【発明の詳細な説明】
ルベルゾールＮ-酸化物
本発明は、神経保護物質ルベルゾールのＮ-酸化物の形態、そうしたＮ-酸化物
（１種もしくは複数）を含有する組成物、これらを調製する方法、および、とり
わけ脳低酸素症を伴う疾患の治療での薬物としてのそれらの使用に関する。
US 4,861,785に、抗低酸素および抗無酸素の活性を有するベンゾキサゾルアミ
ンおよびベンゾチアゾルアミンの誘導体が記述される。WO-92/14,731では、有用
な抗卒中活性を有する、これらのベンゾチアゾルアミン誘導体のいくつかが開示
された。(Ｓ)-４-[(２-ベンゾチアゾリル)メチルアミノ]-α-[（３,４−ジフル
オロフェノキシ)メチル]-１-ピペリジンエタノール（包括的にルベルゾール(lub
eluzole)として知られる）の注入可能な製剤が、1994年11月24日に申請された欧
州特許出願第94203422.4号に開示される。
脳低酸素症を伴う疾患は、卒中、よりとりわけ虚血性卒中、脳内出血およびク
モ膜下出血ならびに頭部外傷を含んで成る。脳低酸素症を伴う疾患の治療は、現
在、主として、神経保護的なおよび血液学的な治療戦略から成る。至適な治療は
決定されるべきままである。低酸素症の治療のためのこうした至適化された療法
が本発明の主題である。とりわけ、それは、脳低酸素症を伴う疾患の治療のため
の新規薬物としての、ルベルゾールのＮ-酸化物、その製薬学的に許容できる酸
付加塩の形態、溶媒和物もしくは立体化学的な異性体の形態を提供することに関
する。当該生成物は、低酸素症患者に最も適切な投与経路である注入による静脈
内および皮内の、そしてまた経口での投与に適する。経口の経路は維持
療法に最も適する。急性卒中の動物モデル試験でのルベルゾールのcisのＮ-酸化
物の形態での実験は、それが化合物ルベルゾールを上回る優れた神経保護活性を
有することを示す。
ルベルゾールのＮ-酸化物は、窒素原子の１個もしくはそれ以上が酸化される
化合物、とりわけ、ピペリジン窒素が酸化されるものを含んで成ることが意味さ
れる。
よりとりわけ、本発明はルベルゾールＮ-酸化物に関し、そのcisおよびtrans
の形態は以下の式
により表される。
製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態を、例えば無機酸、例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、もしくは有機酸例えば酢酸、プロピオン酸
、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サ
イクラミン酸、サリチル酸、ｐ-アミノサリチル酸、パモン酸のような酸で処理
することにより得られる、治療的に活性の非毒性の塩の形態を含んで成る。
cisに向けられた(cis-oriented)ルベルゾールのＮ-酸化物がとりわけ好まれ、
また、その最も好ましい形態は半水和物すなわち(−)-[cis]ルベルゾールＮ-酸
化物半水和物である。
ルベルゾールのＮ-酸化物（１種もしくは複数）は、窒素を含有する生成物の
酸化物を調製する当該技術既知の処置に従って調製され得る。それらは、便宜的
には、ルベルゾールを溶媒中に溶解し、そしてそれに十分な量の適する酸化剤を
添加することにより調製される。そうした酸化剤の例は、過酸化水素、過酸例え
ばｍ-クロロ過安息香酸、金属酸化物例えば四酸化タングステンナトリウムなど
である。適する溶媒は、例えば、水およびハロゲン化炭化水素とりわけジクロロ
メタンである。
下で、液体組成物中の材料のそれぞれの量は、別に示されない限り、製剤の総
体積に基づく重量パーセントとして表わされる。固形製剤中の量は、別に示され
ない限り、製剤の総重量に基づく重量パーセントとして表わされる。
本発明の薬物として適するルベルゾールＮ-酸化物の製薬学的組成物は、製薬
学的に有効な量の有効成分および当該技術分野で既知のような１種もしくはそれ
以上の製薬学的に許容できる賦形剤もしくは担体を含んで成る。当該製薬学的組
成物は経口もしくは非経口（筋肉内、皮下、皮内および静脈内を包含する）投与
に適応される。当該製剤は、最も便宜的には、別個の投薬単位で呈示される。一
般には、神経保護物質ルベルゾールＮ-酸化物を注射剤として処方するための製
薬学的に許容でき
る担体は、水、等張化剤、および、当該溶液のｐＨを2.5から3.6までの範囲に調
節するのに十分な酸、塩基もしくは緩衝物質を含んで成る水溶液（ａ）である。
とりわけ、本溶液（ａ）中のルベルゾールＮ-酸化物の濃度は、0.005％から５
％まで、好ましくは0.01％から１％まで、より好ましくは0.02％から0.2％まで
の範囲にあることができ、そしてとりわけ約0.05％である。
さらにまた、本溶液（ａ）は、便宜的に、１から10％までの等張化剤を含んで
