JPH11511745A

JPH11511745A - 改善されたイソオキサゾリンフィブリノーゲン受容体拮抗薬

Info

Publication number: JPH11511745A
Application number: JP8535898A
Authority: JP
Inventors: オールソン，リチヤード・エリツク; ヴイトヤーク，ジヨン
Original assignee: ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date: 1995-05-24
Filing date: 1996-05-24
Publication date: 1999-10-12
Also published as: WO1996037482A1; ATE208764T1; AU5876196A; EP0832077B1; EP0832077A1; CA2222050A1; DE69617010D1; DE69617010T2; IL118007A0; AR002996A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、血小板糖タンパク質IIb／IIIaフィブリノーゲン受容体複合体の拮抗薬として有用である、ただしこれに限定するものではないが、N²−（3,5−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニル）−N³−〔３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル〕−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオン酸を包含する改善されたイソオキサゾリン化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、およびこれらの化合物を、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて、血小板凝集を阻害するために、血栓崩壊剤として、および（または）血栓塞栓性疾患を治療するために使用する方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称改善されたイソオキサゾリンフィブリノーゲン受容体拮抗薬発明の分野本発明は、血小板糖タンパク質IIb／IIIaフィブリノーゲン受容体複合体の拮抗薬として有用である改善されたイソオキサゾリン、このような化合物を含有する医薬組成物、および血栓崩壊薬として、血小板凝集を阻害するためにおよび（または）血栓塞栓疾患を治療するために、これらの化合物を単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用する方法に関するものである。発明の背景止血は、損傷した血管からの出血を阻止する普通の生理学的プロセスである。それは、血小板が重要な役割を果たす動的且つ複合的なプロセスである。血管損傷の数秒以内に、静止血小板は活性化されそして血小板粘着と称される現象によって、損傷した領域の露出マトリックスに結合する。活性化された血小板はまた、血小板凝集と称されるプロセスにおいて相互に結合して血小板血栓を形成する。血小板血栓は、急速に出血を中止するけれども、それは血管損傷が永久的に回復するまで長期間有効にフィブリンによって強化されなければならない。血栓症は、止血機構の不適当な活性が、血管内血栓形成を生ずる病理学的状態とみなすことができる。血小板の活性化および生じる血小板の凝集および血小板因子分泌は、心臓血管および脳血管の血栓塞栓性疾患を包含する種々な病態生理学的状態、例えば不安定なアンギナ、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、発作、アテローム性動脈硬化症および糖尿病と関連する血栓塞栓性疾患と関係がある。これらの疾患プロセスに対する血小板の寄与は、特に損傷後の動脈壁において凝集物または血小板血栓を形成する血小板の能力に由来する。血小板は、血小板形状変化、顆粒内容物の分泌および凝集を生ずる広範囲の種々なアゴニストによって活性化される。さらに、血小板の凝集は、損傷の部位に活性化凝固因子を集中させることによって集中血餅形成を行うのに役立つ。アデノシンジホスフェート（ADP）、セロトニン、アラキドン酸、トロンビンおよびコラーゲンを包含するいくつかの内因性アゴニストが確認されている。血小板機能の活性化および凝集にいくつかの内因性アゴニストが掛かり合っているために、すべてのアゴニストに対して作用する阻害剤は、アゴニスト特異性である現在利用可能な抗血小板薬剤よりもより有効な抗血小板剤を示す。現在の抗血小板薬剤は、一つの型のアゴニストに対してのみ有効である。これらは、アラキドン酸に対して作用するアスピリン：ADPに対して作用するチクロピジン；トロンボキサンA₂に対して作用するトロンボキサンA₂シンセターゼ阻害剤または受容体拮抗薬およびトロンビンに対して作用するヒルジンを包含する。最近、すべての既知のアゴニストに対する一つの共通の経路、すなわち血小板凝集を仲介する膜タンパク質である血小板糖タンパク質IIb／IIIa複合体（GP II b／IIIa）が確認された。GP IIb／IIIaの最近の説明は、Phillips等Cell(1991)6 5：359-362により与えられている。GP IIb／IIIa拮抗薬の開発は、抗血小板治療のための有望な新規な方法を示す。 GP IIb／IIIaは、刺激されない血小板上の可溶性タンパク質と結合しないけれども、活性化された血小板におけるGP IIb／IIIaは、４種の可溶性粘着タンパク質、すなわちフィブリノーゲン、フォンウィレブランド因子、フィブロネクチンおよびビトロネクチンと結合することが知られている。GP IIb／IIIaに対するフィブリノーゲンおよびフォンウィレブランド因子の結合は、血小板を凝集させる。フィブリノーゲンの結合は、部分的に、GP IIb／IIIaと結合する粘着タンパク質に共通であるArg-Gly-Asp(RGD)認識配列により仲介される。 GP IIb／IIIaのほかに、細胞外マトリックスリガンドまたは他の細胞粘着リガンドに結合し、それによって細胞−細胞および細胞−マトリックス粘着プロセスを仲介する他の細胞表面受容体が次々に確認されている。これらの受容体は、インテグリンと称される遺伝子スーパーファミリーに属しそしてα−およびβ−サブユニットを含有するヘテロ二量体状のトランスメンブラン糖タンパク質からなる。インテグリンサブファミリーは、特有の特異性を有する粘着受容体を形成する異なるα−サブユニットと組み合わされた共通のβ−サブユニットを含有している。現在まで、８種の異なるβ−サブユニットに対する遺伝子がクローン化されそして配列決定されている。 β₁サブファミリーの２種の成員、α₄／β₁およびα₅／β₁は、種々な炎症性プロセスに関連している。α₄に対する抗体は、試験管内において滑膜内皮細胞に対するリンパ球の粘着を防止する。このプロセスは、リウマチ様関節炎において重要である(VanDinther-Janssen等、J．Immunol.，1991，147：4207)。さらに、モノクローナル抗α₄抗体を使用した研究は、α₄／β₁がさらにアレルギー、喘息および自己免疫疾患において役割を有しているということを証明している（ Walsh等、J．Immunol.，1991，146：3419；Bochner等、J．Exp．Med.，1991，17 3：1553；Yednock等、Nature，1992，356：63）。抗α₄抗体はまた、炎症の部位に対する白血球の移動を遮断する(Issedutz等、J．Immunol.，1991，147：4178) 。普通ビトロネクチン受容体と称されるα_v／β₃ヘテロ二量体は、β₃インテグリンサブファミリーの他の成員であってそして血小板、内皮細胞、黒色腫、平滑筋細胞および破骨細胞の表面において説明されている（HortonおよびDavies，J ．Bone Min．Res．1989，４：803−808；Davies等、J．Cell．Biol．1989，109 ：1817-1826；Horton，Int．J．Exp．Pathol.，1990，71：741-759）。GP IIb／ IIIaと同様に、ビトロネクチン受容体は、RGD配列により仲介される方法で、種々なRGD含有粘着タンパク質、例えばビトロネクチン、フィブロネクチン、VWF、フィブリノーゲン、オステオポンチン、骨唾液タンパク質II（bone sialo prote inII）およびトロンボスポンデンと結合する。脈管形成、腫瘍進行および新生血管形成におけるα_v／β₃の可能な役割は提案されている(Brooks等、Science，19 94，264：569-571)。骨吸収における重要な事象は、骨のマトリックスに対する破骨細胞の粘着である。モノクローナル抗体を使用した研究は、α_v／β₃受容体をこのプロセスに関連させそして選択的α_v／β₃拮抗薬は、骨吸収の遮断において利用性を有することを示唆している(Horton等、J．Bone Miner．Res.，1993，８：239-247；Helfrich等、J．Bone Miner．Res.，1992，７：335-343)。フィブリノーゲン結合を遮断しそして血小板血栓の形成を阻止するいくつかの RGD−ペプチド模倣化合物が報告されている。欧州特許出願公開番号478,363は、一般式を有する化合物に関する。欧州特許出願公開番号478,328は、一般式を有する化合物に関する。欧州特許出願公開番号525,629（カナダ特許出願公開番号2,074,685に相当する）は、一般式の化合物を開示している。 PCT特許出願93／07867は、一般式を有する化合物に関する。欧州特許出願公開番号512,831は、一般式を有する化合物に関する。上述した文献の何れも、以下に詳述する本発明の化合物を教示または示唆していない。 1994年11月10日に出願された同時係属米国特許出願08／337,920は、一般式を有する化合物に関する。本発明の化合物は予期できない有利な医薬的性質を有するのである。発明の要約本発明は、インテグリン受容体に結合し、それによって細胞−マトリックスおよび細胞−細胞粘着プロセスを変化させる新規な非ペプチド化合物を提供する。本発明の化合物は、哺乳動物における血栓症、炎症、骨退化、腫瘍、転移および細胞凝集関連状態を治療するのに有用である。本発明の一見地は、血小板糖タンパク質IIb／IIIa複合体の拮抗薬として有用である以下に記載する式Ｉの新規な化合物を提供することである。本発明の化合物は、血小板糖タンパク質IIb／IIIaの複合体に対するフィブリノーゲンの結合を阻害しそして血小板の凝集を阻害する。本発明はまた、式Ｉのこのような化合物を含有する医薬組成物、および血小板凝集を阻害するために、血栓崩壊剤として、および（または）血栓塞栓性疾患を治療するためにこのような化合物を使用する方法に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物を、単独でまたは抗凝固剤、例えばワルファリンまたはヘパリン；抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジン；トロンビン阻害剤；または血栓崩壊剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはスレプトキナーゼ；またはこれらの組み合わせから選択された１種以上の付加的な治療剤と一緒に投与することによって、心臓血管疾患、血栓症または有害な血小板凝集、血栓崩壊後の再閉塞、再灌流損傷または再狭窄を治療する方法を包含する。本発明はまた、限定するものではないが、リウマチ様関節炎、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、移植片対宿主疾患、器官移植、敗血症性ショック、乾癬、湿疹、接触性皮膚炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、転移、創傷治癒、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患および他の自己免疫疾患を包含する細胞粘着プロセスを伴う疾患を治療または予防するために使用することのできる新規な化合物、医薬組成物および方法を提供する。また、限定するものではないが、血栓塞栓性疾患を包含する細胞粘着関連疾患を治療するための式Ｉの化合物を含む医薬投与単位を含有する１個以上の容器からなる医薬キットも、本発明に包含される。発明の詳細な説明本発明は、インテグリン受容体に結合し、それによって細胞−マトリックスおよび細胞−細胞粘着プロセスを変化させる以下に記載する式Ｉの新規な非ペプチド化合物を提供する。本発明の化合物は、哺乳動物における血栓症、炎症、骨退化、腫瘍、転移および細胞凝集関連状態を治療するのに有用である。本発明の一見地は、血小板糖タンパク質IIb／IIIa複合体の拮抗薬として有用である以下に記載する式Ｉの新規な化合物を提供することである。本発明の化合物は、血小板糖タンパク質IIb／IIIaの複合体に対するフィブリノーゲンの結合を阻害しそして血小板の凝集を阻害する。本発明はまた、式Ｉのこのような化合物を含有する医薬組成物、および血小板凝集を阻害するために、血栓崩壊剤として、および（または）血栓塞栓性疾患を治療するためにこのような化合物を使用する方法を包含する。本発明は、両性イオンおよび医薬的に許容し得る塩形態、および立体異性形態および立体異性形態の混合物、およびプロドラッグ形態を包含する式Ｉの化合物からなる。上記式において、 R¹は、水素、(C₁〜C₆)アルコキシカルボニル、(C₃〜C₇)シクロアルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；Ｙは、ヒドロキシ、 C₁〜C₁₀アルキルオキシ、 C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、アリールC₁〜C₆アルキルオキシ、 C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシC₁〜C₄アルキルオキシ、 C₁〜C₆アルキルオキシカルボニルオキシC₁〜C₄アルキルオキシ、 C₃〜C₇シクロアルキルカルボニルオキシC₁〜C₄アルキルオキシ、 C₃〜C₇シクロアルキルオキシカルボニルオキシC₁〜C₄アルキルオキシ、 C₈〜C₁₄アリールカルボニルオキシC₁〜C₄アルキルオキシ、 C₁〜C₆アルキルオキシC₁〜C₆アルキルカルボニルオキシC₁〜C₄アルキルオキシ、〔５−(C₁〜C₆)アルキル−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−４− イル〕メチルオキシ、（５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−４−イル）メチルオキシ、 (C₁〜C₄アルキル)₂Ｎ−(C₁〜C₁₀)アルキルオキシ、およびモルホリノエトキシからなる群から選択されたものであり；アリールは、場合によっては独立してメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｆ、Cl、BrおよびＩから選択された１〜３個の置換分によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである。