JPH11510824A

JPH11510824A - Cosmetic method for treatment and prevention of signs of skin aging

Info

Publication number: JPH11510824A
Application number: JP10500379A
Authority: JP
Inventors: カステリ，ドミニク; リース，ゲルト
Original assignee: アールオーシー
Priority date: 1996-06-07
Filing date: 1997-06-05
Publication date: 1999-09-21
Also published as: WO1997046221A1; KR19990036233A; PL324929A1; AU2786197A; HUP9802916A2; FR2749511A1; FR2749511B1; EP0845979A1; CA2228750A1; EA199800194A1; BR9702284A; HUP9802916A3; CN1198092A; CZ31798A3

Abstract

(57)【要約】本発明は、ａ）局所投与に適宜な賦形剤中の、皮膚の老化を抑制するために有効な亜刺激量の、少なくとも１種類のレチノイドを含有する組成物を１日１回皮膚に適用すること；ｂ）局所投与に適宜な、化粧品学的に許容出来る賦形剤中の、より大量の、少なくとも１種類のレチノイドを含有する組成物を、ａ）に記載の組成物の約１０から１６時間後に適用すること、を特徴とする、皮膚の老化の徴候及び特に皺の処置及び予防のための化粧品による方法に関する。本発明はまた、このような組成物を含有する組み合わせ製品に関する。 (57) [Summary] The present invention relates to a) applying a composition containing at least one retinoid in a vehicle suitable for topical administration containing at least one retinoid in a sub-irritating amount effective for inhibiting skin aging once a day. B) increasing the composition containing a greater amount of at least one retinoid in a cosmetically acceptable excipient suitable for topical administration from about 10 to about 10 of the composition according to a). A cosmetic method for the treatment and prevention of signs of skin aging and especially wrinkles, characterized in that they are applied after 16 hours. The invention also relates to a combination product containing such a composition.

Description

【発明の詳細な説明】皮膚の老化の徴候の処置及び予防のための化粧方法本発明は、皮膚の老化及び皺の形成を抑制するために、レチノイドを含有する組成物を使用することによる皮膚の処置に関する。より具体的には、本発明は、既知の方法よりも刺激性が少なく、そして処置期間中に、対象がこれまでの方法よりも大量で、より有効な量を、そしてより早期の段階で使用できるレチノイド組成物により、皮膚、特に顔面、首又は手の、化粧品による処置のための方法に関する。これまでの当該技術分野において、レチノイドタイプの化合物は、皮膚の老化の処置に有用で、そして皺、不均等な色素沈着亢進及びほくろ、並びに肌荒れ及びその他の皮膚の異常を抑制するために非常に有効に使用することが出来ることが知られている。例えば、クリグマン（Ｋligman）は、米国特許第４，６０３，１４６号、同第４，８８７，８０５号及び同第４，８８８，３４２号明細書において、光線被曝により皮膚に生じた損傷を軽減及び予防するためのレチノイドの使用につき記載している。しかし、レチノイドの使用は、適用の第１週間中に、皮膚に極めて刺激性であることもまた確証されている。これは、特に、消費者がこの種の不便を受容する傾向の少ない化粧品学の分野において、使用のこの最初の期間中に、使用者にレチノイドによる処置計画を中止させる可能性がある。レチノイドにより誘起されるこの刺激を軽減させるために幾つかの方法及び調製物が提案されてきた。例えば、米国特許第５，４０１，５１７号明細書は、数日間、より少量のレチノイドを使用し、そして次に、皮膚が化合物に慣れてきた時に、その後は組成物中のレチノイドの量を増加させることを提案している。しかし、この方法は、より大量のレチノイドを含有する異なった調製物を使用するように、適用計画の変更を必要とするので、欠点をもつ。これは、使用者に対し、第１の製品を使い切る前に、忘れないで製品を変更して、次の製品を購入するという負担を課する。それに対して、本発明によると、少量のレチノイドを含有する組成物が日中使用されるが、夕方の就寝前に、より大量の、より有効な量を含有する調製物を対象に適用させる。製品の各チューブすべてが処置中に使用され、従って製品のどんな喪失も、また過剰な経費も回避する。更に、該適用方法は処置の開始日から同様であるので、それにより、対象が適宜な習慣を獲得しそして使用第１日からこれらの習慣を維持させるであろう。対象は処置の開始時から大量のレチノイドを適用しそしてそれにより、即座に大量投与の効果を受ける。従って、本発明の目的の一つは、老化の過程を抑制するために、１日の間で、皮膚に有効量のレチノイドを適用することによる、皮膚の処置方法を提供することである。本発明のもう一つの目的は、レチノイドにより皮膚を処置し、そしてレチノイドによりもたらされた刺激を軽減させる方法を提供することである。本発明のもう一つの目的は、使用の第１日目から大量のレチノイドの適用を可能にする、皮膚の処置方法を提供することである。本発明のもう一つの目的は、処置の開始時から１日単位で、対象に、レチノイドを基礎にした製品を使用させる、皮膚の処置方法を提供することである。従って、本発明は、以下の方法：ａ）１日１回、刺激量を下回る量の、皮膚の老化を抑制するために有効なレチノイドタイプの化合物を含んでなる、弱い量のレチノイドを含有する組成物の適用；並びにｂ）１回目の適用の約１０から１６時間後、好都合には１２時間後の、より大量のレチノイドを含有する組成物の適用、に従う、皮膚の処置方法に関する。更に、顔面の一部、例えば目のために特別に調製された組成物は、低い、刺激量以下の量で、１日に１回又は２回適用することができる。本発明に従う方法における製品の適用それぞれのための賦形剤として役立つ調製物は、投与計画及び使用者の具体的な要請に応じて、同一でも、あるいは異なってもよい。例えば、日中は基剤又は比較的軽い調製物を使用できるが、夜間は、対象が就寝している間に皮膚をより快適にさせるために、より堅固なコンシステンシーをもつ、より濃いエマルションを使用することができる。本発明の開発において追及された目的は、レチノイドを基礎にした組成物を使用している対象を、より早急にレチノイドに対し、より耐性にさせることである。しばしば対象は、レチノイドを適用されると、赤化、痒み、刺すような痛み、焼けるような感覚及び落屑を誘起することにより反応する。しかし、本発明に従う適用方法においてレチノイドを使用することにより、対象は、刺激を誘起させる量を毎日即座に適用せねばならない場合より、より早急に、有効量におけるレチノイドの適用に耐性になることができる。本発明を理解するために、術語「レチノイド」は、レチン酸又はトレチノイン、レチノール、レチンアルデヒド及びそれらの塩及びエステルを含むと理解するべきである。典型的な塩は、アルカリ金属、アンモニウム及びＣ₂〜Ｃ₃₀アンモニウム塩である。ナトリウム、カリウム、トリエタノールアンモニウム及びアンモニウム塩が特に好ましい。前記の化合物すべての組み合わせ物が、組成物中に存在することができる。更に、術語「レチノール」及び「レチン酸」は、９−シス−レチノール、ジデヒドロレチノール、１３−シス−レチン酸、１３−トランス−レチン酸及びジデヒドロレチン酸のような、水素化及び非水素化異性体を含むと理解するべきである。