成る。等張化剤としてのグルコースの使用は、非常に澄明な溶液が得られるとい
う利点を有する。好ましくは、グルコースは２から10％まで、最も好ましくは約
５％の濃度で使用される。
溶液（ａ）は、さらに、2.5から3.6までの範囲に、好ましくは3.0から3.4まで
の範囲に、最も好ましくは約3.2に当該溶液のｐＨを維持するための酸性および
塩基性物質を含んで成る。好ましくは、溶液（ａ）のｐＨは、適切な量の塩酸お
よび水酸化ナトリウムにより調節される。ｐＨはまた、リン酸、酒石酸もしくは
クエン酸のような酸、および塩基とりわけ水酸化ナトリウムの適切な量の混合物
を含んで成る緩衝系によっても調節されうる。
本製剤中のルベルゾールＮ-酸化物の溶解性を増大させるために可溶化剤が使
用されうる。便宜的には、シクロデキストリン（ＣＤ）もしくはその誘導体が使
用されうる。適切なシクロデキストリン誘導体は、α-、β-、γ-シクロデキス
トリンもしくはそれらのエーテルおよび混合エーテルであり、ここで、シクロデ
キストリンの無水グルコース単位のヒドロキシ基の１個もしくはそれ以上は、Ｃ1-6
アルキル、具体的にはメ
チル、エチルもしくはイソプロピル（例えば無作為にメチル化されたβ-シクロ
デキストリン）、ヒドロキシＣ1-6アルキル、具体的にはヒドロキシエチル、ヒ
ドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル、カルボキシＣ1-6アルキル、具体
的にはカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル、Ｃ1-6アルキルカルボニル
、具体的にはアセチル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルもしくは
カルボキシＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、具体的にはカルボキシメトキシ
プロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキ
シＣ1-6アルキル、具体的には2-アセチルオキシプロピルで置換される。β-ＣＤ
、２，６-ジメチル-β-ＣＤ、無作為にメチル化されたβ-シクロデキストリン、
２-ヒドロキシエチル-β-ＣＤ、２-ヒドロキシエチル-γ-ＣＤ、２−ヒドロキシ
プロピル-γ-ＣＤおよび(２−カルボキシメトキシ)プロピル-β-ＣＤ、ならびに
とりわけ２-ヒドロキシプロピル-β-ＣＤが可溶化剤としてとりわけ注目すべき
である。
混合エーテルという用語は、最低２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が例え
ばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化さ
れるシクロデキストリン誘導体を意味する。
平均モル置換(average molar substitution)（Ｍ．Ｓ．）は、無水グルコースの
１モルあたりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として使用される。Ｍ．Ｓ．
値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）および赤外吸収スペクトル法
（ＩＲ）のような多様な分析技術により決定され得る。使用される技術に依存し
て、わずかに異なる値が、１個の与えられたシクロデキストリン誘導体について
得られうる。本発明の組成物での使用のためのシクロデキストリンのヒドロキシ
アルキル誘導体
では、質量分析法により決定されるようなＭ．Ｓ．は、0.125ないし10の、とり
わけ0.3ないし３の、もしくは0.3から1.5までの範囲にある。好ましくは、Ｍ．
Ｓ．は、約0.3から約0.8まで、とりわけ約0.35から約0.5までの範囲にあり、そ
して最も具体的には約0.4である。ＮＭＲもしくはＩＲにより決定されるＭ．Ｓ
．値は、好ましくは0.3から１まで、とりわけ0.55から0.75までの範囲にある。
平均置換度(average substitution degree)（Ｄ．Ｓ．）は、無水グルコース単
位あたりの置換されたヒドロキシルの平均数を指す。Ｄ．Ｓ．値は、核磁気共鳴
（ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）および赤外吸収スペクトル法（ＩＲ）のような
多様な分析技術により決定され得る。使用される技術に依存して、わずかに異な
る値が、１個の与えられたシクロデキストリン誘導体について得られうる。本発
明の組成物での使用のためのシクロデキストリン誘導体では、ＭＳにより決定さ
れるようなＤ．Ｓ．は、0.125ないし３の、とりわけ0.2ないし２の、もしくは0.
