다른 부단위들(A, B ...)로 분류하였다. 세로토닌 수용체 부단위 중 하나인 5-HT1A는 회백질 복측부의 배측봉선(dorsal raphe)에서 세포체수상돌기의 자동 수용체(시냅스전)로 작용하며, 말단 영역에서는 5-HT에 대한 시냅스 후수용체로 작용한다.
이러한 5-HT1A 수용체의 효능제(agonist) 및 억제제(antagonist)에 대한 연구가 할발히 진행되어 뛰어난 화합물도 얻게 되었다. 그 중 대표적인 억제제로 아릴피페라진계 화합물로서, WAY100635이 알려져 있다. WAY100635는 5-HT1A 수용체를 영상화하는 데 중요한 리간드임이 밝혀졌다.
이러한 억제제는 5-HT1A 수용체를 영상화하는 데 중요한 리간드이다. 이들 방사성 리간드는 억제제 화합물에 방사성 동위원소인 탄소-11, 불소-18, 요오드-125 등을 표지함으로써 얻어진다. 이 계통 화합물 중 대표적인 것이 WAY100635을 사용한 것으로 WAY100635의 메톡시 또는 카보닐기의 탄소를 탄소-11로 표지하여 방사성 화합물을 합성한다. 이 방사성 리간드를 사용한 양전자방출단층촬영법(PET)으로 인간의 뇌에 있는 중앙 5-HT1A 수용체를 영상화해 왔다.
그러나, 이는 모든 기준에는 만족하나 불행히도 아미드 가수분해에 의해 안간의 간에서 대사되어 버리는 단점이 있다. 또한, 동위원소인 탄소-11(반감기=20분), 불소-18(반감기=2시간) 등을 싸이클로트론에서 합성하여야 하는 단점이 있고 반감기가 너무 짧아서 사용에 제한이 따른다. 요오드-125 등도 일일이 제조해야 하는 단점이 있고 반감기가 너무 길어서 동물용으로만 사용되는 단점이 있다.
그러므로, 아미드 가수분해의 단점을 극복하면서 5-HT1A에 대한 친화성을 높게 유지할 수 있고, 아릴피페라진 화합물을 탄소-11이나 불소-18로 표지하지 않고, 방사화학적으로 가장 최적의 물리적 조건(제조용이성, 반감기, 방사능세기, 구매용이성)을 가지는 테크네튬을 표지하는 새로운 화합물의 개발이 요구되고 있다.
한편, WAY100635 유도체를 합성하기 위해, 종래 열처리에 의한 합성법으로는 많은 양의 용매가 소요되고 반응시간이 길다는 문제점과 수율이 낮다는 문제점이 있었다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 최근에는 청정화학에 관심이 높아지면서 부산물을 획기적으로 줄일 수 있고, 폐 물품을 줄이면서 에너지 소요 비용을 줄이는 유기 합성법이 각광을 받고 있다. 반응 분자간 직접적인 결합을 유도하면서 빠른 시간 안에 반응조건까지 도달할 수 있는 열전도율을 보이는 마이크로파 조사(MWI; Microwave Irradiation)가 그것이다. 마이크로파 조사의 장점은 종래 열처리에 의한 유기 합성법에 비하여 빠른 합성시간, 고수율, 보다 쉬운 조업 및 부반응이 적은 청정 반응을 수행할 수 있다는 점이다.
이에 본 발명자들은 상기한 아미드 가수분해 및 열처리에 의한 유기 합성법의 문제점들을 개선 내지는 해결하기 위하여 예의 연구한 결과, 2-아미노피리딘의 아실화 반응으로 얻어진 아릴피레라진을 환원시켜 새로운 아릴피페라진 유도체를 종래의 열처리법을 대체하는 마이크로파를 사용하여 합성하고, 이를 N2S2 방사성리간드와 결합하여 티올형 화합물을 합성하면, 5-HT1A에 대한 친화성을 높게 유지할 수 있고, 핵의학 영상진단에서 가장 많이 사용되는 방사성동위원소인 테크네튬으로 이를 표지할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 대사 시 아미드 가수분해의 문제가 없고, 세로토닌 수용체에 대한 높은 친화성을 유지할 수 있으며, 또한 최적의 방사성핵종인 테크네튬으로 표지 가능하여 포유동물의 신경변성 또는 신경정신과적 질병을 모니터링할 수 있는 새로운 킬레이트화 리간드가 결합된 테크네튬 표지된 아릴피페라진 유도체, 그 방법 및 그 약제학적 키트를 제공하는 데 목적이 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 세로토닌 수용체 영상화용 화합 물로 유용한 하기 화학식(1)로 표시되는 새로운 킬레이트화 리간드가 결합된 세로토닌 수용체 영상화용 아릴피페라진 유도체를 제공한다.
또한, 상기의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, (a) 마이크로파를 사용하여 아릴피페라진 유도체를 합성하는 단계;
(b) MAMA-다이설파이드 유도체 리간드, N2S2 또는 디메틸-N2S2 리간드를 합성하는 단계; 및
(c) 마이크로파를 사용하여 상기 리간드 화합물을 상기 아릴피페라진 유도체로 치환시켜 상기 화합물 (1)을 합성하는 단계를 포함하는 MAMA-다이설파이드 유도체 리간드, N2S2 또는 디메틸-N2S2 리간드가 결합된 아릴피페라진 유도체의 제조 방법을 제공한다.
또한, 상기의 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 마이크로파를 사용하여 화학식 (1)의 MAMA-다이설파이드 유도체 리간드, N2S2 또는 디메틸-N2S2 리간드가 결합된 아릴피페라진 유도체를 과테크네튬산이온 존재하에서 테트라하이드로보레이트 교환수지를 환원제로 사용하고, 마이크로파를 조사하여 테크네튬으로 표 지시킨 화학식 (1)의 아릴피페라진 유도체의 제조 방법을 제공한다.
또한, 상기의 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 화학식 (1)의 화합물을 환원제와 함께 동결건조된 형태로 발열물질 없이 멸균 용기 또는 바이알을 포함하는 약제학적 키트를 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 5-HT1A와 같은 세로토닌 수용체 부위에 선택적으로 결합하는 MAMA-다이설파이드 유도체 리간드, N2S2 또는 디메틸-N2S2 리간드가 결합된 아릴피페라진 유도체 화합물을 포함한다. 상기 리간드는 아릴피페라진 유도체에 부착되는 상기 킬레이트화 리간드에 의해 방사성 테크네튬으로 방사표지된다. 본 발명에 있어서, Ch는 킬레이트화 리간드를 의미한다.