皮膚の老化、皺及びその他の異常を処置するのに有効なその他のレチノイドは、米国特許第４，６０３，１４６号、同第４，８８７，８０５号及び同第４，８８８，３４２号中に存在し、その内容は引用することにより本明細書に取り込まれている。それらは本発明に従って使用される組成物中に、約０．０００１％から約５％の濃度で存在することができる。好ましくは、それらは、０．０００１％と約０．３％の間の量で存在するであろう。更により好ましくは、それらは約０．０１％と約０．０７５％の間の量で存在せねばならない。更にもっと好ましくは、それらは約０．０１５％と約０．０４％の間の量で存在する。その濃度は、組成物中に具体的に存在するレチノイドの性状に応じて当業者により決定されるであろう。それらはまた、賦形剤及び、皮膚により使用され得る活性レチノイド分子を放出する、調製物の能力の関数として調整されるであろう。広い範囲の製薬学的及び／又は化粧品学的に許容できる賦形剤を本発明のために使用することができる。賦形剤の量は、組成物の約１から９９．９重量％であり、そして好ましくは約８０から９８重量％であり、好都合には約９５と約９９．９５０重量％の間にすることができる。賦形剤又は基剤として本発明に従う製品中に使用される組成物は、水中油又は油中水エマルションのような、エマルションの形態にすることができる。それらはまた、物理的及び化学的に安定な、リポソームエマルション又は、当業者に知られているあらゆるその他のエマルションの形態にすることもできる。例えば、本発明に従う方法で使用することができる組成物は、引用することにより本明細書中に取り込まれている、欧州特許第９１９１３７０５９号明細書中に記載されている油中水エマルションを含んでなる。本発明に従う方法において使用することができる水中油調製物は、引用することにより本明細書中に取り込まれている、国際特許／米国特許第９５／１１７５０号中に公表されている。本発明に従う方法におけるレチノイド組成物のための賦形剤として使用することができるリポソーム組成物は、引用することにより本明細書に取り込まれている、国際／米国特許第９６／０４５５７号中に記載されている。組成物はまた、当業者に知られている、化粧品学的に許容できる賦形剤とともに、ゲル又はローション形態に調製することができる。皮膚に活性なその他の物質もまた、本発明による組成物中に含有することができる。これらの成分は、中でも、日焼け止め剤及び遮蔽剤、日焼け剤、抗にきび剤、特にサリチル酸、抗炎症剤（特に、パンテノール、イチョウバイローバ（gi ngko biloba）、グリシルレチン酸、等）、脱色素剤、水和剤、植物抽出物及びその他の皺抑制剤を含むことができる。使用することができる遮蔽剤のなかでは、二酸化チタン、酸化亜鉛及びタルクを挙げることができる；日焼け止め剤は、なかでも４−アミノ安息香酸及びその誘導体、ジベンゾイルメタン、カンファー誘導体、ホモサラート（homosalate）、オキシベンゾン、ケイ皮酸エステル、３−イミダゾール−４−イルアクリル酸及び、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸及びそのナトリウム及びＴＥＡ塩のようなベンズイミダゾール誘導体を含んでなる。好ましくは、その日の最初の適用は朝、起床時に皮膚を清浄後に実施すべきである。第１の適用は亜刺激量のレチノイド、例えば約０．０００１％から約０．０４％そして好ましくは０．０４％未満、好都合には０．０１％から０．０２％を含有するべきである。特に適宜な濃度は０．０１５重量％である。第１の適用は好ましくは、比較的軽くそして適用及び塗布が容易な水中油エマルションの形態で実施することができる。第２の適用は好ましくは、夕方、就寝直前で第１の適用の約１０から１６時間後に実施されるべきである。第２の適用は、皮膚に対し、より大量のレチノイドの投与を可能にするであろう、比較的大量のレチノイドを含有するべきである。この、より高濃度の調製物は、より大量の活性主成分を含有するので、皮膚の異常のための治療薬としてより有効であろう。この第２の適用は、水中油エマルションの形態で実施することができる。しかし、それは油中水エマルション中に含有することもできる。油中水エマルションは水中油組成物よりも僅かにより栄養分が多くそして「脂っこい」傾向をもつ。しかし、このような調製物は夜間には十分に許容でき、そして皮膚に補足的な加湿をもたらす。第２の適用におけるレチノイドの含量は好ましくは、患者がこの用量に耐えることができる場合はもっと大量にすることができるが、約０．０４％から０．３％、にするべきである。更に、首のような身体の上部及び目もしくは口の回りの、具体的な領域のために特別に調製された組成物を、これらの領域に、あらゆるそれ以上の刺激をもたらさずに追加的補助を与えるために、その他の調製物と併用して、より低いレチノイド用量において使用することができる。以下の実施例はどんな方法でもその範囲を制限せずに、本発明を具体的に示すことを意図されている。実施例１レチノールを含有し、調製物Ａを含み、そしてレチノール０．０１５重量％を含有する組成物を、適宜な部位を清浄化後、顔面及び首に、毎朝適用される。夕方に、首及び顔面を再度清浄化し、そして組成物Ｂを含みそしてレチノール０．０７５重量％を含有するレチノール調製物を同じ部位に適用する。約０．０４％のレチノールを含有する調製物を１日２回適用した場合よりも刺激症状が少ないことが期待される。処方Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤそれぞれに対応する組成物を調製する。調製物Ａ：％ − 水７０．０８５ − メトキシケイ皮酸オクチル６．０００ − ステアリン酸グリセリル及びステアリン酸ＰＥＧ１００５．０００ − グリセロール５．０００ − 安息香酸Ｃ₁₂〜Ｃ₁₅アルキル４．０００ − 変性アルコール２．７８０ − ペトロラタム１．５００ − パルミチン酸セチル１．０００ − セチルアルコール１．０００ − ステアリルアルコール０．５００ − ラウロイルリシン０．５００ − レチノール溶液（適宜な溶媒中１０％）０．１５０ − パンテノール０．５００ − アラントイン０．１５０ − カーボマー０．３００ − 酢酸トコフェリル０．１００ − フェノキシエタノール０．７３０ − メチルパラベン０．２００ − プロピルパラベン０．０７０ − 水酸化ナトリウム０．１３５ − ＥＤＴＡ二ナトリウム０．２００ − ＢＨＴ０．１００１００．００調製物Ｂ：％ − 水４９．９５２ − スクアラン１５．０００ − グリセロール１０．０００ − マカダミアナッツ油７．０００ − テトラオクタン酸ペンタエリスリチル５．０００ − ブチレングリコール４．０００ − ペトロラタム３．０００ − クオターニウム−１８ヘクトライト２．２００ − ジイソステアリン酸ポリグリセリル−２２．０００ − ＰＥＧ−１５０１．０００ − レチノール溶液（適宜な溶媒中４５％）０．１９８ − 酢酸トコフェリル０．１００ − アスコルビン酸０．１００ − クエン酸ナトリウム０．１００ − ＥＤＴＡ二ナトリウム０．１００ − エチルパラベン０．１００ − ブチルパラベン０．１００ − ＢＨＴ０．０５０１００．００調製物Ｃ：％ − 水６９．７７５ − メトキシケイ皮酸オクチル６．０００ − ステアリン酸グリセリル及びステアリン酸ＰＥＧ−１００５．０００ − グリセロール５．０００ − 安息香酸Ｃ₁₂〜Ｃ₁₅アルキル４．０００ − 変性アルコール２．７８０ − ペトロラタム１．５００ − パルミチン酸セチル１．０００ − セチルアルコール１．０００ − ステアリルアルコール０．５００ − ラウロイルリシン０．５００ − レチノール溶液（適宜な溶媒中１０％）０．４６０ − パンテノール０．５００ − アラントイン０．１５０ − カーボマー０．３００ − 酢酸トコフェリル０．１００ − フェノキシエタノール０．７３０ − メチルパラベン０．２００ − プロピルパラベン０．０７０ − 水酸化ナトリウム０．１３５ − ＥＤＴＡ二ナトリウム０．２００ − ＢＨＴ０．１００１００．００調製物Ｄ：％ − 水８３．９０８ − 安息香酸Ｃ₁₂〜Ｃ₁₅アルキル４．０００ − グリセロール３．０００ − セチルアルコール２．５００ − セテアリルアルコール及びセテアリルグルコシド１．４００ − 日本の緑茶抽出物１．０００ − ヒドロキシステアリン酸オクチル１．０００ − ジメチコン１．０００ − レチノール溶液（適宜な溶媒中４５％）０．１０２ − パンテノール１．５００ − トコフェロール０．０５０ − カーボマー０．