2から1.5までの範囲にある。好ましくは、Ｄ．Ｓ．は、約0.2から約0.7まで、と
りわけ約0.35から約0.5までの範囲にあり、そして最も具体的には約0.4である。
ＮＭＲもしくはＩＲにより決定されるＤ．Ｓ．値は、好ましくは0.3から１まで
、とりわけ0.55から0.75までの範囲にある。
本発明の組成物での使用のためのより具体的なβ-およびγ-シクロデキストリン
のヒドロキシアルキル誘導体は、無水グルコース単位の異なる位置のヒドロキシ
ル基での平均のアルキル化の程度が、３位について約０％ないし20％、２位につ
いて２％ないし70％、そして６位について約５％ないし90％である、部分的に置
換されたシクロデキストリン誘導体である。好ましくは、置換されないβ-もし
くはγ-シクロデキ
ストリンの量は、総シクロデキストリン含量の５％未満であり、そしてとりわけ
1.5％未満である。別の具体的に興味深いシクロデキストリン誘導体は、無作為
にメチル化されたβ-シクロデキストリンである。
本発明での使用に最も好ましいシクロデキストリン誘導体は、それらの部分的に
置換されたβ-シクロデキストリンエーテル、または、ヒドロキシプロピル、ヒ
ドロキシエチル、ならびにとりわけ２−ヒドロキシプロピルおよび／もしくは２
-(1-ヒドロキシプロピル)置換基を有する混合エーテルである。
本発明の組成物での使用に最も好ましいシクロデキストリン誘導体は、0.35か
ら0.50までの範囲のＭ．Ｓ．を有しかつ1.5％未満の置換されないβ-シクロデキ
ストリンを含有するヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである。ＮＭＲ
もしくはＩＲにより決定されるＭ．Ｓ．値は、好ましくは0.55から0.75までの範
囲にある。
有害反応の危険を最小にするために、静脈内（もしくは皮内）製剤は、好まし
くは、可能な限り少数の材料を含有する。従って、シクロデキストリンのような
可溶化剤を含まない製剤が好ましい。さらに、神経保護物質の溶液（ａ）は、好
ましくは、保存剤を含有しない。経口の液体製剤は、他方、シクロデキストリン
のような可溶化剤および１種もしくはそれ以上の保存剤の双方を含んで成り得る
。
とりわけ、本発明は、
（ｉ）0.005ないし５％のルベルゾールＮ-酸化物またはその製薬学的に許容でき
る付加塩もしくは溶媒和物、
（ii）１ないし10％の等張化剤、
（iii）ｐＨを2.5から3.6までの範囲に調節するための酸性および／も
しくは塩基性物質、ならびに
（iv）100％までの適量の水、
を含んで成る神経保護物質の溶液（ａ）に関する。
好ましくは、本発明は、
（ｉ）0.01ないし１％のルベルゾールＮ-酸化物またはその製薬学的に許容でき
るその付加塩もしくは溶媒和物、
（ii）２ないし10％のグルコース、
（iii）ｐＨを3.0から3.4までの範囲に調節するための塩酸および水酸化ナトリ
ウム、ならびに
（iv）100％までの適量の水、
を含んで成る神経保護物質の溶液（ａ）に関する。
最も好ましくは、本発明は、おおよそ
（ｉ）0.05％のルベルゾールＮ-酸化物またはその製薬学的に許容できるその付
加塩もしくは溶媒和物、
（ii）５％のグルコース、
（iii）ｐＨを約3.2に調節するための塩酸および水酸化ナトリウム、ならびに
（iv）100％までの適量の水、
を含有する神経保護物質の溶液（ａ）に関する。
溶液（ａ）は当該技術分野既知の技術を使用して滅菌される。
本生成物の神経保護物質の溶液（ａ）は、便宜的には、急性低酸素症に罹って
いる患者の治療で使用される。一般に、急性低酸素症に有効な治療は、患者に、
治療の最初の１時間の間に、10ないし30mlの溶液（ａ）すなわち５から15mgまで
の有効成分の範囲のある量のルベルゾ
ールＮ-酸化物を注入により投与することを必要とすることが企図される。その
後の24時間の間に、その量の約４／３すなわち133％が投与されうる。すなわち
、その後かなり低下される比較的高い初期流量で開始する。維持用量は連続数日
投与されうる。
好ましくは、約15mlの溶液すなわち約7.5mgの有効成分が、治療の最初の１時
間の間に注入により投与され、その後、次の24時間の間、約20mlの溶液すなわち
約10mgの有効成分が続く。前述の有効量は、治療される患者の応答に依存して、
および／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、低下もしく
は増加されうることが明らかである。上に挙げられた有効量の範囲は従って指針
のみであり、また、いかなる程度にも本発明の範囲もしくは使用を制限すること
を意図されない。
ルベルゾールＮ-酸化物の溶液は、便宜的には、当該技術分野既知の注入手順
に従い生理学的塩溶液と共投与されうる。それらはまた、ＮＭＤＡレセプターア
ンタゴニスト例えばアプチガネル(aptiganel)、エリプロジル(eliprodil)、セル
フォテル(selfotel)、チリラザド(tirilazad)もしくはレマセミド(remacemide)