本発明の好ましい化合物は、 R₁がＨ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである式Ｉの化合物である。より好ましい化合物は、 R¹がＨであり；そしてＹがヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、第３ブトキシ、イソブトキシ、第２ブトキシ、メチルカルボニルオキシメトキシ、エチルカルボニルオキシメトキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ、１−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ、１−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ、１−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ、ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ、１−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ、１−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、（５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル）メトキシ、（５−(ｔ−ブチル)−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル）メトキシ、（1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル）メトキシ、および１−（２−（２−メトキシプロピル）カルボニルオキシ）エトキシからなる群から選択されたものである、両性イオンおよび医薬的に許容し得る塩形態、および立体異性形態および立体異性形態の混合物、およびプロドラッグ形態を包含する式Ｉの化合物である。本発明のもっとも好ましい化合物は、 N²−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル〕−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオン酸； N²−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｓ)−イルアセチル〕−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオン酸； N²−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル〕−(Ｒ)−2,3−ジアミノプロピオン酸； N²−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｓ)−イルアセチル〕−(Ｒ)−2,3−ジアミノプロピオン酸から選択された、両性イオンおよび医薬的に許容し得る塩形態、およびメチルおよびエチルエステル形態を包含する化合物である。本発明の好ましい化合物は、 N²−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル〕−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオン酸； N²−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル〕−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオン酸TFA塩； N2−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル〕−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオン酸メタンスルホン酸塩； N²−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル〕−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオン酸塩酸塩から選択されたものである。本発明において、上記式Ｉの化合物は、細胞−マトリックスおよび細胞−細胞粘着プロセスの阻害剤として有用であるということが発見された。本発明は、式Ｉの新規な化合物、および治療を必要とする宿主にこのような式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与することからなる、細胞外マトリックスに対する異常な細胞粘着から起こる疾患を予防または治療するためにこのような化合物を使用する方法を包含する。また本発明において、上記式Ｉの化合物は、糖タンパク質IIb／IIIa（GP IIb ／IIIa）の阻害剤として有用であるということが発見された。本発明の化合物は、すべての既知の内因性の血小板アゴニストによって誘発される血小板の活性化および凝集を阻害する。本発明はまた、式Ｉの化合物および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物を提供する。本発明の式Ｉの化合物は、血栓塞栓性疾患を治療（予防を含む）するのに有用である。本明細書において使用される“血栓塞栓性疾患”なる用語は、血小板活性化および凝集が関連する状態、例えば血栓症、不安定なアンギナ、最初のまたは再発性の心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、発作、アテローム性動脈硬化症、静脈血栓症、深静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠および脳動脈血栓症、心筋梗塞、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、または糖尿病と関連したこのような疾患を包含する動脈または静脈の心臓血管または脳血管血栓塞栓性疾患を包含する。上述した治療方法は、前記式Ｉの化合物の治療的に有効な量を治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる。本発明の式Ｉの化合物は、限定するものではないが、炎症、骨退化、リウマチ様関節炎、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、移植片対宿主疾患、器官移植拒絶、敗血症性ショック、乾癬、湿疹、接触性皮膚炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、転移、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患および他の自己免疫疾患を包含する、細胞粘着プロセスが関連する他の疾患を治療または予防するのに有用である。本発明の式Ｉの化合物は、または創傷治癒するのにも有用である。本発明の化合物は、哺乳動物における血小板に対するフィブリノーゲンの結合を阻害するために、血小板の凝集を阻害するために、血栓形成または塞栓形成を処理するために、または血栓または塞栓形成を予防するために有用である。本発明の化合物は、哺乳動物におけるフィブリノーゲンの受容体部位においてフィブリノーゲンが作用することを遮断する医薬として使用することができる。本発明の化合物は、血小板膜糖タンパク質複合体IIb／IIIa受容体に対するフィブリノーゲンの結合を阻害することによって血栓症を予防することが望まれる患者に投与することができる。これらの化合物は、動脈および器官の処置および（または）血小板と人工表面との相互作用が血小板凝集および消耗を招く、および凝集した血小板が血栓および血栓塞栓を形成する末梢動脈に対する手術（動脈移植、頸動脈動脈血管内膜切除）においておよび心臓血管手術において有用である。本発明の化合物は、血栓および血栓塞栓の形成を阻止するために、これらの手術患者に投与することができる。体外循環は、血液に酸素を送り込むために心臓血管手術において日常的に使用されている。血小板は、体外循環の表面に粘着する。粘着は、血小板膜上のGP I Ib／IIIaと体外循環の表面に吸着されたフィブリノーゲンとの間の相互作用に依存する。人工表面から放出された血小板は、恒常性機能障害を示す。本発明の化合物は、このような生体外粘着を阻止するために投与することができる。本発明の化合物は、生物学的試料における細胞粘着を阻止するために、他の生体外適用に対して使用することができる。これらの化合物の他の適用としては、血栓崩壊治療中および該治療後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の予防、並びに冠および他の動脈の血管形成術後および冠動脈バイパス手術後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の予防が含まれる。本発明の化合物はまた、心筋梗塞を予防するために使用することもできる。本発明の化合物は、血栓塞栓性疾患を治療するための血栓崩壊剤として有用である。本発明の化合物はまた、抗凝固剤または凝固阻害剤、例えばヘパリンまたはワルファリン；抗血小板剤または血小板阻害剤、例えばアスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジン；トロンビン阻害剤、例えばヒルジンまたはアルガトロバン；または血栓崩壊剤またはフィブリン溶解剤、例えばプラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼから選択された１種以上の付加的な治療剤と組み合わせて投与することもできる。本発明の式Ｉの化合物は、１種以上の上述した付加的な治療剤と組み合わせて投与し、それによって、所望の治療効果を達成するのに必要なそれぞれの薬剤の投与量を減少することができる。すなわち、本発明の組み合わせ治療によって、それぞれの成分を低い投与量で使用できるようになり、それぞれの成分の不利な毒性作用が減少する。低い投与量は、化合物の副作用の可能性を最小化し、それによって単一の剤として使用した場合のそれぞれの成分の安全な範囲に対して、その範囲を広げることになる。このような組み合わせ治療は、血栓塞栓性疾患の治療に対して相乗的なまたは相加的な治療効果を達成するために使用することができる。 “治療的に有効な量”なる用語は、単独でまたは付加的な治療剤と組み合わせて細胞また哺乳動物に投与した場合に、血栓塞栓疾患状態または疾患の進行を阻止または改善するのに有効である式Ｉの化合物の量を意味する。 “組み合わせて投与する”または“組み合わせ治療”なる用語は、式Ｉの化合物および１種以上の付加的な治療剤を、治療すべき哺乳動物に同時的に投与することを意味する。組み合わせて投与する場合、それぞれの成分は、同時にまたは異なる時点において任意の順序で引き続き投与することができる。すなわち、それぞれの成分は、所望の治療効果を与えるために、時間的に十分に近くなければならないけれども別個に投与することができる。本明細書において使用される“抗凝固剤”（または凝固阻害剤）なる用語は、血液凝固を阻害する剤を意味する。このような剤としては、ワルファリン（クマジン^TMとして入手できる）およびヘパリンが含まれる。本明細書において使用される“抗血小板剤”（または血小板阻害剤）なる用語は、血小板の凝集、粘着または粒分泌を阻害することによるような血小板機能を阻害する剤を意味する。このような剤としては、種々な既知の非ステロイド抗炎症薬剤(NSAIDS)、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダック、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナック、スルフィンピラゾンおよびピロキシカム（その医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを包含する）が含まれる。NSAIDSのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはASA）およびピロキシカムが好ましい。ピロキシカムは、Pfizer Inc.(New York，NY)からフェルダン^TMとして商業的に入手できる。他の適当な抗血小板剤としては、チクロピジン（その医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを包含する）が含まれる。チクロピジンもまた、使用において胃腸管に対しておだやかであることが知られているので、好ましい化合物である。さらに他の適当な血小板阻害剤としては、トロンボキサン−A2− 受容体拮抗薬およびトロンボキサン−A2−シンセターゼ阻害剤、ならびにその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグが含まれる。本明細書において使用される“トロンビン阻害剤”（または抗トロンビン剤）なる用語は、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することによって、種々なトロンビン仲介プロセス、例えばトロンビン仲介血小板活性化（すなわち、例えば血小板の凝集、および（または）プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１および（または）セロトニンの顆粒分泌）および（または）フィブリン形成が破壊される。このような阻害剤としては、ボロアルギニン誘導体およびボロペプチド、ヒルジンおよびアルガトロバン（その医薬的に許容し得る塩およびプロドラッグを包含する）が含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、例えばリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびその相当するイソチオウロニウム類似体のＣ−末端α−アミノボロン酸誘導体が含まれる。本明細書において使用されるヒルジンなる用語は、ヒルジン類似体と称されるヒルジンの適当な誘導体または類似体、例えばジスルファトヒルジンを包含する。