본 발명의 세로토닌 수용체 영상용 화합물로 유용한 MAMA-다이설파이드 유도체 리간드, N2S2 또는 디메틸-N2S2 리간드가 결합된 아릴피페라진 유도체는 하기 화학식(1)로 표시될 수 있다.
여기서, (a) X, Y, Z = H, -OCH3, CH; (b) X, Y, Z = OCH3, CH, CH; (c) X, Y, Z = H, -Cl, CH; (d) X, Y, Z = H, N, CH; (e) X, Y, Z = H, N, N; 및 (f) Ch = 킬레이트화 리간드이다.
본 발명의 실시에 유용한 킬레이트화 리간드는 테크네튬에 결합하여 중성 착물을 형성하는 모든 세자리 또는 네자리 리간드를 포함한다. 킬레이트화 리간드는 세로토닌 수용체 링커와 공유결합된다. 바람직한 킬레이트화 리간드는 방사성핵종과 배위하기 위한 다수의 N 또는 S 원자를 함유한다.
본 발명에 있어서, 바람직한 리간드의 예는 하기 화학식들로 표시되는 MAMA-다이설파이드 화합물, N2S2 또는 디메틸-N2S2 화합물이다.
상기 식에서, X는 Cl, Br 및 I로부터 선택되며; 및 R은 하기 화학식:
로 표시되는 보호기, 또는 -CH3, -C2H5, -C3H7 및 -C4H9로 구성되는 알킬기로부터 선택될 수 있다.
상기와 같은 킬레이트화 리간드는 테크네튬 등의 방사성핵종과 배위되어 하기 착물들을 형성할 수 있다.
상기 식에서 R 및 X 기들은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구체예들은 화학식 2 또는 3의 구조를 갖는 모노아미노모노아미드("MAMA") 화합물로부터 형성되거나, 화학식 4 또는 5의 구조를 갖는 N2S2 및 디메틸-N2S2 화합물로부터 형성된 킬레이트화 리간드를 사용할 수 있다. 킬레이트화 리간드는 통상 질소, 황, R을 통하여 세로토닌 수용체에 부착된다.
본 발명의 바람직한 방사성표지된 화합물은 뇌혈관장벽을 투과하여 원하는 표적을 식별하는 표적 특이성을 나타낸다. 본 발명의 방사성표지된 화합물이 뇌혈관장벽을 투과해야만 할 경우, 본 발명에 있어서 유용한 킬레이트화 리간드는 방사성핵종과 중성 착물을 형성하며 지용성을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 방사성표지된 화합물은 뇌신경계 질환을 영상화하기 위한 뇌신경계 영상화 제제로서 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1)로 표시되는 세로토닌 수용체 영상화용 화합물을 제조하기 위하여, 바람직하게는 (가) 마이크로파로 합성되는 아릴피페라진 유 도체와; (나) 킬레이트화 리간드를 분리하여 제조한 다음; (다) 마이크로파를 사용하여 상기 아릴피페라진 유도체 및 킬레이트화 리간드를 결합시켜 제조될 수 있다.
단계 (가)에서는, 아릴피페라진 유도체를 통상의 공지된 방법으로 합성할 수 있으나, 바람직하게는 쉽고 간단하게 그리고 반응시간에 빠르게 도달할 수 있으며 고수율로 생성물을 얻을 수 있는 마이크로파를 조사하여 합성할 수 있다.
도 1에 아릴피페라진 유도체의 반응식을 모식적으로 나타내었다.
출발 물질로 2-아미노피리딘(화학식 10)을 사용하고 디클로로메탄 용매하에서 클로로아세틸클로라이드로 처리하여 화합물 (11)를 합성하고, 화합물 (11)을 탄산칼륨 염기하에서 아릴알킬피페라진과 반응시켜 화합물 (12)를 합성하고, 화합물 (12)를 환원제인 리튬알루미늄하이드라이드로 환원시켜 화합물 (13)인 아릴피페라진 유도체를 합성한다. 이 경우, 바람직하게는 각각의 반응 단계마다 마이크로파를 조사하여 합성할 수 있다. 마이크로파 조사를 이용하면, 종래의 열처리보다 부반응이 적어 청정 반응을 유도할 수 있고 조업이 쉽고 간단하며 반응 시간을 획기적으로 줄일 수 있을 뿐만 아니라 목적 화합물을 고수율로 얻을 수 있는 이점이 있다.
단계 (나)에서는, 상술한 바와 같이 킬레이트화 리간드로 사용되는 MAMA-다이설파이드 리간드, N2S2 또는 디메틸-N2S2 리간드를 합성한다.
도 2 및 도 3에 상기 MAMA-다이설파이드 리간드, N2S2 또는 디메틸-N2S2 리간드를 합성하는 일례를 모식적으로 나타내었다.
단계 (다)에서는, 마이크로파를 사용하여 단계 (가)에서 준비한 화합물 (13) 및 단계 (나)에서 합성한 킬레이화 리간드를 결합시켜 본 발명의 화학식 (1)로 표시되는 MAMA-다이설파이드 리간드, N2S2 또는 디메틸-N2S2가 결합된 아릴피페라진 유도체를 수득한다. 바람직하게는, 반응용매로 탄산칼륨 염을 사용하고, 마이크로파를 조사시켜 빠른 시간 안에 고수율로 목적 화합물 (1)을 얻는다. 도 4에 화합물 (1)의 합성 반응의 모식도를 나타내었다.
상기와 같이 합성되는 MAMA-다이설파이드 리간드, N2S2 또는 디메틸-N2S2가 결합된 아릴피페라진 유도체는 금속원자(M), 바람직하게는 99Tc, 99 mTc, 188Re 또는 186Re, 보다 바람직하게는 99 mTc와 같은 방사성핵종을 포함하도록 처리하여 M-표지된 착물을 생성할 수 있다.