のような他の抗低酸素薬物、血栓溶解剤例えばｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ス
タフィロキナーゼ、ヘパリンもしくは類似の作用物質の投与も伴いうる。
当該生成物は、低酸素症に罹っている患者に緊急に例えば救急車、緊急治療室
もしくは集中治療室で投与されることが計画されるため、使い捨ての独立の駆動
ユニットと一緒になって当該生成物を含んで成る、低酸素症の治療のための注入
装置もしくはパックが本発明の生成物の最も有用な呈示であることが考えられる
。動力を提供する(powering)シリンジ、とりわけ予め充填されたシリンジのため
の独立の駆動ユニットと
して、ガスで稼働される(gas-operated)および真空で稼働される(vacuum-operat
ed)駆動装置の双方が挙げられうる。正確に制御され得る低速度での薬物の送達
を可能にする、ガスで稼働される興味深い皮内ドラッグデリバリー装置が、US-5
,527,288に対応するWO-95/13838に記述される。当該装置は、１個もしくはそれ
以上の薬物貯蔵器をもつハウジング、ならびに、ハウジングが皮膚に押される場
合に角質層および表皮を通って真皮に貫通するように十分な距離について外側に
突出する単独の中空の針を含んで成る。当該装置は、除去可能(depletable)成分
（有効成分、動力源）を含んで成る使い捨てカートリッジユニットおよびとくに
ハウジングおよび電子制御を含んで成る再使用可能な駆動装置ユニットから成る
モジュール方式のデザインものであり得る。
本発明は、明らかに、急性低酸素症の治療のための薬物の調製のための上述の
ような生成物の使用にもまた関する。同様に、本発明は、前述の患者に、製薬学
的に有効な量の上述のようなＮ-酸化物の生成物を投与することを含んで成る、
低酸素症に罹っている患者を治療する方法に関する。
実験の部
実施例１：(−)-[cis]ルベルゾールＮ-酸化物半水和物の調製
−10℃に冷却されたジクロロメタン（700ml）中のルベルゾール（11.6g、27mm
ol）の攪拌された溶液に、ｍ-クロロ過安息香酸（6.7g、31mmol）を添加した。
反応混合物を24時間攪拌し、そしてその後、アンモニア水溶液（２％、３回）お
よび水（３回）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして
蒸発させ、9.6gの粗物質を得た。生成物(−)-[cis]ルベルゾールＮ-酸化物半水
和物を、メチルイ
ソプロピルケトンからの再結晶により精製した（融点182.8℃）（収量：4.7g、3
8.7％）[α]20 D＝−8.73°（メタノール中１％）（化合物１）。
実施例２：薬理学的実施例
本発明の生成物の有用な抗低酸素特性は以下の試験手順で立証され得る。
ラット光化学卒中モデルでの後治療
体重260-280gの雄性ウィスター(Wistar)ラットをＮ2Ｏ／Ｏ2混合物中ハロタン
で麻酔した。動物を定位装置に置き、頭皮を頭蓋表面の露出のため切開し、そし
て、カテーテルを側方尾静脈に挿入した。ローズベンガル（30mg/kg、0.9％塩化
ナトリウム中15mg/ml）を、正常の血行力学および血液ガスの動物に２分間静脈
内に注入した。その後、頭蓋を、１mm直径の目標の内側に光ファイバーの束によ
って５分間冷白色光(cold white light)で集中して照射した。光は、右壁側の知
覚運動新皮質の後肢領域に狙いを定めた。梗塞誘発の５分後（すなわち光の相殺
(offset)５分後）、ラットにルベルゾールもしくはルベルゾールＮ-酸化物（化
合物１）のいずれかを注入する。四肢踏み直り(placing)反応を伴う神経学的試
験を、梗塞後最初の２日に、その誘発後24時間間隔で行った。接触の前方および
横向きの踏み直りを、テーブルの縁を足の背面もしくは側面と軽く接触させるこ
とにより試験した（２試験）。固有受容の前方および横向きの踏み直りは、四肢
の筋肉および関節を刺激するために足をテーブルの縁に押しつけることを必要と
した（２試験）。ラットをまた、固有受容の内転を評価するために、高い台(pla
tform)の縁に沿っても置き、足をやさしく台の縁から下へ引き下げ、そして、突
然の解放の際にそれを回復および踏み直りについてチェックした（１
試験）。
５試験のそれぞれについて、踏み直りスコアは、０、踏み直りなし、１、不完
全なおよび／もしくは遅延した踏み直り、または２、即時の完全な踏み直り、で
ある。それぞれの四肢について、台試験を包含する、総計された接触／固定受容
の踏み直りのスコアは最大で10である。結果は不完全な反対側の後肢から新皮質
の梗塞まで報告される。６匹のラットを各用量に使用する。
これらの結果から、ルベルゾールＮ-酸化物を受ける試験動物は、ルベルゾール
それ自身を受けるものより誘発された卒中からよりよく回復することを結論し得
る。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
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