ボロペプチドトロンビン阻害剤としては、Kettner等のU.S.特許5,187,157および欧州特許出願公開番号293 881 A2に記載されている化合物が含まれる。これらの特許の開示は、参照により本明細書に加入する。他の適当なボロアルギニン誘導体およびボロペプチドトロンビン阻害剤としては、 PCT出願公開番号92／07869および欧州特許出願公開番号471 651 A2に開示されている化合物が含まれる。これらの特許の開示は、参照により本明細書に全部加入する。本明細書において使用される“血栓崩壊剤”または“フィブリン溶解剤”なる用語は、血餅（血栓）を溶解する剤を意味する。このような剤としては、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ（その医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを包含する）が含まれる。組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)は、South San Francisco ．CaliforniaのGenentechInc.から商業的に入手することができる。本明細書において使用されるアニストレプラーゼなる用語は、例えば欧州特許出願No．028, 489に記載されているようなアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体を意味する。この特許の開示は、参照により本明細書に全部加入する。アニストレプラーゼは、エミナーゼ^TMとして商業的に入手することができる。本明細書において使用されるウロキナーゼなる用語は、二重および単一鎖のウロキナーゼを示す。後者はまた、本明細書においてプロウロキナーゼと称される。このような付加的な治療剤と組み合わせた本発明の式Ｉの化合物の投与によって、単独の化合物および剤以上の効能上の利点が得られ、しかも同時にそれぞれの化合物を低い投与量で使用できるようになる。低い投与量は、副作用の可能性を最小にし、それによって安全性の範囲を広げることができる。 GP IIb／IIIaは、転移性腫瘍細胞において過剰発現することが知られている。本発明の化合物または組み合わせ生成物はまた、転移性癌の治療（予防を含む）に対しても有用である。本発明の化合物はまた、血小板GP IIb／IIIaに対するフィブリノーゲンの結合が関連する試験または検査における標準または参照化合物として、例えば品質標準または比較対照としても有用である。このような化合物は、例えばGP IIb／II Iaが関連する医薬研究に使用するために商業的キットにおいて用いることができる。本発明の化合物はまた、血小板GP IIb／IIIaが関連する診断検査に使用することもできる。本明細書に記載した化合物は、不斉中心を有することができる。とくにことわらない限り、すべてのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態が本発明に包含される。Ｃ＝Ｎ二重結合の幾何学的異性体もまた本明細書に記載した化合物において存在することができ、そしてすべてのこのような安定な異性体が本発明において企図される。理解されるように、不斉的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離することができる。例えばラセミ形態の分割によってまたは光学的に活性な出発物質からの合成によって光学的に活性な形態を製造することは、当該技術においてよく知られている。特定の立体化学的または異性体形態が具体的に示されない限りは、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態およびすべての幾何学的異性形態の構造が企図される。置換分および（または）変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ可能である。安定な化合物または安定な構造なる用語は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離および有効な治療剤への処方に十分に耐えて残存する化合物を意味する。本明細書において使用される“医薬的に許容し得る塩”なる用語は、式Ｉのもとの化合物が式Ｉの化合物の酸塩または塩基塩の製造によって変性された開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩の例としては、限定するものではないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩；などがあげられる。 “プロドラッグ”は、このようなプロドラッグを哺乳動物に投与したときに生体内において式Ｉの活性なもとの薬剤を放出する共有的に結合したキャリヤーであるとみなされる。式Ｉの化合物のプロドラッグは、変性化合物が日常的な操作または生体内でもとの化合物に開裂されるような方法で、化合物中に存在する官能基を変性することによって製造される。プロドラッグは、アミノまたはカルボキシル基が、哺乳動物に投与したときに開裂してそれぞれ遊離アミノまたはカルボキシル基を形成するような何れかの基に結合している式Ｉの化合物を包含する。典型的なカルボキシルプロドラッグの例は、Ｙの定義に包含される。典型的なアミノプロドラッグの例は、R¹の定義に包含される。式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された式Ｉの化合物の慣用の非毒性塩または第４級アンモニウム塩を包含する。例えば、このような慣用の非毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導された塩、および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイック酸（pamoic acid）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマール酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸などから製造された塩が含まれる。本発明の医薬的に許容し得る塩は、慣用の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する式Ｉの化合物から合成することができる。一般に、塩は適当な溶剤または溶剤の種々な組み合わせ中において、遊離の塩基または酸を化学量論的な量のまたは過剰の所望の塩形成無機酸または有機酸または塩基と反応させることによって製造される。式Ｉの酸と適当な量の塩基との医薬的に許容し得る塩の製造に際して使用される塩基は、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムの水酸化物、またはアミンのような有機塩基、例えばジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンなど、または第４級アンモニウムヒドロキシド、例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどである。上述したように、本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩は、水もしくは有機溶剤またはこれらの２種の混合物中において、遊離の酸または塩基形態のこれらの化合物を、それぞれ化学量論的な量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができる。一般に、非水性の媒質、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publis hing Company，Easton，PA，1985，p．1418に見出される。この文献の開示を、参照により本明細書に加入する。合成本発明の化合物は、有機合成の技術に精通する者によく知られている多数の方法で製造することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の技術において知られている合成方法または当業者によって理解されるようなそれに対する変形方法と一緒に、以下に記載する方法を使用して合成することができる。好ましい方法としては、限定するものではないが、以下に記載する方法が含まれる。本明細書に引用されたすべての文献を、参照により本明細書に加入する。以下の略号を使用した。 β−Ala ３−アミノプロピオン酸 Boc 第３ブチルオキシカルボニル Boc₂O ジ第３ブチルジカーボネート BOP ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシートリス(ジメチルアミノ) −ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート pyBOP ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス(ピロリジノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート BSTFA N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロメチルアセトアミド Cbz ベンジルオキシカルボニル DCC 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド DEAD アゾジカルボン酸ジエチル DEC １−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 DIEA ジイソプロピルエチルアミン DCHA ジシクロヘキシルアミン DCM ジクロロメタン DMAP ４−ジメチルアミノピリジン DMF N,N−ジメチルホルムアミド EtOAc 酢酸エチル EtOH エチルアルコール HOBt １−ヒドロキシベンゾトリアゾール IBCF クロロギ酸イソ−ブチル LAH 水素化アルミニウムリチウム NCS Ｎ−クロロサクシンイミド NMM Ｎ−メチルモルホリン PPh₃ トリフェニルホスフィン pyr ピリジン TBTU ２−(1H−ベンゾトリアゾール−１−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート TEA トリエチルアミン TFA トリフルオロ酢酸 THF テトラヒドロフラン Z ベンジルオキシカルボニル本発明の化合物を合成するための有利な方法は、式Ｉの化合物中に存在するイソオキサゾリン環を製造するために、適当なジポーラロフィルとニトリルオキシドとの双極付加環化を利用するものである(1,3−双極付加環化化学の論評については、1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry(Padwa ed.)，Wiley，New York，1 984；KanemasaおよびTsuge, Heterocycles 1990，30，719参照)。スキームＩは、本発明の第２の実施化の化合物への一つの合成順序を説明する。Liu等の方法（J ．Org．Chem．1980，45，3916）によって、適当に置換されたヒドロキシルアミンを、DMF中でNCSで処理する。それから、得られたヒドロキシミノイルクロライドを、TEAを使用して反応系内で脱ハロゲン化水素化してニトリルオキシドを得、これを適当に置換されたアルケン、例えばビニル酢酸またはそのエステルに対する1,3−双極付加環化に付してイソオキサゾリンを得る。または、オキシムを酸化的に塩素化し、脱塩化水素化しそして得られたニトリルオキシドを、Leeの方法（Synthesis 1982，508）によって相間移動条件下で適当なアルケンによってトラップすることができる。存在する場合は、有機合成の技術に精通する者に知られている慣用の方法を使用して、エステルを加水分解して所望の酸を得る。ニトリルのようなアルカリ感受性官能を含有する中間体は、Laga nisおよびEhenardの操作（Tetrahedron Lett.1984，25，5831）によってナトリウムトリメチルシラノレートを使用して、または水性塩酸によって、すぐれた化学選択性をもって脱エステル化することができる。TBTU、BOP、pyBOPまたはDCC ／HOBtのような標準カップリング試薬を使用した、適当に置換されたα,β−ジアミノエステルに対する得られた酸のカップリングによって、ニトリル−アミドが得られる。それから、ニトリルを標準条件下でイミデートまたはチオイミデートを経てアミジンに変換する。必要な場合は、エステルの加水分解は、塩基性（ LiOH，THF／H₂O）または酸性（水性塩酸）条件を使用してまたはエステラーゼを使用して実施することができる。スキームＩ本発明の範囲内の化合物を製造する関連した方法の例は、スキームIIにおいて説明される。相当するアミジンへの３−（４−シアノフェニル）−イソオキサゾリン−５−イル酢酸の変換、次いでBoc−誘導体としての保護および鹸化によって、３−（４−Boc−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５−イル酢酸が得られる。このものを、図示したようにα,β−ジアミノ酸エステルとカップリングさせる。鹸化および酸性脱保護によって遊離酸が得られる。スキームII N²−（3,5−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニル）−2,3−ジアミノプロピオン酸メチルは、Ｌ−異性体に対してスキームIIIに示したように、N²−Cbz− 2,3−ジアミノプロピオン酸から入手することができる。スキームIII R¹がアミジンプロドラッグ、例えばアルコキシカルボニルなどである本発明の化合物は、遊離アミジンを活性化されたカルボニル誘導体、例えばクロロギ酸アルキルと反応させることによって製造される。本発明の化合物において、このようなアシル−窒素基への遊離アミジンの変換は、場合によっては、スキームIIにおいてｔ−ブチルオキシカルボニルによって説明されるように、イソオキサゾリン酢酸とα,β−ジアミノ酸とのカップリングの前に遂行することができる。Ｙがオキシアルコキシ基、例えばアルコキシカルボニルオキシアルコキシである本発明の化合物は、当該技術に精通する者に知られている操作を使用して、沃化物源、例えば沃化テトラブチルアンモニウムまたは沃化カリウム、および酸捕捉剤、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下において、式Ｉの適当に保護されたカルボン酸と、例えばアルコキシカルボニルオキシアルキルクロライドと反応させることによって製造することができる。