３５０ − ジグルコン酸クロルヘキシジン０．０３０ − メチルパラベン０．３００ − プロピルパラベン０．０５０ − 水酸化ナトリウム０．１１０ − ＥＤＴＡ二ナトリウム０．１００ − ＢＨＴ０．１００１００．００許容性の結果を２種の異なる投与方法により、２群の使用者において、１５日間と１カ月間の処置後に比較する。第１の群は前記のように、朝に調製物Ａをそして夕方に調製物Ｂを適用される。第２の群は朝に調製物Ｃをそして夕方に調製物Ｄを同じ条件下で適用される。僅かな熱感、刺激又は一過性もしくは持続性の赤化の可能性がある、可能な局所的反応が認められる。結果は下表に報告される：１５日後の許容性の結果１カ月後の許容性の結果１５日後の許容性の結果１カ月後の許容性の結果第２の群において、２６％の対象が１５日間の処置後に皮膚の非許容性につき訴え、そのうち９％は処置を中止したことが認められる。許容性は、１５日後に、対象の４％未満が適用を中止している第１の群において、より良好である。これらの結果は、調製物Ａ及びＢの適用群においては、更に３人の対象（３．１％）のみが非許容性の反応を経験し：一方第２の群の対象の８％において、１５日目には認められなかった皮膚反応の発現が認められ、そして更に５％が、処置期間中に製品の適用を中止している、１カ月間の処置後に確証される。このように、本発明に従う調製物Ａ及びＢを適用された群においては、許容性は有意に良好で、処置に適応させ、そしてレチノールの有効１日量を規則的に投与することを可能にすることが確認される。調製物Ｃ及びＤ適用群においてはこの投与量は僅かに低いが、非許容性反応の発現はより高くそして、２倍以上の症例において治療の中止に導いている。実施例２調製物Ａの朝の適用の効果を評価するために、対照群は、１日１回、好ましくは夕方に、顔面及び首を注意深く清浄化した後、調製物Ｂのみで処置される。１５日後及び１カ月後の許容性の結果が以下に報告される：１５日後の許容性の結果１カ月後の許容性の結果刺激反応の発生率は、調製物Ａ及びＢを適用させる時に認められたものより低いがしかし同等であることが認められる。従って朝の調製物Ａの適用は実質的に更なる刺激を伴わないで、皮膚に、調製物Ｂ中に存在する量を受容する準備をさせ、そして投与された１日分の全体量に対して適応させる。実施例３目の回りの特別な領域のために調製された組成物の適用を含む処置の許容性を評価することが望まれる。女性の使用者の群に、以下にその組成が示されている、０．０１％のレチノール含有の調製物を、１日１回、定期的に適用するように依頼される。調製物Ｅ：％ − 水８３．９１０ − 安息香酸Ｃ₁₂〜Ｃ₁₅アルキル４．０００ − グリセロール３．０００ − セチルアルコール２．５００ − セテアリルアルコール及びセテアリルグルコシド１．４００ − 日本の緑茶抽出物１．０００ − ヒドロキシステアリン酸オクチル１．０００ − ジメチコン１．０００ − レチノール溶液（適宜な溶媒中１０％）０．１００ − パンテノール０．５００ − 酢酸トコフェリル０．５００ − トコフェロール０．０５０ − カーボマー０．３５０ − 水酸化ナトリウム０．１１０ − メチルパラベン０．３００ − プロピルパラベン０．０５０ − ジグルコン酸クロルヘキシジン０．０３０ − ＥＤＴＡ二ナトリウム０．１００ − ＢＨＴ０．１００１００．００可能な刺激反応は１５日及び１カ月間それぞれの処置後に認められる。１５日後の許容性の結果１カ月後の許容性の結果この製品に対する許容性は良好で、治療計画に良好に適合することが認められる。従って、朝の調製物Ｅの適用は、顔面全体に、夕方、調製物Ｂのような、より大量を含有する調製物の投与と組み合わせることができる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Cosmetic Method for the Treatment and Prevention of the Signs of Skin Aging The present invention relates to the use of a composition containing a retinoid to inhibit skin aging and the formation of wrinkles. Regarding the treatment of. More specifically, the present invention provides that the subject is less irritating than known methods, and that during the treatment period, the subject uses a larger, more effective amount, and at an earlier stage than previous methods. The retinoid composition relates to a method for cosmetic treatment of the skin, in particular the face, neck or hands. In the prior art, retinoid-type compounds are useful in the treatment of skin aging and are very useful for controlling wrinkles, uneven hyperpigmentation and moles, as well as rough skin and other skin abnormalities. It is known that it can be used effectively. For example, Kligman in U.S. Pat. Nos. 4,603,146, 4,887,805 and 4,888,342 reduce and reduce the damage caused to the skin by light exposure. The use of retinoids for prevention is described. However, it has also been established that the use of retinoids is extremely irritating to the skin during the first week of application. This can cause the user to discontinue the retinoid treatment regimen during this first period of use, especially in the field of cosmetology where consumers are less likely to accept this kind of inconvenience. Several methods and preparations have been proposed to reduce this irritation induced by retinoids. For example, US Pat. No. 5,401,517 uses smaller amounts of retinoids for several days and then increases the amount of retinoids in the composition when the skin becomes accustomed to the compound. Propose to let. However, this method has disadvantages, as it requires a change in the application regime to use different preparations containing higher amounts of retinoids. This imposes a burden on the user to remember to change the product and purchase the next product before using up the first product. In contrast, according to the present invention, a composition containing a small amount of retinoid