본 발명의 테크네튬 또는 레늄 방사성핵종 착물은 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물과 과테크네튬산이온 또는 과레늄산이온을 적합한 환원제 존재 하에 통상의 방법으로 반응시켜 형성할 수 있으나, 바람직하게는 마이크로파를 조사하여 상 기 혼합물이 반응을 완성하기에 적합한 시간 동안, 바람직하게는 5~10 분간 가열하여 높은 수율로 방사성핵종 착물을 수득한다. 예를 들면, 상기 화합물은 적합한 용매에 환원제와 함께 용해될 수 있고, 이 후 퍼테크네테이트를 가한다. 본 발명의 실시에 유용한 환원제의 예로는 테트라하이드로보레이트 교환수지를 들 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적 키트, 바람직하게는 화학식 (1)의 화합물을 환원제, 바람직하게는 테트라하이드로보레이트 교환수지와 함께 동결건조된 형태로 발열물질 없이 멸균 용기 또는 바이알을 포함하는 키트를 제공한다. 이러한 형태에서 동결건조된 조성물은 단지 물, 식염수 또는 완충용액, 바람직하게는 5 내지 8 범위의 pH, 보다 바람직하게는 생리학적 pH를 갖는 완충용액을 가하여도 즉시 재구성될 수 있다. 테크네튬이 방사성핵종으로 사용될 금속일 경우, 테크네튬 발생기로부터의 과테크네튬산이온 용액이 재구성을 위해 사용될 수 있다.
통상적으로, 방사성의약품 제제 키트는 화학식 (1)의 정제 화합물 및 테크네튬을 위한 환원제를 바람직하게는 동결건조된 상태로 포함하는 밀봉 및 멸균된 단위 투여(또는 수회 투여) 비발열성 바이알을 포함한다. 각각의 용량은 영상화하는데 필요한 용량, 통상 영상화하는 포유동물의 체중에 따라 약 5 내지 약 30 mCi의 99 mTc를 제조하기에 충분한 양의 화합물 및 환원제로 구성될 수 있다. 사용시, 테 크네튬, 바람직하게는 식염수 내의 [99 mTc-]과테크네튬산이온이 바이알로 무균 주입되고, 혼합물은 표지 착물을 형성하는데 충분한 시간 동안 반응된다. 반응 후 통상 생성되는 방사성의약품이 즉시 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방사성의약품 제제는 특정 포유동물에 대하여 방사성 유효량을 갖는 것으로, 목적하는 표적을 영상화하기 위하여 적합한 약물학적 담체, 예를 들어 통상의 식염수 내에서 제조될 수 있다. 상기 방사성약품 제제는 포유동물의 정맥 내 주사투여할 수 있다. 투여 후, 포유동물을 감마-카메라 또는 다른 적합한 방사성 진단 영상화 장치하에 두어 포유동물의 표적, 예를 들면 뇌를 스캐닝하여 영상화할 수 있다.
양질의 영상을 얻기 위하여, 목적하는 방사성의약품 내에 결합된 테크네튬의 표지 수율이 바람직하게는 동결건조된 혼합물의 재구성 및 표지 후 70% 이상이어야 한다. 수율이 낮으면 저질의 영상을 야기하고, 이를 극복하기 위해 바람직하지 않은 정제 단계가 필요할 수 있다.
뇌수용체 영상에 사용되는 방사성 의약품은 주로 각종 수용체에 결합력이 뛰어난 화합물에 방사성 동위원소를 표지하여 종합적인 정보를 얻는 데 도움을 준다. 특정 신경수용체에 선택적으로 결합하는 방사성 리간드(radioligand)들을 개발함으 로써 도파민, 세로토닌, 아세틸콜린, 벤조디아제핀 등과 같은 신경수용체와 모노아민 운반체(transpoter or reuptake site)의 체내 영상이 가능하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 최선의 실시예를 보인 것으로 본 발명의 내용이 하기 실시예만으로 한정되거나 제한되는 것이 아님은 물론이다.
<
실시예
1>
아릴피페라진
유도체의 합성
도 1에 아릴피페라진 유도체의 합성과정을 모식적으로 나타내었다.
1) 2-(
클로로아세틸
)아미도 피리딘 (11)의 합성
2-아미노피리딘 (2.8 g, 30 mmol)을 50 mL 유리병 내에서 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시킨 다음, 클로로아세틸 클로라이드를 위 용액에 적하하였다. 유리병을 TFM 테플론 덮게로 덮고 마이크로파의 회전자 내에 위치시켰다. 혼합물에 마이크로파를 300 W, 80 ℃에서 5분간 조사하였다. 5분 조사후, 포화 수산화나트륨 용액을 사용하여 반응물의 pH를 9로 조정하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 회전자 증발기를 사용하여 용매를 제거하고, 아세토니트릴로 재결정하여 원하는 핑크색 고체물질 4.9 g (97%)을 수득하였다.
mp 110-115 ℃; IR (KBr) 3443, 3226, 1683, 1581, 1330, 1198, 775 cm-1; 1H NMR (CDCl3) 4.2 (2H, s), 7.1 (1H, d), 7.7 (1H, t), 8.2 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.4 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.95 (1H, bs); 13C NMR (CDCl3) 43.2, 111.4, 121.0, 139.1, 148.2, 150.7, 164.9; EIMS m/z 170.6 (M+).
2) 2-(1-4-아릴-
피페라지닐
)-
N
-(2-
피리딜
)
아세트아마이드
(12a-12e)의 합성
아릴피페라진 (5.9 mmol) 및 2-(클로로아세틸)아미도피리딘 (1.0 g, 6 mmol)을 아세토니트릴 (30 mL)에 용해시킨 용액을 K2CO3 (1.6 g, 12 mmol)이 담긴 50 mL의 유리병에 가하였다. 반응 용기를 TFM 테플론 덮게로 씌운 다음 마이크로파 반응기 내 회전자에 위치시켰다. 혼합물을 300 W로 80 ℃에서 5분 (12a, 12b) 또는 20분 (12c-12e)간 조사하였다. 5-20분간 조사한 다음, 얻어진 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 물에 용해시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 물과 염수로 계속하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발하여 비정제 물질을 얻은 다음, 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
2-a) 2-(1-(4-(2-
메톡시페닐
)
피페라지닐
)-
N
-(2-
피리딜
)
아세트아마이드
(12a)의 합성
마이크로파 조사 시간이 5분인 점을 제외하고는, 1.0 mL의 1-(2-메톡시페닐) 피페라진을 사용하여 상기와 동일한 과정으로 합성하였다. 용리액으로 헥산/에틸아세테이트 (8/2)를 사용하여 원하는 흰색의 고체물질을 수득하였다.