本発明の化合物およびその製造は、さらに、以下の操作および実施例によって理解することができる。これらの実施例は、例示であって、本発明の範囲を限定するものではない。実施例１メチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート塩酸塩Ａ：メチルN²−Cbz−Ｌ−2,3−ジアミノプロピオネートHCl塩０℃でMeOH(２ｌ)中に溶解したN²−Cbz−Ｌ−2,3−ジアミノプロピオン酸(Bac hem，220ｇ、0.923mol)の溶液にチオニルクロリド(76ml、1.04mol)を20分かけて加えた。その溶液を一夜(18時間)室温に加温し、次いで濃縮して固形物を得た。その固形物をCHCl₃-MeOHから結晶化して所望のエステル172ｇ(64％)を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆)：δ 8.38(b，3H)，7.96(d，1H)，7.38(m，5H)，5.05(s，2H)， 4.44(m，1H)，3.66(s，3H)，3.14(m，2H)。Ｂ：メチルN²−Cbz−N³−Boc−Ｌ−2,3−ジアミノプロピオネート氷浴中で冷却した、CH₂Cl₂(２ｌ)中に溶解したメチルN²−Cbz−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネートHCl塩(172ｇ、0.596mol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート（129.05ｇ、0.591mol）の溶液にNaHCO₃(1200ml、0.96mol)の飽和溶液を加え、その溶液を一夜(18時間)室温に加温した。各層を分離し、その水性層をCH₂ Cl₂(２×500ml)で洗浄した。合一した有機物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄ )、次いで濃縮した。得られた白色固形物をヘキサン(３×500ml)で摩砕し、真空乾燥して所望物質195.99ｇ(93％)を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆)：δ 7.60(d，1H)，7.35(m，5H)，6.88(t，1H)， 5.02(s，2H)，4.14(m，1H)，3.60(s，3H)，3.28(m，2H)，1.37(s，9H)。Ｃ：メチルN³−Boc−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート EtOH(300ml)中に溶解したメチルN²−Cbz−N³−Boc−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート(54.7g、0.155mol)の溶液に10％Pd／C(4.0g)を加えた。その混合物をパール(Parr)装置上に置き、50p.s.i.で一夜(18時間)水素化した。触媒を珪藻土に通してろ過し、ろ過ケーキをEtOH(３×50ml)で洗浄し、ろ液を真空中で濃縮し、次いで真空下に置いて遊離塩基アミン32.63g(96％)を金色の粘稠性液体として得た。¹ H NMR(DMSO-d₆)：δ 8.20(s，1H)，6.90(t，1H)，5.36(b，3H)，3.61(9s，3H) ，3.51(t，1H)，3.18(t，2H)，1.38(s，9H)。Ｄ：メチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−Boc− (Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート０℃でCH₂Cl₂(300ml)中に溶解したメチルN³−Boc−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート(22.05g、101mmol)の溶液に3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリド(20.0g、102mmol)を加えた。この混合物に、CH₂Cl₂(50ml)中に溶解したEt₃N(16.2ml、116mmol)の溶液を30分かけて加え、得られた混合物を一夜(18時間)そのままで室温に加温した。その混合物を0.1M HCl、飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、次いで真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(０〜８％MeOH-CHCl₃)にかけて精製し、次に適当なフラクションを真空中で濃縮し、そして恒量になるまで残留物を真空下において所望のスルホンアミド31.56g(83％)を粘稠性油状物として得た。¹ H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 6.14(bs，1H)，5.04(bt，1H)，3.97(bs，1H)，3.66 (s，3H)，3.50(m，2H)，3.15(bq，J=7.3Hz，1H)，2.62(s， 3H)，2.42(s，3H)，1.43(s，9H)。Ｅ：メチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−(Ｓ)−2,3 −ジアミノプロピオネート塩酸塩そのままのメチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³ −Boc−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート(31.56g、83.62mmol)に４Ｍ HCl／ジオキサン(100ml、400mmol)を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、それを真空中で濃縮して油状物を得た。エーテル(３×10ml)で摩砕し、次いで真空乾燥して所望のアミン28.24gを得たが、それはまだ30モル％の残留ジオキサンを含有していた(75％収率)。¹ H NMR(300MHz，CDCl₃，分割不十分)：δ 8.23(bs，3H)，8.05(bs，1H)，4.47(b s，1H)，3.64(m，2H)，3.50(m，2H)，3.58(s，3H)，3.13(m，1H)，2.61(s，3H) ，2.43(s，3H)。実施例２４−シアノベンズアルドキシムこの物質はKawase and Kikugawa(J ．Chem．Soc.，Perkin Trans I 1979，643) による方法に従って４−シアノベンズアルデヒドから製造された。１：１ EtOH ：ピリジン(10ml)中に溶解した４−シアノベンズアルデヒド(1.31g、10mmol)の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(0.70g、10mmol)を加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、真空中で濃縮して半分の容量にした。この溶液に氷水を加え、溶液から生成物を結晶化させた。EtOH−水から再結晶し、次いでP₂O₅で乾燥して所望のオキシム1.46g(100％)を得た。融点：167.8〜169.4℃。実施例３３−(４−シアノフェニル)イソオキサゾリン−5(R,S)−イル酢酸室温でテトラヒドロフラン(３ｌ)中に溶解した４−シアノベンズアルドキシム (実施例２参照)(312g、2.13mol)の溶液にビニル酢酸(552g、6.41mol)を加えた。その黄色溶液を氷浴中に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム溶液(5200ml)を２時間かけて滴加した。室温で一夜撹拌後に、５％クエン酸溶液で反応を止め、エーテル 200mlで希釈した。各層を分離し、その水性層をクエン酸で酸性化してpH４にした。酸性層をエーテル200mlで２回洗浄し、エーテル層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。塩基性層をクエン酸で酸性化した後に、生成物をエーテル400ml中に抽出した。有機層を水150mlで３回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、次いで濃縮して３−(４−シアノフェニル)イソオキサゾリン−５ −イル酢酸220gを白色固形物として得た。25％水／エタノールから再結晶して、分析的に純粋な物質165gを得た。¹ H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.77-7.76(d，J=1.8Hz，2H)，7.72-7.71(d，J=1.8H z，2H)，5.22-5.14(m，1H)，3.63-3.54（dd，J=10.6Hz，16.8Hz，1H)，3.19-3.1 1(dd，J=7.3Hz，16.8Hz，1H)，3.00-2.93(dd，J=6.2Hz，16.5Hz，1H)，2.79-2.7 2(dd，J=7.3Hz，16.5Hz，1H); IR(KBr): 3202，2244，1736，1610，1432，1416 ，1194，1152，928，840，562cm^-1。元素分析値(C₁₂H₁₀N₂O₃として)：計算値：Ｃ 62.61; Ｈ 4.38; Ｎ 12.17 実測値：Ｃ 62.37; Ｈ 4.47; Ｎ 11.71 実施例４３−(４−シアノフェニル)イソオキサゾリン−5(R)−イル酢酸および３−(４− シアノフェニル)イソオキサゾリン−5(S)−イル酢酸これらの物質は３−(４−シアノフェニル)イソオキサゾリン−5(R,S)−イル酢酸(実施例３)の分割により得られた。ラセミ化合物を２×50cmのキラルパック(C hiralpak)ADカラムで10℃において0.1％TFA／EtOHを使用することにより分割して、5(S)異性体(より速く溶離する)および5(R)異性体(より遅く溶離する)を得た。あるいはまた、それらのイソオキサゾリンの5(S)異性体のシンコニジン塩をアセトンから結晶化することによりこれら異性体を分割し、母液中に5(R)異性体を残した。その結晶性シンコニジン塩の絶対立体化学はＸ線結晶法により5(S)であると決定された。実施例５３−(４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノフェニル)イソオキサゾリン−5( R,S)−イル酢酸Ａ：メチル３−(４−メトキシイミノフェニル)イソオキサゾリン−5(R,S)−イルアセテート塩酸塩無水メタノール200ml中に懸濁した３−(４−シアノフェニル)−5(R,S)−イソオキサゾリン−５−イル酢酸(実施例３で製造された、23.1g、100mmol)の懸濁液を氷浴中で冷却し、乾燥HClガスを透明な溶液が得られるまでその反応混合物中に泡立たせた。その添加の全時間は約３時間であった。反応フラスコを密閉し、反応混合物を撹拌しながら約24時間かけて室温に加温した。この時点でそのメタノール性溶液を無水エーテル600ml中に注ぎ、生成物を沈殿させ、得られたスラリーを2.5時間−25℃に冷却した。次いでスラリーをさらに別の冷却された無水エーテル100mlで希釈した。沈殿物をろ過し、冷却した無水エーテル100mlずつで２回洗浄し、窒素下で吸引乾燥して塩酸塩23.3g(73％)を得た。¹ H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 12.9(bs，1H)，12.2(bs，1H)，8.46(d， J=8.8Hz，2H)，7.86(d，J=8.8Hz，2H)，5.20(bm，1H)，4.59(s，3H)，3.74(s，3 H)，3.53(dd，J=16.8，10.6Hz，1H)，3.15(dd，J=16.8，7.7Hz，1H)，2.90(dd， J=16.1，6.2Hz，1H)，2.70(dd，J=16.1，7.3Hz，1H)，1.77(bs，1H)；CIMS(NH₃ ，e/z，同位体存在比)：277(M＋H)⁺，100％。Ｂ：メチル３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R,S)−イルアセテート塩酸塩無水メタノール中の１Ｍアンモニア500ml中に懸濁したメチル３−(４−メトキシイミノフェニル)−5(R,S)−イソオキサゾリン−５−イルアセテート塩酸塩(22 .9g、73.0mmol)の懸濁液を室温で14時間撹拌し、その間に全ての固形物を溶解した。その溶液を真空中で濃縮して粗塩酸塩22.1g(100％)を黄褐色固形物として得た。¹ H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 9.6-9.2(b)，7.91(d，J=8.8，2H)，7.87(d，J=8.8 ，2H)，5.08(bm，1H)，3.64(s，3H)，3.3-3.1(m，2H)，2.8(m，2H)； MS(ESI，e/z，同位体存在比)：264，(M＋H)⁺，100％。Ｃ：メチル３−(４−Ｎ−ブトキシカルボニルアミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R,S)−イルアセテート氷浴で冷却したDMF(350ml)中に溶解したメチル３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン−５−イルアセテート(21.6g、72.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(20.2ml、145mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(17.4g、79.8m mol)を加えた。その混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら水(1500ml)中に注いだ。白色沈殿が生成し、次いでそれをろ過し、窒素下フィルター上で乾燥して標記化合物19.6g(74.8％)を白色固形物として得た。 MS(ESI，e/z，同位体存在比)：362(M＋H)⁺；306(M＋H-tBu)⁺；¹ H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ 7.90(d，J=8.4Hz，2H)，7.70(d，J=8.4Hz，2H)， 5.14(m，1H)，3.74(s，3H)，3.56(dd，J=6.8，6.8Hz，1H)，3.14(dd，J=6.8，6. 8Hz，1H)，2.90(dd，J=6.1，6.1Hz，1H)，2.68(dd，J=6.1，6.1Hz，1H)，1.56(s ，9H)；¹³ C NMR(60MHz，d₆-DMSO)：δ 170.93，165.76，164.04，156.86，136.24，132. 