is used during the day, but before going to bed in the evening, a preparation containing a larger, more effective amount is applied to the subject. All of the tubes of the product are used during the procedure, thus avoiding any loss of the product and excessive costs. Furthermore, the method of application is similar from the start of treatment, so that the subject will have acquired appropriate habits and will maintain these habits from the first day of use. The subject applies a large amount of retinoid from the beginning of the treatment and thereby immediately takes the effect of the large dose. Accordingly, one of the objects of the present invention is to provide a method of treating skin by applying an effective amount of retinoid to the skin during one day to suppress the aging process. It is another object of the present invention to provide a method of treating skin with retinoids and reducing irritation caused by retinoids. It is another object of the present invention to provide a method for treating skin that allows the application of large amounts of retinoids from the first day of use. It is another object of the present invention to provide a method of treating skin that allows a subject to use a retinoid-based product on a daily basis from the beginning of the treatment. Accordingly, the present invention comprises the following methods: a) containing a weak amount of retinoid once daily comprising a sub-irritating amount of a retinoid-type compound effective for inhibiting skin aging And b) about 10 to 16 hours, preferably 12 hours after the first application, of a composition containing a higher amount of retinoids. In addition, compositions specially prepared for a part of the face, for example the eyes, can be applied once or twice a day in low, sub-irritating amounts. The preparations which serve as excipients for each application of the product in the method according to the invention may be the same or different, depending on the dosage regime and the specific needs of the user. For example, a base or a relatively light preparation can be used during the day, but a darker emulsion with a stronger consistency is used at night to make the skin more comfortable while the subject is asleep. Can be used. The aim sought in the development of the present invention is to make subjects using retinoid-based compositions more quickly tolerant to retinoids. Often the subject responds when retinoids are applied by inducing redness, itching, stinging, burning sensations and desquamation. However, by using a retinoid in the application method according to the invention, the subject may become more tolerant to the application of the retinoid in an effective amount sooner than if the stimulus-inducing amount had to be applied immediately every day. it can. For the purposes of understanding the present invention, the term "retinoid" should be understood to include retinoic acid or tretinoin, retinol, retinaldehyde and salts and esters thereof. Typical salts are the alkali metal, ammonium and C ₂ -C ₃₀ ammonium salts. Sodium, potassium, triethanolammonium and ammonium salts are particularly preferred. Combinations of all of the above compounds may be present in the composition. In addition, the terms "retinol" and "retinic acid" refer to hydrogenated and non-hydrogenated compounds such as 9-cis-retinol, didehydroretinol, 13-cis-retinic acid, 13-trans-retinic acid and didehydroretinic acid. It should be understood to include the isomers. Other retinoids useful for treating skin aging, wrinkles and other abnormalities are disclosed in U.S. Patent Nos. 4,603,146, 4,887,805 and 4,888,342. Exists, the contents of which are incorporated herein by reference. They can be present in the compositions used