수율 : 1.5 g (81%)
mp 84 ℃; IR (KBr) 3333, 3302, 1696, 1593, 1301, 1181 cm-1; 1H NMR (CDCl3) 2.8 (4H, m), 3.2 (4H, m), 3.8 (3H, s), 6.8-7.1 (5H, m), 7.7 (1H, m), 8.95 (1H, bs); 13C NMR (CDCl3) 51.5 54.1 56.1, 65.3, 115.0, 119.0, 120.5, 138.5, 145.2, 148.3, 151.0, 154.5; EIMS m/z 327 (M+1)+, 326 (M+).
2-b) 2-(1-(4-(4-
메톡시페닐
)
피페라지닐
))-
N
-(2-
피리딜
)
아세트아마이드
(12b)의 합성
마이크로파 조사 시간이 5분인 점을 제외하고는, 1.5 g의 1-(4-메톡시페닐)피페라진, 디하이드로클로라이드를 사용하여 상기와 동일한 과정으로 합성하였다. 용리액으로 헥산/에틸아세테이트 (8/2)를 사용하여 원하는 흰색의 고체물질을 수득하였다.
수율 : 1.4 g (75%)
mp 125-130 ℃; IR (KBr) 3448, 3301, 1688, 1574, 1299, 1181 cm-1; 1H NMR (CDCl3) 2.8 (4H, m), 3.1 (4H, m), 3.2 (2H, s), 3.7 (3H, s), 6.7 (2H, m), 6.8 (2H, m), 6.9 (1H, t), 7.7 (1H, m), 8.2 (1H, dd, J=5.9 Hz, J =8.3 Hz), 9.5 (1H, bs); 13C NMR (CDCl3) 51.3, 54.0, 56.0, 65.5, 114.7, 114.9, 119.0, 120.3, 138.7, 145.6, 148.4, 151.4, 154.7; EIMS m/z 326 (M+).
2-c) 2-(1-(4-(2-
클로로페닐
)
피페라지닐
))-
N
-(2-
피리딜
)
아세트아마이드
(12c)의 합성
마이크로파 조사 시간이 20분인 점을 제외하고는, 1.4 g의 1-(2-클로로페닐)피페라진, 모노하이드로클로라이드를 사용하여 상기와 동일한 과정으로 합성하였다. 용리액으로 헥산/에틸아세테이트 (7/3)를 사용하여 원하는 황색의 고체물질을 수득하였다.
수율 : 1.7 g (87%)
mp 104-107 ℃; IR (KBr) 3447, 3316, 1694, 1588, 1282, 1200 cm-1; 1H NMR (CDCl3) 1.9 (4H, m), 3.2 (4H, m), 3.2 (2H, s), 6.9-7.1 (3H, m), 7.2 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.4 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.7 (1H, m), 8.3 (2H, dd, J=5.7 Hz, J =16.2 Hz), 9.6 (1H, bs); 13C NMR (CDCl3) 51.1, 54.0, 62.4, 114.5, 120.4, 121.0, 124.6, 128.1, 129.3, 131.1, 138.9, 148.2, 151.3; EIMS m/z 331.1 (M+1)+, 330 (M+).
2-d) 2-(1-(4-
피리딜피페라지닐
))-
N
-(2-
피리딜
)
아세트아마이드
(12d)의 합성
마이크로파 조사 시간이 20분인 점을 제외하고는, 0.9 mL의 1-(2-피리딜)피페라진을 사용하여 상기와 동일한 과정으로 합성하였다. 용리액으로 헥산/에틸아세테이트 (5/5)를 사용하여 원하는 황색의 고체물질을 수득하였다.
수율 : 1.2 g (72%)
mp 125 ℃; IR (KBr) 3435, 3311, 1700, 1297, 1184 cm-1; 1H NMR (CDCl3) 2.7 (4H, m), 3.2 (2H, s), 3.6 (4H, m), 6.5 (1H, d), 6.6 (2H, m), 7.5 (1H, m), 7.7 (1H, m), 8.1-8.3 (2H, m), 9.6 (1H, bs); 13C NMR (CDCl3) ; EIMS m/z 299 (M+2)+, 298 (M+1)+.
2-e) 2-(1-(4-
피리미딜피페라지닐
))-
N
-(2-
피리딜
)
아세트아마이드
(12e)의 합성
마이크로파 조사 시간이 20분인 점을 제외하고는, 0.4 g의 1-(2-피리미딜)피페라진, 디하이드로클로라이드를 사용하여 상기와 동일한 과정으로 합성하였다. 용리액으로 헥산/에틸아세테이트 (7/3)를 사용하여 원하는 갈색의 고체물질을 수득하였다.
수율 : 1.1 g (65%)
mp 126-128 ℃; IR (KBr) 3436, 3303, 1698, 1297, 1189 cm-1; 1H NMR (CDCl3) 2.8 (4H, m), 3.2 (4H, m), 3.3 (2H, s), 3.8 (3H, s), 6.5-7.1 (3H, m), 7.6-7.9 (2H, m), 8.3 (2H, m), 9.6 (1H, bs); 13C NMR (CDCl3) 43.7, 44.2, 110.9, 114.3, 118.8, 139.6, 146.2, 152.8, 154.2, 158.2, 161.9; EIMS m/z 299 (M+1)+, 298 (M+).
3) 1-(아릴)-4-(2-(2-
피리딜아미노
)에틸)피페라진 (13a-13e)의 합성
리튬알루미늄하이드라이드 (11.0 mmol, 4 당량)를 무수 테트라하이드로퓨란 (7.5 mL)에 용해시키고, 이를 무수 테트라하이드로퓨란 (15 mL)에 2-(1-(4-아릴피페라지닐)-N-(2-피리딜)아세트아마이드 (2.75 mmol)를 용해시킨 용액을 담은 50 mL의 유리 용기에 직접 적하하였다. 반응 용기를 TFM 테플론 덮게로 씌운 다음, 마이크로파 반응기 내 회전자에 위치시켰다. 혼합물을 300 W로 80 ℃에서 5분간 조사하였다. 5분간 조사한 다음, 얻어진 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 포화 염화암모늄으로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 물과 염수로 계속하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 회전 증발기를 이용하여 여과 및 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
3-a) 1-(2-
메톡시페닐
)-4-(2-(2-
피리딜아미노
)에틸)피페라진 (13a)의 합성
0.9 g의 2-(1-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐))-N-(2-피리딜)아세트아마이드를 사용하여 상기와 동일한 과정으로 합성하였다. 용리액으로 헥산/에틸아세테이트 (8/2)를 사용하여 원하는 바늘상의 물질을 수득하였다.