79，128.51，126.91，78.35，77.89，51.98，39.58，39.31，28.46。Ｄ：３−(４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノフェニル)イソオキサゾリン −5(R,S)−イル酢酸メタノール(500ml)中に溶解したメチル３−(４−Ｎ−ブトキシカルボニルアミジノフェニル)イソオキサゾリン−５−イルアセテート(18.95g、52.4mmol)の溶液に、22℃で水(75ml)中における水酸化リチウム一水和物(2.42g、57.7mmol)の溶液を加えた。混合物を22℃で16時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させてメタノールを除去した。残留水性相を氷浴で冷却し、６Ｎおよび１ＮのHClで酸性化してpH４にした。白色固形物が沈殿し、それを−４℃で一夜放置した。固形物をろ過し、窒素下フィルター上で乾燥して標記化合物17.74g(97.4 ％)を灰色がかった白色の粉末として得た。¹ H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ 7.94(d，J=8.4Hz，2H)，7.78(d，J=8.4Hz，2H)， 5.04(m，1H)，3.62(dd，J=6.8，7.2Hz，1H)，3.22(dd，J=7.2，7.2Hz，1H)，2.6 8(d，J=7.0Hz，2H)，1.50(s，9H)；¹³ C NMR(60MHz，d₆-DMSO)：δ 171.91，165.58，158.61，156.76，133.87，132. 78，129.43，126.87，81.55，78.39，40.44，39.30，28.27； MS(ESI，m/e，相対強度)：348(M＋H)⁺；292(M＋H-tBu)⁺。実施例６ N²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネートトリフルオロアセテート塩Ａ：メチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３− (４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R,S) −イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネートメチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−Boc−( Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート(実施例１で製造された、526mg、1.40mmol) を４Ｍ HCl／ジオキサン(10ml、40mmol)とともに25℃で撹拌した。2.5時間後に揮発性物質を真空中で除去し、残留するHCl／ジオキサンをトルエンの添加および蒸発を繰り返すことにより除去した。残留物に３−(４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R,S)−イル酢酸(実施例５で製造された、510mg、1.47mmol)、TBTU(480mg、1.50mmol)およびDMF(15ml)を加えた。トリエチルアミン(0.830ml、603mg、5.97mmol)を加え、その反応混合物を25℃ で一夜撹拌した。その混合物を水(70mL)で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物を水で２回、５％フタル酸水素カリウム緩衝液pH４(25ml)、５％炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)およびブラインで洗浄した。MgSO₄で乾燥した後に揮発性物質を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して所望の生成物0.598gを96％純度で得た。その純度は分析用HPLC(4.6mm ×25cm C18逆相、１ml／分、20分間での0.05％TFA／10〜90％AcCN／水の勾配、1 2.9分における生成物)により評価された。¹ H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.84(m，2H)，7.63(m，2H)，6.52(bm，1H)，6.07(b d，1H)，5.11(bm，1H)，4.02(bm，1H)，3.66／3.67(2s，3H，ジアステレオマー，メチルエステル)，3.67-3.45(m，3H)，3.15(m，1H)，2.60／2.61(2s，3H，ジアステレオマー，イソオキサゾールメチル)，2.76-2.55(m，2H)，2.38／2.41(2s ，3H，ジアステレオマー，イソオキサゾールメチル)，1.56(s，9H，t-Bu)； MS(ESI)：m/e 607.2(M＋H)⁺。Ｂ：N²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３−(４− Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート THF／MeOH／水１：１：１の15ml中に溶解したメチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３−(４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート200mg(0.329mmol)の溶液にLiOH 138mg(3.29mmol)を加えた。２時間後に分析用HPLC(前記Ａに記載の条件参照、11.7分における生成物)は反応が97％完了したことを示した。揮発性物質の除去およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、91％純度(前記ＡのHPLC条件参照)の所望生成物0.16 4gを遊離酸とリチウム塩との混合物(元素分析による0.55％ Liにより指摘される )として得た。¹ H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 8.02(d，J=8.0Hz，2H)，7.96(m，1H)，7.75(dd， J=1.5，8.4Hz，2H)，5.02(m，1H)，3.58-3.08(m，5H)，2.55(s，3H，イソオキサゾールメチル)，2.60-2.37(m，2H)，2.34(s，3H，イソオキサゾールメチル)，1. 45(s，9H，t-Bu)； MS(ESI)：m/e 593.3(M＋H)⁺，m/e 493.2(M-Boc)⁺。Ｃ：N²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３−(４− アミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネートトリフルオロアセテート塩 CH₂Cl₂ ４mlおよびTHA ２ml中に溶解したN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３−(４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート137mg(0.231mmol)の溶液を４時間撹拌し、次いでエーテル60mlで希釈した。沈殿物を乾燥して所望の生成物0.103gを白色固形物として得、それは分析用HPLC(前記ＡのHPLC条件参照)により96％純度であると測定された。¹ H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 9.79(bs，1H)，9.72(bs，1H)，9.29(bs，2H)，8. 25(bs，1H)，8.16(m，1H)，7.87(s，4H)，5.02(bm，1H)，3.78(bs，1H)，3.60-3 .08(m，4H)，2.54(s，3H，イソオキサゾールメチル)，2.34(s，3H，イソオキサゾールメチル)，2.62-2.34(m，2H)； MS(ESI)：m/e 493.3(M＋H)⁺； HRMS(FAB)：m/e［C₂₀H₂₅N₆O₇S(M＋H)⁺として］計算値493.150544；実測値 493.1 48681。実施例７キラルHPLCによるN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³ −[３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(S)−イルアセチル]−(Ｓ) −2,3−ジアミノプロピオネートトリフルオロアセテート塩およびN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３−(４−アミジノフェニル) イソオキサゾリン−5(R)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネートトリフルオロアセテート塩の分離実施例６で製造した標記化合物の混合物を、キラセル(Chiracel)OD２×25cmカラムでの調製用キラル超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)により、18nl／分の流速および約13mgの各注入を使用し、190気圧で0.1％TFA／27％MeOH／73％CO₂を用いて溶離することにより分離した。カラムの温度を25℃に維持し、検出器を28 0nmにセットした。第１に溶離した異性体を含有するフラクションを合一し、濃縮してイソオキサゾリン−5(S)異性体のTFA塩を得、一方第２に溶離した異性体を含有するフラクションを合一してイソオキサゾリン−5(R)異性体を得た。ジアステレオマー純度は、キラセル OD 0.46×25cmカラムでのSFCを使用し、2.0ml／分の流速、150気圧で0.1％TFA／22％MeOH／78％CO₂を用いて溶離することにより＞99％(S,S対R,Sジアステレオマー)であると測定された。カラムの温度を30℃に維持し、検出器を280nmにセットした。２種のジアステレオマーの絶対立体化学は、３−(４−シアノフェニル)イソオキサゾリン−5(R)−イル酢酸(実施例８)から独立して製造される物質との比較により決定された。実施例８ N²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオン酸メタンスルホネート塩Ａ：メチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３− (４−シアノフェニル)イソオキサゾリン−5(R)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート DMF(200ml)中に懸濁した３−(４−シアノフェニル)イソオキサゾリン −5(R)−イル酢酸(実施例４で製造された、252mg、0.725mmol)およびメチルN²− (3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート塩酸塩(実施例１で製造された、28.24g、70％純度、63.0mmol)の懸濁液にTBTU(28.90g、90mmol)を加えた。その混合物を０℃に冷却し、Et₃N(31.4ml 、225mmol)を滴加した。得られた混合物を一夜(18時間)で室温に加温し、次いで EtOAc(500ml)で希釈した。それを水(４×200ml)、飽和NaHCO₃(100ml)、飽和NaCl (100ml)で洗浄し、次いで乾燥した(MgSO₄)。真空中で濃縮し、次いでその物質を恒量になるまで真空下に置いて所望のアミド25.06g(81％)を得た。¹ H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.77(bs，1H)，8.22(t，J=5.9Hz，1H)，5.02(m，1H )，3.98(t，J=7.0Hz，1H)，3.55(dd，J=17.2，10.6Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.42 (m，1H)，3.16(m，2H)，2.54(s，3H，これはm，1H，DMSO-d₅に一致)，2.37(dd， J=14.6，7.0Hz，1H)，2.33(s，3H)。Ｂ：メチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３− (４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3− ジアミノプロピオネートアセテート塩０℃での無水MeOH(750ml)中に溶解したメチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３−(４−シアノフェニル)イソオキサゾリン− 5(R)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート(25.06g、51.17mmol )の溶液中にHClガスを３時間泡立たせた。次いで得られた溶液を一夜(18時間)で室温に加温し、その後溶媒を真空中で蒸発させて油状物を得た。油状残留物をエーテル(３×100ml)で摩砕し、得られた固形物を恒量になるまで真空下に置いた。次いで粗イミデートをMeOH(１ｌ)中に溶解し、酢酸アンモニウム(20.0g、259m mol) を加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をEtOHから結晶化して粗アミジン21.75gを得た。この物質の一部分(8.5g)をフラッシュクロマトグラフィー(20％ MeOH-EtOAc)で精製して97.6％純度のアミジン3.77g(33％)を得た(分析用HPLC：4.6mm×25cm C18 逆相；１ml／分、20分間での0.05％TFA／10〜90％AcCN／水の勾配)。¹ H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 8.26(bt，1H)，7.86(m，4H)，5.01(m，1H)，3.96 (t，J=6.6Hz，1H)，3.56(dd，J=17.2，10.6Hz，1H)，3.48(s，3H，これはm，1H ，DMSO-d₅に一致)，3.18(m，2H)，2.53(s，3H，これはm，1H，DMSO-d₅に一致)， 2.54(s，3H)，2.36(dd，J=14.6，7.0Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.74(s，3H)； MS(ESI)：m/e 507.3(M＋H)⁺。