according to the invention at a concentration of about 0.0001% to about 5%. Preferably, they will be present in an amount between 0.0001% and about 0.3%. Even more preferably, they should be present in an amount between about 0.01% and about 0.075%. Even more preferably, they are present in an amount between about 0.015% and about 0.04%. The concentration will be determined by one skilled in the art depending on the nature of the retinoid specifically present in the composition. They will also be adjusted as a function of the excipient and the ability of the preparation to release active retinoid molecules that can be used by the skin. A wide range of pharmaceutically and / or cosmetically acceptable excipients can be used for the present invention. The amount of excipient is from about 1 to 99.9% by weight of the composition, and preferably from about 80 to 98% by weight, conveniently between about 95 and about 99.950% by weight. Can be. The compositions used as excipients or bases in the products according to the invention can be in the form of emulsions, such as oil-in-water or water-in-oil emulsions. They can also be in the form of liposome emulsions, which are physically and chemically stable, or any other emulsion known to those skilled in the art. For example, compositions that can be used in the method according to the present invention include a water-in-oil emulsion described in EP 91 91 37059, which is hereby incorporated by reference. It becomes. Oil-in-water preparations that can be used in the method according to the invention are published in International Patent / US Patent No. 95/11750, which is incorporated herein by reference. Liposomal compositions that can be used as excipients for the retinoid compositions in the method according to the invention are described in International / US Patent No. 96/04557, which is incorporated herein by reference. Have been. The composition can also be prepared in gel or lotion form, with cosmetically acceptable excipients known to those skilled in the art. Other skin-active substances can also be included in the composition according to the invention. These components include, among others, sunscreens and sunscreens, sunscreens, anti-acne agents, especially salicylic acid, anti-inflammatory agents (especially panthenol, ginkgo biloba, glycyrrhetinic acid, etc.), depigmentation Agents, wettable powders, plant extracts and other wrinkle inhibitors. Among the screening agents that can be used, mention may be made of titanium dioxide, zinc oxide and talc; sunscreen agents are, among others, 4-aminobenzoic acid and its derivatives, dibenzoylmethane, camphor derivatives, homosalate ), Oxybenzone, cinnamate, 3-imidazol-4-ylacrylic acid and benzimidazole derivatives such as 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid and its sodium and TEA salts. Preferably, the first application of the day should be performed in the morning after cleaning the skin on waking. The first application is a sub-stimulating amount of a retinoid, for example from about 0.0001% to about 0.001%. It should contain from 04% and preferably less than 0.04%, conveniently from 0.01% to 0.02%. A particularly suitable concentration is 0.015% by weight. The first application can preferably be carried out in the form of an oil-in-water emulsion that is relatively light and easy to apply and apply. The second application should preferably be performed in the evening, shortly before bedtime and about 10 to 16 hours after the first application. The second application should contain relatively large amounts of retinoids, which will allow the administration of larger amounts of retinoids to the skin. This higher concentration of the preparation would be more effective as a treatment