수율 : 1.6 g (92%)
mp 63-64 ℃; IR (KBr) 3407, 3269, 2955, 1359, 1309, 1150 cm-1; 1H NMR (CDCl3) 2.8 (6H, m), 3.1 (4H, m), 3.4 (2H, s), 3.8 (3H, s), 6.4 (1H, d), 6.5 (1H, t), 6.9-7.1 (4H, m), 7.4 (1H, t), 8.1 (1H, d); 13C NMR (CDCl3) 38.7, 50.7, 53.6, 55.8, 57.3, 107.8, 111.7, 113.1, 118.7, 121.4, 123.5, 137.7, 141.5, 148.3, 152.7, 159.1; EIMS m/z 313 (M+1)+.
3-b) 1-(4-
메톡시페닐
)-4-(2-(2-
피리딜아미노
)에틸)피페라진 (13b)의 합성
0.9 g의 2-(1-(4-(4-메톡시페닐)피페라지닐))-N-(2-피리딜)아세트아마이드를 사용하여 상기와 동일한 과정으로 합성하였다. 용리액으로 헥산/에틸아세테이트 (7/3)를 사용하여 원하는 황색의 고체물질을 수득하였다.
수율 : 1.3 g (80%)
mp 82-85 ℃; IR (KBr) 3405, 3248, 2948, 1358, 1270, 1186 cm-1; 1H NMR (CDCl3) 2.9 (6H, m), 3.2 (4H, m), 3.6 (2H, s), 3.8 (3H, s), 5.7 (1H, bs), 6.5 (2H, m), 6.9 (4H, m), 7.4 (1H, m), 8.1 (1H, d, J = 3.8 Hz); 13C NMR (CDCl3) 38.3, 50.2, 53.7, 55.5, 57.1, 107.5, 112.1, 113.3, 118.5, 121.1, 123.1, 137.2, 141.1, 148.5, 152.7, 158.8; EIMS m/z 313 (M+1)+.
3-c) 1-(2-
클로로페닐
)-4-(2-(2-
피리딜아미노
)
에틸피페라진
(13c)의 합성
0.9 g의 2-(1-(4-(2-클로로페닐)피페라지닐))-N-(2-피리딜)아세트아마이드를 사용하여 상기와 동일한 과정으로 합성하였다. 용리액으로 헥산/에틸아세테이트 (5/5)를 사용하여 원하는 유상 물질을 수득하였다.
수율 : 1.3 g (78%)
IR (neat) 3447, 3316, 2942, 1375, 1303, 1286, 1201 cm-1; 1H NMR (CDCl3) 2.9 (6H, m), 3.2 (4H, m), 3.3 (2H, m), 5.1 (1H, bs), 6.3 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.5 (1H, m), 6.9 (3H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 8.0 (1H, d, J = 3.9 Hz); 13C NMR (CDCl3) 38.9, 51.7, 53.4, 57.1, 107.4, 113.1, 120.8, 124.1, 128.0, 129.2, 131.0, 137.7, 148.6, 149.7, 159.2; EIMS m/z 317 (M+).
3-d) 1-(2-
피리딜
)-4-(2-(2-
피리딜아미노
)에틸)피페라진 (13d)의 합성
0.8 g의 2-(1-(4-피리딜피페라지닐))-N-(2-피리딜)아세트아마이드를 사용하여 상기와 동일한 과정으로 합성하였다. 용리액으로 헥산/에틸아세테이트 (6/4)를 사용하여 원하는 유상 물질을 수득하였다.
수율 : 1.0 g (65%)
IR (neat) 3373, 2995, 2924, 1379, 1309, 1125 cm-1; 1H NMR (CDCl3) 2.6 (6H, m), 3.3 (2H, m), 3.5 (4H, m), 5.1 (1H, bs), 6.3-6.6 (4H, m), 7.4 (2H, m), 8.0 (1H, t), 8.1 (1H, d, J = 4.1 Hz); 13C NMR (CDCl3) 38.9, 51.7, 53.4, 57.1, 107.4, 113.1, 120.8, 124.1, 128.0, 129.2, 131.0, 137.7, 148.6, 149.7, 159.2; EIMS m/z 284 (M+1)+.
3-e) 1-(2-
피리미딜
)-4-(2-(2-
피리딜아미노
)에틸)피페라진 (13e)의 합성
0.8 g의 2-(1-(4-피리미딜피페라지닐))-N-(2-피리딜)아세트아마이드를 사용하여 상기와 동일한 과정으로 합성하였다. 용리액으로 헥산/에틸아세테이트 (7/3)를 사용하여 원하는 유상 물질을 수득하였다.
수율 : 0.9 g (63%)
IR (neat) 3436, 3303, 2927, 1360, 1305, 1154 cm-1; 1H NMR (CDCl3) 2.8 (6H, m), 3.1 (4H, m), 3.4 (2H, s), 3.8 (3H, s), 6.4 (1H, d), 6.5 (1H, t), 6.8-7.1 (4H, m), 7.4 (1H, t), 8.1 (1H, d); 13C NMR (CDCl3) 38.8, 53.2, 57.4, 60.8, 107.9, 110.4, 113.2, 137.9, 148.0, 158.1, 158.9, 168.1; EIMS m/z 285 (M+1)+.
<
실시예
2>
킬레이트화
리간드의
제조
1) 3-
클로로프로필
-MAMA-다이
설파이드의
합성
도 2에 3-클로로프로필-MAMA-다이설파이드의 합성 반응 과정을 모식적으로 나타내었다.
1-a) S-
트리페닐메틸
-
시스테아민
(14)의 합성
시스테아민 하이드로클로라이드 (5 g, 43 mmol)를 실온에서 트리플루오로아세트산(50 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 트리페닐메탄올 (11.5 g, 43 mol)을 부분 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증발하여 짙은 오랜지 오일을 수득하였다. 증발은 헥산 (3 x 100 mL)을 첨가한 다음 3회 반복 실시하여 미량의 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 잔류 오일을 물 (100 mL)과 아세트산에틸 (100 mL)의 혼합물에 분산시키고, 그 혼합물을 10% NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기상을 분리한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 비정제 물질을 EtOH로 재결정 및 여과하여 흰색의 고체물질을 수득하였다.