Ｃ：N²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)-N³−[３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオン酸(酵素による加水分解) 0.4Ｎ Hepesバッファー(pH7.1、220ml、15mmol)中に溶解したメチルN²−(3,5 −ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネートHOAc塩(1.866g、3.29mmol)の溶液に、ウサギ肝エステラーゼ(硫酸アンモニウム中の3.6Ｍ結晶性懸濁液、2000単位、Sigma社製)を加えた。得られた溶液を37℃で60時間培養した。その反応混合物からタンパク質を超ろ過(Amicon YM-1 0膜)により除去し、ろ液を真空中で濃縮し、次いで凍結乾燥した。水中で逆相シリカカラム(５×9.5cm)を用い、粗生成物を水溶液として充填し次いで水(1200ml )、次に５、10、20およ30％CH₃CN-H₂Oのそれぞれ500mlで溶離することにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、アセトニトリルを除去し、次いで水溶液を凍結乾燥して純粋な双性イオン1.5g(93％)を得た。¹ H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 7.93(t，1H)，7.76(s，4H)，4.98(m，1H)，3.17- 3.50(m，5H，水に一致)，2.66(dd，1H)，2.56(s，3H)，2.35(s，3H)，2.36(dd， 1H)； MS(ESI)：m/e 493.3(M＋H)⁺。Ｄ：N²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３−(４− アミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオン酸メタンスルホン酸塩 50％CH₃CN-H₂O(135ml)中に溶解した双性イオン(2.75g、5.43mmol)の溶液にメタンスルホン酸(0.57g、5.97mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、透明な溶液を得た。溶媒を真空中で除去し、残留物を数時間真空下に置いた。粗メシレートを、その溶液が透明になるまで熱アセトンおよび水中に溶解した( 全容量120ml)。熱いままでろ過した後にその溶液をそのまま徐々に冷却し、次いで24時間冷蔵した。得られた白色沈殿をろ過し、真空乾燥して標記化合物1.72g( 52％)を得た。¹ H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 9.37(bs，2H)，9.03(bs，2H)，8.57(d，J=9.5Hz ，1H)，8.23(t，J=5.9Hz，1H)，7.88(s，4H)，5.03(m，1H)，3.91(m，2H)，3.57 (dd，J=17.2，10.6Hz，1H)，3.44(m，1H)，3.21(dd，J=17.6，7.7Hz，1H)，3.09 (m，1H)，2.58(dd，J=14.6，6.6Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.38(dd，J=14.6，7.3H z，1H)，2.33(s，3H，MsOH)； MS(ESI)：m/e493.2(M＋H)⁺；元素分析値(C₂₁H₂₈N₆O₁₀S₂として)：計算値：Ｃ 42.85；Ｈ 4.79；Ｎ 14.05；Ｓ 10.89 実測値：Ｃ 42.45；Ｈ 4.74；Ｎ 14.05；Ｓ 11.19 実施例９ N²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネートトリフルオロアセテート塩(別の加水分解法) メチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３−( ４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン−5(R)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3− ジアミノプロピオネート塩酸塩(酢酸アンモニウムを塩化アンモニウムで置き換えて、実施例８,Ｂに記載のようにして製造された、1.3g、2.6mmol)を６Ｎ HCl( 150ml)中で室温において20時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗塩酸塩を白色固形物(1.1g、87％)として得た。粗生成物0.17gを調製用HPLC(Vydac C18 逆相カラム；２×25cm；10ml／分の流速；54nM；勾配：50分間での0.05％TFAを有する100％H₂Oから0.05％TFAを有する20％H₂Oおよび80％CH₃CNまで)により精製して標記化合物0.12g(70.6％)を白色粉末として得た。キラルHPLC分析(SFC、キラルセル OD；0.46×25ccm；30℃；2.0ml／分の流速；0.1％TFA／22％MeOH／78％C O₂；280nM；150気圧)は(S,S)−ジアステレオマーに関して＞99％ d.e.および＞9 8％化学純度を示した。 MS(ESI)：m/e 493(M＋H)⁺。 HRMS(FAB)：m/e［C₂₀H₂₅N₆O₇S(M＋H)⁺としての］計算値：493.150649；実測値： 493.150544。有用性本発明の化合物は、以下に記載するような標準血小板凝集検査または血小板フィブリノーゲン結合検査における化合物の活性によって証明されるように、抗血小板効能を有している。もしも化合物が約１mMより小さいIC₅₀値を有する場合は、化合物はこれらの検査において活性であるとみなされる。本発明の化合物の抗血小板活性を証明するために使用することのできる血小板凝集およびフィブリノーゲン結合検査を以下に記載する。血小板凝集検査：血液収集に先立って少なくとも２週間薬剤を服用していないそしてアスピリンを服用していない健康なヒト供血者の腕から静脈血液を得た。血液は、10mlのクエン酸塩添加したVacutainer管に集めた。この血液を室温で150×ｇで15分遠心分離しそして多血小板血漿(platelet-richplasma)(PRP)を取り出した。残りの血液を室温で1500×ｇで15分遠心分離しそして血小板に乏しい血漿(PPP)を取り出した。ブランクとしてPPP(透過率100％)を使用して、試料をアグリゴメーター（ PAP-4 血小板凝集プロフィラー）上で検査した。PRP 200μlをそれぞれの微小試験管に加えそして透過率を０％とした。種々なアゴニスト（ADP、コラーゲン、アラキドネート、エピネフリン、トロンビン）20μlをそれぞれの管に加えそして凝集プロフィル（透過率％対時間）をプロットした。結果は、アゴニスト誘発血小板凝集の阻害％として表示した。IC₅₀評価のために、試験化合物は、血小板の活性化に先立って種々な濃度で加えた。エステルプロドラッグを、豚の肝臓エステラーゼ（Sigma ChemicalCo.，St．L ouis，MO，＃E-3128）100 IU／mlを使用して37℃で２時間前インキュベートした。それから、アリコートを、0.1Ｍトリス（pH7.4）中で稀釈して所望の濃度にした。エステラーゼ前処理したプロドラッグ20μlのアリコートをヒトの多血小板血漿200μlに加えた。試料を、血小板プロフィラー（アグリゴメーター）上に37℃で８分おき、次いでアデノシンジホスフェート（ Sigma Chemical Co.，St．Louis，MO，＃A-6521）100μMを加えて血小板凝集を誘発した。血小板凝集を５分進行させた。阻害％は、比較対照の凝集％により除した試験化合物の存在下における凝集％を100倍して計算される。この値を100から引いて阻害％を得る。IC₅₀の計算は、IC₅₀プログラムを使用してTexas Instru mentsTI59上で遂行する。精製されたGP IIb／IIIa−フィブリノーゲン結合ELISA ： GP IIb／IIIa−フィブリノーゲン結合ELISAにおいて、次の試薬を使用する。精製されたGP IIb／IIIa（148.8μg／ml）；ビオチン化フィブリノーゲン（〜１mg／mlまたは3000nM）；抗ビオチンアルカリ性ホスファターゼコンジュゲート（Sigma no.A7418）；平底の、高結合、96ウエルプレート(Costar Cat．no．3590)；ホスファターゼ基質(Sigma 104)(40mgカプセル)；牛血清アルブミン(BSA)(Sigma no．A3294)；アルカリ性ホスファターゼ緩衝液−0.1Ｍのグリシン-HCl、１mMのMgCl₂・6H₂O 、１mMのZnCl₂(pH10.4)；結合緩衝液−20mMのトリス−HCl、150mMのNaCl、１mMのCaCl₂・2H₂O、0.02％の NaN₃(pH7.0)；緩衝液Ａ−50mMのトリス-HCl、100mMのNaCl、２mMのCaCl₂・2H₂O、0.02％のNaN₃ (pH7.4)；緩衝液Ａ＋3.5％のBSA(ブロッキング緩衝液)；緩衝液Ａ＋0.1％のBSA(稀釈緩衝液)； 2N NaOH。次の方法工程を、GP IIb／IIIa−フィブリノーゲン結合ELISAにおいて使用する：プレートを、結合緩衝液中のGP IIb／IIIaで４℃で一夜被覆する(125ng／100 μl／ウエル)(最初の列は非特異的結合のために被覆しないで残す)。使用されるまで、プレートをカバーしそして−70℃で凍結する。プレートを室温で１時間または４℃で一夜かけて解凍する。被覆溶液を捨てそして１ウエル当り結合緩衝液 200μlで一回洗浄する。プレートを１ウエル当り緩衝液Ａ＋3.5％のBSA(ブロッキング緩衝液)200μlを使用して振盪器上で室温で２時間ブロックする。ブロッキング緩衝液を捨てそして１ウエル当り緩衝液Ａ＋0.1％のBSA(稀釈緩衝液)200 μlで一回洗浄する。試験化合物（稀釈緩衝液中の試験される濃度10×）11μlをピペットで二重のウエルに導入する。稀釈緩衝液11μlを非特異的の全体の結合ウエルに加える。ビオチン化フィブリノーゲン（稀釈緩衝液中１／133、最終濃度＝20nM）100μlを、それぞれのウエルに加える。プレートをプレート振盪器上で室温で３時間インキュベートする。検査溶液を捨てそして１ウエル当り結合緩衝液300μlで２回洗浄する。抗ビオチンアルカリ性ホスファターゼコンジュゲート(稀釈緩衝液中１／1500)100μlをそれぞれのウエルに加える。プレートをプレート振盪器上で室温で１時間インキュベートする。コンジュゲートを捨てそして１ウエル当り結合緩衝液300μlで２回洗浄する。ホスファターゼ基質（アルカリ性ホスファターゼ緩衝液中1.5mg／ml）100μlを、それぞれのウエルに加える。プレートを色が発色するまで振盪器上で室温でインキュベートする。１ウエル当り２Ｎ NaOH 25μlを加えることによって発色を中止する。プレートを405nmにおいて読む。非特異的結合(NSB)ウエルに対して空試験する。阻害％は、100−(試験化合物Abs／全Abs)×100として計算する。血小板−フィブリノーゲン結合検査：血小板に対する¹²⁵Ｉ−フィブリノーゲンの結合を、以下に記載するように若干変形して、Bennett等(1983)Proc．Natl．Acad．Sci．USA 80：2417-2422により記載されているように遂行した。ヒトのPRP(h-PRP)を、血小板フラクションの精製のために、セファロースカラムに適用した。１mMの塩化カルシウムと一緒に血小板のアリコート（５×10⁸細胞）を、ヒトのゲル精製された血小板(h-GPP)の活性化に先立って、取り外し可能な96ウエルプレートに加えた。ヒトのゲル精製された血小板の活性化は、リガンド¹²⁵Ｉ−フィブリノーゲンの存在下においてA DP、コラーゲン、アラキドネート、エピネフリンおよび（または）トロンビンを使用して達成した。活性化した血小板に結合した¹²⁵Ｉ−フィブリノーゲンを、遠心分離によって遊離形態から分離しそしてそれからガンマーカウンター上でカウントした。IC₅₀評価のために、試験化合物を血小板の活性化に先立って種々な濃度で加えた。本発明の式Ｉの化合物はまた、以下に記載した試験における化合物の活性によって証明されるように、血栓崩壊効能を有す、すなわち、本発明の化合物は、既に形成された多血小板フィブリン血餅を溶解（崩壊）することができ、そしてその結果、血栓形成を治療するのに有用である。血栓崩壊に使用される本発明の好ましい化合物としては、約１μMより下のIC₅₀値(すなわち50％の血餅溶解を達成することのできる化合物のモル濃度)、より好ましくは約0.1μMより下のIC₅₀値を有する化合物が含まれる。血栓崩壊検査：血液収集に先立って少なくとも２週間薬剤を服用していないそしてアスピリンを服用していない健康なヒト供血者の腕から静脈血液を得、そして10mlのクエン酸塩添加したVacutainer管に入れた。血液を室温で1500×ｇで15分遠心分離し、そして多血小板血漿(PRP)を取り出した。それから、PRPにアゴニストADP、エピネフリン、コラーゲン、アラキドネート、セロトニンもしくはトロンビン、またはこれらの混合物１×10^-3Ｍを加え、そしてPRPを30分インキュベートした。PRP を室温で2500×ｇで12分遠心分離した。それから、上澄液を注ぎ出し、そして試験管中に残っている血小板を、プラスミノーゲン源として役に立つ血小板に乏しい血漿(PPP)に再懸濁する。それから懸濁液をCoulter Counter(Coulter Electro nics，Inc.，Hialeah，FL)上で検査して、０時間点における血小板カウントを測定した。０時間点を得た後、試験化合物を種々な濃度で加えた。試験試料を種々な時間点においてとり、そして血小板をCoulter Counterを使用してカウントした。溶解の％を測定するために、試験化合物の添加後の時間点における血小板カウントを、０時間点における血小板カウントから差引き、そして得られた数を０時間点における血小板カウントで割る。この結果に100を乗じて、試験化合物により達成される血餅溶解の％を得た。IC₅₀評価のために、試験化合物を種々な濃度で加え、そして試験化合物により生じた溶解％を計算した。本発明の式Ｉの化合物はまた、抗凝固剤、例えばワルファリンもしくはヘパリン、または抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロキシカムもしくはチクロピジン、またはトロンビン阻害剤、例えばボロペプチド、ヒルジンもしくはアルガトロバン、または血栓崩壊剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼもしくはストレプトキナーゼ、またはこれらの組み合わせと一緒に投与するのにも有用である。