for skin abnormalities because it contains a higher amount of the active principle. This second application can be implemented in the form of an oil-in-water emulsion. However, it can also be included in a water-in-oil emulsion. Water-in-oil emulsions are slightly more nutritious and tend to be "greasy" than oil-in-water compositions. However, such preparations are well tolerated at night and provide additional humidification of the skin. The content of the retinoid in the second application is preferably higher, if the patient can tolerate this dose, but should be about 0.04% to 0.3%. In addition, compositions specially prepared for specific areas, such as the upper part of the body such as the neck and around the eyes or mouth, can be used to supplement these areas without causing any further irritation. Can be used in combination with other preparations at lower retinoid doses. The following examples are intended to illustrate the invention without limiting its scope in any way. Example 1 A composition containing retinol, containing preparation A and containing 0.015% by weight of retinol is applied to the face and neck each morning after cleaning appropriate areas. In the evening, the neck and face are cleaned again and contain composition B and retinol 0.1. A retinol preparation containing 075% by weight is applied to the same site. It is expected that the preparation containing about 0.04% retinol will produce less irritation than if applied twice a day. Compositions corresponding to each of Formulations A, B, C and D are prepared. Preparation A:% - Water 70.085 - Octyl methoxycinnamate 6.000 - PEG 100 glyceryl stearate and stearic acid 5.000 - Glycerol 5.000 - benzoic acid C ₁₂ -C ₁₅ alkyl 4.000 - denatured alcohol 2.780-Petrolatum 1.500-Cetyl palmitate 1.000-Cetyl alcohol 1.000-Stearyl alcohol 0.500-Lauroyl lysine 0.500-Retinol solution (10% in a suitable solvent) 0.150-Panthenol 0.500-Allantoin 0.150-Carbomer 0.300-Tocopheryl acetate 0.100-Phenoxyethanol 0.730-Methylparaben 0.200-Propylparaben 0.070-Sodium hydroxide 0.135-EDT Disodium A 0.200-BHT 0.100 100.00 Preparation B:%-water 49.952-squalane 15.000-glycerol 10.000-macadamia nut oil 7.000-pentaerythrityl tetraoctanoate 5. 000-butylene glycol 4.000-petrolatum 3.000-quaternium-18 hectorite 2.200-polyglyceryl-2 diisostearate 2.2.00-PEG-150 1.000-retinol solution (45% in a suitable solvent) 198-Tocopheryl acetate 0.100-Ascorbic acid 0.100-Sodium citrate 0.100-Disodium EDTA 0.100-Ethyl paraben 0.100-Butyl paraben 0.100-BHT 0.050 100.0 Preparation C:% - Water 69.775 - Octyl methoxycinnamate 6.000 - Glyceryl stearate and stearic acid PEG-100 5.000 - Glycerol 5.000 - benzoic acid C ₁₂ -C ₁₅ alkyl 4.000 - Denatured alcohol 2.780-Petrolatum 1.500-Cetyl palmitate 1.000-Cetyl alcohol 1.000-Stearyl alcohol 0.500-Lauroyl lysine 0.500-Retinol solution (10% in appropriate solvent) 0.460- Panthenol 0.500-Allantoin 0.150-Carbomer 0.300-Tocopheryl acetate 0.100-Phenoxyethanol 0.730-Methyl paraben 0.200-Propyl paraben 0.070-Sodium hydroxide 0.135-E DTA disodium 0.200 - BHT 0.100 100.00 Preparation D:% - Water 83.908 - benzoic acid C ₁₂ -C ₁₅ alkyl 4.000 - Glycerol 3.000 - Cetyl alcohol 2.500 - Cetearyl Alcohol and cetearyl glucoside 1.400-Japanese green tea extract 1.000-Octyl hydroxystearate 1.000-Dimethicone 1.000-Retinol solution (45% in suitable solvent) 0.102-Panthenol 1.500 -Tocopherol 0.050-carbomer 0.350-chlorhexidine digluconate 0.030-methylparaben 0.300-propylparaben 0.050-sodium hydroxide 0.110-disodium EDTA 0.100-BHT 0.100 100. 