수율: 11.8 g(37 mol, 86%)
1-b)
N
-(2-
브로모아세틸
)-S-
트리페닐메틸
-
시스테아민
(15)의 합성
브로모아세틸 브로마이드를 건식 디클로로메탄에 용해 및 교반시킨 -20 ℃의 용액에 건식 디클로로메탄 용매에 용해시킨 S-트리페닐메틸-시스테아민 (14) (6 g, 19.2 mmol) 및 트리에틸아민 용액을 15분에 걸쳐 적하하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하여 15분 동안 교반한 다음, 물 (30 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 1 N HCl, 물, 10% NaHCO3, 및 포화 NaCl (각 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과 및 10 mL의 부피로 농축하였다. 헥산 (30 mL)으로 분쇄하고 실온에 방치하여 흰색 결정 (3.9 g, 45%)을 얻었다. 냉동기에 밤새 저장한 후에 두번째 결정 분말 (2.2 g, 26%)을 수득하였다.
1-c)
N
-(2-
트리틸설파닐
-에틸)-2-(2-
트리틸설파닐
-
에틸아미노
)
아세트아마이드
[MAMA-
Tr
2
] (16)의 합성
디클로로메탄 (40 mL)에 용해시킨 브로마이드 (15) (3 g, 6.8 mmol) 및 디이소프로필아민 (0.9 g, 6.8 mmol) 용액을 아민 (14) (2.2 g, 6.8 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)의 현탁액으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물 (60 mL)로 급냉시켜 층을 분리하였다. 유기층을 10% NaHCO3, 물 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 및 여과하였다. 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여 흰색의 폼(foam)을 수득하였다.
수율: 3.3 g (71%)
1-d) 2-[(3-
클로로프로필
)-(2-
트리틸설파닐
-에틸)-아미노]-
N
-(2-
트리틸설파
닐-에틸)-아세트아마이드; [2-(3-
클로로프로필
)-MAMA-
Tr
2
] (17)의 합성
DMF로 용해시킨 MAMA-Tr2 (16) (3 g, 4.4 mmol) 및 K2CO3 용액에 1-브로모-3-클로로프로판 (0.75 g, 4.8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, DMF를 제거한 후 물 (30 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL)의 혼합물에 분산시킨 다음, 층을 분리하였다. 유기층을 10% NaHCO3, 물 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 및 여과하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 폼(foam)을 수득하였다.
수율: 1.8 g (61%)
1-e) 8-(3-
클로로프로필
)-[1,2,5,8]
디티아디아제칸
-6-온; [3-
클로로프로필
-MAMA-다이설파이드] (18)의 합성
MeOH/EtOAc (20 mL, 1:1 v/v) 용매에 용해시킨 3-클로로프로필-MAMA-Tr2 (17) (1.5 g, 2 mmol), 및 아세트산수은 (1.3 g, 4 mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 용매를 제거한 후 물 (20 mL) 및 디클로로메 탄 (20 mL)의 혼합물에 분산시킨 다음, 층을 분리하였다. 유기층을 10% NaHCO3, 물 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 및 여과하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 폼(foam)을 수득하였다.
수율: 0.45 g (84%)
2)
N
2
S
2
및 디메틸-
N
2
S
2
의 제조
도 3에 N2S2 및 디메틸-N2S2의 합성 반응의 모식도를 나타내었다.
2-a) 3,3,10,10-
테트라메틸
-3,6,7,10-
테트라하이드로
-[1,2,5,8] 디티아디아제신 (21a, 21b)의 합성
카본 테트라클로라이드 (35 mL)에 용해시킨 교반 온도 0 ℃의 이소부틸알데하이드 (20 mL, 220 mmol) 용액에 설퍼 모노클로라이드 (8.8 mL, 110.1 mmol)을 적하하였다. 혼합물을 6시간에 걸쳐 55-60 ℃까지 환류시켰다. 감압하에 용매를 제거한 다음, 잔사를 1 N NaOH 로 세척하고, 포화 NaCl 용액으로 세척된 에틸아세테이트 (30 mL)에 용해시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 벤젠 (50 mL) 및 p-TsOH에 용해시켰다. 이 용액에 에틸렌디아민 (7.3 mL, 110.1 mmol)을 교반하면서 적하하였다. 디메틸이민 (21b)을 합성하는데 1,2-디아미노-2-메틸에탄을 에틸렌디아민 대신에 사용하였다. 2시간 환류시킨 후에, 클로로포름 (200 mL)에 용해하고, 소결 유리 필터로 여과하였다. 여과액 중 용매 를 회전식 증발기를 사용하여 제거한 후, 잔사를 아세토니트릴 또는 CH3OH로 재결정시키고, 찬 석유 에테르로 세척하여 흰색의 고체물질을 수득하였다.
수율: 47.9 g (66%)
2-b) 3,3,10,10-
테트라메틸
-[1,2,5,8]
디티아디아제칸
(22a, 22b)의 합성
메탄올 (100 mL)에 용해시킨 이민 (21, 21a) (5 g, 48 mmol) 용액에, 소듐 시아노보로하이드라이드 (3 g, 48 mmol)를 천천히 가하였다. 빙초산을 가해 pH 5로 맞추었다. 실온에서 2시간 교반한 후, 용액을 6시간 동안 가열해 60 ℃가 되게 하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 급냉시킨 다음, 용매를 감압 증발시켰다. 잔사를 1 N NaOH (10 mL)에 용해시키고, 클로로포름 (50 mL×3)으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 진공 건조하여 목적 화합물로 노르스름한 오일 (8.1 g, 34.5 mmol)을 얻었다.
2-c)
N
-
BOC
-3,3,10,10-
테트라메틸
-[1,2,5,8]
디티아디아제칸
(23a, 23b)의 합성
건식 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시킨 다이아민다이설파이드 (22, 22a) (5 g, 21 mmol)의 0 ℃ 교반 용액을 건식 디클로로메탄에 용해시킨 (BOC)2O (4.6 g, 21 mmol) 용액에 적하하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 15분간 교반한 다음, 물 (30 mL)로 급냉시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 10% NaHCO3, 물 및 포화 NaCl (각 30 mL 씩)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (5.27 g, 75%)을 수득하였다.