本発明の式Ｉの化合物はまた、例えばα_v／β₃またはビトロネクチン受容体α₄ ／β₁またはα₅／β₁のような他のインテグリンの拮抗薬として有用であり、そしてそれ自体で、骨粗鬆症、癌転移、糖尿病性網膜症、リウマチ様関節炎、炎症および自己免疫疾患の治療および診断に利用することができる。本発明の式Ｉの化合物は、限定するものではないが、炎症、骨退化、リウマチ様関節炎、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、移植片対宿主疾患、器官移植、敗血症性ショック、乾癬、湿疹、接触皮膚炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、転移、創傷治癒、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患および他の自己免疫疾患を包含する細胞粘着プロセスが関連する他の疾患の治療または予防に有用である。以下の表Ａは、本発明の代表的な化合物の抗血小板活性を示す。記載した化合物は、血小板凝集（多血小板血漿(PRP)を使用した）を阻害する化合物の能力に対して試験した。IC₅₀値（拮抗薬を使用しない比較対照に関して50％まで血小板凝集を阻害する拮抗薬の濃度）を示した。表Ａにおいて、IC₅₀値は、＋＋＋＝１ μM未満のIC₅₀；＋＋＝１〜50μMのIC₅₀；＋＝50〜100μMのIC₅₀(μM＝ミクロモル)として表示した。投薬および処方本発明の化合物は、錠剤、カプセル（徐放性または定期的放出性処方を包含する）、ピル、粉末、顆粒、エリキサー、チンキ剤、懸濁液、シロップおよびエマルジョンのような経口的投与形態で投与することができる。同様に、本発明の化合物は、製薬技術に精通する者によく知られている投与形態を使用して、静脈内的形態（ボーラスまたは注入）、腹腔内的形態、皮下的形態または筋肉内的形態で投与することもできる。所望の化合物の有効なしかし非毒性の量を、抗凝集剤として使用することができる。本発明の化合物は、活性剤と哺乳動物の体内での剤の作用部位、糖タンパク質 IIb／IIIa（GP IIb／IIIa）とを接触させる何れの手段によっても投与することができる。これらの化合物は、個々の治療剤としてまたは他の治療剤、例えばアゴニスト特異性であるアスピリンまたはチクロピジンのような第二の抗血小板剤と組み合わせて、医薬として使用するために利用することのできる何れの普通の手段によっても投与することができる。これらの化合物は、単独で、しかし一般的には、選定された投与方法および標準医薬プラクチスを基にして選択された医薬担体と一緒に投与することができる。本発明の化合物の投与量の範囲は、勿論、既知の因子、例えば特定の剤の薬力学的特性およびその投与経路；哺乳動物の種類、患者の年令、性別、健康および体重；症状の性質および程度；同時的治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎および肝機能および望まれる作用効果によって変わる。普通の熟練した医師または獣医は、疾患の進行を防止または阻止するのに必要な薬剤の有効な量を容易に決定しそして処方することができる。一般的な手引きとして、有効なそれぞれの活性成分の１日当りの経口的投与量は、体重１kg当り約0.001〜1000mg、好ましくは約0.01〜100mg／kg／日、そしてもっとも好ましくは約0.01〜10mg／kg／日の範囲にある。静脈内的には、もっとも好ましい投与量は、連続的な注入の間、約0.001〜約10μg／kg／日の範囲にある。有利には、本発明の化合物は、１日当りの投与量を１回で投与するかまたは全体の１日当りの投与量を、１日当り２、３または４回の分割した投与量で投与することができる。本発明の化合物は、適当な鼻内ベヒクルの局所的使用によって鼻内的形態で、または当該技術に精通する者によく知られている経皮的皮膚貼剤の形態を使用する経皮的経路によって投与することができる。経皮的デリバリーシステムの形態で投与するためには、投与は勿論投与レジメン（regimen）の間中継続的ではなくて連続的である。本発明の方法において、本明細書に詳細に記載した化合物は、活性成分を形成することができ、そして典型的には、企図された投与形態、すなわち経口的錠剤、カプセル、エリキサー、シロップなどに関して適当に選択されたそして慣習的な医薬プラクチスと矛盾しない適当な医薬稀釈剤、賦形剤または担体（これは、本明細書において集合的に担体物質と称す）と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口的投与に際しては、活性薬剤成分は、経口的に非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体、例えばラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと混合することができる。液状形態の経口的投与に際しては、経口的薬剤成分は、何れかの経口的に非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと混合することができる。さらに、必要である場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を、混合物中に混入することもできる。適当な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはベーターラクトース、とうもろこし甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガントゴム、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投与形態に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤としては、限定するものではないが、澱粉、メチルセルロース、かんてん、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。本発明の化合物はまた、リポソームデリバリーシステム、例えば小さな単一層ベシクル、大きな単一層ベシクルおよび多重層ベシクルの形態で投与することもできる。リポソームは、種々な燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。本発明の化合物はまた、標的部位指向型薬剤担体としての可溶性重合体とカップリングさせることもできる。このような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを包含することができる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の調節された放出を達成するのに有用な一種の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの交叉結合したまたは両親媒性ブロック共重合体にカップリングさせることができる。投与に適した投与形態（医薬組成物）は、１投与単位当り活性成分約0.1mg〜約50mgを含有することができる。これらの医薬組成物において、活性成分は普通、組成物の全重量を基にして約0.5〜95重量％の量で存在する。活性成分は、カプセル、錠剤および粉末のような固体の投与形態でまたはエリキサー、シロップおよび懸濁液のような液状投与形態で経口的に投与することができる。それはまた、殺菌された液状投与形態で非経口的に投与することもできる。ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末状の担体、例えばラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有することができる。同様な稀釈剤を使用して圧縮された錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセルは、何れも、一定の時間にわたって医薬を連続的に放出させる徐放性製品として製造することができる。圧縮された錠剤は、糖被覆またはフィルム被覆して不快な味を遮蔽しそして錠剤を大気から保護することができる。または錠剤は、胃腸管内における選択的崩壊のためにエンテリック被覆することができる。経口的投与のための液状投与形態は、患者の服用を容易にするために、着色剤および風味剤を含有することができる。一般に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連した糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが、非経口的溶液に適当な担体である。非経口的投与用の溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定剤、および必要な場合は緩衝物質を含有する。単独のまたは組み合わされた重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、適当な安定剤である。また、クエン酸およびその塩およびナトリウムEDTAも使用される。さらに、非経口的溶液は、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールを含有することができる。適当な医薬担体は、この分野における標準参考テキストであるRemington's Ph armaceutical Sciences ，Mack Publishing Companyに記載されている。本発明の化合物を投与するための代表的な有用な医薬投与形態は、以下の通り説明することができる。カプセルそれぞれの標準２片硬質ゼラチンカプセルに、粉末状の活性成分0.01〜100mg 、ラクトース150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム６mgを充填することによって、多数の単位カプセルを製造する。軟質ゼラチンカプセル消化性の油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の活性成分の混合物を製造し、そして容量形ポンプによってゼラチン中に射出することによって活性成分0.01〜100mgを含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄しそして乾燥する。錠剤投与単位が、活性成分0.01〜100mg、コロイド二酸化珪素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム５mg、微小結晶性セルロース275mg、澱粉11mgおよびラクトース98. 8mgであるようにして、慣用の操作によって多数の錠剤を製造する。適当なコーティングを適用して、美味性を増大するかまたは吸収を遅延させる。注射液 10容量％のプロピレングリコールおよび水の中の活性成分1.5重量％を撹拌することによって、注射によって投与するのに適した非経口的組成物を製造する。溶液を、塩化ナトリウムで等張性となしそして滅菌する。懸濁液それぞれの懸濁液５mlが、細かに粉砕された活性成分0.01〜100mg、ナトリウムカルボキシメチルセルロース200mg、安息香酸ナトリウム５mg、ソルビトール溶液(U.S.P.)1.0gおよびバニリン0.025mlを含有するようにして経口投与用の水性懸濁液を製造する。本発明の化合物は、抗凝固剤、例えばワルファリンまたはヘパリン；抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジン；トロンビン阻害剤、例えばボロペプチドトロンビン阻害剤またはヒルジン；または血栓崩壊剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーターのようなプラスミノーゲン、アクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼから選択された第２の治療剤と組み合わせて投与することができる。式Ｉの化合物およびこのような第２の治療剤は、上述したような何れかの投与形態においてそして種々な投与経路によって、別々にまたは単一の投与単位中における物理的組み合わせとして投与することができる。式Ｉの化合物は、単一の投与単位中において第２の治療剤と一緒に（すなわち、１個のカプセル、錠剤、粉末または液体などの中で一緒に混合して）処方することができる。式Ｉの化合物および第２の治療剤を単一の投与単位中で一緒に処方しない場合は、式Ｉの化合物および第２の治療剤（抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤および（または）血栓崩壊剤）は、本質的に同時にまたは何れかの順序において投与することができる。例えば式Ｉの化合物をはじめに投与し、次いで第２の治療剤（抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤および（または）血栓崩壊剤）を投与することができる。同時に投与しない場合は、好ましくは、式Ｉの化合物および第２の治療剤の投与は、約１時間未満の間隔で行われる。式Ｉの化合物の好ましい投与経路は、経口的投与である。式Ｉの化合物および第２の治療剤（抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤および（または）血栓崩壊剤）を同じ経路によって（すなわち、例えば両方経口的に）投与することが好ましいけれども、必要に応じて、これらの化合物は、異なった経路によってそして異なった投与形態で投与することができる（すなわち、例えば組み合わせ生成物の一方の成分を経口的に投与しそして他の成分を静脈内的に投与することができる）。単独でまたは第２の治療剤と組み合わせて投与する場合の式Ｉの化合物の投与量は、上述したような種々な因子、例えば特定の剤の薬力学的特性およびその投与経路、患者の年令、健康および体重、症状の性質および程度、同時治療の種類、治療の頻度および望まれる効果によって変えることができる。本発明の開示が与えられた場合、第２の治療剤と組み合わせて投与される場合の式Ｉの化合物の適当な投与量は、当該技術に精通した開業医によって容易に確認されるけれども、一般的な手引きとして、本発明の化合物を抗凝固剤と組み合わせる場合、例えば、１日当りの投与量は、患者の体重１kg当り式Ｉの化合物約 0.1〜100mgおよび抗凝固剤約１〜7.5mgである。錠剤投与形態に対して、本発明の新規な化合物は、一般に、１個の投与単位当り約0.1〜10mgの量で存在させることができ、そして抗凝固剤は、１個の投与単位当り約１〜５mgの量で存在させることができる。式Ｉの化合物を第２の抗血小板剤と組み合わせて投与する場合は、一般的な手引きとして、典型的には、１日当りの投与量は、患者の体重１kg当り式Ｉの化合物約0.01〜25mgおよび付加的な抗血小板剤約50〜150mg、好ましくは式Ｉの化合物約0.1〜１mgおよび抗血小板剤約１〜３mgである。