0 The acceptability of administration which results two different, in the user of the two groups are compared after 15 days and 1 month treatment. The first group is applied preparation A in the morning and preparation B in the evening, as described above. The second group receives Preparation C in the morning and Preparation D in the evening under the same conditions. Possible local reactions are noted, with the possibility of slight warmth, irritation or transient or persistent redness. The results are reported in the table below: Acceptability results after 15 days One month after tolerability results Acceptability results after 15 days One month after tolerability results In the second group, 26% of subjects complain of skin intolerance after 15 days of treatment, of which 9% are found to have discontinued treatment. Tolerability is better in the first group where less than 4% of subjects discontinued application after 15 days. These results indicate that in the application group of Preparations A and B, only three more subjects (3.1%) experienced a non-permissive response: while in 8% of the subjects in the second group, No development of skin reactions is noted on day 15, and an additional 5% is confirmed after one month of treatment, where application of the product is discontinued during the treatment period. Thus, in the group to which the preparations A and B according to the invention have been applied, the tolerance is significantly better, allowing to adapt to the treatment and to be able to administer the effective daily dose of retinol regularly. Will be confirmed. In the preparation C and D application groups this dose is slightly lower, but the onset of non-permissive reactions is higher and has led to discontinuation of treatment in more than twice the case. Example 2 To evaluate the effect of morning application of Preparation A, the control group is treated with Preparation B only once a day, preferably in the evening, after careful cleaning of the face and neck. . Tolerability results after 15 days and 1 month are reported below: Tolerability results after 15 days One month after tolerability results It can be seen that the incidence of the irritant response is lower but comparable to that observed when applying preparations A and B. Thus, the application of Preparation A in the morning prepares the skin to receive the amount present in Preparation B with substantially no further irritation and to the total daily dose administered To adapt. Example 3 It is desired to evaluate the tolerability of a treatment involving the application of a composition prepared for a particular area around the eye. A group of female users is asked to regularly apply a preparation containing 0.01% retinol, whose composition is shown below, once a day. Preparation E:% - Water 83.910 - benzoic acid C ₁₂ -C ₁₅ alkyl 4.000 - Glycerol 3.000 - Cetyl alcohol 2.500 - Cetearyl alcohol and cetearyl glucoside 1.400 - Japanese green tea extract 1.000-Octyl hydroxystearate 1.000-Dimethicone 1.000-Retinol solution (10% in a suitable solvent) 0.100-Panthenol 0.500-Tocopheryl acetate 0.500-Tocopherol 0.050-Carbomer 0 350-Sodium hydroxide 0.110-Methyl paraben 0.300-Propyl paraben 0.050-Chlorhexidine digluconate 0.030-Disodium EDTA 0.100-BHT 0.100 100.00 Possible stimulation response is 15 days and 1 Approved after each treatment for months. Acceptability results after 15 days One month after tolerability results The product is well tolerated and is found to fit well with the treatment regimen. Thus, the application of preparation E in the morning can be combined with the administration of a preparation containing a larger amount, such as preparation B, in the evening, over the face.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S D, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ , MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU , AZ, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, G E, GH, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP , KR, KZ, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, P L, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK , TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU

Claims

[Claims] 1. A cosmetic method for the treatment and prevention of signs of skin aging and especially wrinkles, comprising: a) less than an irritating amount effective in inhibiting skin aging in an excipient suitable for topical administration. Applying a composition containing at least one retinoid to the skin once a day; b) a larger amount of at least one retinoid in a cosmetically acceptable excipient suitable for topical administration Applying the composition containing the retinoid about 10 to 16 hours after application of the composition as described in a). 2. 2. The composition according to claim 1, wherein the concentration of the retinoid in each of the compositions according to a) and b) is between 0.0001% and 5% of the total weight of the composition. Method. 3. the total retinoid concentration in the composition described in a) is greater than or equal to about 0.0001% by weight and less than 0.04% by weight; and the total retinoid concentration in the composition described in b) is about 0.04%. 3. A method according to claim 1, wherein the method is between 5% by weight and 5% by weight. 4. The retinoid concentration in the composition according to a) is from about 0.01% by weight to about 0.5%. Method according to one of claims 1 to 3, characterized in that it is in the range of 02% by weight. 5. 5. A method according to claim 1, wherein the concentration of the retinoid in the composition according to b) is in the range from about 0.04% to about 0.3%. The method described in. 6. 6. The method according to claim 5, wherein the retinoid in the composition according to b) is present at a concentration of about 0.075%. 7. The retinoids are selected from the group comprising retinoic acid, tretinoin, retinol, retinaldehyde and their salts and esters in their various isomeric forms. The method according to claim 1. 8. Retinoids salt, sodium, potassium, characterized in that it is selected from ammonium and C ₂ -C ₃₀ group comprising an alkanolamine salt Method according Claim 7. 9. 9. The method according to claim 1, wherein at least one of the compositions according to a) or b) is in the form of an oil-in-water emulsion. 10. 10. One of the claims 1 to 9, characterized in that at least one of the compositions according to a) or b) contains at least one other active principle. The method described in the section. 11. 11. The method according to claim 10, wherein the additional active principle other than the retinoid is selected from sunscreens and screening agents, sunscreen agents, anti-acne agents, anti-inflammatory agents, depigmenting agents and wrinkle inhibitors. The described method. 12. Method according to claims 1 to 11, characterized in that it is a method for cosmetic treatment of the skin of the face and / or neck. 13. In step a), the particular composition is applied around the eyes and / or mouth, the composition comprising a lower concentration of retinoid than the concentration of the composition applied to the face and / or the rest of the neck The method according to claim 12, wherein the method comprises: 14． A combination product for the separate or time-dispersed use in the treatment of wrinkles and signs of skin aging, comprising: a) inhibiting skin aging in an excipient suitable for topical administration A composition containing at least one retinoid in a substimulating amount effective for: b) a composition containing a larger amount of at least one retinoid in an excipient suitable for topical administration. Combined product consisting of.