2-d)
N
-
BOC
-
N
'-(3-
클로로프로필
)-3,3,10,10-
테트라메틸
-[1,2,5,8] 디티아디아제칸 (24a, 24b)
DMF (50 mL)로 용해시킨 N-BOC-DADS (23, 23a) (3 g, 9 mmol) 및 K2CO3 용액에 1-브로모-3-클로로프로판 (1.5 g, 9.9mol) 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 교반하고, DMF를 제거한 후, 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL) 혼합물에 분산시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 10% NaHCO3, 물 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (2.8 g, 66%)을 수득하였다.
<
실시예
3> 8-[3-({2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피리딘-2-일-아미노)-프로필]-[1,2,5,8]
디티아디아제칸
-6-온 (1)의 합성
도 4에 합성 반응식의 모식도를 나타내었다.
DMF 용매에 1-(2-메톡시페닐)-4-(2-(2-피리딜아미노)-에틸)피페라진 (13) (0.62 g, 0.2 mmol) 및 8-(3-클로로-프로필)-[1,2,5,8] 디티아디아제칸-6-온 (2) (0.52 g, 0.2 mmol)을 용해시킨 용매에 과량의 K2CO3을 담은 50 mL의 유리용기 내에 가하였다. 반응 용기를 TFM 테플론 덮게로 씌우고, 마이크로파 반응기의 회전자 내에 위치시켰다. 혼합물을 300 W, 130 ℃에서 30 분간 조사하고 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 연속 증발하고, 물에 용해시킨 다음, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 미정제의 물질을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 유상 물질을 0.07 g (20%) 수율로 수득하였다.
99 mTc로 효과적으로 표지할 수 있는 WAY100635 유도체를 얻기 위해, WAY100635 유도체 및 MAMA-다이설파이드 ([1,2,5,8] 디티아디아제칸-6-온, 99mTc 킬레이트화제)의 복합체를 합성하였다. 먼저, 클로로프로필 공간자를 이용하여 1-(2-메톡시페닐)-4-(2-(2-피리딜아미노) 에틸) 피페라진 (13)과 [1,2,5,8] 디티아디아제칸-6-온의 결합 가능성을 관찰하였다.
그러나, 화합물 13 및 [1,2,5,8] 디티아디아제칸-6-온은 성공적으로 합성 (각각 75% 및 61%의 수율로) 하였으나, 그 결합반응은 공지의 방법을 약간 수정 사용하여서는 성공적이지 못하였다. 그러나, 화합물 13 및 화합물 2의 결합 반응은 새로운 마이크로파 조사 방법을 사용한 경우 성공적이었다 (20% 수율).
<
실시예
4> 방사능 표지
도 5에 방사능 표지 반응의 모식도를 나타내었다.
도 5에 보인 바와 같이, Na99mTcO4, BER, DMSO을 사용하고 실온에서 30분간 반응시켜 99 mTc-8-[3-({2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피리딘-2-일-아미노)-프로필]-[1,2,5,8] 디티아디아제칸-6-온 (25)을 합성하였다.
4-a) 테트라하이드로보레이트 교환 수지 (BER)
테트라하이드로보르산 교환 수지를 공지의 방법으로 제조하였다. 클로라이드 형상 수지 (Amberlite® 이온 교환 수지, 12.5 g)를 필터 플라스크에 장착된 하소시킨 30 mL의 유리관 내 물과 함께 슬러리 밀봉하였다. 그 다음, 수용성 수소화붕소 나트륨 용액 (200 mL, 0.25 M)을 상기 수지에 30분 주기로 관류시켰다. 얻어진 수지를 정제수로 완전 세척하고 에탄올 (10 mL × 3)로 최종 세척하였다. 그 다음, 수소화붕소 형태의 음이온 교환 수지 (BER)를 BER 표면의 에탄올을 제거하여 부분 공기 건조하였다.
4-b)
BER
을 이용한
99
m
Tc
방사능 표지
5 mg의 BER을 함유하는 바이알에 0.1 mL의 Na99mTcO4 (185 MBq) 및 DMSO에 용해시킨 화합물 (1) (0.07 g, 0.13 mmol) 용액을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에서 실온에서 30분간 교반한 후, 막여과기 (0.22 ㎛)로 여과하고 RP-HPLC로 분석하였다.
4-c) 표지 결과
순간
박층
크로마토그래피 (
ITLC
)
전개 용매로 MEK 및 식염수을 사용하여 ITLC-SG (실리카 겔)를 수행하였다. 그 결과를 [표 1]에 나타내었다.
[표 1]에서 알 수 있는 바와 같이, 전개 용매로 MEK를 사용한 99 mTc-복합체 (25)에 대한 ITLC-SG에 있어서, 99 mTcO4 -가 기대되는 용매 전진선에서 피크가 관찰되지 않았다. 식염수로 99 mTc-복합체 (25)를 용리시킨 후에 약간의 99 mTcO2가 이동원점에서 관찰되었다. 이는 표지 효율 99%의 99 mTc-8-[3-({2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진)-피페라진-1-일]-에틸}-피리딘-2-일-아미노)-프로필]-[1,2,5,8] 디티아디아제칸-6-온 (25)이 형성되었음을 의미한다. 종래 방법으로 염화주석(Ⅱ)을 환원제로 사용한 경우, 화합물 25는 관찰되지 않았다.
| 크로마토그래피 시스템 | 99 mTc 종 | ||
| 지지체 | 용매 | 이동원점 | 용매 전진선 |
| ITLC-SG | MEK | 100%의 99 mTc-복합체 (25) | 0%의 99 mTcO4 - |
| ITLC-SG | 식염수 | 1%의 99 mTcO2 | 99%의 99 mTc-복합체 (25) |
역상
고성능 액체 크로마토그래피 (
HPLC
)
C-18 역상 컬럼을 정지상 및 물/ACN을 이동상의 유속을 1 mL/분으로 유지한 HPLC를 사용하여 99 mTc-복합체 (25)의 방사화학적 순도를 결정하였다. 99 mTcO4 -, 99mTc-MAMA-다이설파이드 자리 및 99 mTc-복합체 (25) 종의 유지 시간은 각각 3.0, 3.5 및 29.0 분 이었다. 반응 혼합물 내 화합물 25의 방사능표지 수율은 95%로 밝혀졌다. 이 복합체는 약 4 시간 가량은 안정(>90%)하다. 환원제로 염화주석(Ⅱ)을 사용한 종래 방법으로는 화합물 25의 합성은 관찰되지 않았다.