さらに、一般的な手引きとして、式Ｉの化合物を血栓崩壊剤と組み合わせて投与する場合は、典型的には、１日当りの投与量は、患者の体重１kg当り式Ｉの化合物約0.1〜１mgであり、そして血栓崩壊剤の場合においては、単独で投与する場合の血栓崩壊剤の通常の投与量は、式Ｉの化合物と一緒に投与する場合には約70〜80％ほど減少される。上述した第２の治療剤の２種以上を式Ｉの化合物と組み合わせて投与する場合、一般に、典型的な１日当りの使用量および典型的な投与形態におけるそれぞれの成分の量は、組み合わせて投与した場合の治療剤の相加または相乗作用のために、単独で投与した場合の剤の通常の投与量に比べて減少することができる。特に、単一の投与単位として与える場合は、組み合わせた活性成分間の化学的相互作用の可能性が存在する。このために、式Ｉの化合物および第２の治療剤を単一の投与単位中において組み合わせる場合は、活性成分を単一の投与単位中において組み合わせるけれども、活性成分間の物理的接触を最小にする（すなわち減少する）ようにして処方する。例えば、一方の活性成分をエンテリック被覆することができる。一方の活性成分をエンテリック被覆することによって、組み合わせた活性成分間の接触を最小にすることができるばかりでなく、またこれらの成分の一方が胃において放出されず腸において放出されるように、胃腸管におけるこれらの成分の一方の放出を調節することができる。また、活性成分の一方は、胃腸管における徐放を行いそして組み合わされた活性成分間の物理的接触を最小化するのに役立つ徐放性物質で被覆することもできる。さらに、徐放性成分は、この成分の放出が腸においてのみ起こるように、追加的にエンテリック被覆することができる。また他の方法は、さらに活性成分を分離するために、一方の成分を徐放性および（または）エンテリック放出性重合体で被覆し、そして他の成分もまた、重合体、例えば低粘度級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HP MC）または当該技術において知られている他の適当な物質で被覆した組み合わせ生成物の処方からなる。重合体コーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなる障壁を形成するのに役立つ。本発明の開示が与えられた場合は、単一の投与形態で投与される場合であろうとまたは同じ方法で同時に分離された形態で投与される場合であろうと、本発明の組み合わせ生成物の成分間の接触を最小にするこれらの方法ならびに他の方法は、当該技術に精通する者に容易に理解される。本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物からなる医薬組成物を含有する１個以上の容器からなる、例えば血小板凝集の阻害、血餅の処置および（または）血栓塞栓疾患の治療に有用な医薬キットを包含する。このようなキットは、さらに必要に応じて、当該技術に精通する者に容易に明らかであるような１種以上の慣用の医薬キット部品、例えば１種以上の医薬的に許容し得る担体を含有する容器、追加的な容器などを包含する。投与される成分の量、投与の手引きおよび（または）成分を混合する手引きを示した挿入物としてのまたはラベルとしての使用説明書もまたキットに包含される。本発明の開示において、記載された物質および条件は本発明の実施において重要であるが、本発明の利点が実現されるのを妨げない限り、記載されていない物質および条件も除かれないということは理解されなければならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉの化合物、およびそのエナンチオマーおよびジアステレオマー形態、およびそのエナンチオマーおよびジアステレオマー形態の混合物、およびその両性イオンおよび医薬的に許容し得る塩形態。上記式において、 R¹は、水素、(C₁〜C₆)アルコキシカルボニル、(C₃〜C₇)シクロアルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；Ｙは、ヒドロキシ、 C₁〜C₁₀アルキルオキシ、 C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、アリールC₁〜C₆アルキルオキシ、 C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシC₁〜C₄アルキルオキシ、 C₁〜C₆アルキルオキシカルボニルオキシC₁〜C₄アルキルオキシ、 C₃〜C₇シクロアルキルカルボニルオキシC₁〜C₄アルキルオキシ、 C₃〜C₇シクロアルキルオキシカルボニルオキシC₁〜C₄アルキルオキシ、 C₈〜C₁₄アリールカルボニルオキシC₁〜C₄アルキルオキシ、 C₁〜C₆アルキルオキシC₁〜C₆アルキルカルボニルオキシC₁〜C₄アルキルオキシ、〔５−(C₁〜C₆)アルキル−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−４ −イル〕メチルオキシ、（５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−４−イル）メチルオキシ、 (C₁〜C₄アルキル)₂Ｎ−(C₁〜C₁₀)アルキルオキシ、またはモルホリノエトキシからなる群から選択されたものであり；アリールは、場合によっては独立してメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｆ、Cl、BrおよびＩから選択された１〜３個の置換分によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである。２．R¹がＨ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである請求項１記載の化合物、およびそのエナンチオマーおよびジアステレオマー形態、およびそのエナンチオマーおよびジアステレオマー形態の混合物、およびその両性イオンおよび医薬的に許容し得る塩形態。３．R¹がＨであり；そしてＹがヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、第３ブトキシ、イソブトキシ、第２ブトキシ、メチルカルボニルオキシメトキシ、エチルカルボニルオキシメトキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ、１−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ、１−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ、１−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ、ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ、１−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ、１−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、（５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル）メトキシ、（５−(ｔ−ブチル)−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル）メトキシ、（1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル）メトキシ、および１−(２−（２−メトキシプロピル）カルボニルオキシ)エトキシからなる群から選択されたものである請求項１記載の化合物、およびそのエナンチオマーおよびジアステレオマー形態、およびそのエナンチオマーおよびジアステレオマー形態の混合物、およびその両性イオンおよび医薬的に許容し得る塩形態。４．N²−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４− アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル〕−(Ｓ)−2,3− ジアミノプロピオン酸； N²−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４− アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｓ)−イルアセチル〕−(Ｓ)−2,3− ジアミノプロピオン酸； N²−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４− アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル〕−(Ｒ)−2,3− ジアミノプロピオン酸；または N²−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４− アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｓ)−イルアセチル〕−(Ｒ)−2,3− ジアミノプロピオン酸から選択された請求項１記載の化合物、その両性イオンおよびその医薬的に許容し得る塩形態、およびそのメチルおよびエチルエステル、およびその医薬的に許容し得る塩形態。５．N²−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４− アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル〕−(Ｓ)−2,3− ジアミノプロピオン酸； N²−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４− アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル〕−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩； N²−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４− アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル〕−(Ｓ)−2,3− ジアミノプロピオン酸メタンスルホン酸塩；または N²−(3,5−ジメチルイソキサゾール)−４−スルホニル)−N³−〔３−（４− アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル〕−(Ｓ)−2,3− ジアミノプロピオン酸塩酸塩から選択された請求項４記載の化合物。６．医薬的担体および請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態の治療的に有効な量からなる医薬組成物。７．医薬的担体および請求項２記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態の治療的に有効な量からなる医薬組成物。８．医薬的担体および請求項３記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態の治療的に有効な量からなる医薬組成物。９．医薬的担体および請求項４記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態の治療的に有効な量からなる医薬組成物。 10．医薬的担体および請求項５記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態の治療的に有効な量からなる医薬組成物。 11．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を、血小板の凝集の阻害を必要とする宿主に投与することからなる血小板の凝集を阻害する方法。 12．請求項２記載の化合物の治療的に有効な量を、血小板の凝集の阻害を必要とする宿主に投与することからなる血小板の凝集を阻害する方法。 13．請求項３記載の化合物の治療的に有効な量を、血小板の凝集の阻害を必要とする宿主に投与することからなる血小板の凝集を阻害する方法。 14．請求項４記載の化合物の治療的に有効な量を、血小板の凝集の阻害を必要とする宿主に投与することからなる血小板の凝集を阻害する方法。 15．請求項５記載の化合物の治療的に有効な量を、血小板の凝集の阻害を必要とする宿主に投与することからなる血小板の凝集を阻害する方法。 16．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を治療を必要とする宿主に投与することからなる、血栓または塞栓形成、有害な血小板凝集、血栓崩壊後の再閉塞、再灌流損傷、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、発作、心筋梗塞および不安定なアンギナから選択された血栓塞栓性疾患を治療する方法。 17．請求項２記載の化合物の治療的に有効な量を、治療を必要とする宿主に投与することからなる、血栓または塞栓形成、有害な血小板凝集、血栓崩壊後の再閉塞、再灌流損傷、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、発作、心筋梗塞および不安定なアンギナから選択された血栓塞栓性疾患を治療する方法。 18．請求項３記載の化合物の治療的に有効な量を、治療を必要とする宿主に投与することからなる、血栓または塞栓形成、有害な血小板凝集、血栓崩壊後の再閉塞、再灌流損傷、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、発作、心筋梗塞および不安定なアンギナから選択された血栓塞栓性疾患を治療する方法。 19．請求項４記載の化合物の治療的に有効な量を、治療を必要とする宿主に投与することからなる、血栓または塞栓形成、有害な血小板凝集、血栓崩壊後の再閉塞、再灌流損傷、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、発作、心筋梗塞および不安定なアンギナから選択された血栓塞栓性疾患を治療する方法。 20．請求項５記載の化合物の治療的に有効な量を、治療を必要とする宿主に投与することからなる、血栓または塞栓形成、有害な血小板凝集、血栓崩壊後の再閉塞、再灌流損傷、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、発作、心筋梗塞および不安定なアンギナから選択された血栓塞栓性疾患を治療する方法。