종이 전기영동법 (Paper Electrophoresis)
여과물을 400 V (20 V/cm)에서 45분 동안 0.1 M 인산 완충액 (pH 7.4)로 용리시킨 페이퍼 위에 전개시켰다. 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 보인 바와 같이, 수용성 용액에서 종이 전기영동을 실험한 결과, 중성 전하가 관찰 되었다.
동물 실험
뉴질랜드산 수컷 흰 토끼에 99 mTc-복합체를 정맥 주사한 후, 5, 10분 경과시의 정적 영상을 도 7에 나타내었다. 5분 경과시에, 간에서 높은 활성이 발견되었다. 99 mTc-8-[3-({2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피리딘-2-일-아미노)-프로필]-[1,2,5,8] 디티아디아제칸-6-온 (25)의 추적량이 뇌에 잔류하는 것으로 보였다.
상기의 결과로부터, 본 발명의 N2S2 리간드에 뇌 신경계 중에서도 세로토닌 수용체에 결합할 수 있는 적절한 억제제를 결합시킴으로서 뇌의 세로토닌 신경계의 조영이 가능한 새로운 99 mTc-표지 화합물의 리간드를 합성하였슴을 확인하였다.
본 발명에 따른 뇌신경계 조영용 세로토닌 수용체 영상화 제제인 아릴피페라진 유도체는, 생체내 대사 시 아미드 가수분해의 문제가 없고, 세로토닌 수용체에 대한 높은 친화성을 유지할 수 있으며, 또한 최적의 방사성핵종인 테크네튬으로 표지 가능하여 포유동물의 신경변성 또는 신경정신과적 질병을 모니터링할 수 있는 유용한 효과를 제공할 수 있으며, 상기 방사성 동위원소 표지된 아릴피페라진 유도체를 마이크로파를 조사하여 수득하면, 종래 열처리 방법보다 간단하면서도 빠르게 반응 온도에 도달할 수 있으며, 또한 고수율로 목적 화합물을 합성할 수 있는 장점 이 있다.
Claims (9)
- 하기 화학식 (1)로 표시되는 MAMA(모노아미노모노아미드)-다이설파이드, N2S2, 또는 디메틸-N2S2 킬레이트화 리간드가 결합된 아릴피페라진 유도체:[화학식 1]
여기서, (a) X, Y, Z = H, -OCH3, CH; (b) X, Y, Z = OCH3, CH, CH; (c) X, Y, Z = H, -Cl, CH; (d) X, Y, Z = H, N, CH; (e) X, Y, Z = H, N, N; 및 (f) Ch = 킬레이트화 리간드로서 하기 화학식들로 표시되는 MAMA(모노아미노모노아미드)-다이설파이드 화합물, N2S2 또는 디메틸-N2S2 화합물:[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
여기서, X는 Cl, Br 및 I로부터 선택되며; 및 R은 하기 화학식:
로 표시되는 보호기, 또는 -CH3, -C2H5, -C3H7 및 -C4H9로 구성되는 알킬기로부터 선택된다. - 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 상기 킬레이트화 리간드와 착화되는 99Tc, 99mTc, 188Re 또는 186Re에서 선택되는 어느 하나의 방사성핵종으로 표지됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2항에 있어서, 상기 방사성핵종이 99mTc인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 99mTc로 표지된 제 1항에 따른 화합물을 약물학적 담체 내에 제공하는 단계; 상기 화합물을 인간을 제외한 포유동물에 주사하는 단계; 및 방사성 진단 영상화 기구를 사용하여 인간을 제외한 포유동물을 스캐닝하는 단계를 포함하는 세로토닌 수용체의 밀도를 검출하는 방법.
- 99mTc로 표지된 제 1항에 따른 화합물을 약물학적 담체 내에 제공하는 단계; 상기 화합물을 인간을 제외한 포유동물에 주사하는 단계; 및 방사성 진단 영상화 기구를 사용하여 인간을 제외한 포유동물을 스캐닝하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 포유동물의 뇌신경계 질환을 모니터링하는 방법.
- 삭제
- 제1항의 화합물을 방사성핵종으로 표지하기 위해 테트라하이드로보레이트 교환 수지를 포함하고 밀봉 및 멸균된 비발열성 바이알로 구성된 방사성약품 제제를 제조하기 위한 방사성의약품 키트.
- (a) 마이크로파를 사용하여 아릴피페라진 유도체를 합성하는 단계;(b) MAMA(모노아미노모노아미드)-다이설파이드 유도체 리간드, N2S2 또는 디메틸-N2S2 리간드를 합성하는 단계; 및(c) 마이크로파를 사용하여 상기 리간드 화합물을 상기 아릴피페라진 유도체로 치환시켜 상기 화합물 (1)을 합성하는 단계를 포함하는 MAMA(모노아미노모노아미드)-다이설파이드 유도체 리간드, N2S2 또는 디메틸-N2S2 리간드가 결합된 아릴피페라진 유도체의 제조 방법.
- 마이크로파를 사용하여 화학식 (1)의 MAMA(모노아미노모노아미드)-다이설파이드 유도체 리간드, N2S2 또는 디메틸-N2S2 리간드가 결합된 아릴피페라진 유도체를 과테크네튬산이온 존재하에서 테트라하이드로보레이트 교환수지를 환원제로 사용하고, 마이크로파를 조사하여 테크네튬으로 표지시킨 화학식 (1)의 아릴피페라진 유도체의 제조 방법.
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| KR100299045B1 (ko) | 1999-01-18 | 2001-09-22 | 박호군 | Ｎ₂ｓ₂ 리간드가 결합된 아릴피페라진 유도체 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
| US6171576B1 (en) * | 1995-11-03 | 2001-01-09 | Organix Inc. | Dopamine transporter imaging agent |
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2005
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Patent Citations (1)
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| KR100299045B1 (ko) | 1999-01-18 | 2001-09-22 | 박호군 | Ｎ₂ｓ₂ 리간드가 결합된 아릴피페라진 유도체 및 이의 제조방법 |
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